DE4340111A1 - Tumor-Nekrose-Faktor-alpha inaktivierende Peptide - Google Patents
Tumor-Nekrose-Faktor-alpha inaktivierende PeptideInfo
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- C07K14/7151—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for tumor necrosis factor [TNF], for lymphotoxin [LT]
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Description
Die Erfindung betrifft Peptide oder Petidderivate, die spezifisch an den
humanen Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α) oder deren Rezeptoren binden.
Weiterhin umfaßt die Erfindung auch die Verwendung dieser Peptide oder
Peptidderivate als TNF-α-Antagonisten und Diagnostika für TNF-α.
Der humane Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α) ist ein Protein aus der
Gruppe der Zytokine. Er wird vornehmlich als Antwort auf
Gewebeschädigungen, bakterielle Endotoxine, Viren und andere Zytokine von
aktivierten Makrophagen produziert. Er ist ein bedeutender Regulator in der
Immunabwehr und bei Entzündungsprozessen, indem er den Organismus vor
Gewebeabbau und Infektionen schützt. Weiterhin fördert er den Wiederaufbau
von geschädigtem Gewebe . TNF-α wurde von E. CARSWELL et al. (1975)
Proc Natl Acad Sci USA 72: 3666-3700 im Serum von Mäusen entdeckt.
Dort zeigt er bei bestimmten Tumoren zytostatische und zytotoxische
Wirkungen, die eine Funktion als endogener, tumorizidaler Faktor vermuten
lassen.
Die Struktur des humanen TNF-α und die Expression der TNF-α kodierenden
DNA ist beschrieben in den Publikationen von PENNICA et al., (1984) Nature
312: 724-729; von MARMENOUT et al., (1985) Europ J Biochem 152: 515-
522; von WANG et al., (1985) Science 228: 149-154; und von SHIRAI et al.
(1985) Nature 313: 803-806.
Neben den schützenden Funktionen ist TNF-α in einer Vielzahl von
pathologischen Prozessen involviert, bei denen ein erhöhter TNF-α-Spiegel
zum Teil lebensbedrohliche Zustände hervorruft. So spielt TNF-α bei
folgenden Krankheitsbildern eine wesentliche Rolle: Septischer Schock,
Kachexie, cerebrale Malaria, Graft-versus-host-Reaktion (Transplantat gegen
Wirt-Reaktion), Arthritis, Frühgeburt, Osteoporose und mutiple Sklerose. (Für
einen Überblick ist aufschlußreich: BEUTLER and CERAMI (1989) Ann Rev
Immunol 7: 625-655; und BONAVISTA and GRANGER (eds) (1990) "Tumor
Necrosis Factor: Structure, Mechanism of Action, Role in Disease and
Therapy", Kerger, Basel).
Da TNF-α bei einer Vielzahl von pathogenen Zuständen beteiligt ist, sind TNF-α-
Antagonisten von großer therapeutischer Bedeutung. TNF-α wirkt über zwei
Membranrezeptoren mit 55 kD und 75 kD (Kilo-Dalton = Molekularmasse) auf
seine Zielzellen ein. (HOHMANN et al. (1989) J Biol Chem 264: 14927-14934).
Über die Mechanismen der Signalweiterleitung im Zellinneren ist wenig
bekannt. Die bisherigen Versuche, die Wirkung von TNF-α zu inhibieren,
konzentrieren sich auf die Blockierung der Interaktion von TNF-α und seinen
Rezeptoren. Dies kann entweder über eine Bindung eines Inhibitors an TNF-α
oder an die Rezeptoren geschehen. Für beide Strategien gibt es Beispiele.
Die Inhibierung der toxischen Effekte von TNF-α wird durch Bindung von nicht
toxischen TNF-α-Mutanten und monoklonalen Antikörpern an die TNF-α-
Rezeptoren erreicht. (J.-I. YAMAGISHI et al. (1990) Prot Engin, 3: 713-719
und T. ESPEVIK et al. (1990) J Exp Med 171: 415-426).
Die TNF-α-Mutanten und die monoklonalen Antikörper sind relativ große
Moleküle und daher für den therapeutischen Einsatz nur bedingt geeignet, da
sie Gewebe nur schwer durchdringen und zudem eine hohe biologische
Halbwertzeit besitzen. Antikörper bilden weiterhin über ihren Fc-Teil oft
störende Immunkomplexe aus. Ebenfalls treten anti-Idiotyp-Antikörper auf.
Kreuzreaktionen mit "Selbst"-Strukturen können zu einer Autoimmunkrankheit
führen.
Kleinere Moleküle, wie Antikörperfragmente oder Peptide sind daher
therapeutisch weit besser geeignet (R. SUTHERLAND et al., (1987) Cancer
Res 47: 1627-1633 und M. WITLOW and D. FIPULA (1991) Methods 2: 97-105).
Daneben sind wirksame niedermolekulare TNF-α-Antagonisten nicht bekannt.
Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung und der Einsatz von Peptiden oder
deren Derivate, die nicht zur Gruppe der Antikörper oder Antikörperfragmente
und TNF-α-Mutanten zählt. Insbesondere sind kleine Moleküle von Interesse,
die leicht herstellbar sind und gute Verträglichkeit für den Menschen oder das
Tier aufweisen. Eine Wirkung als Antigen soll möglichst vollständig
ausgeschlossen sein.
Die Aufgabe wird durch Peptide oder Petidderivate gelöst, die die folgende
Formel besitzen:
R₁-Xaa₁ · Xaa₂ · Xaa₃ · Xaa₄ · Xaa₅ · Xaa₆ · Xaa₇-R₂
dabei steht
Xaa₁ für Ala, Arg, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Ser, Tyr, Val oder für eine Bindung;
Xaa₂ für L-Ala, D-Ala, Arg, Asn, His, Lys oder Pro,
Xaa₃ für Arg oder Lys;
Xaa₄ für Arg, Lys oder Pro;
Xaa₅ für Trp oder Tyr;
Xaa₆ für Phe, Trp oder Tyr;
Xaa₇ für Cys₁ lle, Leu, Met, Phe, Trp, Tyr oder für eine Bindung;
R1 für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R2 für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Xaa₁ für Ala, Arg, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Ser, Tyr, Val oder für eine Bindung;
Xaa₂ für L-Ala, D-Ala, Arg, Asn, His, Lys oder Pro,
Xaa₃ für Arg oder Lys;
Xaa₄ für Arg, Lys oder Pro;
Xaa₅ für Trp oder Tyr;
Xaa₆ für Phe, Trp oder Tyr;
Xaa₇ für Cys₁ lle, Leu, Met, Phe, Trp, Tyr oder für eine Bindung;
R1 für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R2 für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Bevorzugt ist dabei, daß eine der Aminosäuren-Typen Tryprophan,
Phenylalanin oder Thyrosin höchstens an zwei unterschiedlichen Positionen in
der Sequenz der Formel auftritt.
Die im Text verwendeten Abkürzungen sind durch die Regeln bestimmt, die
von der IUPAC-IUB Kommision für biochemische Nomenklatur festgelegt
worden sind (Biochemistry 11: 1726 (1972) und Biochem. J. 219: 345 (1984)).
Folgende übliche Abkürzungen werden verwendet: Ala = Alanin; Arg = Arginin;
His = Histidin; Ile = Isoleucin; Leu = Leucin; Lys = Lysin; Met = Metionin; Phe =
Phenylalanin; Pro = Prolin; Ser = Serin; Trp = Tryptophan; Tyr = Tyrosin und Val
= Valin.
Die Schutzgruppe des Restes R₁ kann bestehen aus:
Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Aralkyl-, Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt sind Naphthoyl-, Naphthylacetyl-, Naphthylpropionyl-, Benzoylgruppe oder einer Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Aralkyl-, Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt sind Naphthoyl-, Naphthylacetyl-, Naphthylpropionyl-, Benzoylgruppe oder einer Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Die Schutzgruppen des Restes R₂ kann bestehen aus:
Einer Alkoxy- oder Aryloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder aus einer Aminogruppe.
Einer Alkoxy- oder Aryloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder aus einer Aminogruppe.
Weitere Schutzgruppen - sowohl für R₁ und R₂ - sind in Houben-Weyl (1974)
Georg Thieme Verlag, 4. Auflage beschrieben. Die Beschreibung der
Schutzgruppen in der zitierten Literaturangabe ist Teil der Offenbarung.
Die Sequenz des erfindungsgemäßen Peptids oder Petidderivates kann am N-
terminalen und/oder C-terminalen Ende an Stelle einer Schutzgruppe mit
weiteren Rahmen-Aminosäure-Sequenzen verbunden sein. Diese weiteren
Rahmen-Aminosäure-Sequenzen sind für die Bindung des erfindungsgemäßen
Peptids oder Petidderivates nicht wesentlich, sie können jedoch Träger von
anderen Funktionen sein, so zum Beispiel Chelate oder auch cytostatische oder
cytotoxische Sequenzen umfassen. Derartige Rahmen-Aminosäure-
Sequenzen treten in der Natur auf. Es kann sich dabei zum Beispiel um die
zwischen den hypervariablen Bereichen angeordneten Sequenzen des
Variablen Bereichs eines Antikörpers handeln. Diese Sequenzen werden als
"Frame-Work" (Rahmensequenzen) bezeichnet. Mit Hilfe dieser als Rahmen-
Aminosäure-Sequenzen sind weiterhin nicht abgespaltene Signalsequenzen
eines sezernierten eukaryotischen Proteins bekannt, wobei das Protein in
einem Bakterium exprimiert wird. Derartige Signalsequenzen haben bisweilen
keinen Einfluß auf die Funktion des nachfolgenden Proteins. Ebenfalls ist es
möglich, erfindungsgemäße Peptide oder Peptidderivate hintereinander zu
koppeln, wobei Rahmen-Aminosäure-Sequenzen zwischen den
Einzelsequenzen angeordnet sind.
Um im Einzelfall zu entscheiden, ob ein bestimmtes erfindungsgemäßes Peptid
oder Petidderivat mit wenigstens einer Rahmen-Aminosäure-Sequenz und/oder
wenigstens einer Schutzgruppe zum Gegenstand der Erfindung zählt, ist ein
Vergleich zwischen
- (i) diesem Peptid oder Petidderivat mit Rahmen-Aminosäure-Sequenz und/oder mit Schutzgruppe und
- (ii) demselben Peptid ohne Rahmen-Aminosäure-Sequenz und ohne Schutzgruppe
anzustellen. Dabei sollten beide Moleküle im wesentlichen dieselben
Funktionen bei der Bindung (vgl. Beispiel 2.1.) und der Inhibierung (vgl. Beispiel
2.2.) aufweisen.
Die aufgeführten Aminosäuren sind L-Aminosäuren mit Ausnahme der
ausdrücklich kenntlich gemachten D-Aminosäure D-Alanin.
Der Ausdruck: "Bevorzugt ist dabei, daß eine der Aminosäuren-Typen
Tryprophan, Phenylalanin oder Thyrosin höchstens an zwei unterschiedlichen
Positionen in der Sequenz der Formel auftritt." besagt, daß sich in dem
erfindungsgemäßen Peptid oder Peptidderivat über die Sequenz Xaa₁ bis Xaa₇
der Aminosäure-Typ Tryprophan, Phenylalanin oder Thyrosin höchstens an
zwei Position der Sequenz 1 bis 7 befindet
Die erfindungsgemäßen Peptide oder Petidderivate haben gegenüber
herkömmlichen TNF-α-Bindungsmolekülen und TNF-α-Antagonisten einige
Vorteile. Die erfindungsgemäßen Peptide oder Petidderivate sind kleine
Moleküle, die geringe bis keine Antigenaktivität besitzen. Es entfällt die Bildung
von Fc-Komplexen, wie sie sonst bei Antikörpern zu beobachten ist. Ebenfalls
wird das Complement-System nicht aktiviert. Große Immunkomplexe können
nicht entstehen, die Zielmoleküle und die erfindungsgemäßen Peptide oder
Petidderivate bleiben löslich, sofern das Zielmolekül zuvor in gelöster Form
vorgelegen hat.
Die Peptide oder Petidderivate sind leicht an andere Moleküle, wie Diagnostika
oder cytotoxische Moleküle koppelbar. So sind Chelatbildner mit zentralem
Metallatom (zum Beispiel Gadolinium) als Diagnostika und cis-
Diamindichlorplatin als cytotoxische Substanzen bekannt. Weitere
Verwendungen ergeben sich aus den Publikationen: EP-Publikation 0 502 595;
DE-Offenlegunsschriften DE-OS 40 25 788 und DE-OS 41 07 570; weiterhin R.
SUTHERLAND (1987) Cancer Res 47: 1627-1633; und M. WHITLOW and D.
FILPULA (1991), Methods 2: 97-105; und Römpps Chemie-Lexicon/Otto-
Albrecht Neumüller, Band 2, Seiten 855 bis 856, 8. Auflage, 1981, Stuttgart,
(ISBN 3-440-04512-9) Aufgrund der Molekülgröße der Peptide oder
Petidderivate ist eine gezielte Reaktion mit einer der Seitengruppen des
erfindungsgemäßen Peptids oder Petidderivates möglich.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Peptide oder Petidderivate leicht
herstellbar. Derart kurze Peptide oder Petidderivate können mittels einer
Technik hergestellt werden, die den Fachleuten im Bereich der Peptidsynthese
bekannt sind. Eine Zusammenfassung vieler dieser Techniken können bei J.M.
STEWART and J.D. YOUNG, San Francisco, 1969; and J. MEIERHOFER,
Hormonal Proteins and Peptides, Vol. 2 p 46, Academic Press (New York),
1973 für die Festphasen-Methode und E. SCHRODER and K.LUBKE, The
Peptides, Vol. 1, Academic Press (New York) 1965 für die Flüssigphasen-
Methode nachgelesen werden. Die Schritte der Synthese sind in den EP-OS 0
097 031 beschrieben. Die allgemeinen Verfahrensschritte aus der
europäischen Publikation lassen sich analog auf die Synthese der hier
beschriebenen erfindungsgemäßen Peptide oder Petidderivate übertragen.
Weitere Literatur zu der Festphasensynthese sind: Solid Phase Synthesis, E.
ATHERTON and R.C. SHEPPARD (1089= IRL Press, ISBN 1-85221-133-4 and
Amino Acid and Peptide Syntheses, J. JONES, Oxdford Science Publication
(1992) ISBN 0-19-855668-3.
Die erfindungsgemäßen Peptide oder Petidderivate lassen sich wie in dem
Beispiel 1.4. herstellen.
Weitere Vorteile gegenüber Antikörpern oder deren Fragmente bestehen in
der besseren Lagerfähigkeit. Die Moleküle sind stabiler und benötigen keine
weiteren Proteine um stabilisiert zu werden.
Weiterhin besitzen die Peptide oder Petidderivate eine bessere
Gewebegängigkeit als Antikörper oder deren Fragmente. Dadurch eignen sie
sich besonders als Therapeutikum.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Peptide oder Petidderivate, die die folgende
Formel umfassen:
R₁-Xaa₁ · Xaa₂ · Xaa₃ · Xaa₄ · Xaa₅ · Xaa₆ · Xaa₇-R₂
dabei steht
Xaa₁ für Ala, Leu, IIe, Phe, Arg oder für eine Bindung;
Xaa₂ für Lys; L-Ala, D-Ala, Pro oder His
Xaa₃ für Arg;
Xaa₄ für Pro oder Arg;
Xaa₅ für Trp oder Tyr;
Xaa₆ für Trp; Phe oder Tyr;
Xaa₇ für Tyr, Trp, Met; Ile; Leu; Phe, Cys oder für eine Bindung;
R1 für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Xaa₁ für Ala, Leu, IIe, Phe, Arg oder für eine Bindung;
Xaa₂ für Lys; L-Ala, D-Ala, Pro oder His
Xaa₃ für Arg;
Xaa₄ für Pro oder Arg;
Xaa₅ für Trp oder Tyr;
Xaa₆ für Trp; Phe oder Tyr;
Xaa₇ für Tyr, Trp, Met; Ile; Leu; Phe, Cys oder für eine Bindung;
R1 für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Bevorzugt ist dabei, daß eine der Aminosäuren-Typen Tryprophan,
Phenylalanin oder Thyrosin höchstens an zwei unterschiedlichen Positionen in
der Sequenz der Formel auftritt.
Bevorzugter sind erfindungsgemäße Peptide oder Petidderivate, die die
folgende Formel umfassen:
R₁-Xaa₁ · Xaa₂ · Xaa₃ · Xaa₄ · Xaa₅ · Xaa₆ · Xaa₇-R2,
dabei steht
Xaa₁ für Ala, Leu, Ile, Phe oder Arg;
Xaa₂ für Lys oder D-Ala,
Xaa₃ für Arg;
Xaa₄ für Pro;
Xaa₅ für Trp;
Xaa₆ für Trp;
Xaa₇ für Tyr;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R2 für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Xaa₁ für Ala, Leu, Ile, Phe oder Arg;
Xaa₂ für Lys oder D-Ala,
Xaa₃ für Arg;
Xaa₄ für Pro;
Xaa₅ für Trp;
Xaa₆ für Trp;
Xaa₇ für Tyr;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R2 für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Mehr bevorzugt sind erfindungsgemäße Peptidderivate mit der
Formel
dabei steht
Aus der Gruppe der zuvor genannten Peptidderivate ist die im SEQ ID NO 1
genannte Verbindung die bevorzugteste, nämlich:
CH₃-CO-Ala₁ · Lys₂ · Arg₃ · Pro₄ · Trp₅ · Trp₆ · Tyr₇-NH₂.
Neben der Abwandlung der Aminosäuresequenz der erfindungsgemäßen
Peptide oder Petidderivate ist auch eine Variation der Reste R₁ und R₂ möglich. Die Reste können, brauchen jedoch auf die Bindung und die
Inhibierung keinen Einfluß haben. Jedoch lassen sich durch Schutzgruppen
Parameter wie Stabilität, Halbwertzeit, Bioverfügbarkeit und Durchdringung von
Matrix oder Membranen deutlich beeinflussen.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Peptide oder Petidderivate, bei denen die
Reste stehen für:
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe
und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe.
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe
und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe.
Mehr bevorzugt sind erfindungsgemäße Peptide oder Petidderivate, bei denen
die Reste stehen für:
R₁ für -H oder eine Acylgruppe
und
R₂ für -OH oder Amino-Gruppe.
R₁ für -H oder eine Acylgruppe
und
R₂ für -OH oder Amino-Gruppe.
Am meisten bevorzugt sind erfindungsgemäße Peptide oder Petidderivate, bei
denen die Reste stehen für:
R₁ für CH₃ -CO-
und
R₂ für eine Amino-Gruppe.
R₁ für CH₃ -CO-
und
R₂ für eine Amino-Gruppe.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die Herstellung der erfindungsgemäßen Peptide
oder Petidderivate, wobei eine N-α geschützte ω-Amino-α-aminosäure mit
einem Dialdehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt und
anschließend die Schutzgruppen der Seitenketten und gegebenenfalls die
Schutzgruppe des N-Terminus und/oder des C-Terminus abgespalten werden.
Ebenfalls umfaßt die Erfindung ein Verfahren bei dem die erfindungsgemäßen
Peptide oder Petidderivate hergestellt werden, indem die Aminosäuren in einer
homogenen Phase oder nach der Festphasen-Methode kondensiert werden,
wobei das Carboxyl-Ende einer zu koppelnden Aminosäure, deren
Aminogruppen und gegebenenfalls funktionellen Gruppen der Seitenkette eine
Schutzgruppe tragen, mit dem freien Amino-Ende der zu koppelnden
Aminosäure oder des zu koppelnden Peptidfragments in Gegenwart eines
Kondensationsreagenzes reagiert,
und
im Falle einer nicht-endständigen Aminosäure anschließend die α- Amino-Schutzgruppe der gekoppelten Aminosäure abgespalten wird und weitere Aminosäuren an die zu synthetisierende Peptid-Kette nach den zuvor beschriebenen beiden Schritten gekoppelt werden oder
im Falle einer endständigen Aminosäure gegebenenfalls anschließend die α-Amino-Schutzgruppe der gekoppelten Aminosäure abgespalten wird und
nach Kopplung der letzten Aminosäure im Falle der Festphasen-Methode das Peptid oder Petidderivat von der Festphase abgespalten wird.
im Falle einer nicht-endständigen Aminosäure anschließend die α- Amino-Schutzgruppe der gekoppelten Aminosäure abgespalten wird und weitere Aminosäuren an die zu synthetisierende Peptid-Kette nach den zuvor beschriebenen beiden Schritten gekoppelt werden oder
im Falle einer endständigen Aminosäure gegebenenfalls anschließend die α-Amino-Schutzgruppe der gekoppelten Aminosäure abgespalten wird und
nach Kopplung der letzten Aminosäure im Falle der Festphasen-Methode das Peptid oder Petidderivat von der Festphase abgespalten wird.
Die erfindungsgemäßen Peptide oder Petidderivate können aufgrund ihrer
Bindungsfähigkeit als Diagnostikum verwendet werden. Analoge
Verwendungen von Bindungsmolekülen sind in den Publikationen EP-
Publikation 0 502 595; DE-Offenlegungsschriften 40 25 788 und 41 07 570
beschrieben.
Ebenso besitzen die erfindungsgemäßen Peptide oder Petidderivate
pharmakologische Effekte, wenn sie mit einem pharmakologisch wirksamen
weiteren Molekülteil verbunden sind. (R. SUTHERLAND (1987) Cancer Res 47:
1627-1633; und M. WHITLOW and D. FILPULA (1991), Methods 2: 97-105;
und Römpps Chemie-Lexicon / Otto-Albrecht Neumüller, Band 2, Seiten 855 bis
856, 8. Auflage, 1981, Stuttgart, (ISBN 3-440-04512-9)).
Die erfindungsgemäßen Peptide oder Petidderivate besitzen pharmakologische
Eigenschaften und sind deshalb als pharmazeutische Wirkstoffe verwendbar.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls ein Arzneimittel, das eines der
erfindungsgemäßen Peptide oder Petidderivate oder ein Gemisch davon
enthält. Weiterhin gehört zur Erfindung eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die eines der erfindungsgemäßen Peptide oder
Petidderivate oder ein Gemisch erfindungsgemäßer Peptide oder
Petidderivate enthält, in Gegenwart von pharmazeutisch verträglichen und
annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen. Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine
pharmazeutische Zusammensetzung, die eines der pharmazeutisch aktiven,
erfindungsgemäßen Peptide oder Petidderivate oder deren Gemisch und ein
pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und
Trägerstoffe enthält.
Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Peptidderivate gemäß der
Sequenzprotokolle 1 bis 6 eine Inhibierung der TNF-α-Aktivität.
Die erfindungsgemäßen Peptide oder Petidderivate zeigen eine Inhibierung
(IC₅₀-Wert) der Zytotoxizität, die von TNF-α induziert wird, bei Konzentrationen
von 20 bis 80 µmol/l. Höhere Konzentrationen sind anwendbar, ohne das
Testsystem zu stören. Somit sind die erfindungsgemäßen Peptide oder
Petidderivate in Konzentrationen von 10 bis 1000 µmol/l einsetzbar.
Die Versuchsergebnisse dieses in vitro Tests zeigen, daß die
erfindungsgemäßen Peptide oder Petidderivate als Arzneimittel oder zur
medizinischen Behandlung verwendet werden können. Diese
Versuchsergebnisse lassen sich von dem in vitro Testsystem auf ein in vivo
System problemlos übertragen, da es sich bei dem Zytotoxizitätstest um eine
etablierte Versuchsanordnung handelt, die zum Nachweis der TNF-α-Aktivität
dient. (SECKINGER et al. (1990); J Biol Chem 264: 11966-11973).
Die Peptide oder Petidderivate können deshalb zur Behandlung und Prävention
von septischem Schock, Kachexie, cerebraler Malaria, Graft-versus-host-
Reaktion (Transplantat gegen Wirt-Reaktion), Arthritis, Frühgeburt,
Osteoporose, Autoimmunkrankheiten und multipler Sklerose dienen. Die
Peptide oder Petidderivate der Erfindung können als ein TNF-α-Inhibitor bei
Säugern, insbesondere bei Menschen, zur Behandlung der zuvor genannten
Erkrankungen eingesetzt werden.
Die Erfindung liefert weiterhin
- (i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Peptide oder Petidderivate oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von septischem Schock, Kachexie, cerebraler Malaria, Graft-versus-host- Reaktion (Transplantat gegen Wirt-Reaktion), Arthritis, Frühgeburt, Osteoporose, Autoimmunkrankheiten und multipler Sklerose;
- (ii) ein Verfahren zur Behandlung von septischem Schock, Kachexie, cerebraler Malaria, Graft-versus-host-Reaktion (Transplantat gegen Wirt-Reaktion), Arthritis, Frühgeburt, Osteoporose, Autoimmunkrankheiten und multipler Sklerose, welches Verfahren eine Verabreichung einer Peptid(derivat)menge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Peptid(derivat)menge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
- (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von septischem Schock, Kachexie, cerebraler Malaria, Graft-versus-host-Reaktion (Transplantat gegen Wirt-Reaktion), Arthritis, Frühgeburt, Osteoporose, Autoimmunkrankheiten und multipler Sklerose, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Peptide oder Petidderivate oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
Für die therapeutische Wirkung sind unterschiedliche Dosen geeignet. Sie
hängen beispielsweise von den verwendeten Peptiden oder Petidderivaten, von
dem Wirt, von der Art der Verabreichung und von der Art und der Schwere der
zu behandelnden Zustände ab.
Im allgemeinen sind jedoch bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu
erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 100 µg bis 100.000 µg
pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise
dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 100 bis
100.000 µg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 300 bis 30.000
µg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 1.000 bis 10.000 µg
pro kg Körpergewicht, am meisten bevorzugt eine Dosis von 2.000 bis 5.000 µg
pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise in
Teildosen bis zu viermal täglich verabreicht. Zufriedenstellende Resultate sind
zu erwarten, wenn die Peptide oder Petidderivate der Erfindung subkutan oder
intravenös verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur
Verfügung, die eines der erfindungsgemäßen Peptide oder Petidderivate oder
deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger
oder Zusatz umfassen. Solche Zusammensetzungen können nach bekannten
Verfahren hergestellt werden. Dabei ist auf Remington′s Pharmaceutical
Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)
hinzuweisen.
Die Fmoc-geschützen Aminosäuren sind von Novabiochem (Schweiz) und
Bachem (Bubendorf; Schweiz) beziehbar. Ihre Herstellung ist Stand der
Technik. Bei der Synthese von Peptiden an Polystyrolharz werden die
Aminosäuren in situ mit PyBOP (Benzotriatol-1-yl-oxy
tripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat) und NMM (N-Methyl-Morpholin)
aktiviert.
Die Herstellung des TNF-α ist in K. ASHMAN et al. (1989) Prot Engin 5: 387-391
beschrieben. Das humane ¹²⁵l-markierte TNF-α ist von der Firma
Amersham (Braunschweig) mit einer spezifischen Aktivität von 800 Ci/mmol
beziehbar.
Die extrazellulären Domänen der löslichen humanen 55 kD und 75 kD TNF-α-
Rezeptoren sp55 und sp75 werden ebenfalls in der Publikation von ASHMAN
beschrieben. Die Markierung mit ¹²⁵l ist in der Publikation L. HUSAON and
F.C. HAY (1980) Practical Immunology, second ed. Oxford, page 96.
beschrieben.
Die murine T-Helferzelllinie D10.G4.1 (Katalog-Nr. TIB 224) sind bei ATCC
(Rockville, Maryland) beziehbar. Die Isolierung, Charakterisierung und
Kultivierung der Zellen wird ausführlich in der Publikation: Journal National
Cancer Institute (1943) Band 4, Seiten 165 ff beschrieben.
Die Synthese von löslichen Peptidgemischen und Peptiden oder Petidderivaten
ist an einem Multiplen Peptidsynthesizer (MPS) AMS 422 von ABIMED
(Langenfeld) ausführbar. (H. GAUSEPOHL et al. (1992) Peptide Research 5/6:
315-320).
Die Peptidsynthese, bei der das Peptid oder Petidderivat über eine
Ankergruppe fixiert ist und erst am Ende der Synthese abgespalten wird, erfolgt
an Polystyrolharz (Ansatzgröße 50 µmol). Als Lösungsmittel wird DMF
verwendet. Es werden stets Doppelkopplungen durchgeführt. Der
Synthesezyklus des Automaten besteht aus der Abspaltung der Fmoc-
Schutzgruppe mit 20%-igem Piperidin (zweimal 15 Minuten) und einer
anschließenden sechsmaligen Waschprozedur mit DMF, bevor die
Aminosäuren gekoppelt werden (zweimal 15 Minuten). Vor der nächsten
Fmoc-Abspaltung wird wiederum sechsmal mit DMF gewaschen.
Bei der Reaktion aktiviert der Automat 200 µmol Aminosäure in 400 µl DMF
durch Zugabe von 200 µmol PyBOP in 220 µl DMF und 400 µmol NMM in 100
µl DMF.
Der N-Terminus der Peptide oder Petidderivate wird durch Zugabe von
DMF/Acetanhydrid/Dl PA im Volumenverhältnis 7: 2:1 acetyliert (30 Minuten
rühren).
Zur Abspaltung des Peptids oder Petidderivates vom Harz und zur Abspaltung
der Seitenschutzgruppen wird 2 bis 3 ml 90% TFA, 5% Triisobytylsiolan, 5%
Wasser und 5% Phenol eingesetzt. Nach fünfstündiger Inkubation werden die
Peptide oder Petidderivate mit ca. 35 ml eiskaltem Ether ausgefällt. Der
Niederschlag wird abzentrifugiert, das Pellet (Sediment) mit 15 bis 20 ml
eiskaltem Ether resuspendiert und gewaschen. Das Zentrifugieren und
Waschen wird fünfmal wiederholt, bevor die Peptide oder Petidderivate in
einem möglichst geringen Volumen 5%-iger Essigsäure gelöst werden.
Anschließend werden die Peptide oder Petidderivate gefriergetrocknet. Die
Peptide oder Petidderivate liegen nach der Abspaltung C-terminal als Amid vor.
| DIPA | |
| Diisopropylformamid | |
| DMF | Dimethylformamid |
| Fmoc | 0-Fluorenylmethoxycarbonyl |
| PyBOP | Benzotriatol-1-yl-oxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat |
| NMM | N-Methyl-Morpholin |
| TFA | Ttrifluoressigsäure |
Die im zytotoxischen Test ermittelten Peptide oder Petidderivate werden in einem
Kompetitionstest darauf getestet, ob ihre TNF-α-neutralisierende Wirkung auf
einer Wechselwirkung mit den TNF-α-Rezeptoren zurückzuführen ist. Dazu
werden 10 ng/Reaktionsgefäß (well) des löslichen, rekombinanten Teils des 55
kD- beziehungsweise 75 kD-Rezeptor (in 50 µl 0,1 mol/l NaHCO₃ , pH 9,6) an
eine Mikrotiterplatte (Dynateck) gebunden (4 °C über Nacht). Nach einmaligem
Waschen (3 Minuten mit 200 µl PBS/0,1% Tween 80) werden die noch freien
Bindungsstellen durch dreistündige Blockierung bei Raumtemperatur mit
Inkubationspuffer (200 µl &% Gelifundol®S der Firma Biotest (Dreieich; Kat-Nr.
1056061), 0,1 Tween 80 in PBS) abgesättigt. Nach einmaligem Waschen
werden 0,5 ng ¹²⁵l-TNF-α und der jeweilige Kompetitor (nach 10-minütiger
Vorinkubation) in 50 µl Inkubationspuffer zugegeben und 2 Stunden bei
Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktionsgefäße werden dreimal gewaschen
und die gebundene Aktivität im γ-Counter gemessen (Zählrate 73,1%). Zur
Auswertung werden die beim Kontrollpuffer (ohne Kompetitor) gemessenen
cpm-Werte (cpm = Zählimpulse pro Minute) gleich 100% gesetzt.
PBS = Phosphate Buffered Saline
TWEEN = Polyosyethylen Sorbitan Monooleat
TWEEN = Polyosyethylen Sorbitan Monooleat
Um zu zeigen, daß die Hemmung der TNF-α-Bindung an beiden TNF-
Rezeptoren durch die Peptide oder Petidderivate bewirkt wird, ist
nachzuweisen, daß die erfindungsgemäßen Peptide oder Petidderivate den
zytotoxischen Effekt von TNF-α auf TNF-α-sensitiven L929-Zellen hemmen.
(Seckinger et al. (1990) J Biol Chem 264: 11966-11973). Folgende IC₅₀-
Werte wurden erzielt:
Claims (15)
1. Peptide oder Peptidderivate mit der Formel
R₁-Xaa₁ · Xaa₂ · Xaa₃ · Xaa₄ · Xaa₅ · Xaa₆ · Xaa₇-R2,dabei steht
Xaa₁ für Ala, Arg, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Ser, Tyr, Val oder für eine Bindung;
Xaa₂ für L-Ala, D-Ala, Arg, Asn, His, Lys oder Pro,
Xaa₃ für Arg oder Lys;
Xaa₄ für Arg, Lys oder Pro;
Xaa₅ für Trp oder Tyr;
Xaa₆ für Phe, Trp oder Tyr;
Xaa₇ für Cys, Ile, Leu, Met, Phe, Trp, Tyr oder für eine Bindung;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Xaa₁ für Ala, Arg, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Ser, Tyr, Val oder für eine Bindung;
Xaa₂ für L-Ala, D-Ala, Arg, Asn, His, Lys oder Pro,
Xaa₃ für Arg oder Lys;
Xaa₄ für Arg, Lys oder Pro;
Xaa₅ für Trp oder Tyr;
Xaa₆ für Phe, Trp oder Tyr;
Xaa₇ für Cys, Ile, Leu, Met, Phe, Trp, Tyr oder für eine Bindung;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
2. Peptide oder Peptidderivate nach Anspruch 1 mit der Formel
R₁-Xaa₁ · Xaa₂ · Xaa₃ · Xaa₄ · Xaa₅ · Xaa₆ · Xaa₇-R2,dabei steht
Xaa₁ für Ala, Leu, Ile, Phe, Arg oder für eine Bindung;
Xaa₂ für Lys; L-Ala, D-Ala, Pro oder His
Xaa₃ für Arg;
Xaa₄ für Pro oder Arg;
Xaa₅ für Trp oder Tyr;
Xaa₆ für Trp; Phe oder Tyr;
Xaa₇ für Tyr, Trp, Met; Ile; Leu; Phe, Cys oder für eine Bindung;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Xaa₁ für Ala, Leu, Ile, Phe, Arg oder für eine Bindung;
Xaa₂ für Lys; L-Ala, D-Ala, Pro oder His
Xaa₃ für Arg;
Xaa₄ für Pro oder Arg;
Xaa₅ für Trp oder Tyr;
Xaa₆ für Trp; Phe oder Tyr;
Xaa₇ für Tyr, Trp, Met; Ile; Leu; Phe, Cys oder für eine Bindung;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
3. Peptide oder Peptidderivate nach Anspruch 1 oder 2 mit der
Formel
R₁-Xaa₁ · Xaa₂ · Xaa₃ · Xaa₄ · Xaa₅ · Xaa₆ · Xaa₇-R₂dabei steht
Xaa₁ für Ala, Leu, lle, Phe oder Arg;
Xaa₂ für Lys oder D-Ala,
Xaa₃ für Arg;
Xaa₄ für Pro;
Xaa₅ für Trp;
Xaa₆ für Trp;
Xaa₇ für Tyr;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
Xaa₁ für Ala, Leu, lle, Phe oder Arg;
Xaa₂ für Lys oder D-Ala,
Xaa₃ für Arg;
Xaa₄ für Pro;
Xaa₅ für Trp;
Xaa₆ für Trp;
Xaa₇ für Tyr;
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe oder wenigstens eine weitere Aminosäure.
4. Peptidderivate nach einem der vorherigen Ansprüche mit der
Formel:
dabei steht
5. Peptidderivat nach Anspruch 4 mit der Formel
CH₃-CO-Ala₁ · Lys₂ · Arg₃ · Pro₄ · Trp₅ · Trp₆ · Tyr₇-NH₂
6. Peptide oder Peptidderivate nach einem der vorherigen Ansprüche
1 bis 3, wobei
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe, und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht.
R₁ für -H oder eine Amino-Schutzgruppe, und
R₂ für -OH oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht.
7. Peptide oder Peptidderivate nach Anspruch 6, wobei die Reste
stehen für:
R₁ für -H oder eine Acylgruppe, und
R₂ für -OH oder Amino-Gruppe.
R₁ für -H oder eine Acylgruppe, und
R₂ für -OH oder Amino-Gruppe.
8. Peptidderivate nach Anspruch 7, wobei die Reste stehen für:
R₁ für CH₃-CO-
und
R₂ für eine Amino-Gruppe.
R₁ für CH₃-CO-
und
R₂ für eine Amino-Gruppe.
9. Verfahren zur Herstellung von Peptiden oder Peptidderivaten nach
einem der vorherigen Ansprüche, wobei eine N-α geschützte ω-Amino-α-
aminosäure mit einem Dialdehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels
umgesetzt und anschließend die Schutzgruppen der Seitenketten und
gegebenenfalls die Schutzgruppe des N-Terminus und/oder des C-Terminus
abgespalten werden.
10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem die Aminosäuren in einer
homogenen Phase oder nach der Festphasen-Methode kondensiert werden,
wobei das Carboxyl-Ende einer zu koppelnden Aminosäure, deren
Aminogruppen und gegebenenfalls funktionellen Gruppen der Seitenkette eine
Schutzgruppe tragen, mit dem freien Amino-Ende der zu koppelnden
Aminosäure oder des zu koppelnden Peptidfragments in Gegenwart eines
Kondensationsreagenzes reagiert,
und
im Falle einer nicht-endständigen Aminosäure anschließend die α- Amino-Schutzgruppe der gekoppelten Aminosäure abgespalten wird und weitere Aminosäuren an die zu synthetisierende Peptid-Kette nach den zuvor beschriebenen bei den Schritten gekoppelt werden oder
im Falle einer endständigen Aminosäure gegebenenfalls anschließend die α-Amino-Schutzgruppe der gekoppelten Aminosäure abgespalten wird und
nach Kopplung der letzten Aminosäure im Falle der Festphasen-Methode das Peptid oder Petidderivat von der Festphase abgespalten wird.
im Falle einer nicht-endständigen Aminosäure anschließend die α- Amino-Schutzgruppe der gekoppelten Aminosäure abgespalten wird und weitere Aminosäuren an die zu synthetisierende Peptid-Kette nach den zuvor beschriebenen bei den Schritten gekoppelt werden oder
im Falle einer endständigen Aminosäure gegebenenfalls anschließend die α-Amino-Schutzgruppe der gekoppelten Aminosäure abgespalten wird und
nach Kopplung der letzten Aminosäure im Falle der Festphasen-Methode das Peptid oder Petidderivat von der Festphase abgespalten wird.
11. Peptide oder Peptiderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder
hergestellt nach einem der Ansprüche 9 und 10 als Diagnostikum.
12. Peptide oder Peptiderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder
hergestellt nach einem der Ansprüche 9 und 10 als Medikament, wobei die
Peptide oder Peptidderivate mit einem pharmakologisch wirksamen weiteren
Molekülteil verbunden sind.
13. Peptide oder Peptiderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder
hergestellt nach einem der Ansprüche 9 und 10 als Arzneimittel.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eines der Peptide oder
Peptiderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder hergestellt nach einem
der Ansprüche 9 und 10 oder ein Gemisch davon enthält, in Gegenwart von
pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen.
15. Verwendung eines der Peptide oder Peptiderivate nach einem der
Ansprüche 1 bis 8 oder hergestellt nach einem der Ansprüche 9 und 10 zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von septischem Schock,
Kachexie, cerebraler Malaria, Graft-versus-host-Reaktion, Arthritis, Frühgeburt,
Osteoporose, Autoimmunkrankheiten und multipler Sklerose.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4340111A DE4340111A1 (de) | 1993-11-22 | 1993-11-22 | Tumor-Nekrose-Faktor-alpha inaktivierende Peptide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4340111A DE4340111A1 (de) | 1993-11-22 | 1993-11-22 | Tumor-Nekrose-Faktor-alpha inaktivierende Peptide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4340111A1 true DE4340111A1 (de) | 1995-05-24 |
Family
ID=6503373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4340111A Withdrawn DE4340111A1 (de) | 1993-11-22 | 1993-11-22 | Tumor-Nekrose-Faktor-alpha inaktivierende Peptide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4340111A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1605963A2 (de) * | 2003-02-14 | 2005-12-21 | Provid Pharmaceuticals, Inc. | Hemmer der antigenpräsentation über mhc-klasse-ii-moleküle und verwendungsverfahren dafür |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3841763A1 (de) * | 1988-12-12 | 1990-06-13 | Basf Ag | Neue tnf-peptide |
| DE3841764A1 (de) * | 1988-12-12 | 1990-06-13 | Basf Ag | Neue tnf-peptide |
-
1993
- 1993-11-22 DE DE4340111A patent/DE4340111A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3841763A1 (de) * | 1988-12-12 | 1990-06-13 | Basf Ag | Neue tnf-peptide |
| DE3841764A1 (de) * | 1988-12-12 | 1990-06-13 | Basf Ag | Neue tnf-peptide |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1605963A2 (de) * | 2003-02-14 | 2005-12-21 | Provid Pharmaceuticals, Inc. | Hemmer der antigenpräsentation über mhc-klasse-ii-moleküle und verwendungsverfahren dafür |
| EP1605963B1 (de) * | 2003-02-14 | 2011-11-16 | Provid Pharmaceuticals, Inc. | Hemmer der antigenpräsentation über mhc-klasse-ii-moleküle und verwendungsverfahren dafür |
| US8222215B2 (en) | 2003-02-14 | 2012-07-17 | Provid Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the use of inhibitors of antigen presentation by MHC class II molecules |
| US8598312B2 (en) | 2003-02-14 | 2013-12-03 | Provid Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of antigen presentation by MHC class II molecules |
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