JP2009527502A

JP2009527502A - ペプチドおよびペプチド誘導体ならびにそれらを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JP2009527502A
Application number: JP2008555560A
Authority: JP
Inventors: ペツェルバウアー，ペーター; ヘニング，ライナー; ライングルーバー，ソニア
Original assignee: ファイブレックスメディカルリサーチアンドデベロップメントゲーエムベーハー
Priority date: 2006-02-23
Filing date: 2007-02-23
Publication date: 2009-07-30
Also published as: AU2007219031B2; CA2641908A1; IL193435A0; AU2007219031A1; EP1987062A1; EP1987062B1; US20100279924A1; WO2007095660A1; US7799758B2; RU2008137796A; ZA200807028B; CN101389653A; EP2256131A1; ES2371038T3; ATE513853T1; KR20090005300A; NO20084002L; US20110098442A1; US20080039388A1; MX2008010930A

Abstract

以下の一般式（Ｉ）で示されるペプチドおよびペプチド誘導体ならびにその生理学的に許容される塩。
Ｈ_２Ｎ−ＧＨＲＰＸ_１Ｘ_２Ｘ_３Ｘ_４Ｘ_５Ｘ_６Ｘ_７Ｘ_８ＰＸ_９Ｘ_１０Ｘ_１１ＰＸ_１２ＰＰＰＸ_１３Ｘ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６ＧＹＲ−Ｘ_１７（Ｉ）
［式中、Ｘ_１〜Ｘ_１６は、２０種の遺伝的にコードされるアミノ酸のうち１種を表し、Ｘ_１７は、ＯＲ_１を表し、Ｒ_１＝水素または（Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル）またはＮＲ_２Ｒ_３であり、Ｒ_２およびＲ_３は同一であるか、もしくは異なっており、水素、（Ｃ_１−Ｃ_１０）-アルキル、または残基−ＰＥＧ_{５−６０Ｋ}（但し、ＰＥＧ−残基は、スペーサーを介してＮ原子と結合している）を表すか、あるいは残基ＮＨ−Ｙ−Ｚ−ＰＥＧ_{５−６０Ｋ}（但し、Ｙは化学結合、またはＳ、Ｃ、ＫもしくはＲの群から選ばれる遺伝的にコードされるアミノ酸を表す）を表し、Ｚは、それを介してポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−残基が結合されうるスペーサーを表す］、
あるいは、［式中、Ｘ_１５またはＸ_１６は、側鎖においてヘテロ原子を介して残基Ｚ−ＰＥＧ_{５−６０Ｋ}と結合している、ＣまたはＫの群に由来するアミノ酸を表し、Ｘ_１７は、ＯＲ_１を表し、Ｒ_１＝水素または（Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル）またはＮＲ_２Ｒ_３であり、Ｒ_２およびＲ_３は同一であるか、もしくは異なっており、水素もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルを表す］

Description

本発明は、ペプチドおよびペプチド誘導体、それらの製造、ならびに治療上および／または予防上活性な医薬組成物を調製するためのそれらの使用、およびこのような医薬に関する。

ＥＰ１５８６５８６には、抗炎症作用を有するフィブリンの配列に由来するペプチドの使用が記載されている。

前記の作用は、フィブリンおよびその分解の際に生じるフィブリン断片が、Ｂβ鎖の新しいＮ末端を介して内皮細胞と、またα鎖の配列を介して血流中の細胞と結合し、それによってこれらの細胞の組織への付着と遊出を導くという事実に基づくものであり得る。フィブリンおよびフィブリン断片の、内皮細胞に対する結合パートナーは、周辺の内皮細胞間の接着結合においてもっぱら発現される、タンパク質血管内皮（ＶＥ）カドヘリンである。本発明のペプチドは、この相互作用を遮断し、それによって、血液細胞の遊出に対抗する。しかし、血中白血球による感染に対する自然防御は、有害な影響を受けない。したがって、同様の成分、例えば、顆粒球、リンパ球および単球は、影響を受けないままであり、その結果、自然防御プロセスは維持される。

フィブリノーゲンは、肝臓で産生され、この形では、生物学的には不活性であり、通常、血中に、約３ｇ／ｌという濃度で提供される。酵素前駆体プロトロンビンのタンパク質分解による切断の結果トロンビンが形成され、これがフィブリノーゲンからフィブリノペプチドＡおよびＢを切断する。このようにして、フィブリノーゲンは、生物学的に活性な形に変換される。フィブリンおよびフィブリン切断産物が生じる。

トロンビンは、血液凝固が活性化される場合、すなわち、組織に損傷を有する、炎症を起こしている、外傷または変性が発生している場合には常に形成される。トロンビンによって媒介されるフィブリンの形成は、基本的に、血管系に引き起こされた、なんらかの欠損を迅速に密閉することを目的とした保護プロセスである。しかし、フィブリンの形成はまた、発症プロセスでもある。心筋梗塞の誘因としてのフィブリン血栓の出現は、人間医学における最重要問題の1つである。

１つには、組織における病原微生物または腫瘍細胞に対する防御のために望まれるプロセスであり、１つには、それ自体が、組織に対して行われる損傷を誘導または延長するプロセスである、血流から組織への炎症細胞の血管外遊出の際にフィブリンが果たす役割は、今までのところ、少しも調べられていないか、または十分な程度には調べられていない。フィブリンは、Ｂβの配列によってＢβの新しいＮ末端を介して内皮細胞と、配列Ａαによって血流中の細胞と結合し、それによって、細胞の組織への接着および遊出を導く。

本発明のペプチドまたはタンパク質は、上記の機構によって、血流に由来する細胞の、血管壁の内皮細胞への接着および／またはそれに続く、血液から組織への遊出を防ぐことができる。

ＷＯ９２１６２２１には、例えば、メトキシ−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような、長鎖ポリマーと共有結合しているポリペプチドが記載されている。ポリペプチドの、このようなポリマーとの結合は、これらのポリペプチドの生物学的半減期の延長をもたらし、その腎排出を遅延させることが多い。これらの特性の概要は、デイビス(Davis)ら、ポリメリック・マテリアルズ・ファルマシューティカルズ・フォー・バイオメディカル・ユーズ(Polymeric Materials Pharmaceuticals for Biomedical Use)、４４１〜４５１頁（１９８０）に見ることができる。ＰＥＧ基の付加は、この作用を、ＰＥＧ付加ペプチドの分子量に比例して発揮するが、これは特定の大きさの分子までは、グロミュラー(glomular)濾過速度は分子量に反比例するからである。

ＷＯ２００４／１０１６００にはまた、新規ポリ（エチレングリコール）修飾化合物およびその使用が、特に、エリスロポエチン受容体を活性化する修飾されたペプチドに重点を置いて記載されている。

ペプチドおよびタンパク質ＰＥＧ残基の共有結合修飾のさらなる例として、インターロイキン（クナウフ(Knauf)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Journal of Biological Chemistry)１９８８、２６３、１５０６４；ツツミ(Tsutumi)ら、ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース(Journal of Controlled Release)１９９５、３３、４４７）、インターフェロン(キタ(Kita)ら、ドラッグ・デリバリー・リサーチ(Drug Delivery Research)１９９０、６１５７）、カタラーゼ(アブコウスキ(Abuchowski)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Journal of Biological Chemistry)１９９７、２５２、３５８２）がある。先行技術の概要は、レディー、アナルス・オブ・ファルマセラピー(Annals of Pharmacotherapy)２０００、３４、９１５に見ることができる。

生物学的半減期の延長は、ペプチドの種々の治療的使用にとって有利である。これは特に、活性な薬剤の長期間にわたる投与が必要とされる慢性疾患の場合に当てはまる。このような必要がある場合、このことは患者コンプライアンスを改善させ得るが、これは活性な薬剤の１日１回の適用が、例えば、連続注入よりもより容易に受け入れられるからである。共有結合修飾による分子量の増大とは別に、ポリペプチドの残留性の延長は、タンパク質分解酵素（例えば、エキソプロテアーゼまたはエンドプロテアーゼまたはペプチダーゼ）によるそれらの分解が妨げられるように、それらを修飾することによっても得ることができる。

種々の例を用いて、未修飾のペプチドと比較して薬力学的作用に対する重大な影響を防ぐよう、各ペプチドの適当な修飾をカスタマイズすることが必要であるということが示されている。これに関連して、以下を参照することができる：カルシトニン(リー(Lee)らファーマシューティカル・リサーチ(Pharmaceutical Research)１９９９、１６、８１３）、増殖ホルモン放出ホルモン(エスポシト(Esposito)ら、アドバンスド・ドラッグ・デリバリー・レビューズ(Advanced Drug Delivery Reviews)、２００３、５５、１２７９）、グルカゴン様ペプチド１(リー(Lee)ら、バイオコンジュゲート・リサーチ(Bioconjugate Research)２００５、１６、３７７）ならびに増殖ホルモン受容体アンタゴニストペグビソマント(ロス(Ross)ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム(Jouranl of Clinical Endocrinology and Metabolism)２００１、８６、１７１６）。カリセチ(Caliceti)およびベロネーゼ(Veronese)による総説(アドバンスド・ドラッグ・デリバリー・レビューズ(Advanced Drug Delivery Reviews)２００３、５５１２６１）ならびにハリス(Harris)およびチェス(Chess)による総説(ネイチャー・レビューズ・ドラッグ・ディスカバリー(Nature Reviews Drug Discovery)２００３、２、２１４）には、ペプチドまたはタンパク質−ＰＥＧ−コンジュゲートを設計する場合に、有効なペプチド−ＰＥＧ−コンジュゲートを得るよう、元の物質の構造、ペプチドおよびポリマーの分子量、コンジュゲートされるポリマー鎖の数ならびにリンカー化学を考慮することが必要であると論じられている。

驚くべきことに、今では、天然フィブリン配列のうち１個またはいくつかのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換されているＢβ（１５−４２）フィブリン断片の鎖に由来するペプチド、ならびにペプチド配列のＣ末端で修飾された誘導体もまた、強力な抗炎症作用を有するということがわかった。同じことがペプチドおよびその修飾がプロテアーゼまたはペプチダーゼによるその破壊を防ぐペプチド誘導体ならびにＢβ（１５−４２）フィブリン断片の基本配列に由来するペプチド−ＰＥＧ−コンジュゲートにも当てはまる。

したがって、本発明は、配列のうち１個またはいくつかのアミノ酸が、遺伝的にコードされるか、遺伝的にコードされないアミノ酸またはペプチドミメティックによって置換されている、Ｂβ（１５−４２）フィブリン断片の鎖に由来する修飾ペプチドに関する。それらは遊離ペプチドとして存在する場合もあるし、Ｃ末端誘導体および／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−ポリマーに結合されているものとして存在する場合もあり、抗炎症作用および／または内皮安定化作用を有する。例えば、エステルまたはアミドは、Ｃ末端誘導体として考慮され得る。

本発明の化合物は、１箇所またはいくつかの箇所において、処理される温血動物のフィブリンの天然配列と比較してアミノ酸の保存的置換を有し得る。保存的置換とは、同様の化学構造および極性の側鎖によって置き換えられる、それぞれのアミノ酸の側鎖と定義され、側鎖は遺伝的にコードされるか、遺伝的にコードされないアミノ酸に由来する。類似の側鎖を有するこの種のアミノ酸のファミリーは、当技術分野では公知である。それらは、例えば、塩基性側鎖を有するアミノ酸（リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（グリシン、アスパルタミックアシッド(aspartamic acid)、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖を有するアミノ酸（トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖を有するアミノ酸（チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含む。このような側鎖の保存的置換は、非必須位置で実施され得ることが好ましい。これに関連して、配列中の必須位置とは、関連アミノ酸の側鎖が、生物学的作用にとって重要であるものである。

本発明は、特に、以下の一般式Ｉ：
Ｈ_２Ｎ−ＧＨＲＰＸ_１Ｘ_２Ｘ_３Ｘ_４Ｘ_５Ｘ_６Ｘ_７Ｘ_８ＰＸ_９Ｘ_１０Ｘ_１１ＰＸ_１２ＰＰＰＸ_１３Ｘ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６ＧＹＲ−Ｘ_１７（Ｉ）
［式中、
Ｘ_１〜Ｘ_１６は、２０種の遺伝的にコードされるアミノ酸のうち１種を表し、
Ｘ_１７は、ＯＲ_１を表し、Ｒ_１＝水素または（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルキルまたはＮＲ_２Ｒ_３であり、Ｒ_２およびＲ_３は同一であるか、もしくは異なっており、水素、（Ｃ_１−Ｃ_１０）-アルキルを表し、または残基−ＰＥＧ_{５−６０Ｋ}（但し、ＰＥＧ−残基はスペーサーを介してＮ原子と結合している）を表すか、あるいは残基ＮＨ−Ｙ−Ｚ−ＰＥＧ_{５−６０Ｋ}（但し、Ｙは化学結合、またはＳ、Ｃ、ＫもしくはＲの群から選ばれる遺伝的にコードされるアミノ酸を表し、Ｚは、それを介してポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−残基が結合されうるスペーサーを表す）を表す］で示されるペプチドおよびペプチド誘導体ならびにその生理学的に許容される塩に関するか、
あるいは、［式中、
Ｘ_１５またはＸ_１６は、側鎖においてヘテロ原子を介して残基Ｚ−ＰＥＧ_{５−６０Ｋ}と結合している、ＣまたはＫの群から選ばれるアミノ酸を表し、
Ｘ_１７は、ＯＲ_１を表し、Ｒ_１＝水素または（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルキルまたはＮＲ_２Ｒ_３であり、Ｒ_２およびＲ_３は同一であるか、もしくは異なっており、水素もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルを表す］で示されるペプチドおよびペプチド誘導体ならびにその生理学的に許容される塩に関する。

好ましい発明対象は、
Ｘ_１、Ｘ_９、Ｘ_１０、Ｘ_１４が、Ｌ、Ｉ、Ｓ、ＭまたはＡを表し、
Ｘ_２、Ｘ_６、Ｘ_７が、ＥまたはＤを表し、
Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_１１が、ＲまたはＫを表し、
Ｘ_８、Ｘ_１２が、Ａ、Ｇ、ＳまたはＬを表し、
Ｘ_１３が、Ｉ、ＬまたはＶを表し、
Ｘ_１５、Ｘ_１６およびＸ_１７が、上記と同一の意味を有する、一般式Ｉのペプチドおよびペプチド誘導体ならびにその生理学的に許容される塩である。

特に好ましい発明対象は、次式（ＩＩ）：
Ｈ_２Ｎ−ＧＨＲＰＬＤＫＫＲＥＥＡＰＳＬＲＰＡＰＰＰＩＳＧＧＧＹＲ−Ｘ_１７（ＩＩ）
［式中、Ｘ_１７は、式Ｉについて上記と同様の意味を有する］で示されるペプチドおよびペプチド誘導体およびその生理学的に許容される塩である。

最も高度に好ましい発明対象は、
Ｘ_１７が、ＮＲ_２Ｒ_３を表し、Ｒ_２およびＲ_３が同一であるか、または異なっており、水素、（Ｃ_１−Ｃ_１０）-アルキルを表し、あるいは残基Ｃ（ＮＲ_２Ｒ_３）−（Ｓ−スクシンイミド）−（ＰＥＧ_{５−４０Ｋ}）（但し、スクシンイミド残基はＣ原子３を介してシステイン残基の硫黄原子と結合している）を表す、式（ＩＩ）の化合物およびその生理学的に許容される塩である。

さらに最も高度に好ましい発明対象は、次式（ＩＩＩ）：
Ｈ_２Ｎ−ＧＨＲＰＬＤＫＫＲＥＥＡＰＳＬＲＰＡＰＰＰＩＳ−Ｘ_１９−Ｘ_２０−Ｘ_２１−ＹＲ−Ｘ_１７（ＩＩＩ）
［式中、残基Ｘ_１９、Ｘ_２０およびＸ_２１のうち２個は各々、グリシン残基であり、残りの１個は、残基Ｃ−（Ｓ−スクシンイミド）−（ＰＥＧ_{５−４０Ｋ}）（但し、スクシンイミド残基はＣ原子３を介してシステイン残基の硫黄原子と結合している）であり、
Ｘ_１７は、ＮＲ_２Ｒ_３を表し、Ｒ_２およびＲ_３は、同一であるか、または異なっており、水素または（Ｃ_１−Ｃ_１０）-アルキルを表す］で示されるペプチド誘導体およびその生理学的に許容される塩である。

さらなる最も高度に好ましい発明対象は、次式（ＩＩＩ）：
Ｈ_２Ｎ−ＧＨＲＰＬＤＫＫＲＥＥＡＰＳＬＲＰＡＰＰＰＩＳ−Ｘ_１９−Ｘ_２０−Ｘ_２１−ＹＲ−Ｘ_１７（ＩＩＩ）
［式中、残基Ｘ_１９、Ｘ_２０およびＸ_２１のうち２個は各々、グリシン残基であり、残りの１個は、残基Ｋ−（ＰＥＧ_{５−４０Ｋ}）（但し、ＰＥＧ残基はリジン残基の側鎖において窒素原子を介して結合している）であり、Ｘ_１７は、ＮＲ_２Ｒ_３を表し、Ｒ_２およびＲ_３は、同一であるか、または異なっており、水素または（Ｃ_１−Ｃ_１０）-アルキルを表す］で示されるペプチド誘導体およびその生理学的に許容される塩である。

上記の式ＩおよびＩＩにおいて、以下の文字は、タンパク質およびペプチドについての一般的な注釈に従ってアミノ酸残基を表す：フェニルアラニンはＦ、ロイシンはＬ、イソロイシンはＩ、メチオニンはＭ、バリンはＶ、セリンはＳ、プロリンはＰ、トレオニンはＴ、アラニンはＡ、チロシンはＹ、ヒスチジンはＨ、グルタミンはＱ、アスパラギンはＮ、リジンはＫ、アスパラギン酸はＤ、グルタミン酸はＥ、システインはＣ、トリプトファンはＷ、アルギニンはＲ、グリシンはＧである。

式Ｉの化合物中のアミノ酸残基は、そのＤまたはＬ立体配置のいずれかで存在し得る。

用語ペプチドとは、アミド結合を介して結合している、これらのアミノ酸のポリマーを指す。

「生理学的に許容される」とは、その付加が、ヒトに用いられる場合に望ましくない作用を有さない酸または塩基を用いて塩が形成されていることを意味する。米国薬局方または任意のその他の一般的に認識される薬局方において、その使用が温血動物、特に、ヒトに関して使用するために列挙される酸または塩基を含む塩が好ましい。

ＰＥＧは、５，０００〜６０，０００ダルトンの間の分子量を有するポリエチレングリコール残基を表し、この分子量は最大の分子量分布であり、その結果、混合物の個々の成分はより高いまたはより低い分子量を有し得る。

本発明はさらに、
（Ａ）それぞれの配列のＣ末端の第１のアミノ酸が、好適な切断可能なスペーサーを介してポリマー樹脂と結合され、その次のアミノ酸は、官能基のための好適な保護基を含有していてもよく、当技術分野で公知の方法に従って段階的に結合され、完成したペプチドが、当技術分野で公知の好適な方法に従ってポリマー樹脂から切断され、保護基が、存在すれば、好適な方法によって切除され、ペプチドまたはペプチド誘導体が好適な方法に従って精製される、あるいは、
（Ｂ）所望の分子量を有するＰＥＧ基が、好適なスペーサーを介してポリマー樹脂と結合され、ペプチドのＮ末端の第１のアミノ酸が、好適な方法を用いて結合され、残りのステップは（Ａ）に記載されるものと同様である、あるいは、
（Ｃ）εアミノ基に好適な保護基を含有するリジン残基が、好適な方法を用いて好適なスペーサーを介して好適なポリマー樹脂と結合され、ペプチド鎖が（Ａ）に記載されるように合成され、ポリマー樹脂からの切断および精製後に、必要に応じて、εアミノ基の保護基が好適な方法を用いて切除され、所望の分子量を有するＰＥＧ基が、好適な活性化された試薬を用いてεアミノ基と結合され、所望により、残存する保護基が切除され、最終産物が、好適な方法を用いて精製される、あるいは、
（Ｄ）システイン残基を含有するペプチドを、ＰＥＧマレイミドと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を形成させる
のいずれかを特徴とする、一般式（Ｉ）のペプチドおよびペプチド誘導体の製造方法に関する。

（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）に従う好適な処理ステップならびに好適な試薬は、例えば、文書ＷＯ２００４／１０１６００に記載されている。

個々の処理ステップの実施形態は、それ自体は新規ではなく、有機合成の分野の熟練した当業者には明らかであろう。

ＰＥＧ残基をペプチド鎖と結合するプロセスは、当業者には公知である。例えば、システイン（Ｃ）残基をＰＥＧマレイミドと反応させ、その結果、残基Ｚのスペーサーとしてスクシンイミド残基を得てもよい。さらなる可能性として、活性化されていてもよいＣ末端カルボキシ残基をアミノアルキル置換されたＰＥＧ残基と反応させることがある。さらなる可能性として、アルデヒド置換されたＰＥＧ残基を、リジン残基のεアミノ官能基と反応させることによるＰＥＧ残基の導入がある。好適なスペーサーと反応性基とを有する活性化されたＰＥＧ試薬は、例えば、ＮＯＦＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（日本、東京）から得ることができる。

本発明の物質および医薬を製造するための本発明の物質の使用は、白血球の組織損傷作用に起因するか、または血管を裏打ちする内皮細胞層の完全性および完全な生理学的整合性が損なわれている疾患の治療のための医薬の製造にとって特に重要である。

この群に属する疾患として、例えば、コラゲノーゼス(collagenoses)、リウマチ性疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、乾癬および乾癬性関節リウマチおよび感染後／傍感染性疾患ならびに移植片対宿主反応によって引き起こされる疾患のような自己免疫に関連するものがある。この医薬が、白血球の組織への移動を遮断するので、治癒効果が起こる。したがって、白血球は血流中に残り、組織にとって有害な自己反応作用を引き起こすことができない。本発明の物質のこの作用は、ショック状態の治療にとって、特に、グラム陽性病原菌またはグラム陰性病原菌の感染ならびにウイルス感染によって引き起こされる敗血病性ショックおよび重篤な損傷または細菌もしくはウイルス感染による大出血によって引き起こされる出血性ショックの場合にさらに重要である。

本発明の物質は、通常、用語「全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）」、「急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）」および臓器または多臓器不全を用いてそれぞれ記載できる状況において使用してもよい。

臓器移植の拒絶反応の治療および／または予防のための医薬に関しては、この医薬が血流からドナー臓器への白血球の遊走を防ぎ、そのため、ドナー臓器が、例えば、自己反応性リンパ球によって破壊され得ないために治癒効果がある。

動脈硬化症の治療および／または予防のための医薬に関しては、この医薬がリンパ球および単球の組織壁への遊走、ひいては、組織壁の細胞の活性化を遮断するので治癒および／または予防効果がある。したがって、動脈硬化症の進行は、最小化され、停止され、起因する動脈硬化性プラークの進展（progredience)が阻害され、ひいては、動脈硬化症を収まらせる。

術後の、または薬剤によって誘導された血液の再供給後の、例えば、経皮的冠動脈インターベンション、卒中、血管手術、心臓パイパス術および臓器移植後の再灌流外傷の治療および／または予防のための医薬に関しては、この医薬が、リンパ球、好中球および単球の血管壁への遊走を阻害するので治癒および／または予防効果がある。再灌流外傷は、血液の再供給の際の血管の細胞の酸素／アシドーシスの欠乏によって引き起こされ、血管の活性化および／または損傷をもたらす。このため、リンパ球、好中球および単球が血管壁に付着し、その中に遊走する。血管壁におけるリンパ球、好中球および単球の付着および遊走を遮断することは、その後の、血管への永久的な損傷を引き起こす炎症反応を伴うことなく、低酸素／アシドーシス誘導性損傷を軽減させる。本発明の化合物の内皮細胞安定化作用が、さらに、浮腫の形成ならびに個々の血管を介して供給される臓器に対する任意のさらなる損傷を防ぐ。

代謝疾患または加齢プロセスの結果としての動脈硬化症の治療および／または予防のための医薬に関しては、この医薬が、リンパ球、好中球および単球の血管壁への遊走を阻害し、ひいては、起因する動脈硬化性プラークの進展（progredience)を阻害するので治癒および／または予防効果がある。

本発明の医薬はまた、別の薬物の輸送のために使用してもよい。本発明の薬物は、内皮細胞上の表面分子と特異的に結合する。したがって、それと結合している薬物は、その他の部位で副作用を有するという何らかの危険を伴うことなく、高濃度で内皮細胞に送達され得る。本明細書に列挙され得る実施例は、内皮細胞に特異的に運ばれ、抗血管新生作用を有し得る、細胞の分裂を阻害する物質の使用である。内皮細胞の増殖を妨げ、ひいては、血管新生を妨げることによって腫瘍増殖が遮断されるので、これが、腫瘍患者において治癒効果をもたらす。本発明の化合物は、それ自体、抗血管新生作用を生み出すこともできるが、これは、それらが、その内皮安定化作用のために、内皮細胞が増殖表現型に変化するのを妨げ、ひいては、新規毛細血管の形成を妨げるからである。したがって、それらはそれ自体、すべての種類の腫瘍疾患の治療ならびに腫瘍転移の予防および／または治療に適している。

式（Ｉ）の本発明の化合物は、薬剤アジュバントおよび添加剤とともに、医薬品に製剤してもよく、これもまた発明対象である。このような製剤を調製するために、治療上有効な用量のペプチドまたはペプチド誘導体を、薬理学的に許容される希釈剤、安定化剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントまたは担体と混合し、好適な治療形態とする。このような調製は、例えば、種々のｐＨおよびイオン強度の種々のバッファー（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、界面活性剤および可溶化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔ８０）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）および増量剤（例えば、ラクトース、マンニトール）の希釈を含む。これらの製剤は、活性薬剤の生物学的有効性および代謝挙動に影響を及ぼし得る。

本発明の医薬品は、経口的に、非経口的に（筋内に、腹腔内に、静脈内に、または皮下に）、経皮的にまたは好適な生物学的に分解可能なポリマー（例えば、ポリラクテートまたはポリグリコレート）の侵食性インプラントで投与してもよい。

本発明の化合物の特許請求される使用の生物学的作用および適用性は、例えば、ヒト臍帯内皮細胞の培養物を、「Ｎ末端ジスルフィドノットタンパク質ＩＩ」（ＮＤＳＫ−ＩＩ）で、またはトロンビンで刺激した後に顕微鏡によって調べるアッセイにおいて調べることができる。内皮細胞の刺激は、密集している細胞層中の細胞間にギャップの形成を引き起こす。本発明の化合物での処理は、これらのギャップの形成を妨げる可能性があり、すでに形成されたギャップを上手く閉じる。この作用は、本発明の化合物が生物を通じて有する、内皮に対する保護作用ゆえに、予測される。本発明の化合物は、細胞のバス溶液において、０．０１ｎＭ〜１ｍＭの濃度範囲で、好ましくは、１ｎＭ〜０．１ｍＭの範囲で作用を発揮する。

ｉｎｖｉｖｏにおける有効性は、例えば、げっ歯類における急性肺臓炎のモデルを用いて実証してもよい。このためには動物の治療および物質の投与を、以下の実施例７に記載されるとおり実施する。本発明の化合物は、０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ〜５００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲の用量で、好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で作用を示す。

ｉｎｖｉｖｏでの生物学的作用を実証するためのさらなる可能性は、溶血性ウイルスまたは細菌の感染による死亡率の低下または完全抑制である。この目的上、実施例８に記載されるとおり、マウスを、例えば、動物の５０％が感染後５〜２０日以内に死亡するデングウイルスの用量を用いて感染させる。本発明の化合物は、０．００１〜５００ｍｇ／体重1ｋｇの範囲の用量で、好ましくは、０．１〜５０ｍｇ／体重１ｇの範囲の用量で、この死亡率の低下を引き起こす。

以下の実施例は、実施例に限定するものではないが、本発明を例示するよう働く。
本発明のペプチドの一般的な調製および精製
上記のペプチド誘導体の調製および精製は、通常、文献にも記載されるように（例えば、Ｅ．アサートン(Atherton)、Ｒ．Ｃ．シェパード(Sheppard)による「ソリッド・フェーズ・ペプチド・シンセシズ−ア・プラクティカル・アプローチ(solid phase peptide synthesis-A practical approach)」、ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｐｒｅｓｓ１９８９）、市販のバッチペプチドシンセサイザーを用いて、酸に不安定な樹脂担体でのＦＭＯＣ−戦略によって行われる。官能基側鎖が、酸に感受性の保護基によって保護されているＮ−α−ＦＭＯＣ−保護誘導体を、アミノ酸成分として用いる。特に断りのない限り、精製は、水／アセトニトリル勾配およびイオン対試薬として０．１％ＴＦＡを用いるＲＰ−クロマトグラフィーによって実施する。

Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ＮＨ_２
ペプチド配列が、カルボジイミド／ＨＯＢｔ法に従って段階的に構築される市販のペプチド合成装置（ＰＳＭＭ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ））に、０．２４ｍｍｏｌ／ｇという負荷の１００ｍｇのテンタゲル(Tentagel)−Ｓ−ＲＡＭ（Ｒａｐｐ−Ｐｏｌｙｍｅｒｅ）を入れる。

５倍等モル過剰のジ−イソプロピ−カルボジイミド（ＤＩＣ）、ジ−イソプロピ−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を添加することによってＦＭＯＣ−アミノ酸誘導体を予め活性化し、それらを反応容器に移した後、樹脂担体と３０分間混合する。洗浄ステップは、９００μｌのＤＭＦを５回添加し、１分間完全に混合することによって実施する。切断ステップは、３×９００μｌの、ＤＭＦ中３０％ピペリジンを添加し、４分間完全に混合することによって実施する。

個々の反応および洗浄溶液の除去は、溶液を反応容器のボトムフリットを通すことによって達成する。

アミノ酸誘導体ＦＭＯＣ−Ａｌａ、ＦＭＯＣ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）、ＦＭＯＣ−Ａｓｐ、ＦＭＯＣ−Ｇｌｙ、ＦＭＯＣ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、ＦＭＯＣ−Ｉｌｅ、ＦＭＯＣ−Ｌｅｕ、ＦＭＯＣ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）、ＦＭＯＣ−Ｐｒｏ、ＦＭＯＣ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）およびＦＭＯＣ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）（Ｏｒｐｅｇｅｎ）を用いる。

合成が完了した時点で、ペプチド樹脂を乾燥する。続いて、トリフルオロ酢酸／ＴＩＳ／ＥＤＴ／水（９５：２：２：１容積）を用い、室温で２時間処理することによって、ペプチドアミドを切断する。溶液の濾過、濃縮および氷冷ジエチルエーテルの添加による沈殿によって、粗生成物（７５ｍｇ）が固体として得られる。

このペプチドを、５〜６０％アセトニトリルの勾配を含む０．１％ＴＦＡ中、流速１２ｍｌ／分で４０分間のＫｒｏｍａｓｉｌＲＰ−１８２５０−２０、１０μｍでのＲＰ−ＨＰＬＣおよび２１５ｎｍでのＵＶ検出器による溶出液の評価によって精製する。個々の画分の純度は、分析用ＲＰ−ＨＰＬＣおよび質量分析によって調べる。精製した画分を組合せ、凍結乾燥した後、４８ｍｇの純粋な生成物が得られたＭａｌｄｉ−ＴＯＦ、３０３６．６ｍ／ｚ（ｍ．ｉ）。

Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_２０Ｋ）−ＯＨ
実施例１と同様に、単量体ペプチドを合成するが、ここでは、樹脂担体としてテンタゲル(Tentagel)（ＲａｐｐＰｏｌｙｍｅｒｅ）を用い、第１のアミノ酸としてＦＭＯＣ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）を用いる。

切断後、２〜８倍モル過剰のマレイニミド−ＰＥＧ_２０Ｋを用いて、ペプチド反応物の精製を実施する。回収した後、ＫｒｏｍａｓｉｌＲＰ−１８で精製を実施し、分析用ＲＰ−ＨＰＬＣおよびＭＡＬＤＩ−ＭＳによって生成物の同一性を確認する。

Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_２０Ｋ）−アミド
ペプチド配列が、カルボジイミド／ＨＯＢｔ法に従って段階的に構築される市販のペプチド合成装置（ＰＳＭＭ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ））に、０．２４ｍｍｏｌ／ｇという負荷の１００ｍｇのテンタゲル(Tentagel)−Ｓ−ＲＡＭ（Ｒａｐｐ−Ｐｏｌｙｍｅｒｅ）を入れる。

アミノ酸誘導体ＦＭＯＣ−Ａｌａ、ＦＭＯＣ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）、ＦＭＯＣ−Ａｓｐ、ＦＭＯＣ−Ｇｌｙ、ＦＭＯＣ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、ＦＭＯＣ−Ｉｌｅ、ＦＭＯＣ−Ｌｅｕ、ＦＭＯＣ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）、ＦＭＯＣ−Ｐｒｏ、ＦＭＯＣ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）、ＦＭＯＣ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）およびＦＭＯＣ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）（Ｏｒｐｅｇｅｎ）を用いる。

Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_２０Ｋ）−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−アミド
ペプチド配列が、カルボジイミド／ＨＯＢｔ法に従って段階的に構築される市販のペプチド合成装置（ＰＳＭＭ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ））に、０．２４ｍｍｏｌ／ｇという負荷の１００ｍｇのテンタゲル(Tentagel)−Ｓ−ＲＡＭ（Ｒａｐｐ−Ｐｏｌｙｍｅｒｅ）を入れる。

このペプチドを、ＫｒｏｍａｓｉｌＲＰ−１８２５０−２０でのＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。このようにして得られたペプチドをマレイニミド−ＰＥＧ_２０Ｋと反応させる。回収、ゲルクロマトグラフィーによる精製および凍結乾燥の後、純粋な生成物が得られ、その同一性をＲＰ−ＨＰＬＣおよびＭＡＬＤＩ−ＭＳによって確認する。

Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_２０Ｋ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−アミド
実施例４と同様に、適宜変更されている保護されたアミノ酸の配列が得られる。

Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_２０Ｋ）−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−アミド
実施例４と同様に、適宜変更されている保護されたアミノ酸の配列が得られる。

実施例１と同様に、以下を調製した：
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ＮＨ_２
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ＮＨ_２
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ＮＨ_２
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ＮＨ_２
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ＮＨ_２
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ＮＨ_２
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ＮＨ_２
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ＮＨ_２
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ＮＨ_２
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ＮＨ_２
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ＮＨ_２
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ＮＨ_２
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ＮＨ_２

実施例２と同様に、以下を調製した：
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_２０Ｋ）ＯＨ
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_１０Ｋ）ＯＨ
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_２０Ｋ）ＯＨ
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_２０Ｋ）ＯＨ
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_２０Ｋ）ＯＨ
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_１０Ｋ）ＯＨ
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_２０Ｋ）ＯＨ
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_２０Ｋ）ＯＨ

実施例３と同様に、以下を調製した：
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_２０Ｋ）アミド
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_１０Ｋ）アミド
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_２０Ｋ）アミド
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_２０Ｋ）アミド
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_２０Ｋ）アミド
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_１０Ｋ）アミド
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_２０Ｋ）アミド
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−スクシンイミド−ＰＥＧ_２０Ｋ）アミド

ＬＰＳ誘導性間質性肺炎のモデルにおいて、実施例１の化合物の生物学的作用を実証した。Ｃ５７ブラックマウスを、各々６匹の動物からなる２群に無作為に分け、以下のとおり処理した：
群１には、１００ｎｇ／ｋｇのＬＰＳを鼻腔内に投与し、ＬＰＳの投与直後に、マウスに４．８ｍｇ／ｋｇの実施例１の薬剤（１００μｌＮａＣｌに溶解した）を腹腔内投与し、次いでＬＰＳの投与６０分後に第２の用量を投与した。
群２には、１００ｎｇ／ｋｇのＬＰＳを鼻腔内に投与し、ＬＰＳの投与直後に、マウスに１００μｌのＮａＣｌを腹腔内投与し、ＬＰＳの投与６０分後にマウスに１００μｌのＮａＣｌを再度腹腔内投与し、ＬＰＳ適用の６時間後、すべての群を気管支肺胞上皮洗浄に付し、肺を摘出した、洗浄液から得た、好中球（ＰＭＮ）の数を調べた。これにより以下の結果がもたらされた：

マウスにおけるデングウイルス感染のモデルにおいて、実施例３の化合物の生物学的作用を実証した。５週齢の雄のＢＡＬＢ／ｃマウスを２群に分けた。マウスに適合したデングウイルス（ＤＥＮ−２、Ｐ２３０８５株）を、１〜２ＬＤ_５０という用量で用いて、すべての動物に皮下に感染させた。１５匹のマウスに、０．１ｍｌの０．８％生理食塩水を筋肉内注射として投与した（対照）。処理動物には、４．８ｍｇ／ｋｇ／日の実施例３の薬剤を、ウイルス感染の３日後から、筋肉内注射（０．１ｍｌの０．８％生理食塩水に希釈した）として、１日１回５日間投与した。

処理期間の最後（１０日目）に、生存率を比較した。
以下の結果が得られた：

Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_２０Ｋ）−ＯＨ
単量体ペプチドの合成を、実施例１に対して類推して実施し、ここでは、樹脂担体としてテンタゲル(Tentagel)（ＲａｐｐＰｏｌｙｍｅｒｅ）を用い、第１のアミノ酸としてＦＭＯＣ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）を用いる。

切断後、好適な過剰のＢｒ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_２０Ｋを用いて、ペプチド反応物の精製を実施する。回収した後、ＫｒｏｍａｓｉｌＲＰ−１８で精製を実施し、ＭＡＬＤＩ−ＭＳによって生成物の同一性を確認する。

Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_２０Ｋ）−アミド
ペプチド配列が、カルボジイミド／ＨＯＢｔ法に従って段階的に構築される市販のペプチド合成装置（ＰＳＭＭ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ））に、０．２４ｍｍｏｌ／ｇという負荷の１００ｍｇのテンタゲル(Tentagel)−Ｓ−ＲＡＭ（Ｒａｐｐ−Ｐｏｌｙｍｅｒｅ）を入れる。

Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_２０Ｋ）−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−アミド
ペプチド配列が、カルボジイミド／ＨＯＢｔ法に従って段階的に構築される市販のペプチド合成装置（ＰＳＭＭ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ））に、０．２４ｍｍｏｌ／ｇという負荷の１００ｍｇのテンタゲル(Tentagel)−Ｓ−ＲＡＭ（Ｒａｐｐ−Ｐｏｌｙｍｅｒｅ）を入れる。

このペプチドを、ＫｒｏｍａｓｉｌＲＰ−１８２５０−２０でのＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。このようにして得られたペプチドを、Ｏ−（ヨードアセチル）−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、続いて、アミノ−エチル−オキシ−ＰＥＧ_２０Ｋと反応させる。回収、ゲルクロマトグラフィーによる精製および凍結乾燥の後、純粋な生成物が得られ、その同一性をＭＡＬＤＩ−ＭＳによって確認する。

Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_２０Ｋ）−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−アミド
実施例１１と同様に、適宜変更されている保護されたアミノ酸の配列が得られる。

実施例９と同様に、以下を調製した：
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_２０Ｋ）ＯＨ
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_１０Ｋ）ＯＨ
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_２０Ｋ）ＯＨ
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_２０Ｋ）ＯＨ
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_２０Ｋ）ＯＨ
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_１０Ｋ）ＯＨ
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_２０Ｋ）ＯＨ
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_２０Ｋ）ＯＨ

実施例１０と同様に、以下を調製した：
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_２０Ｋ）アミド
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_１０Ｋ）アミド
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_２０Ｋ）アミド
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_２０Ｋ）アミド
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_２０Ｋ）アミド
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_１０Ｋ）アミド
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_２０Ｋ）アミド
Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧ_２０Ｋ）アミド

Claims

以下の一般式Ｉで示されるペプチドおよびペプチド誘導体ならびにその生理学的に許容される塩。
Ｈ_２Ｎ−ＧＨＲＰＸ_１Ｘ_２Ｘ_３Ｘ_４Ｘ_５Ｘ_６Ｘ_７Ｘ_８ＰＸ_９Ｘ_１０Ｘ_１１ＰＸ_１２ＰＰＰＸ_１３Ｘ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６ＧＹＲ−Ｘ_１７（Ｉ）
［式中、
Ｘ_１〜Ｘ_１６は、２０種の遺伝的にコードされるアミノ酸のうち１種を表し、
Ｘ_１７は、ＯＲ_１を表し、Ｒ_１＝水素または（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルキルまたはＮＲ_２Ｒ_３であり、Ｒ_２およびＲ_３は同一であるか、もしくは異なっており、水素、（Ｃ_１−Ｃ_１０）-アルキル、または残基−ＰＥＧ_{５−６０Ｋ}（但し、ＰＥＧ−残基はスペーサーを介してＮ原子と結合している）を表すか、あるいは、残基ＮＨ−Ｙ−Ｚ−ＰＥＧ_{５−６０Ｋ}（但し、Ｙは化学結合、またはＳ、Ｃ、ＫもしくはＲの群から選ばれる遺伝的にコードされるアミノ酸を表し、Ｚは、それを介してポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−残基が結合されうるスペーサーを表す）を表す］
あるいは、［式中、
Ｘ_１５またはＸ_１６は、側鎖においてヘテロ原子を介して残基Ｚ−ＰＥＧ_{５−６０Ｋ}と結合している、ＣまたはＫの群から選ばれるアミノ酸を表し、
Ｘ_１７は、ＯＲ_１を表し、Ｒ_１＝水素または（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルキルまたはＮＲ_２Ｒ_３であり、Ｒ_２およびＲ_３は同一であるか、もしくは異なっており、水素もしくは（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルを表す］
Ｘ_１、Ｘ_９、Ｘ_１０、Ｘ_１４が、Ｌ、Ｉ、Ｓ、ＭまたはＡを表し、
Ｘ_２、Ｘ_６、Ｘ_７が、ＥまたはＤを表し、
Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_１１が、ＲまたはＫを表し、
Ｘ_８、Ｘ_１２が、Ａ、Ｇ、ＳまたはＬを表し、
Ｘ_１３が、Ｉ、ＬまたはＶを表し、
Ｘ_１５、Ｘ_１６およびＸ_１７が、請求項１においてと同一の意味を有する、
一般式Ｉのペプチドおよびペプチド誘導体ならびにその生理学的に許容される塩。
次式ＩＩで示されるペプチドおよびペプチド誘導体ならびにその生理学的に許容される塩。
Ｈ_２Ｎ−ＧＨＲＰＬＤＫＫＲＥＥＡＰＳＬＲＰＡＰＰＰＩＳＧＧＧＹＲ−Ｘ_１７（ＩＩ）
［式中、Ｘ_１７は、請求項１において式Ｉについて示される意味を有する］
Ｘ_１７が、ＮＲ_２Ｒ_３を表し、Ｒ_２およびＲ_３が同一であるか、または異なっており、水素または（Ｃ_１−Ｃ_１０）-アルキルを表し、あるいは残基Ｃ（ＮＲ_２Ｒ_３）−（Ｓ−スクシンイミド）−（ＰＥＧ_{５−４０Ｋ}）（但し、スクシンイミド残基はＣ原子３を介してシステイン残基の硫黄原子と結合している）を表す、式（ＩＩ）のペプチドおよびペプチド誘導体ならびにその生理学的に許容される塩。
次式（ＩＩＩ）で示されるペプチド誘導体およびその生理学的に許容される塩。
Ｈ_２Ｎ−ＧＨＲＰＬＤＫＫＲＥＥＡＰＳＬＲＰＡＰＰＰＩＳ−Ｘ_１９−Ｘ_２０−Ｘ_２１−ＹＲ−Ｘ_１７（ＩＩＩ）
［式中、残基Ｘ_１９、Ｘ_２０およびＸ_２１のうち２個は各々、グリシン残基であり、残りの１個は、残基Ｃ−（Ｓ−スクシンイミド）−（ＰＥＧ_{５−４０Ｋ}）（但し、スクシンイミド残基はＣ原子３を介してシステイン残基の硫黄原子と結合している）であり、
Ｘ_１７は、ＮＲ_２Ｒ_３を表し、Ｒ_２およびＲ_３は、同一であるか、または異なっており、水素または（Ｃ_１−Ｃ_１０）-アルキルを表す］
次式（ＩＩＩ）で示されるペプチド誘導体およびその生理学的に許容される塩。
Ｈ_２Ｎ−ＧＨＲＰＬＤＫＫＲＥＥＡＰＳＬＲＰＡＰＰＰＩＳ−Ｘ_１９−Ｘ_２０−Ｘ_２１−ＹＲ−Ｘ_１７（ＩＩＩ）
［式中、残基Ｘ_１９、Ｘ_２０およびＸ_２１のうち２個は各々、グリシン残基であり、残りの１個は、残基Ｋ−（ＰＥＧ_{５−４０Ｋ}）（但し、ＰＥＧ残基はリジン残基の側鎖において窒素原子を介して結合している）であり、
Ｘ_１７は、ＮＲ_２Ｒ_３を表し、Ｒ_２およびＲ_３は、同一であるか、または異なっており、水素または（Ｃ_１−Ｃ_１０）-アルキルを表す］
請求項１から６のいずれかに記載のペプチドまたはペプチド誘導体を含有する医薬組成物。