EA005576B1 - Пептиды и/или белки, а также их применение для получения терапевтической и/или профилактической фармацевтической композиции - Google Patents
Пептиды и/или белки, а также их применение для получения терапевтической и/или профилактической фармацевтической композиции Download PDFInfo
- Publication number
- EA005576B1 EA005576B1 EA200300678A EA200300678A EA005576B1 EA 005576 B1 EA005576 B1 EA 005576B1 EA 200300678 A EA200300678 A EA 200300678A EA 200300678 A EA200300678 A EA 200300678A EA 005576 B1 EA005576 B1 EA 005576B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- residue
- pharmaceutical composition
- order
- peptide
- agd
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 77
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 31
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 20
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 19
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 18
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 18
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 18
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 12
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 4
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 claims 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 abstract 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N esfenvalerate Chemical group C=1C([C@@H](C#N)OC(=O)[C@@H](C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 39
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 25
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 25
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 23
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 12
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 12
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 7
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 7
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 5
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800003778 Fibrinopeptide B Proteins 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC1 PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 101800000974 Fibrinopeptide A Proteins 0.000 description 2
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 2
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100004408 Arabidopsis thaliana BIG gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100485279 Drosophila melanogaster emb gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029095 Exportin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102400001063 Fibrinopeptide B Human genes 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 101500027988 Mus musculus ADGRV1 subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241001661006 Pepper cryptic virus 2 Species 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 101100485284 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CRM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 101150094313 XPO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- -1 and in particular Proteins 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 108700002148 exportin 1 Proteins 0.000 description 1
- MYRIFIVQGRMHRF-OECXYHNASA-N fibrinopeptide b Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 MYRIFIVQGRMHRF-OECXYHNASA-N 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000003688 hormone derivative Substances 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000020971 positive regulation of blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/363—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к пептидам или белкам общей формулы (I) (SEQ ID NO: 1, 2), где Rи Rнезависимо представляют водород, насыщенную или ненасыщенную углеводородную группу, содержащую 1-3, а в частности до 10 атомов углерода; Zозначает гистидиновую или пролиновую группу; Zозначает аргининовую группу, пептидную группу или белковую группу, включающую исходный аргининовый остаток у своего конца, и содержащую, в частности, от 2 до 30 аминокислот, и, кроме того, к их солям, а также, например, к амидам или их смесям друг с другом и/или по крайней мере с одним дополнительным веществом. Эти пептиды или белки (1) могут быть использованы в медицине и/или в ветеринарии в терапевтических и/или профилактических целях.
Description
Настоящее изобретение относится к пептидам и/или белкам, к их использованию для получения терапевтической и/или профилактической фармацевтической композиции, а также к фармацевтической композиции.
Вещества для ингибирования или предупреждения воспалительных реакций, так называемые иммунодепрессанты, которые до настоящего времени используются для профилактики и терапии, обычно подразделяются на две различные группы. Первая группа включает в себя производные гормонов, то есть кортизона, обычно присутствующего в организме, а вторая группа включает в себя экзогенные иммунодепрессанты, такие как циклоспорин и его производные, азатиоприн, циклофосфамид и т.п. Все эти вещества обладают противовоспалительным действием, однако, при длительной терапии они дают значительные побочные реакции. Эти побочные реакции ограничивают возможность проведения длительной терапии, а поэтому для снижения побочных эффектов до допустимого уровня или для обеспечения реальной возможности проведения длительной терапии указанные вещества используют поочередно или в комбинации друг с другом. В качестве примеров побочных реакций могут быть упомянуты патологические переломы, ассоциированные с введением кортизона и обусловленные остеопорозным действием кортизона, или почечная недостаточность, которая может быть вызвана циклоспорином. Эти побочные реакции неизбежно возникают при использовании указанных двух групп соединений, а поэтому при проведении длительной терапии обычно встает вопрос о продолжительности этой терапии и суммарной дозе, при которой эта терапия должна быть прекращена.
Целью настоящего изобретения является получение новых фармацевтических продуктов, которые являются подходящими для предупреждения или ингибирования воспалительных эффектов и которые вызывают лишь незначительные побочные эффекты. Другой целью настоящего изобретения является проведение длительной терапии.
Указанные ниже аминокислоты пептидов, используемые в соответствии с настоящим изобретением, имеют общепринятые сокращения и относятся к α-аминокислотам.
Термин аналог означает пептид, который был получен путем дериватизации, замены, предпочтительно, гомологичной замены, делеции и/или инсерции из последовательности фибрина, а в частности, из предпочтительных последовательностей.
Настоящее изобретение относится к пептидам или к белкам общей формулы I (8Е0 ГО N0:1,2)
НО
Κι III > N - С - С - Ζ]-Ζ2
в.2I н
где К1 и К2 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток, содержащий 1-3, а в частности, до 10 атомов углерода,
Ζι означает гистидиновый или пролиновый остаток,
Ζ2 означает аргининовый остаток, пептидный остаток или белковый остаток, включающий в себя исходный аргининовый остаток и содержащий, в частности, от 2 до 30 аминокислот, и, кроме того, к их солям, а также, например, к амидам или их смесям друг с другом и/или по меньшей мере с одним дополнительным веществом, предназначенным для терапевтического и/или профилактического использования в медицине и/или ветеринарии, при этом указанными аминокислотами являются, в частности, только Ьаминокислоты.
Совершенно неожиданно было обнаружено, что конкретная аминокислотная последовательность способствует предотвращению адгезии клеток, присутствующих в кровотоке, к эндотелиальным клеткам стенки сосудов и/или их последующую трансмиграцию из крови в ткань.
Настоящее изобретение относится к пептидам или к белкам общей формулы II (8Е0 ГО N0:3-10)
Н О
I II > N - С - С - Ζ, - Аге - Ζ3 - Ζ< - Ζ5 к2 I
Η где Κι и К2 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток, содержащий 1-3, а в частности, до 10 атомов углерода, Ζ1 означает гистидиновый или пролиновый остаток, Агд означает аргининовый остаток, Ζ3 означает пролиновый или валиновый остаток, Ζ4 означает лейциновый или валиновый остаток, Ζ5 означает белковый остаток или пептидный остаток, содержащий, в частности, от 2 до 30 аминокислот, или спиртовой остаток, содержащий от 1 до 3, а в частности, до 10 атомов углерода или остаток органического или неорганического основания, и, кроме того, к их солям, а также, например, к амидам или их смесям друг с другом и/или по меньшей мере с одним дополнительным веществом, предназначенным для терапевтического и/или профилактического использования в медицине и/или ветеринарии, при этом указанными аминокислотами являются, в частности, только Ь-аминокислоты.
- 1 005576
Совершенно неожиданно было обнаружено, что части последовательности, пептиды или фрагменты фибриногена обладают противовоспалительным действием. Не претендуя на какую-либо конкретную теорию, можно сказать, что указанное действие может быть обусловлено тем фактом, что указанный фибрин связывается с эндотелиальными клетками через его Нео-Х-конец В-бета-цепи и с клетками кровотока через последовательность А-альфа-цепи, что приводит к адгезии и трансмиграции клеток в ткань. Такое связывание приводит к побочной реакции, то есть к ингибированию образования фибрина. Однако указанное ингибирование не оказывает потенциально негативного воздействия на пациента, поскольку, если имеются небольшие повреждения, то свертывание крови происходит на достаточном уровне даже в отсутствие фибрина. Такая терапия может быть, но необязательно, прекращена только в случае хирургического вмешательства. Другие побочные реакции могут быть в основном исключены, так как указанные вещества взаимодействуют только с природными лигандами. Кроме того, такая природная защита не подвержена негативному воздействию лейкоцитов крови. А поэтому лейкоцититарный состав, а именно число гранулоцитов, лимфоцитов и моноцитов, остается неизменным, что способствует поддерживанию процесса природной защиты, в результате чего такая защита против попадания инфекции в кровь сохраняется на постоянном уровне.
Фибриноген продуцируется в печени, и в этой форме он является биологически неактивным, а его концентрация в крови обычно составляет примерно 3 г/л. При протеолитическом расщеплении профермента протромбина образуется тромбин, который отщепляет фибринопептиды А и В от фибриногена. В результате этого фибриноген превращается в свою биологически активную форму. При этом генерируются фибрин и продукты расщепления фибрина.
Тромбин образуется в процессе каждой активации свертывания крови, то есть при каждом повреждении ткани, независимо от того, вызвано ли это повреждение воспалительным процессом, травмой или дегенеративным процессом. Образование фибрина, опосредуемое тромбином, представляет собой основной защитный процесс, целью которого является быстрое устранение любых дефектов, вызываемых в сосудистой системе. Однако образование фибрина является также патологическим процессом. Появление фибриновых тромбов, стимулирующих инфаркт сердца, является одной из самых главных проблем современной медицины.
Роль, которую играет фибрин в процессе выхода воспалительных клеток из кровотока в ткань, который, с одной стороны, является желательным процессом защиты от патогенных микроорганизмов или опухолевых клеток, присутствующих в ткани, но, с другой стороны, является процессом, который сам по себе индуцирует или пролонгирует повреждение ткани, до сих пор абсолютно не изучена или изучена в недостаточной степени. Фибрин связывается с эндотелиальными клетками через свой Нео-Х-конец Вбета-цепи и с клетками кровотока через последовательность А-альфа-цепи, что приводит к адгезии и к трансмиграции клеток в ткань.
Пептиды или белки согласно изобретению могут предотвращать адгезию клеток, присутствующих в кровотоке, к эндотелиальным клеткам стенки сосудов и/или их последующую трансмиграцию из крови в ткань.
Пептиды или белки согласно изобретению общей формулы II, где Ζ5 означает пептидный остаток, имеющие следующую аминокислотную последовательность (8ЕР ГО N0:11)
| Азр | Ьуз | Ьуз | Агд | О1и | О1и | А1а | Рго | Зег | Ьеи Агд Рго А1а |
| Рго | Рго | Рго | Пе | Зег | О1у | С1у | О1у | Туг | Агд |
и где Ζ1 означает гистидиновый остаток,
Агд означает аргининовый остаток
Ζ3 означает пролиновый остаток,
Ζ4 означает лейциновый остаток, предупреждают отложение или адгезию фибриновых фрагментов на стенках сосудов. Следовательно, это делает невозможным удерживание воспалительных клеток на эндотелиальных клетках стенок артерий и вен, и такие клетки не могут присутствовать на сосудистых стенках, что, таким образом, предотвращает инфильтрацию клеток.
Пептиды или белки согласно изобретению общей формулы II, где Ζ5 означает пептидный остаток, имеющие следующую аминокислотную последовательность (8ЕР ГО N0:12)
С1и Агд Шз 61п Зег А1а Суз Ьуз Азр Зег Азр Тгр Рго
РЬе Суз Зег Азр О1и Азр Тгр Азп Туг Ьуз и где Ζ1 означает пролиновый остаток,
Агд означает аргининовый остаток,
Ζ3 означает валиновый остаток,
Ζ4 означает валиновый остаток, предупреждают адгезию клеток периферической крови к фибрину или фибриновым фрагментам, а поэтому предотвращают их миграцию в ткань.
Описанные продукты расщепления также известны в литературе как пептид В-бета и пептид Аальфа. Указанный вышеупомянутый про-адгезивный и про-миграционный путь является абсолютно но
- 2 005576 вым для системы контроля миграции клеток из крови в ткань. Эта функция фибрина может блокироваться пептидом В-бета, а также пептидом А-альфа.
Поэтому указанные пептиды согласно изобретению могут быть использованы в качестве терапевтических агентов для введения человеку и животным в целях блокирования миграции клеток из крови в ткань. Поскольку фибрин или другие продукты фибриногена, продуцируемые посредством протеолитического расщепления, такие, например, как фибриноген, расщепляемый урокиназным активатором плазминогена, генерируются только на определенном и регионально ограниченном уровне, то есть в зонах воспаления, нарушенного свертывания крови, артериального склероза, тромбоза и/или роста опухоли, то действие указанного терапевтического агента ограничено определенной областью, а это означает, что патологические побочные эффекты не возникают на других участках или, если они и возникают, то на ограниченном уровне.
Предпочтительной и абсолютно неожиданной областью применения пептидов и/или белков согласно изобретению является получение фармацевтических композиций для лечения или предупреждения локальных и/или генерализованных воспалений в организме, ассоциированных с возникновением инфекций, с аутоиммунной реакцией, ревматическим заболеванием, расстройством иммунной системы или с наследственным заболеванием; и для предупреждения и/или лечения отторжения трансплантата после трансплантации органов, артериального склероза и реперфузионной травмы, ассоциированных с артериосклеротическими и/или тромботическими повреждениями и с повышенным уровнем отложения фибрина. Такой пептид, а в частности, пептид В-бета, является наиболее подходящим для получения фармацевтической композиции, которая стимулирует транспорт другого лекарственного вещества в эндотелиальные клетки человека или животного. В данном случае транспортируемое лекарственное средство связывается с пептидом на одном его конце, а затем, посредством УЕ-кадгерина, отлагается на свободном участке сосудистой стенки, то есть на эндотелиальной клетке.
Настоящее изобретение будет более подробно проиллюстрировано в нижеследующих примерах.
Пример 1. Получение продуктов расщепления фибриногена.
Неполимеризующиеся продукты расщепления фибриногена были получены путем его разложения под действием бромциана, как описано В1ошЬаск е1 а1. (Ха1иге 1968, 218; 130-134). Таким образом, деградированный фибриноген состоит, главным образом, из 63 кД-фрагмента, т.е. Х-концевого дисульфидного узла, ХЭ8Е, и включает в себя аминокислоты 1-51 А-альфа-цепи, аминокислоты 1-118 В-бета-цепи и аминокислоты 1-78 гамма-цепи. Для получения ΧΌ8Κ-ΙΙ (ΧΌ8Κ минус фибринопептиды А и В) Хконцевые аминокислоты А-альфа- и В-бета-цепей отщепляли тромбином (20 единиц/1 мкг ΧΌ8Κ) в течение трех часов при комнатной температуре, а затем обрабатывали диизопропилфторфосфатом в целях блокирования тромбиновой активности. Полученный таким образом ΧΌ8Κ-ΙΙ состоит из аминокислот 17-51 А-альфа-цепи, аминокислот 15-118 В-бета-цепи и аминокислот 1-78 гамма-цепи.
Для получения ΧΌδΚ-иРА, 500 мкг ΧΌ8Κ обрабатывали 200 единицами урокиназного активатора плазминогена (иРА) (Меззег, Тесйпос1опе, У1еппа, Аиз1па) в течение одного часа при 37°С. Реакцию останавливали добавлением 5 мМ фенилметилсульфонилфторида. Полученный таким образом ΧΌδΚ-иРА представляет собой ΧΌ8Κ и не содержит фибринопептида В.
В качестве негативного контроля из продуктов расщепления фибриногена получали вторую фракцию, обозначенную ЕСВ-2, согласно Х1еи\уе1111ш/еп е1 а1. (ВюсЕеш Вюрйуз Ас1а 1983, 755; 531-533), причем указанные продукты расщепления были продуцированы в результате обработки бромцианом. ЕСВ-2 представляет собой белок, имеющий размер 43 кД и состоящий из аминокислот 148-208 А-альфацепи, аминокислот 191-305 В-бета-цепи и аминокислот 95-265 гамма-цепи. Для получения контроля, к указанному белку добавляли тромбин и диизопропилфторфосфат. Однако это не приводило к какомулибо изменению в указанном белке (обозначенном ниже ЕСВ-2-1йг) .
Для дополнительного негативного контроля культуральную среду (КРМ1 о£ Меззгз. Б1£е 1есйп. 1пс., Ра1зку, ϋΚ) обрабатывали тромбином, как описано выше, а затем инактивировали (КРМШйт) или обрабатывали иРА, как описано выше, и инактивировали (КРМЕиРА).
Пример 2. Пептид А-альфа (8ЕЕ) ΙΌ ХО:12) соответствует аминокислотам 1-28 альфа-цепи фибрина и идентичен аминокислотам 17-45 А-альфа-цепи фибриногена.
| О1у | Рго | Аг§ | Уа1 | Уа1 | О1и | Аг§ | ΗΪ8 | С1п | Зег | А1а | Суз | Ьуз |
| Азр | 8ег | Азр | Тгр | Рго | РЬе | Суз | Зег | Азр | С1и | Азр | Тгр | Азп |
| Туг | Ьуз |
Пептид В-бета (8ЕЕ) ΙΌ Х0:11) соответствует аминокислотам 1-28 бета-цепи фибрина и идентичен аминокислотам 15-43 В-бета-цепи фибриногена, который имеет следующую последовательность:
| С1у | ΗΪ8 | Аг§ | Рго | Ьеи | Азр | Ьу8 | Ьуз | Аг§ | О1и | С1и | А1а | Рго |
| Зег | Ьеи | Аг§ | Рго | А1а | Рго | Рго | Рго | Не | Зег | С1у | О1у | О1у |
| Туг | Аг§ |
В соответствии со стратегией, основанной на использовании флуоренилметилоксикарбонильной (ЕМОС) защитной группы, как описано Сагршо Б.А. & Нап. Ο.Υ.Ι. Атег. Сйет. 8ос. 1981; 37; 3404-3409, оба пептида синтезировали методами твердофазного пептидного синтеза, описанными МетйеШ КВ., I.
- 3 005576
Атег. СНет. 8ос. 1963; 85, 2149-2154, с использованием синтезатора для большого числа пептидов. Полученные неочищенные пептиды очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ на С18-колонке с Шс1ео5б 100-10, как описано ЕпдеШай Н. & Ми11ег Н. Сйгота1одгарйу 1984, 19:77, а также Непксйеп А., Нире К.Р. & ЬоОзрекй Р. Н1дй РегЕотапсе Ыцшб СНгота1одгарйу УСН 1985. В качестве контрольных пептидов использовали пептиды, имеющие ту же самую длину, но содержащие рандомизированную аминокислотную последовательность.
Пример 3. Мышиная модель НИ-8СШ.
Человеческую кожу трансплантировали на спинки мышей 8СШ, и через две недели в брюшину инъецировали человеческие лимфоциты. Эти процедуры осуществляли, как описано Ре1хе1Ьаиег е! а1. (1. 1пуе5Е ЭегтаЮЕ 1996, 107; 576-581). Затем в хвостовые вены обработанных таким образом пятнадцати мышей инъецировали следующие компоненты:
a) 100 мкг человеческого ΝΏ8Κ-ΙΙ,
b) 100 мкг человеческого РСВ-2,
c) 100 мкг пептида А-альфа,
б) 100 мкг пептида В-бета,
е) 100 мкг рандомизированного А-альфа,
ί) 100 мкг рандомизированного В-бета.
Через 24 ч человеческую кожу удаляли и оценивали на число зон воспаления, выражаемое числом клеток на 0,3 мм2, а затем определяли среднюю величину и стандартное отклонение. Для а: 22±2,8, для Ь: 9±2,1, для с: 4±1,1, для б: 6±1,1, для е: 5+1,2, для ί: 7±1,3.
Эти данные позволяют сделать вывод, что ΝΌ8Κ-ΙΙ вызывает воспаление, а поэтому указанный белок был использован в качестве патогенного вещества. Другие соединения сами по себе не вызывают какого-либо значительного увеличения количества воспалительных клеток.
Сравнительный пример 4.
В хвостовые вены пятнадцати мышей, в соответствии с примером 3, инъецировали 100 мкг человеческого ΝΏ8Κ-ΙΙ и 100 мкг рандомизированного пептида А-альфа.
Последующие процедуры проводили, как описано в примере 3. Было определено, что количество зон воспаления на 0,3 мм2 составляет 23±3,5.
Сравнительный пример 5.
В хвостовые вены пятнадцати мышей, в соответствии с примером 3, инъецировали 100 мкг человеческого ΝΏ8Κ-ΙΙ примера 1 и 100 мкг рандомизированного пептида В-бета.
Последующие процедуры проводили, как описано в примере 3. Было определено, что количество зон воспаления на 0,3 мм2 составляет 24±2.
Пример 6. Пятнадцати мышам, описанным в примере 3, инъецировали 100 мкг человеческого ΝΌ8Κ-ΙΙ и 100 мкг синтезированного пептида А-альфа.
Последующие процедуры проводили, как описано в примере 3. Было определено, что количество зон воспаления на 0,3 мм2 составляет 21+2,2.
Пример 7. В хвостовые вены пятнадцати мышей, в соответствии с примером 3, инъецировали 100 мкг человеческого ΝΌ8Κ-ΙΙ и 100 мкг синтезированного пептида В-бета.
Последующие процедуры проводили, как описано в примере 3. Было определено, что количество зон воспаления на 0,3 мм2 составляет 14±2.
В примерах 4-7 показано, что пептид В-бета блокирует воспаление лимфоцитов.
Сравнительный пример 8.
Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (НИУЕС) метили красным флуоресцентным красителем (Се11 Тгаскег Огапде, 1 мкл/мл, Мо1еси1аг РгоЬек, Еидепе, ОК.) и диспергировали в коллагеновом матриксе (СоПаЬогаНуе Вютеб1са1 РгобисЦ ВебЕогб, МА). После достижения конфлюэнтности эндотелиальных клеток на них наносили мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) (105 клеток на 25 мм2), меченные зеленым флуоресцентным красителем (Се11 Тгаскег Огееп, 1 мкл/мл, Мо1еси1аг РгоЬек оЕ Ме§8Г8. Еидепе, Огщоп). Затем эти клетки инкубировали при 37°С в течение 12 ч.
Прилипшие клетки, которые мигрировали в гель, фотографировали с использованием лазерного сканирующего микроскопа, преобразовывали в пикселы и оценивали посредством №Н-изображения в соответствии с методом Сгодег е! а1. (1. Iттиηο1. Ме1йоб 1999; 222; 101-109).
При этом можно определять число прилипших клеток на 0,1 мм2 так, как это упоминается при определении адгезии. Можно также определить число мигрировавших клеток на 0,04 мм3 так, как это упоминается при определении миграции. Среднюю величину, полученную из трех значений для трех испытаний, оценивали вместе со стандартным отклонением.
- 4 005576
| адгезия | миграция | ||
| а) ΒΡΜΙ-υΡΑ | 0,1 мкг/мл | 4 0±4 | 4±3 |
| 1,0 мкг/мл | 38±2 | 5±2 | |
| 10,0 мкг/мл | 32+4 | 5±1 | |
| Ь) ΝΌ3Κ | 0,1 мкг/мл | 31±18 | 6±3 |
| 1,0 мкг/мл | 35±18 | 5±2 | |
| 10,0 мкг/мл | 36±24 | 6±3 | |
| с) ΝΟ5Κ-ΙΙ | 0,1 мкг/мл | 55±21 | 12±5 |
| 1,0 мкг/мл | 67±31 | 19±12 | |
| 10,0 мкг/мл | 65±31 | 19±10 | |
| ά) ЫОЗК-иРа | 0,1 мкг/мл | 58+3 | 10±2 |
| 1,0 мкг/мл | 60±3,5 | 14+3 | |
| 10,0 мкг/мл | 65±3 | 18±1,5 | |
| е) ЕСВ2 | 0,1 мкг/мл | 30±2б | б±4 |
| 1,0 мкг/мл | 10±10 | 3±2 | |
| 10,0 мкг/мл | 21±7 | 5±4 | |
| £) ЕСВ-2-Ы1Г | 0,1 мкг/мл | 20±12 | 6±5 |
| 1,0 мкг/мл | 23±13 | 7±5 | |
| 10,0 мкг/мл | 26±11 | 4 ±2 | |
| д) КРМ1-Ы1Г | 0,1 мкг/мл | 29±15 | 4 ±5 |
| 1,0 мкг/мл | 2б±14 | 5±5 | |
| 10,0 мкг/мл | 41±20 | 5±4 |
Полученные данные позволяют сделать вывод, что ΝΟ8Κ-ΙΙ стимулирует значительно более высокий уровень миграции мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК), чем ΝΏδΚ-иРЛ, а следовательно, он обладает патогенной активностью. Ни один из контролей а), Ь), е), ί) и д) не вызывал какой-либо значимой миграции.
Пример 9.
100 мкг ΝΟ8Κ-ΙΙ и пептида В-бета или рандомизированного пептида В-бета добавляли к коллагеновому матриксу, упомянутому в примере 8 и содержащему суспензию МКПК, и последующие процедуры проводили, как описано в примере 8.____________________________________________________
| адгезия | миграция | ||
| а) | без добавления ΝΌ3Κ-ΙΙ | 38±15 | 6+4 |
| Ь) | только 100 мкг ΝΌ3Κ-ΙΙ | 73±2 9 | 16±7 |
| с) | 10 мкг В-бета+ЫРЗК-И | 63+33 | 7±4 |
| ά) | 100 мкг В-бета+ЫОЗК-И | 47±34 | 5±4 |
| е) | 1000 мкг В-бета+ЫРЗК-И | 52±27 | 10±6 |
| ί) | 10 мкг рандомизированного В-бета+ЫОЗК-И | 77+33 | 16±6 |
| д) | 100 мкг рандомизированного В-бета+ЫОЗК-И | 86±35 | 15±6 |
| й) | 1000 мкг рандомизированного В-бета+ЦОЗК-И | 78±31 | 13±8 |
Как видно из результатов этого теста, пептид В-бета блокирует воспалительные процессы.
Пример 10. 100 мкг ΝΟ8Κ-ΙΙ и пептида А-альфа или рандомизированного пептида А-альфа добавляли к коллагеновому матриксу, упомянутому в примере 8 и содержащему суспензию МКПК, после чего проводили процедуры, как описано в примере 8.
- 5 005576
| адгезия | миграция | ||
| а) | без добавления ΝΌ3Κ-ΙΙ | 42±6 | 10±1 |
| Ь) | только ΝΌ5Κ-ΙΙ | 96±11 | 24±3 |
| с) | 10 мкг А-альфа+ИбЗК-И | 69±12 | 21±4 |
| ά) | 100 мкг А-альфа+ЫбЗК-И | 73±13 | 15±6 |
| е) | 1000 мкг А-альфа+ИОЗК-И | 70+6 | 13±5 |
| О | 10 мкг рандомизированного А-альфа+ИОЗК-И | 70±6 | 25±2 |
| д) | 100 мкг рандомизированного А-альфа+ЫСЗК-И | 65±16 | 24±3 |
| И) | 1000 мкг рандомизированного А-альфа+ИОЗК-И | 7 0±12 | 2 6±3 |
Как видно из результатов этого теста, пептид А-альфа лишь частично блокирует миграцию МКПК.
Пример 11. Поскольку МКПК состоят в основном из смеси лимфоцитов и моноцитов, то в примере 11, вместо МКПК (используемых в примерах 8-10) использовали чистые лимфоциты.
100 мкг ΝϋδΚ-иРА или 100 мкг ΝϋδΚ-ΙΙ, соответственно, и пептиды А-альфа или В-бета, соответственно, добавляли к коллагеновому матриксу, упомянутому в примере 8 и содержащему эндотелиальные клетки и лимфоциты.______________________________________________________________
| адгезия | миграция | ||
| а) | без добавок | 68±8 | 16±3 |
| Ь) | ΝΌ3Κ-υΡΑ | 143±11 | 53±5 |
| с) | ΝΌ3Κ-ΙΙ | 119±11 | 43±4 |
| ά) | только 100 мкг В-бета | 58±18 | 14±1 |
| е) | ΝΌ3Κ-υΡΑ+100 мкг В-бета | 7 4±8 | 19±2 |
| ί) | ΝΌ3Κ-ΙΙ+100 мкг В-бета | 74±8 | 17±3 |
| д) | только 100 мкг А-альфа | 77±4 | 18±1 |
| Ь) | ΝΟ3Κ-ϋΡΑ+100 мкг А-альфа | 131±4 | 4 0±3 |
| 1) | ΝΌ3Κ-ΙΙ+100 мкг А-альфа | 131±4 | 4 4±4 |
| 3) | только 100 мкг рандомизированного В-бета | 75±5 | 19±1 |
| к) | Νϋ3Κ-υΡΑ+100 мкг рандомизированного В-бета | 134±13 | 4 6±4 |
| 1) | ΝΌ3Κ-ΙΙ+100 мкг рандомизированного В-бета | 120±12 | 42±4 |
Результаты этого теста показали:
1) что оба ΝϋδΚ-ΙΙ и ΝϋδΚ-иРА стимулируют воспаление, опосредуемое лимфоцитами, и
2) что пептид В-бета полностью блокирует адгезию и миграцию лимфоцитов, индуцированную ΝϋδΚ-ΙΙ и ΝϋδΚ-иРА, тогда как пептид А-альфа не обладает такой блокирующей активностью, что позволяет предположить, что для индуцирования адгезии и миграции лимфоцитов не требуется присутствия свободной альфа-цепи.
Пример 12. Осуществляли процедуры, описанные в примере 11, за исключением того, что вместо лимфоцитов использовали чистые моноциты. 100 мкг ΝϋδΚ-иРА или 100 мкг ΝϋδΚ-ΙΙ, соответственно, добавляли к пептиду А-альфа, рандомизированному пептиду А-альфа, пептиду В-бета или рандомизированному пептиду В-бета.
- 6 005576
| адгезия | миграция | ||
| а) | без добавок | 43±8 | 7±1 |
| Ь) | ЫОЗК-иРА | 48±10 | 10±2 |
| с) | ΝΩ5Κ-ΙΙ | 90±11 | 19±6 |
| ά) | 100 мкг В-бета | 5 9±7 | 5±1 |
| е) | ΝΌ3Κ-υΡΑ+100 мкг В-бета | 61±11 | 8±3 |
| £) | Νϋ3Κ-ΙΙ+100 мкг В-бета | 70+7 | 7±5 |
| д) | 100 мкг рандомизированного В-бета | 40±7 | 6±1 |
| Ь) | Νϋ3Κ-υΡΑ+100 мкг рандомизированного В-бета | 45±5 | 8±3 |
| д) | Νϋ3Κ-Ι1+100 мкг рандомизированного В-бета | 92±10 | 2 0±7 |
| з) | 100 мкг А-альфа | 5 9±6 | 5±1 |
| к) | ΝΌ3Κ-υΡΑ+100 мкг А-альфа | 62±4 | 8±5 |
| 1) | ΝΌ3Κ-Ι1+100 мкг А-альфа | 68±10 | 9±6 |
| ш) | 100 мкг рандомизированного А-альфа | 58±7 | 6±1 |
| п) | Νϋ3Κ-υΡΑ+100 мкг рандомизированного А-альфа | 50±10 | 10±4 |
| о) | Νϋ3Κ-Ι1+100 мкг рандомизированного А-альфа | 108±8 | 21±5 |
Результаты этого теста показали, что только ΝΌ8Κ-ΙΙ, но не ΝΌ8Κ-πΡΑ, стимулирует миграцию моноцитов, а это означает, что как альфа-цепь, так и бета-цепь имеют свободный Ν-конец и блокируют миграцию моноцитов.
Пример 13.
Осуществляли процедуры, описанные в примере 11, с использованием чистых лимфоцитов. 100 мкг ΝΌ8Κ-ηΡΆ или 100 мкг ΝΌ8Κ-ΙΙ, соответственно, добавляли к соли короткого пептида, такой как соль А-альфа, О1у Рго Агд (Ριό)-ΧΙ Р-ацетат (производное пептида А-альфа) или соль В-бета, О1у Ηΐ§ Агд РгоΟΗ-ацетат (производное пептида В-бета).
Указанный эксперимент позволяет сделать вывод, что эти короткие пептиды, при их непрерывном добавлении соответствующим образом, обладают такой же активностью в ингибировании миграции лимфоцитов, как и пептиды с длинной цепью.
Пример 14.
Осуществляли процедуры, описанные в примере 12, с использованием чистых моноцитов. 100 мкг ΝΌ8Κ-πΡΑ или 100 мкг ΝΌ8Κ-ΙΙ, соответственно, добавляли к соли коротких пептидов, такой как соль
- 7 005576 адгезия миграция
А-альфа, О1у Рго Агд (Рго) -ХН2-ацетат (производное пептида А-альфа) или соль В-бета, О1у Ηίδ Агд РгоА-альфа, О1у Рго Агд (Рго) -ХН2-ацетат (производное пептида А-альфа) или соль В-бета, О1у Ηίδ Агд РгоОН-ацетат (производное пептида В-бета).___________________________________________________
ОН-ацетат (производное пептида В-бета).
а) без добавок
0±8
5±1
Ь)
с)
ά)
е)
£)
д)
ЫБЗК-иРА
ΝΡ3Κ-ΙΙ
100 мкг производного В-бета
ΝΏ3Κ-ιιΡΑ+100 мкг производного В-бета
ΝΒ3Κ-ΙΙ+100 мкг производного В-бета
100 мкг рандомизированного производного
54±9
85±11
52±7
61±11
68±7
0±7
7+2
22±6
6±1
8±3
8±4
6±1
В-бета
Νϋ3Κ-υΡΑ+100 мкг рандомизированного
44±6
8±2 производного В-бета
ΝΌ3Κ-ΙΙ+100 мкг производного В-бета
ί)
92±10
3±7
Указанный эксперимент позволяет сделать вывод, что эти короткие пептиды, при их непрерывном добавлении соответствующим образом, обладают такой же активностью в ингибировании миграции моноцитов, как и пептиды с длинной цепью.
Пример 15. Тесты проводили на самцах крыс Ш181аг весом 220-280 г. Этим крысам давали стандартный корм и воду. Для проведения теста крыс подвергали анестезии и искусственной вентиляции легких при частоте пульса 70 ударов в минуту, при этом использовали от 8 до 10 мл на кг газа, содержащего 30 об.% кислорода и имеющего избыточное давление от 1 до 2 мм рт.ст. К сердечной артерии на правой лапе подсоединяли измерительную канюлю и измеряли артериальное кровяное давление и частоту сердечных сокращений. Индекс давления определяли как произведение артериального кровяного давления на число сердечных сокращений, и выражали в мм рт. ст/мин/103. К вене на правой лапе подсоединяли измерительную канюлю для введения тестируемых соединений. После проведения хирургической процедуры в сердце вводили 2 мл крысиной крови. Через 30 мин сердечную артерию у левой лапы перекрывали. А затем, через двадцать пять минут после этого, окклюзию снимали для снабжения ишемической зоны кровью. В это время в одну половину тела животного внутривенно вводили 800 мкг/кг пептида В-бета, а в другую - рандомизированного пептида В-бета, соответственно, а затем животное оставляли на два часа.
Для идентификации поврежденной и неповрежденной сердечной ткани в сердечную артерию со стороны левой лапы вводили голубой Эванс в концентрации 2 мас.%. После этого удаленное сердце рассекали пятью горизонтальными разрезами, стенку вены правой лапы удаляли, и срезы обрабатывали трифенилтетратолхлоридом (1 мас.%) в течение двадцати минут при 37°С, так, чтобы нормальную ткань можно было отличить от поврежденной ткани. Эти срезы оценивали с помощью компьютерной планиметрии.
Из-за окклюзии сосуда 62,5% сердечной мышцы контрольных крыс находилось в критическом состоянии, а у крыс тест-группы в подобном состоянии находилось 60% сердечной мышцы. В сердце контрольных крыс 46% пораженной ткани погибало, в отличие от крыс тест-группы, у которых погибало 2 9% сердечной ткани. Это соответствовало 37%-ному снижению гибели ткани (р<0,05).
Соединения настоящего изобретения, а также использование соединений настоящего изобретения для получения фармацевтической композиции имеют важное значение.
- 8 005576
Это особенно относится к фармацевтической композиции, используемой для лечения заболеваний, вызванных повреждающим действием аутореактивных лимфоцитов.
Среди заболеваний, относящихся к ряду аутоиммунных заболеваний, могут быть упомянуты коллагенозы, ревматические заболевания, псориаз и/или пост/параинфекционные заболевания и заболевания, вызываемые реакцией трансплантат против хозяина. При этих заболеваниях лечебный эффект обусловлен тем, что указанная фармацевтическая композиция блокирует миграцию лимфоцитов в ткань. Следовательно, лимфоциты остаются в кровотоке и неспособны продуцировать аутореактивное действие, приводящее к повреждению ткани.
Лечебное действие лекарственного средства, используемого для лечения и/или предупреждения отторжения трансплантата, обусловлено тем, что указанное лекарственное средство предупреждает миграцию лимфоцитов из кровотока в чужеродный орган, а поэтому этот чужеродный орган не может быть разрушен аутореактивными лимфоцитами.
Лечебное действие лекарственного средства, используемого для лечения и/или предупреждения артериального склероза после трансплантации органа, обусловлено тем, что указанное лекарственное средство ингибирует миграцию лимфоцитов и моноцитов в сосудистую стенку, а следовательно, предотвращает активацию клеток сосудистой стенки. В результате этого минимизируется или предотвращается возникновение артериального склероза после трансплантации органа.
Лечебное действие лекарственного средства, используемого для лечения и/или предупреждения реперфузионной травмы после хирургического вмешательства или фармацевтически индуцированного восстановления кровообращения, например, после инфаркта сердца, апоплексического удара, хирургической операции на сосудах, шунтирования, проводимого оперативным путем, и после трансплантации органа, обусловлено тем, что указанное лекарственное средство ингибирует миграцию лимфоцитов и моноцитов в стенки сосудов. Реперфузионная травма вызывается дефицитом кислорода/ацидозом, возникающим в клетках сосудов в процессе восстановления кровообращения и приводит к активации лимфоцитов и моноцитов. В результате этого лимфоциты и моноциты прилипают к стенкам сосудов и мигрируют в них. Ингибирование прилипания лимфоцитов и моноцитов к сосудистой стенке и их миграции в эту сосудистую стенку способствует снижению степени поражения, индуцированного гипоксией/ацидозом, но при этом не приводит к какому-либо перманентному поражению сосудов, вызываемому последующей воспалительной реакций.
Лечебное действие лекарственного средства, используемого для лечения и/или предупреждения артериального склероза после заболеваний, связанных с нарушением метаболизма или процессами старения организма, обусловлено тем, что указанное лекарственное средство ингибирует миграцию лимфоцитов и моноцитов в стенку сосуда, а следовательно, предотвращает дальнейшее развитие атеросклеротических бляшек, образующихся в результате указанных нарушений.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть также использована для транспорта другого лекарственного вещества. Фармацевтическая композиция согласно изобретению специфически связывается с молекулой на поверхности эндотелиальных клеток. Таким образом, лекарственные вещества, связанные с данной фармацевтической композицией, могут контактировать с эндотелиальными клетками при высоких концентрациях, но при этом они не вызывают побочных эффектов на других участках. В качестве примера может быть упомянуто использование веществ, ингибирующих деление клеток, что дает возможность указанным веществам оказывать антиангиогенное действие после их специфического связывания с эндотелиальными клетками. В этом случае лечебный эффект может наблюдаться у пациентов с опухолями, поскольку рост опухоли будет блокирован благодаря предотвращению пролиферации эндотелиальных клеток, а следовательно, и предотвращению образования новых сосудов.
Claims (21)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение пептидов или белков общей формулы II (8ЕР ΙΌ N0:3-10) н оК, I II > N — С — С — Ζ| — Аге — Ζ3 — Ζ4 — Ζ3 к2 IΗ где Κ1 и Κ2 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток, содержащий 1-3, а в частности до 10 атомов углерода,Ζ5 означает белковый остаток или пептидный остаток, содержащий, в частности, от 2 до 30 аминокислот, или спиртовой остаток, содержащий от 1 до 3, а в частности до 10 атомов углерода, или остаток органического или неорганического основания, и, кроме того, их солей, а также, например, амидов или их смесей друг с другом и/или по меньшей мере с одним дополнительным веществом в целях получения фармацевтической композиции для терапевтического и/или профилактического использования в медицине и/или ветеринарии против воспалений.- 9 005576
- 2. Применение по п.1, где Ζ5 означает пептидный остаток, содержащий следующую аминокислотную последовательность (8ЕР ΙΌ N0:11)Азр Ьуз Ьуз Агд О1и С1и А1а Рго Зег Ьеи Агд РгоА1а Рго Рго Рго Не 8ег О1у С1у О1у Туг Агд в целях получения фармацевтической композиции для терапевтического и/или профилактического использования в медицине и/или ветеринарии против воспалений.
- 3. Применение по п.1 или 2 в целях получения фармацевтической композиции для лечения локальных и/или генерализованных воспалений в организме, вызываемых инфекциями.
- 4. Применение по пп.1, 2 или 3 в целях получения фармацевтической композиции для лечения локальных и/или генерализованных воспалений в организме, ассоциированных с аутоиммунной реакцией.
- 5. Применение по любому из пп.1-4 в целях получения фармацевтической композиции для лечения локальных и/или генерализованных воспалений в организме, ассоциированных с ревматическим заболеванием.
- 6. Применение по любому из пп.1-5 в целях получения фармацевтической композиции для лечения локальных и/или генерализованных воспалений в организме, ассоциированных с расстройством иммунной системы.
- 7. Применение по любому из пп.1-6 в целях получения фармацевтической композиции для лечения локальных и/или генерализованных воспалений в организме, ассоциированных с наследственным заболеванием.
- 8. Применение по любому из пп.1-7 в целях получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения отторжения трансплантата, возникающего после трансплантации органов; артериального склероза; реперфузионной травмы; артериосклеротических заболеваний и/или повышенного уровня отложения фибрина в процессе старения.
- 9. Применение по любому из пп.1-8 в целях получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения артериального склероза, возникающего после трансплантации органов.
- 10. Применение по любому из пп.1-9 в целях получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения реперфузионной травмы.
- 11. Применение по любому из пп.1-10 в целях получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения атеросклеротических и/или тромботических заболеваний.
- 12. Применение по любому из пп.1-11 в целях получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения заболеваний, ассоциированных с повышенным уровнем отложения фибрина в процессе старения.
- 13. Применение по любому из пп.1-12 в целях получения фармацевтической композиции, предназначенной для транспорта другого лекарственного вещества в эндотелиальные клетки человека или животного.
- 14. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один пептид и/или белок, указанный в любом из пп.1-13.
- 15. Фармацевтическая композиция по п.14, изготовленная в форме, подходящей для инъекции.
- 16. Применение пептидов или белков общей формулы I (8ЕР ΙΌ N0:1,2)
н 0 Κι 1 II > N - С - С - Ζ1 - Ζ К-2 1 н где К1 и К2 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток, содержащий 1-3, а в частности до 10 атомов углерода,Ζ1 означает гистидиновый или пролиновый остаток,Ζ2 означает аргининовый остаток, пептидный остаток или белковый остаток, включающий в себя исходный аргининовый остаток, и содержащий, в частности, от 2 до 30 аминокислот, и, кроме того, их солей, а также, например, амидов или их смесей друг с другом и/или по меньшей мере с одним дополнительным веществом, в целях получения фармацевтической композиции для терапевтического и/или профилактического применения в медицине и/или ветеринарии, направленного на предупреждение адгезии клеток, присутствующих в кровотоке, к эндотелиальным клеткам сосудистой стенки и/или их последующей трансмиграции из крови в ткань. - 17. Применение по п.16, где пептиды или белки имеют общую формулу II (8ЕР ΙΌ N0:3-10)Н О | II > Ν-Ο-σ-Ζ,- Агд - Ζ3 - Ζ< - Ζ5 к2 IΗ где К1 и К2 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток, содержащий 1-3, а в частности до 10 атомов углерода,- 10 005576Ζ1 означает гистидиновый или пролиновый остаток,Агд означает аргининовый остаток,Ζ3 означает пролиновый или валиновый остаток,Ζ4 означает лейциновый или валиновый остаток,Ζ5 означает белковый остаток или пептидный остаток, содержащий, в частности, от 2 до 30 аминокислот, или спиртовой остаток, содержащий от 1 до 3, а в частности до 10 атомов углерода или остаток органического или неорганического основания, и, кроме того, их солей, а также, например, амидов или их смесей друг с другом и/или по меньшей мере с одним дополнительным веществом в целях получения фармацевтической композиции для терапевтического и/или профилактического применения в медицине и/или ветеринарии, направленного на предупреждение адгезии клеток, присутствующих в кровотоке, к эндотелиальным клеткам сосудистой стенки и/или их последующей трансмиграции из крови в ткань.
- 18. Применение по п.17, где Ζ5 означает пептидный остаток, содержащий следующую аминокислотную последовательность (8ЕЦ ΙΌ N0:11)Азр Ьуз Ьуз Агд СИи О1и А1а Рго Зег Ьеи Агд РгоА1а Рго Рго Рго Пе Зег 61у С1у 61у Туг Агд где Ζ1 означает гистидиновый остаток,Агд означает аргининовый остатокΖ3 означает пролиновый остаток,Ζ4 означает лейциновый остаток, в целях получения фармацевтической композиции для терапевтического и/или профилактического применения в медицине и/или ветеринарии, направленного на предупреждение адгезии клеток, присутствующих в кровотоке, к эндотелиальным клеткам сосудистой стенки и/или их последующей трансмиграции из крови в ткань.
- 19. Применение по п.17, где Ζ5 означает пептидный остаток, содержащий следующую аминокислотную последовательность (8ЕЦ ΙΌ N0:12)О1и Агд Ηίβ О1п Зег А1а Суз Ьуз Азр Зег Азр ТгрРго РЬе Суз 8ег Азр С1и Азр Тгр Азп Туг Ьуз где Ζ1 означает пролиновый остаток,Агд означает аргининовый остаток,Ζ3 означает валиновый остаток,Ζ4 означает валиновый остаток, в целях получения фармацевтической композиции для терапевтического и/или профилактического применения в медицине и/или ветеринарии, направленного на предупреждение адгезии клеток, присутствующих в кровотоке, к эндотелиальным клеткам сосудистой стенки и/или их последующей трансмиграции из крови в ткань.
- 20. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один пептид и/или белок, указанный в любом из пп.16-19.
- 21. Фармацевтическая композиция по п.20, изготовленная в форме, подходящей для инъекции.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT20632000 | 2000-12-12 | ||
| PCT/AT2001/000387 WO2002048180A2 (de) | 2000-12-12 | 2001-12-07 | Peptide und/oder proteine sowie verwendung desselben zur herstellung eines therapeutischen und/oder präventiven arzneimittels |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300678A1 EA200300678A1 (ru) | 2003-10-30 |
| EA005576B1 true EA005576B1 (ru) | 2005-04-28 |
Family
ID=3689750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300678A EA005576B1 (ru) | 2000-12-12 | 2001-12-07 | Пептиды и/или белки, а также их применение для получения терапевтической и/или профилактической фармацевтической композиции |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7271144B2 (ru) |
| EP (2) | EP1586586B1 (ru) |
| JP (1) | JP4181874B2 (ru) |
| KR (1) | KR100864069B1 (ru) |
| CN (2) | CN1518558B (ru) |
| AT (2) | ATE329614T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002221316A1 (ru) |
| BG (1) | BG107891A (ru) |
| BR (1) | BR0116122A (ru) |
| CA (1) | CA2430972C (ru) |
| CY (2) | CY1106108T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20031630A3 (ru) |
| DE (2) | DE50114771D1 (ru) |
| DK (2) | DK1341819T3 (ru) |
| EA (1) | EA005576B1 (ru) |
| EE (1) | EE200300283A (ru) |
| ES (2) | ES2323963T3 (ru) |
| HK (1) | HK1084400A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20030564A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0401536A3 (ru) |
| IL (2) | IL156360A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03005218A (ru) |
| NO (1) | NO330767B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ550619A (ru) |
| PL (2) | PL209752B1 (ru) |
| PT (2) | PT1341819E (ru) |
| SI (2) | SI1341819T1 (ru) |
| SK (1) | SK7062003A3 (ru) |
| WO (1) | WO2002048180A2 (ru) |
| YU (1) | YU53803A (ru) |
| ZA (1) | ZA200304545B (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4181874B2 (ja) | 2000-12-12 | 2008-11-19 | ファイブレックス メディカル リサーチ アンド デベロップメント ゲーエムベーハー | ペプチドおよび／またはタンパク質、並びにその治療用および／または予防用医薬成分を調製するための使用 |
| ATE439856T1 (de) * | 2004-06-25 | 2009-09-15 | Fibrex Medical Res & Dev Gmbh | Verwendung von peptiden, die aus der b beta kette des humanen fibrinogens abgeleitet wurden, zur behandlung von schock |
| FR2879604B1 (fr) * | 2004-12-22 | 2010-08-13 | Biomerieux Sa | Peptides citrullines derives de la fibrine reconnus par des auto-anticorps specifiques de la polyarthrite rhumatoide, et leurs utilisations |
| AT502987A1 (de) | 2005-12-23 | 2007-07-15 | Fibrex Medical Res & Dev Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von hämorrhagischem schock und seinen folgeerscheinungen |
| US8067533B2 (en) | 2006-02-23 | 2011-11-29 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptides and peptide derivatives, the production thereof as well as their use for preparing a therapeutically and/or preventively active pharmaceutical composition |
| ES2371038T3 (es) | 2006-02-23 | 2011-12-26 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Péptidos y derivados peptídicos así como composiciones farmacéuticas que contienen los mismos. |
| WO2007095659A1 (de) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptide und peptid-derivate, herstellun derselben sowie deren verwendung zur herstellung eines therapeutisch und/oder präventiv wirkenden arzneimittels |
| FR2900657B1 (fr) * | 2006-05-03 | 2009-04-17 | Univ Toulouse | Identification de modulateurs de l'activation des macrophages, utilisables pour le traitement de la polyarthrite rhumatoide |
| WO2009038729A2 (en) | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Regenerx Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods utilizing fibrin beta chain fragments of the bbeta chain of fibrinogen |
| FR2908134B1 (fr) * | 2007-12-04 | 2012-10-12 | Univ Toulouse 3 Paul Sabatier | Identification de modulateurs de l'activation des macrophages, utilisables pour le traitement de la polyarthrite rhumatoide |
| JP5410997B2 (ja) * | 2008-01-31 | 2014-02-05 | 則行 川村 | うつ病およびうつ状態のマーカーおよびそれを用いた検出・診断 |
| US20090286725A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptides and derivatives thereof, the manufacturing thereof as well as their use for preparing a therapeutically and/or preventively active pharmaceutical composition |
| US8088890B2 (en) * | 2008-09-26 | 2012-01-03 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptides and peptidomimetic compounds, the manufacturing thereof as well as their use for preparing a therapeutically and/or preventively active pharmaceutical composition |
| WO2010043444A2 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Pharmaceutical preparation for the treatment and/or prevention of ischemia/reperfusion injury and the sequels thereof |
| US20100152832A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Apparatus and Methods for Treatment of Aneurysms With Fibrin Derived Peptide B-Beta |
| WO2013082458A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | The Regents Of The University Of California | Reperfusion protection solution and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4927916A (en) | 1984-04-23 | 1990-05-22 | The General Hospital Corporation | Method of producing fibrin-specific monoclonal antibodies lacking fibrinogen-cross-reactivity using fibrin-specific peptides |
| US5965107A (en) * | 1992-03-13 | 1999-10-12 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| DE19729591A1 (de) * | 1997-07-10 | 1999-02-11 | Therasorb Medizinische Systeme | Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Mikrozirkulationsstörungen |
| FR2795735B1 (fr) * | 1999-07-01 | 2001-09-07 | Univ Toulouse | Derives citrullines de la fibrine et leur utilisation pour le diagnostic ou le traitement de la polyarthrite rhumatoide |
| JP4181874B2 (ja) * | 2000-12-12 | 2008-11-19 | ファイブレックス メディカル リサーチ アンド デベロップメント ゲーエムベーハー | ペプチドおよび／またはタンパク質、並びにその治療用および／または予防用医薬成分を調製するための使用 |
| US7201763B2 (en) | 2001-10-24 | 2007-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Distal balloon waist material relief and method of manufacture |
-
2001
- 2001-12-07 JP JP2002549711A patent/JP4181874B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 PL PL390342A patent/PL209752B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 CN CN018225993A patent/CN1518558B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 AT AT01270546T patent/ATE329614T1/de active
- 2001-12-07 DE DE50114771T patent/DE50114771D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 PL PL362924A patent/PL209419B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 EP EP05012488A patent/EP1586586B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 AT AT05012488T patent/ATE425184T1/de active
- 2001-12-07 SK SK706-2003A patent/SK7062003A3/sk unknown
- 2001-12-07 ES ES05012488T patent/ES2323963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 ES ES01270546T patent/ES2266093T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 PT PT01270546T patent/PT1341819E/pt unknown
- 2001-12-07 NZ NZ550619A patent/NZ550619A/en unknown
- 2001-12-07 DE DE50110182T patent/DE50110182D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 DK DK01270546T patent/DK1341819T3/da active
- 2001-12-07 DK DK05012488T patent/DK1586586T3/da active
- 2001-12-07 AU AU2002221316A patent/AU2002221316A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-07 EA EA200300678A patent/EA005576B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 CZ CZ20031630A patent/CZ20031630A3/cs unknown
- 2001-12-07 CN CN200910163553A patent/CN101676299A/zh active Pending
- 2001-12-07 YU YU53803A patent/YU53803A/sh unknown
- 2001-12-07 HU HU0401536A patent/HUP0401536A3/hu unknown
- 2001-12-07 MX MXPA03005218A patent/MXPA03005218A/es active IP Right Grant
- 2001-12-07 KR KR1020037007799A patent/KR100864069B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 WO PCT/AT2001/000387 patent/WO2002048180A2/de active IP Right Grant
- 2001-12-07 SI SI200130609T patent/SI1341819T1/sl unknown
- 2001-12-07 EE EEP200300283A patent/EE200300283A/xx unknown
- 2001-12-07 BR BR0116122-9A patent/BR0116122A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-07 IL IL15636001A patent/IL156360A0/xx unknown
- 2001-12-07 CA CA2430972A patent/CA2430972C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 PT PT05012488T patent/PT1586586E/pt unknown
- 2001-12-07 SI SI200130917T patent/SI1586586T1/sl unknown
- 2001-12-07 EP EP01270546A patent/EP1341819B1/de not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-09 BG BG107891A patent/BG107891A/bg unknown
- 2003-06-09 IL IL156360A patent/IL156360A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-11 US US10/459,030 patent/US7271144B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-12 NO NO20032656A patent/NO330767B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-10 HR HR20030564A patent/HRP20030564A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-06-11 ZA ZA200304545A patent/ZA200304545B/en unknown
-
2006
- 2006-04-13 HK HK06104567.9A patent/HK1084400A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-06-27 CY CY20061100876T patent/CY1106108T1/el unknown
- 2006-10-03 US US11/542,050 patent/US7494973B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-06 US US11/899,611 patent/US7811985B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-09 US US12/248,656 patent/US8067373B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-05-29 CY CY20091100574T patent/CY1109107T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7494973B2 (en) | Therapeutic fibrin-derived peptides and uses thereof | |
| TWI257307B (en) | Pharmaceutical composition for cardiac tissue repair | |
| JP2023030070A (ja) | 線維性疾患の治療薬 | |
| CA2551525C (en) | Pharmaceutical composition for thrombin peptide derivatives | |
| KR970005837B1 (ko) | 조직 플라스미노겐 활성화제(t-PA) 활성을 갖는 고농도 단백질 용액의 제조방법, t-PA 활성을 갖는 단백질 용액, 및 이러한 용액을 포함하는 섬유소 용해성 조성물 | |
| JP2004527469A6 (ja) | ペプチドおよび／またはタンパク質、並びにその治療用および／または予防用医薬成分を調製するための使用 | |
| JPH04211019A (ja) | 創傷治癒促進のためのトロンボスポンデインの使用 | |
| JP3930050B2 (ja) | 平滑筋細胞増殖抑制能を有する新規ペプチド | |
| JP4668612B2 (ja) | トロンビンペプチド誘導体ダイマー | |
| JP2006514822A (ja) | トロンビンペプチド誘導体 | |
| EP1057489A1 (en) | Preventives or remedies for ischemic diseases | |
| JP3931353B2 (ja) | 創傷治癒剤 | |
| JP2008513517A (ja) | 生物学的導管の疾患の治療方法及び予防方法 | |
| JP2013529600A (ja) | 放射の影響を軽減し、及び全身性感染症のリスクを減少させる方法 | |
| JPH0464703B2 (ru) | ||
| JPH0429935A (ja) | 異常な血管の存在を病因または病態とする脳疾患群治療用医薬組成物 | |
| JPWO2008078588A1 (ja) | 関節軟骨の変性を治療又は予防するための医薬及び方法 | |
| JPH09176041A (ja) | α２プラスミンインヒビターを含有するＤＩＣ治療用薬剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ RU |