WO2007095659A1 - Peptide und peptid-derivate, herstellun derselben sowie deren verwendung zur herstellung eines therapeutisch und/oder präventiv wirkenden arzneimittels - Google Patents

Peptide und peptid-derivate, herstellun derselben sowie deren verwendung zur herstellung eines therapeutisch und/oder präventiv wirkenden arzneimittels Download PDF

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WO2007095659A1
WO2007095659A1 PCT/AT2007/000094 AT2007000094W WO2007095659A1 WO 2007095659 A1 WO2007095659 A1 WO 2007095659A1 AT 2007000094 W AT2007000094 W AT 2007000094W WO 2007095659 A1 WO2007095659 A1 WO 2007095659A1
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peptides
peptide
ghrpx
peg
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Application number
PCT/AT2007/000094
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English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Petzelbauer
Rainer Henning
Sonja Reingruber
Original Assignee
Fibrex Medical Research & Development Gmbh
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Filing date
Publication date
Application filed by Fibrex Medical Research & Development Gmbh filed Critical Fibrex Medical Research & Development Gmbh
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen

Definitions

  • the invention relates to peptides and peptide derivatives, their preparation and their use for the production of a therapeutic and / or preventive remedy and such a medicament.
  • EP1586586 has described the use of peptides from the sequence of fibrin which have anti-inflammatory activity.
  • This effect could be due to the fact that the fibrin binds to cells in the bloodstream via its neo-N-terminus of the Bbeta chain on endothelial cells and via the sequence of the Aalpha chain and thus leads to the adhesion and transmigration of cells into the tissue.
  • These compounds have a side effect, namely the fibrin formation is inhibited.
  • this inhibition does not pose a potential disadvantage to the patient, as blood coagulation is sufficient even in the absence of fibrin in case of trivial injuries. Only in the case of surgical interventions could possibly be expedient discontinuation of such a therapy.
  • Other side effects are essentially excluded, as these substances only interact with the natural ligands.
  • the natural defense by the leukocytes in the blood is not negatively affected.
  • the composition of the same such as granulocytes, lymphocytes and monocytes unaffected, so that the natural defense process is maintained and the defense against infection in the blood remains unchanged.
  • Fibrinogen is produced in the liver and is biologically inactive in this form and is normally found in concentrations around 3 g / l in the blood.
  • proteolytic cleavage of the proenzyme prothrombin thrombin is formed, which cleaves the fibrinopeptides A and B from the fibrinogen. This converts fibrinogen to its biologically active form. The result is fibrin and fibrin cleavage products.
  • Thrombin is formed at every activation of the blood coagulation, thus at every tissue damage, be it inflammatory, traumatic or degenerative genesis.
  • the formation of fibrin mediated by thrombin is, in principle, a protective process in order to rapidly seal defects that have arisen in the vasculature.
  • the formation of fibrin is also a pathogenic process.
  • the emergence of a fibrin thrombus as the triggering cause of myocardial infarction is one of the most prominent problems in human medicine.
  • Fibrin binds via its neo-N-terminus of bbeta to endothelial cells via the sequence to Bbeta and to cells in the bloodstream via the sequence Aalpha, thus leading to the adhesion and transmigration of cells into the tissue.
  • the peptides or proteins according to the invention can prevent the adhesion of cells from the bloodstream to endothelial cells of the vessel wall and / or their subsequent transmigration from the blood into the tissue.
  • Patent WO9216221 describes polypeptides covalently attached to long chain polymers, e.g. Methoxy-polyethylene glycol (PEG) are bound.
  • PEG Methoxy-polyethylene glycol
  • the binding of polypeptides to such polymers often results in an increase in the biological half-life of these polypeptides and delays their renal excretion.
  • PEG groups exerts this effect in a proportional manner to the molecular weight of the pegylated peptide, as the glomerular filtration rate is to a certain size of the molecule is inversely proportional to the molecular weight.
  • Drag Discovery 2003, 2, 214) discuss that the design of peptide or protein PEG Conjugates, the structure of the parent, the molecular weight of the peptide and the polymer, the number of conjugated polymer chains and the linker chemistry must be considered in order to obtain an effective peptide-PEG conjugate.
  • peptides derived from the chain of the Bbeta (15-42) fibrin fragment in which one or more amino acids have been exchanged for other amino acids over the natural fibrin sequence, as well as derivatives modified at the C-terminal end of the peptide sequence also have a strong anti-inflammatory effect.
  • the invention therefore relates to peptides and peptide derivatives of the following general formula I:
  • n is an integer from 1-4 and
  • n is an integer from 1-4 and
  • Z is NH or an oxygen atom
  • the invention further relates to peptide dimers of the general formulas (IIa) and (IIb),
  • Preferred subject matter of the invention are peptides and peptide derivatives of the general formulas I, IIa and IIb, in which
  • Particularly preferred subject of the invention are peptides and peptide derivatives of the formula III, IVa and IVb, H 2 N-GHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGGYRK- X 17
  • Very particularly preferred subject of the invention are compounds of the formula (III), (IVa) and (IVb),
  • n and m are the number 1 and their physiologically acceptable salts.
  • phenylalanine is F
  • leucine L
  • isoleucine is I
  • methionine is M
  • valine V 5 serine is S
  • proline P
  • Threonine is T
  • Alanine is A
  • Tyrosine is Y
  • Histidine H
  • Glutamine is Q
  • Asparagine is N
  • Lysine is K
  • Aspartic acid is D
  • Glutamic acid is E
  • Cysteine C
  • Tryptophan W
  • Arginine R
  • Glycine G.
  • amino acid residues in the compounds of formula I may be in either the D or the L configuration.
  • peptide refers to a polymer of these amino acids which are linked together via an amide bond.
  • “Physiologically acceptable” means that the formation of salts is carried out with acids or bases the addition of which does not cause undesirable effects in human use, preferred are salts with acids or bases, used in the US Pharmacopoeia or other generally accepted pharmacopoeia the application in warm-blooded animals, especially in humans are listed.
  • PEG represents a polyethylene glycol radical having a molecular weight of between 5,000 and 60,000 daltons, this molecular weight representing the maximum of a molecular weight distribution and individual components of the mixture having a higher or lower molecular weight.
  • the invention further provides a process for the preparation of the peptides and peptide derivatives of the general formula (I), characterized in that a monomeric peptide or peptide derivative of the general structure III,
  • active esters such as e.g. Succinylimido, p-nitrophenyl or pentafluorophenyl into consideration.
  • Suitable process steps and suitable reagents are described, for example, in WO2004 / 101600.
  • the substances according to the invention or the use of the substances according to the invention for the preparation of a medicament are of particular importance for the production of a medicament for the treatment of diseases which arise as a result of tissue-damaging effects of autoreactive lymphocytes.
  • diseases from the range of autoimmunity such as collagenosis, rheumatic diseases, inflammatory bowel disease, Crohn's disease or ulcerative colitis, psoriasis and psoriatic rheumatoid Artrithis, and post-paralfectious diseases and diseases arising from a graft versus host reaction.
  • a healing effect occurs because this drug blocks the migration of lymphocytes into the tissue. The lymphocytes thus remain in the bloodstream and can not produce an autoreactive tissue damaging effect.
  • This effect of the substances according to the invention is furthermore of importance in the treatment of shock states, in particular in the case of septic shock triggered by infection with Gram-positive or Gram-negative bacterial pathogens, as well as in viral infections, and in hemorrhagic shock triggered by severe blood loss due to injuries or bacterial or viral infections ,
  • the substances according to the invention can generally be used in the situation described by the term “systemic inflammatory response syndrome (SIRS)", “acute respiratory distress syndrome” (ARDS) or organ or multi-organ failure.
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • a drug for the treatment and / or prevention of rejection reactions in organ transplantation has a healing effect, since this drug prevents the migration of lymphocytes from the blood stream into the foreign organ and thus the foreign organ can not be destroyed by autoreactive lymphocytes.
  • a medicinal product for the treatment and / or prevention of arteriosclerosis has a healing effect, since this drug prevents the migration of lymphocytes and monocytes into the vessel wall and thus the activation of the cells of the vessel wall. Thus, the progression of atherosclerosis is minimized or prevented and the atherosclerosis is regressed.
  • a medicament for the therapy and / or prevention of reperfusion trauma after surgically or pharmaceutically induced reperfusion such.
  • the reperfusion trauma is caused by oxygen deficiency / acidosis of the cells of the vessel during the reperfusion and leads to their activation.
  • lymphocytes and monocytes adhere to the vessel wall and migrate into it. Preventing the attachment and migration of lymphocytes and monocytes into the vessel wall suppresses the hypoxia / acidosis-induced damage, without the subsequent inflammatory reaction resulting in permanent vascular damage.
  • the erf ⁇ ndungssiee drug can also be used to transport another drug.
  • the inventive drug specifically binds a surface molecule to endothelial cells.
  • coupled drugs can be brought to endothelial cells in high concentration without being able to produce side effects at other sites.
  • An example which may be mentioned here is the use of cell division-inhibiting substances which can specifically exert an antiangiogenic effect on endothelial cells.
  • a curative effect occurs here in tumor patients, since tumor growth is blocked by a prevention of endothelial cell proliferation and thus by a prevention of neoangiogenesis.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention, together with pharmaceutical auxiliaries, can be added to pharmaceutical preparations which are also the subject of the invention.
  • a therapeutically effective dosage of the peptide or peptide derivative is mixed with pharmaceutically acceptable diluents, stabilizers, solubilizers, emulsifying aids, adjuvants or carriers and placed in a suitable therapeutic form.
  • suitable diluents eg Tris-HCl, acetate, phosphate
  • detergents and solubilizers eg Tween 80, polysorbate 80
  • antioxidants eg ascorbic acid
  • fillers eg lactose, mannitol
  • compositions of the invention may be administered orally, parenterally (intramuscularly, intraperitoneally, intravenously or subcutaneously), transdermally or in an erodible implant of a suitable biodegradable polymer (e.g., polylactate or polyglycolate).
  • a suitable biodegradable polymer e.g., polylactate or polyglycolate
  • the biological effectiveness and applicability for the claimed use of the compounds of the invention was determined in an assay in which the inhibition of the release of interleukin-6 (IL-6) from a culture of human umbilical endothelial cells after stimulation with the N-terminal disulfide Knot protein II "(NDSK-II) has been reported to be a strong mediator of inflammatory reactions, inhibiting its release is therefore a strong predictor of general anti-inflammatory activity and thus efficacy in the diseases described above.
  • IL-6 interleukin-6
  • NDSK-II N-terminal disulfide Knot protein II
  • the compounds of the invention inhibit the release of IL-6 in this assay in a concentration range of 0.1 nmol / ml to 100 mmol / ml, preferably in a range of 1 nmol / ml to 1 mmol / ml.
  • Tentagel-S-RAM (Rapp polymers) with a loading of 0.24 mmol / g are transferred to a commercial peptide synthesizer (PSMM (Shimadzu)) in which the stepwise construction of the peptide sequence is carried out by the carbodiimide / HOBt method.
  • PSMM commercial peptide synthesizer
  • the FMOC amino acid derivatives are prepared by addition of di-isopropy-carbodiimide (DIC),
  • DIPEA Di-isopropyl-ethylamine
  • HOBt hydroxybenzotriazole
  • the peptide resin is dried.
  • the cleavage of the peptide amide is then carried out by treatment with trifluoroacetic acid / TIS / EDT / water (95: 2: 2: 1 vol) for 2 hours at room temperature. Filtration, concentration of the solution and precipitation by adding ice-cold diethyl ether, the crude product (75 mg) is obtained as a solid.
  • the peptide is purified by RP-HPLC on Kromasil RP-18 250-20, 10 ⁇ m in 0.1
  • the peptide prepared as above is added. After working up and purification by preparative reverse-phase chromatography, 32 mg of the desired product are obtained. Whose identity was confirmed by MALDI-MS.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Peptide und Peptid-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (I): H<SUB>2</SUB>N-GHRPX<SUB>1</SUB>X<SUB>2</SUB>X<SUB>3</SUB>X<SUB>4</SUB>X<SUB>5</SUB>X<SUB>6</SUB>X<SUB>7</SUB>X<SUB>8</SUB>PX<SUB>9</SUB>X<SUB>10</SUB>X<SUB>11</SUB>PX<SUB>12</SUB>PPPX<SUB>13</SUB>X<SUB>14</SUB>X<SUB>15</SUB>X<SUB>16</SUB>GYR-K- K<SUB>17</SUB> H<SUB>2</SUB>N-GHRPX<SUB>1</SUB>X<SUB>2</SUB>X<SUB>3</SUB>X<SUB>4</SUB>X<SUB>5</SUB>X<SUB>6</SUB>X<SUB>7</SUB>X<SUB>8</SUB>PX<SUB>9</SUB>X<SUB>1O</SUB>X<SUB>11</SUB>PX<SUB>12</SUB>PPPX<SUB>13</SUB>X<SUB>14</SUB>X<SUB>15</SUB>X<SUB>16</SUB>GYR-K- X<SUB>17</SUB> (I), sowie entzündungshemmende Arzneimittel, welche diese Peptide enthalten.

Description

Peptide und Peptid-Derivate, HerstellunR derselben sowie deren Verwendung zur Herstellung eines therapeutisch und/oder präventiv wirkenden Arzneimittels
Die Erfindung bezieht sich auf Peptide und Peptid-Derivate, deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung eines therapeutisch und/oder präventiv wirkenden Heilmittels sowie ein solches Arzneimittel.
In EP1586586 wurde die Verwendung von Peptiden aus der Sequenz des Fibrins beschrieben, die eine entzündungshemmende Wirkung aufweisen.
Diese Wirkung könnte darauf beruhen, dass das Fibrin über seinen neo-N-Terminus der Bbeta-Kette an Endothelzellen und über die Sequenz der Aalpha-Kette an Zellen im Blutstrom bindet und so zur Adhäsion und Transmigration von Zellen ins Gewebe führt. Diese Verbindungen haben eine Nebenwirkung, und zwar wird die Fibrinbildung gehemmt. Diese Hemmung bedeutet jedoch für den Patienten keinen potentiellen Nachteil, da die Blutgerinnung auch in Abwesenheit von Fibrin bei banalen Verletzungen ausreichend ist. Lediglich bei chirurgischen Eingriffen könnte gegebenenfalls ein Absetzen einer derartigen Therapie zweckmässig sein. Andere Nebenwirkungen sind im wesentlichen auszuschliessen, da diese Substanzen nur mit den natürlichen Liganden interagieren. Weiters wird die natürliche Abwehr durch die Leukozyten im Blut nicht negativ beieinflusst. So bleibt die Zusammensetzung derselben, wie Granulozyten, Lymphozyten und Monozyten unbeeinflusst, so dass der natürliche Abwehrprozess erhalten bleibt und die Infektabwehr im Blut unverändert bleibt.
Fibrinogen wird in der Leber gebildet und ist in dieser Form biologisch inaktiv und befindet sich normalerweise in Konzentrationen um 3 g/l im Blut. Durch proteolitische Spaltung des Proenzyms Prothrombin wird Thrombin gebildet, welches vom Fibrinogen die Fibrinopeptide A und B abspaltet. Dadurch wird Fibrinogen in seine biologisch aktive Form umgewandelt. Es entstehen Fibrin und Fibrinspaltprodukte.
Thrombin wird bei jeder Aktivierung der Blutgerinnung gebildet, also bei jedem Gewebeschaden, sei dieser entzündlicher, traumatischer oder degenerativer Genese. Die durch Thrombin mediierte Bildung von Fibrin ist prinzipiell ein protektiver Vorgang, um entstandene Defekte im Gefässsystem rasch abzudichten. Die Bildung von Fibrin ist jedoch auch ein pathogener Vorgang. Die Entstehung eines Fibrinthrombus als auslösende Ursache beim Herzinfarkt ist einer der prominentesten Probleme in der Humanmedizin.
Bisher nicht oder nicht ausreichend untersucht wurde die Rolle von Fibrin bei der Extravasation von Entzündungszellen aus dem Blutstrom ins Gewebe, ein einerseits erwünschter Vorgang bei der Abwehr von pathogenen Mikroorganismen oder Tumorzellen im Gewebe, andererseits aber ein Vorgang, der durch sich selbst Gewebeschaden induziert oder weiter erhält. Fibrin bindet über seinen neo-N-Terminus der Bbeta an Endothelzellen mittels der Sequenz zu Bbeta und an Zellen im Blutstrom mittels der Sequenz Aalpha und führt so zur Adhäsion und Transmigration von Zellen ins Gewebe.
Die erflndungs gemäßen Peptide oder Proteine können die Adhäsion von Zellen aus dem Blutstrom an Endothelzellen der Gefässwand und/oder ihre nachfolgende Transmigration aus dem Blut ins Gewebe verhindern.
In der Patentschrift WO9216221 werden Polypeptide beschrieben, die kovalent an langkettige Polymere wie z.B. Methoxy-Polyethylenglykol (PEG) gebunden sind. Die Bindung von Polypeptiden an solche Polymere führt häufig zu einer Verlängerung der biologischen Halbwertszeit dieser Polypeptide und verzögert ihre renale Ausscheidung. Eine Zusammenfassung dieser Eigenschaften findet sich in Davis et al., Polymerie Materials Pharmaceuticals for Biomedical Use, Seiten 441-451 (1980) Die Addition von PEG-Gruppen übt diese Wirkung in proportionaler Weise zum Molekulargewicht des pegylierten Peptids aus, da die glomeruläre Filtrationsrate bis zu einer bestimmten Größe des Moleküls invers proportional zum Molekulargewicht ist.
Die Patentanmeldung WO2004/101600 beschreibt ebenfalls neue Poly(ethylen glycol) modifizierte Verbindungen und ihre Verwendung mit besonderem Gewicht auf modifizierte Peptide, die den Erythropoietin-Rezeptor aktivieren.
Weitere Beispiele für die kovalente Modifierung von Peptiden und Proteinen PEG-Resten sind Interleukine (Knauf et al., J. Biol Chem. 1988, 263, 15064; Tsutumi et al., J. Controlled Release 1995, 33, 447), Interferone (Kita et al., Drug Delivery Res. 1990, 6 157), Katalase (Abuchowski et al., J. Biol. Chem. 1997, 252, 3582). Ein Review des Stands der Technik ist zu finden unter Reddy, Ann. Of Pharmacotherapy, 2000, 34, 915).
Für verschiedene therapeutische Anwendungen von Peptiden ist eine verlängerte biologische Halbwertszeit vorteilhaft. Dies gilt insbesondere für chronische Erkrankungen, bei denen eine Gabe der Wirksubstanz über einen längeren Zeitraum angezeigt ist. In solchen Indikationen kann dadurch die Compliance des Patienten erhöht werden, da eine z.B. einmal tägliche Applikation der Wirksubstanz besser akzeptiert wird als eine andauernde Infusion. An verschiedenen Beispiele wurde gezeigt, dass für jedes Peptid die entsprechende Modifikation massgeschneidert werden muss, um eine signifikante Beeinflussung der pharmakodynamischen Wirkung im Vergleich zum unmodifizierten Peptid zu vermeiden. Als Referenz hierzu sind zu sehen: Calcitonin (Lee et al. Pharm. Res. 1999, 16, 813), Growth Hormon Releasing Hormon (Esposito et al., Advanced Drag Delivery Reviews, 2003, 55, 1279), Glucagon like peptide 1 (Lee et al., Bioconjugate Res. 2005, 16, 377), sowie der Wachstumshormon-Rezeptor Antagonist Pegvisomant (Ross et al., J. Clin. Endocrin. Metab. 2001, 86, 1716). In den Übersichtsartikeln von Caliceti und Veronese (Adv. Drag DeKv. Rev. 2003, 55 1261) sowie Harris und Chess (Nature Rev. Drag Discovery 2003, 2, 214) wird diskutiert, dass für das Design von Peptid- oder Protein-PEG-Konjugaten die Struktur der Stammsubstanz, das Molekulargewicht des Peptids und des Polymers, die Anzahl der konjugierten Polymer-Ketten und die Linker-Chemie in Betracht gezogen werden muss, um ein wirksames Peptid-PEG-Konjugat zu erhalten.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass Peptide abgeleitet von der Kette des Bbeta(15- 42)Fibrin-Fragments, bei denen gegenüber der natürlichen Fibrinsequenz einzelne oder mehrere Aminosäuren gegen andere Aminosäuren ausgetauscht worden sind, sowie am C- terminalen Ende der Peptidsequenz modifizierte Derivate ebenfalls eine starke entzündungshemmende Wirkung aufweisen.
Die Erfindung betrifft daher Peptide und Peptid-Derivate der folgenden allgemeinen Formel I:
H2N-GHRPXIX2X3X4X5XeXvXsPXgXiOXi 1PX12PPPX13X14X15X16GYR-K- X17
B
H2N-GHRPX1X2X3X4X5XeXVXSPX9XIOXIIPXnPPPXi3XMXi5Xi6GYR-K- Xi7 (I),
in welcher bedeutet:
Xi - Xi6 eine der 20 genetisch kodierten Aminosäuren,
Xiv OH oder NH2
und B einen Rest
-CO-(CH2) m- Y-(CH2) m-CO-
welcher über die CO-Gruppen an die ε-Aminogruppen des Rests K gebunden ist und in welchem wiederum
m eine ganze Zahl von 1-4 und
Y ein Rest
-N-CO-(CH2) n-NH-CO-Z-PEG5-6oκ
oder ein Rest
-N-CO-(CH2) n-NH-CO-CH-(CH2) 4-NH-CO-Z-PEG5-6oκ
NH-CO-Z-PEG5-60K
bedeutet, in welchen
n eine ganze Zahl von 1-4 und
Z NH oder ein Sauerstoffatom bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Die Erfindung betrifft weiterhin Peptid-Dimere der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIb),
H2N-GHRPX1X2X3X4X5X6X7X8PX9X1OXI 1PX12PPPX13X14X15CGYR X17
S-CH2 \
/CH- CH2-CO-NH- Z (IIa) S- CH2
H2N-GHRPX1X2X3X4X3XSX7XSPX9XIOXnPX12PPPXBXuXiSCGYR X17 , H2N-GHRPX1X2X3X4X5X6X7X8PX9XIOXI X17
Figure imgf000006_0001
S-CH,
CH- CH2-CO-NH- Z (IIb)
S- CH2
H2N-GHRPX1X2X3X4X5X6X7X8PX9X1OX1 iPXi2PPPX13Xi 4CXi5GYR Xn ,
in welchen alle Reste die oben angegebenen Bedeutungen haben und in welchen
Z einen Rest PEG5_3ok
oder einen Rest CH2-NH-CO-CH(CH2-O-PEG5-3Ok )2
bedeuten kann, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Peptide und Peptid-Derivate der allgemeinen Formeln I, IIa und IIb, in welcher bedeuten:
Xi, X9, Xio, Xi4 L, I, S, M oder A,
X2, X6, X7 E oder D,
X3, X4, X5, Xn R oder K
X8, Xi2 A, G, S, oder L
X13 I, L oder V
X15, Xi6 G, A, S oder C
und in welcher X17 und B die oben angegebene Bedeutung hat, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Peptide und Peptid-Derivate der Formel III, IVa und IVb, H2N-GHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGGYR-K- X17
B
H2N- GHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGGYR-K- X17 (HI),
H2N-GHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGCGYRX17
Figure imgf000007_0001
'CH- CH2-CO-NH- PEG5-30K (IVa)
S- CH2
H2N- GHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGCGYRXn
H2N-GHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISCGGYRX17
Figure imgf000007_0002
/ CH- CH2-CO-NH- PEG5-30K (TVii) S- CH2
H2N- GHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISCGGYRX17
in welchen X17 und B die oben für Formel I angegebene Bedeutung hat, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (III), (IVa) und (IVb),
in welchen
Xn NH2 und
B die oben angegebene Bedeutung hat, wobei n und m die Zahl 1 bedeuten sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
In den oben angegebenen Formeln I und II stehen folgende Buchstaben für Aminosäurereste entsprechend der allgemeinen Annotation für Proteine und Peptide: Phenylalanin ist F, Leucin ist L, Isoleucin ist I, Methionin ist M, Valin ist V5 Serin ist S, Prolin ist P, Threonin ist T, Alanin ist A, Tyrosin ist Y, Histidin ist H, Glutamin ist Q, Asparagin ist N, Lysin ist K, Asparaginsäure ist D, Glutaminsäure ist E, Cystein ist C, Tryptophan ist W, Arginin ist R, Glycin ist G.
Die Aminosäurereste in den Verbindungen der Formel I können entweder in der D- oder der L-Konfiguration vorliegen.
Der Begriff Peptid bezieht sich auf ein Polymer aus diesen Aminosäuren, die über eine Amidbindung miteinander verknüpft sind.
„Physiologisch verträglich" bedeutet, dass die Bildung von Salzen mit Säuren oder Basen erfolgt, deren Zugabe keine unerwünschten Wirkungen bei der Anwendung am Menschen verursacht. Bevorzugt sind Salze mit Säuren oder Basen, deren Verwendung in der U.S. Pharmakopoe oder einer anderen generell anerkannten Pharmakopoe für die Anwendung bei Warmblütern, insbesondere beim Menschen gelistet sind.
PEG steht für einen Polyethylenglykol-Rest mit einem Molekulargewicht zwischen 5.000 und 60.000 Dalton, wobei dieses Molekulargewicht das Maximum einer Molekulargewichts - Verteilung darstellt und einzelne Komponenten des Gemisches ein höheres oder niedrigeres Molekulargewicht aufweisen können.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Peptide und Peptid- Derivate der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass ein monomeres Peptid oder Peptid-Derivat der allgemeinen Struktur III,
H2N-GHRPX1X2X3X4X5X6X7X8PX9XIOXI !PX12PPPXnXi4Xi5Xi6GYR-K- X17
I (V)
(CH2)4-NH2
das mit gegebenenfalls mit geeigneten Schutzgruppen an funktionellen Gruppen in den Seitenketten versehen ist, mit einem Reagenz der Formel IV umsetzt
BOC-NH-(CH2) n-N-[(CH2) m-CO-OU]2 (VI), in welcher n und m die in B angegebene Bedeutung haben und U eine geeignete, mit Aminogruppen zu einer Amidbindung führende reaktive Gruppe darstellt, die BOC- Schutzgruppe mittels geeigneten Verfahren abspaltet und anschliessend den PEG-Rest oder die PEG-Reste über ein geeignet funktionalisiertes Derivat einführt.
Als Reste U kommen insbesondere Aktiv-Ester wie z.B. Succinylimido, p-Nitrophenyl oder Pentafluorphenyl in Betracht.
Geeignete Verfahrensschritte sowie geeignete Reagenzien sind beispielsweise in WO2004/101600 beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIb) erhält man unter anderem nach den folgenden Syntheseschemata:
Variante 1
YR-NH2
Figure imgf000009_0001
GHRPLDKKRE EAPSLRPAPP
GHRPLDKKRE EAPSLRPAPP
Figure imgf000009_0002
Variante 2
Figure imgf000010_0001
GHRPLDKKRE EAPSLRPAPP PIS TQCGYR-NH2
SH
GHRPLDKKRE EAPSLRPAPP
GHRPLDKKRE EAPSLRPAPP
Figure imgf000010_0002
Die erfindungsgemässen Substanzen bzw. die Verwendung der erfmdungsgemässen Substanzen zur Herstellung eines Arzneimittels sind von besonderer Bedeutung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von Erkrankungen, die durch gewebsschädigende Wirkung von autoreaktiven Lymphozyten entstehen.
Hierzu zählen Erkrankungen aus dem Formenkreis der Autoimmunität, wie z. B. Kollagenosen, rheumatische Erkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen wir Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, Psoriasis und psoriatischen rheumatoide Artrithis, und post- parainfektiöse Erkrankungen und Erkrankungen, die durch eine Graft versus Host Reaktion entstehen. Eine heilende Wirkung tritt ein, da dieses Arzneimittel die Wanderung der Lymphozyten ins Gewebe blockiert. Die Lymphozyten bleiben somit im Blutstrom und können keine autoreaktive gewebsschädigende Wirkung erzeugen. Diese Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen ist weiterhin von Bedeutung bei der Behandlung von Schockzuständen, insbesondere beim septischen Schock ausgelöst durch Infektion mit grampositiven oder gramnegativen bakteriellen Erregern, sowie bei viralen Infektionen, und beim hämorrhagischen Schock ausgelöst durch starken Blutverlust aufgrund von Verletzungen oder bakteriellen oder viralen Infektionen.
Die erfindungsgemäßen Substanzen können allgemein bei Situation eingesetzt werden, die mit dem Begriff „Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)" , „Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)" oder Organ- bzw. Multiorganversagen umschrieben werden. Bei einem Arzneimittel zur Therapie und/oder Prävention von Abstossungsreaktionen bei Organtransplantationen tritt eine heilende Wirkung ein, da dieses Arzneimittel die Wanderung von Lymphozyten aus dem Blutstrom in das Fremdorgan verhindert und somit das Fremdorgan nicht durch autoreaktive Lymphozyten zerstört werden kann.
Bei einem Arzneimittel zur Therapie und/oder Prävention von Arteriosklerose tritt eine heilende Wirkung ein, da dieses Arzneimittel die Wanderung von Lymphozyten und Monozyten in die Gefässwand und somit die Aktivierung der Zellen der Gefässwand unterbindet. Damit wird das Fortschreiten der Arteriosklerose minimiert oder unterbunden und die Arterisklerose zurückgebildet.
Bei einem Arzneimittel zur Therapie und/oder Prävention des Reperfusionstraumas nach chirurgisch oder pharmazeutisch induzierter Wiederdurchblutung, wie z. B. nach Herzinfarkt, Schlaganfall, nach Gefässoperationen, Bypassoperationen und Organtransplantationen, tritt eine heilende Wirkung ein, da dieses Arzneimittel die Wanderung von Lymphozyten und Monozyten in die Gefässwand hemmt. Das Reperfusionstrauma entsteht durch Sauerstoffmangel/Azidose der Zellen des Gefässes während der Wiederdurchblutung und führt zu deren Aktivierung. Dadurch haften Lymphozyten und Monozyten an der Gefässwand und wandern in diese ein. Die Unterbindung der Anhaftung und Einwanderung von Lymphozyten und Monozyten in die Gefässwand lässt den Hypoxie/ Azidose-induzierten Schaden abklingen, ohne dass durch die nachfolgende Entzündungsreaktion ein bleibender Gefässschaden entsteht.
Bei einem Arzneimittel zur Therapie und/oder Prävention der Arteriosklerose im Gefolge von Stoffwechselerkrankungen oder Alterungsprozessen tritt eine heilende Wirkung ein, da dieses Arzneimittel die Wanderung von Lymphozyten und Monozyten in die Gefässwand hemmt und damit die daraus resultierende Progredienz der arteriosklerotischen Plaque hemmt.
Das erfϊndungsgemässe Arzneimittel kann auch zum Transport eines weiteren Arzneimittels eingesetzt werden. Das erfϊndungsgemässe Arzneimittel bindet spezifisch ein Oberflächenmolekül an Endothelzellen- Damit können daran gekoppelte Arzneimittel an Endothelzellen in hoher Konzentration gebracht werden, ohne dass diese an anderen Stellen Nebenwirkungen erzeugen können. Als Beispiel sei hier die Verwendung von zellteilungshemmenden Substanzen genannt, die spezifisch an Endothelzellen herangeführt eine antiangiogenetische Wirkung ausüben können. Eine heilende Wirkung tritt hier bei Tumorpatienten ein, da das Tumorwachstum durch eine Verhinderung der Endothelzellproliferation und damit durch eine Verhinderung derNeoangiogenese blockiert wird. Die erfmdungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) könne zusammen mit pharmazeutischen Hilfsmitteln um Zusätzen in pharmazeutische Zubereitungen gebracht werden, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Zu Herstellung solcher Zubereitungen wird eine therapeutisch Wirksame Dosierung des Peptids oder Peptidderivats mit pharmazeutisch anwendbaren Verdünnern, Stabilisierern, Löslichmachern, Eniulgierhilfsmitteln, Adjuvantien oder Trägern gemischt und in eine geeignete therapeutische Form gebracht. Solche Zubereitungen enthalten beispielsweise Verdünnung verschiedener Puffer (z.B. Tris-HCl, Acetat, Phosphat) unterschiedlichen pH- Werts und Ionenstärke, Detergentien und Solubilisierer (z.B. Tween 80, Polysorbat 80), Antioxidantien (z.B. Ascorbinsäure), und Füllstoffe (z.B. Lactose, Mannit). Diese Formulierungen können die biologische Verfügbarkeit und das metabolische Verhalten der Wirkstoffe beeinflussen.
Die erfindungs gemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral (intramuskulär, intraperitoneal, inravenös oder subkutan), transdermal oder in einem erodierbaren Implantat aus einem geeigneten bioabbaubaren Polymer (z.B. Polylactat oder Polyglykolat) verabreicht werden.
Die biologische Wirksamkeit und Anwendbarkeit für die beanspruchte Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in einem Assay bestimmt, in welchem die Hemmung der Freisetzung von Interleukin-6 (IL-6) aus einer Kultur von human Nabelschnur- Endothelzellen nach Stimulation mit dem „N-terminal disulfide knot protein II" (NDSK-II) gemessen wurde. IL-6 ist bekannt als starker Mediator von Entzündungsreaktionen. Die Hemmung seiner Freisetzung ist daher ein starker Prediktor für eine generelle anti- inflammatorische Wirkung und damit eine Wirksamkeit in den oben beschriebenen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Freisetzung von IL-6 in diesem Assay in einem Konzentrationsbereich von 0.1 nmol/ml bis 100 mmol/ml, bevorzugt in einem Bereich von 1 nmol/ml bis 1 mmol/ml.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung, ohne diese auf die Beispiele zu beschränken.
Generelle Herstellung und Aufreinigung erfindungsgemäßer Peptide
Prinzipiell erfolgt die Herstellung und Reinigung der genannten Peptidderivate mittels FMOC-Strategie auf säurelabilen Trägerharzen unter Benutzung eines kommerziell erhältlichen „Batch"-Peptidsynthesizers wie auch in der Literatur beschrieben (z.B. „solid phase peptide synthesis - A practical approach" von E. Atherton , R.C. Sheppard, Oxford University press 1989). Als Aminosäurebausteine werden N-alpha-FMO C geschützte Derivate verwendet, deren funktionelle Seitenketten mit säurelabilen Schutzgruppen geschützt sind. Die Reinigung erfolgt sofern nicht anders beschrieben mittels RP-Chromatographie unter Verwendung eines Wasser- Acetonitril Gradienten und 0.1 % TFA als Ionenpaar- Reagenz.
Beispiel 1
Figure imgf000013_0001
100 mg Tentagel-S-RAM (Rapp-Polymere) mit einer Beladung von 0.24 mmol/g werden in ein kommerzielles Peptidsynthesegerät (PSMM(Shimadzu)) überführt, in dem der schrittweise Aufbau der Peptidsequenz nach der Carbodiimid/HOBt Methode erfolgt.
Die FMOC-Aminosäurederivate werden durch Zugabe von Di-isopropy-carbodiimid (DIC),
Di-isopropy-ethylamin (DIPEA) und Hydroxybenzotriazol (HOBt) in 5-fach äquimolarem
Überschuss voraktiviert und nach Transfer in das Reaktionsgefäß für 30 Minuten mit dem
Trägerharz vermischt. Waschschritte erfolgen durch 5 -malige Zugabe von 900 μl DMF und
Durchmischen für 1 Minute. Abspaltschritte erfolgen durch Zugabe von 3 x 900 μl 30%igem
Piperidin in DMF und Durchmischung für 4 Minuten.
Die Entfernung der einzelnen Reaktions- und Waschlösungen erfolgt durch Durchdrücken der
Lösungen durch die Bodenfritte des Reaktionsgefäßes.
Es kommen die Aminosäurederivate FMOC-AIa, FMOC-Arg(Pbf), , FMOC-Asp, FMOC-
GIy, FMOC-His(Trt), FMOC-IIe, FMOC-Leu, FMOC-Lys(BOC), FMOC-Pro, FMOC-
Ser(tBu), FMOC-Cys(Trt) und FMOC-Tyr(tBu) von Fa. Orpegen zum Einsatz.
Nach erfolgter Synthese wird das Peptidharz getrocknet. Die Abspaltung des Peptidamides erfolgt anschließend durch Behandlung mit Trifluoressigsäure/TIS/ EDT/Wasser (95:2:2:1 vol) für 2 Stunden bei Raumtemperatur. Durch Filtration, Einengen der Lösung und Ausfällen durch Zugabe von eiskaltem Diethylether wird das Rohprodukt (75 mg) als Feststoff gewonnen.
Eine Reinigung des Peptides erfolgt per RP-HPLC auf Kromasil RP-18 250-20, 10 μm in 0.1
% TFA mit einem Gradienten von 5 auf 60 % Acetonitril in 40 Minuten bei einer Flussrate von 12 ml/min, und Beurteilung des Eluates mittels UV -Detektor bei 215 nm. Die Reinheit der einzelnen Fraktionen wird per analyt. RP-HPLC und Massenspektrometrie ermittelt.
ω,ω-Dijodmethyl-propionsäure wird mit Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxy- succinimid in den entsprechenden Aktivester umgewandelt. Nach Umsetzung mit Amino- ethyl-polyethylenglycol (20 KD) erhält man das entsprechende Amid.
Unter Verdünnungsbedingungen wird das wie oben hergestellte Peptid zugegeben. Nach Aufarbeitung und Reinigung mittels präparativer Reverse-Phase Chromatographie erhält man 32 mg des gewünschten Produkts. Dessen Identität mittels MALDI-MS bestätigt wurde.
Beispiel 2
Figure imgf000014_0001
GHRPLDKKRE EAPSLRP APP PISGCGYR-NH2
SH
GHRPLDKKRE EAPSLRP APP PISGCGYR-NH2
GHRPLDKKRE EAPSLRP APP
Figure imgf000014_0002
PISGCGYR-NH2
Die Herstellung der Verbindung dieses Beispiel erfolgt in analoger Weise zur Verbinudng des Beispiel 1. wobei an Stelle des Amino-ethyl-PEG die Verbindung der Formel VII zum Einsatz kommt.

Claims

P atentansprüche :
1. Peptide und Peptid-Derivate der folgenden allgemeinen Formel I:
H2N-GHRPXIX2X3X4X5X6X7X8PX9X1OXnPX12PPPXiSXMXi5XiOGYR-K- X17
B
H2N-GHRPX1X2X3X4X5X6X7X8PX9XIOXI iPXπPPPXπXuXisXieGYR-K- X17 (I),
in welcher bedeutet:
Xi - X16 eine der 20 genetisch kodierten Aminosäuren,
X17 OH oder NH2
und
B einen Rest
-CO-(CH2) m-Y-(CH2) m-CO-
welcher über die CO-Gruppen an die ε-Aminogruppen des Rests K gebunden ist und in welchem wiederum
m eine ganze Zahl von 1-4 und
Y ein Rest
-N-CO-(CH2) n-NH-CO-Z-PEG5-60K
oder ein Rest
Figure imgf000016_0001
bedeutet, in welchen
n eine ganze Zahl von 1-4 und
Z NH oder ein Sauerstoffatom bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Peptid-Dimere der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIb),
H2N-GHRPXIX2X3X4X5X6X7XSPX9XIOXI IPXnPPPXi3Xi4Xi5CGYR X17
S-CH2 \
/CH- CH2-CO-NH- Z (IIa) S- CH2
H2N-GHRPX1X2X3X4X5X6X7XsPX9X10XnPX12PPPX13X14Xi5CGYR Xn ,
H2N-GHRPX1X2X3X4X5X6X7X8PX9X1OX1 1PXI2PPPX13XI 4CX15GYR X17
S-CH2
/ CH- CH2-CO-NH- Z (IIb)
S- CH2
H2N-GHRPX1X2X3X4X5X6X7X8PX9XIOXI IPXI2PPPXBXI4CXI5GYR X17 ,
in welchen alle Reste die oben angegebenen Bedeutungen haben und in welchen
Z einen Rest PEG5_3ok
oder einen Rest CH2-NH-CO-CH(CH2-O-PEG5-30k )2 bedeuten kann, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Peptide und Peptid-Derivate der allgemeinen Formeln I, IIa und IIb, in welcher bedeuten:
Xi, X9, Xi0, Xj4 L5 1, S, M oder A,
X2, X6, X7 E oder D,
X3, X4, X5, Xn R oder K
X8, Xi2 A, G, S, oder L
Figure imgf000017_0001
Xi5, Xi6 G, A, S oder C
und in welcher Xi7 und B die oben angegebene Bedeutung hat, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Peptide und Peptid-Derivate der Formeln III, IVa und IVb,
H2N-GHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGGYR-K- X17
B
H2N- GHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGGYR-K- X17 (in),
H2N-GHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGCGYRX17
S-CH2
/CH- CH2-CO-NH- PEG5-30K (IVa)
S- CH2
H2N- GHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGCGYRX17
H2N-GHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISCGGYRX17
Figure imgf000018_0001
/ CH- CH2-CO-NH- PEG5-30K (IVb) S- CH2
H2N- GHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISCGGYRX17
in welchen X17 und B die oben für Formel I angegebene Bedeutung hat, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Peptide und Peptid-Derivate nach Anspruch 3 der Formeln (III), (IVa) und (IVb),
in welchen
X17 NH2 und
B die oben angegebene Bedeutung hat, wobei n und m die Zahl 1 bedeuten sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
5. Arzneimittel, enthaltend ein Peptid oder ein Peptid-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
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