KR20090005300A - 펩티드 및 펩티드 유도체와 이들을 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식 I의 펩티드 및 펩티드 유도체, 그리고 생리적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것으로:
Figure 112008066807425-PCT00034
여기서, X1 - X16은 20개의 유전적으로 코딩된 아미노산 중 하나를 나타내고, X17은, R1 = 수소 또는 (C1 - C10)-알킬인 OR1, 또는 R2 및 R3가 동일하거나 상이하고, 수소, (C1 - C10)-알킬, 또는 잔기-PEG5 -60K인 것을 나타내는 NR2R3로서, 여기서 PEG-잔기가 스페이서(spacer)를 통해 N 원자에 연결되는 것인 NR2R3, 또는 잔기 NH-Y-Z-PEG5-60K로서, 여기서 Y는 화학 결합 또는 S, C, K 또는 R의 그룹으로부터의 유전적으로 코딩된 아미노산을 나타내고, Z는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-잔기가 연결될 수 있는 스페이서를 나타내는 잔기 NH-Y-Z-PEG5 -60K를 나타내거나, 또는 여기서 X15 또는 X16은 측쇄에 있는 헤테로원자를 통해 잔기 Z-PEG5 -60K에 연결된, C 또는 K의 그룹으로부터의 아미노산을 나타내고, 또한 여기서 X17은, R1 = 수소 또는 (C1 - C10)-알킬인 OR1, 또는 R2 및 R3가 동일하거나 상이하고, 수소 또는 (C1 - C10)-알킬을 나타내는 NR2R3을 나타낸다.

Description

펩티드 및 펩티드 유도체와 이들을 함유하는 약학적 조성물{PEPTIDES AND PEPTIDE DERIVATIVES AS WELL AS PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME}
본 발명은 펩티드 및 펩티드 유도체, 이들의 제조뿐 아니라 치료적 및/또는 예방적 활성 약물의 제조를 위한 이들의 용도 및 그러한 약학적 약물에 관한 것이다.
EP 1586586은 항염증 효과를 보유한 피브린 서열로부터의 펩티드의 용도를 개시하고 있다.
상기 효과는 피브린 및 이의 분해 도중 생성된 피브린 단편이 B베타-사슬의 네오(neo)-N-말단을 통해, 및 A알파-사슬의 서열을 통해 혈류에 있는 세포에 결합하고, 그에 의해 상기 조직으로 이들 세포의 부착 및 이행(transmigration)을 가져온다는 사실에 기반할 수 있다. 내피 세포에 대한 피브린 및 피브린 단편의 결합 파트너는 단백질 혈관 내피(vascular endothelial)(VE) 카드헤린이며, 이는 이웃하는 내피 세포 사이의 부착 연접(adherens junction)에서 과량으로 발현된다. 본 발명에 따른 펩티드는 이러한 상호작용을 차단하고, 그에 의해 혈액 세포의 이행을 방해한다. 그러나, 혈액 중 백혈구에 의한 감염에 대한 천연 방어(natural defense)는 악영향을 받지 않는다. 따라서, 이와 같은 종류의 조성, 예컨대 과립구, 림프구 및 단핵구는 천연 방어 프로세스가 유지되도록, 영향을 받지 않은 채로 남아 있다.
피브리노겐은 간에서 생성되고, 이 형태에서, 생물학적으로 비활성이며, 통상적으로 약 3 g/l의 농도로 혈액 중에 제공된다. 효소전구체 프로트롬빈의 단백질분해 절단은 트롬빈의 형성을 가져오고, 이는 피브리노겐으로부터 피브리노펩티드 A 및 B를 잘라낸다. 이런 식으로, 피브리노겐은 생물학적으로 활성인 형태로 변형된다. 피브린 및 피브린 절단 생성물이 생성된다.
혈액 응고가 활성화될 때마다, 다시 말해 염증성, 외상성 또는 퇴행성 기원으로 인한 조직에 대한 손상으로 트롬빈이 형성된다. 트롬빈에 의해 매개된 피브린의 형성은 기본적으로 혈관계에 영향을 주는 임의의 결함을 신속하게 치료하는데 목적을 둔 보호적 프로세스이다. 그러나, 피브린의 생성은 또한 병원성 프로세스이다. 심근 경색을 야기하는 원인으로서 피브린 혈전의 생성은 인간 의학에서 가장 중요한 문제 중 하나이다.
한편으로는, 조직 중 암 세포 또는 병원성 미생물에 대한 방어를 위한 바람직한 프로세스이지만, 다른 한편으로는, 그 자체로, 조직에 대해 행해진 손상을 확대하거나 또는 유발하는 프로세스인, 혈류로부터 조직으로의 염증성 세포의 혈관외유출(extravasation) 도중 피브린이 행하는 역할은, 현재까지 전혀 조사된 바 없거나, 또는 충분한 정도로 조사되지 않았다. 피브린은 B베타의 서열에 의해 B베타의 그 네오-N-말단을 통해 내피 세포, 및 서열 A알파에 의해 혈류에 있는 세포에 결합 하고, 그에 의해 상기 조직으로 세포의 부착 및 이행을 가져온다.
전술한 메커니즘에 의해 본 발명에 따른 펩티드 또는 단백질은 혈류로부터 혈관 벽의 내피 세포로의 세포의 부착, 및/또는 혈액으로부터 조직으로 그들의 후속적인 이행을 방지할 수 있다.
WO9216221는 예를 들어 메톡시-폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은, 긴-사슬 폴리머에 공유 결합된 폴리펩티드를 기재하고 있다. 그러한 폴리머에 대한 폴리펩티드의 결합은 종종 이들 폴리펩티드의 생물학적 반감기의 연장을 가져오고, 신장 분비(renal excretion)를 지연한다. 이들 특성의 요약은 Davis 등, Polymeric Materials Pharmaceuticals for Biomedical Use, pp. 441-451 (1980)에서 찾을 수 있다. PEG-그룹의 부가는 분자의 특정 크기까지는, PEG화된 펩티드의 분자량에 비례하는 방식으로 이러한 효과를 나타내며, 글로뮬러(glomular) 여과 속도는 상기 분자량에 반비례한다.
WO2004/101600는 또한 특히 에리스로포이에틴 수용체를 활성화하는 수식된(modified) 펩티드에 중점을 두면서, 신규의 폴리(에틸렌 글리콜)-수식 화합물 및 그들의 용도를 기재하고 있다.
펩티드 및 단백질 PEG 잔기의 공유결합 수식(covalent modification)에 대한 추가의 예들은 인터루킨(Knauf 등, J. Biol Chem. 1988, 263, 15064; Tsutumi 등, J. Controlled Release 1995, 33, 447), 인터페론(Kita 등, Drug Delivery Res. 1990, 6 157), 카탈라아제(Abuchowski 등, J. Biol. Chem. 1997, 252, 3582)를 들 수 있다. 종래 기술의 검토는 Reddy, Ann. of Pharmacotherapy, 2000, 34, 915에 서 볼 수 있다.
연장된 생물학적 반감기는 펩티드의 다양한 치료적 용도에 유익하다. 이는 오랜 기간에 걸쳐 활성제의 투여가 지시되는 만성 질환의 경우에 특히 그러하다. 활성제를 하루에 한 번 적용하는 것이 예를 들어 지속적인 주입보다 더 쉽게 받아들여질 것이기 때문에, 그러한 지시와 함께 이는 환자의 응낙을 향상시킬 수 있다. 공유결합 수식에 의한 분자 질량을 증가시키는 것과 별개로, 폴리펩티드의 지속성의 연장은 단백질분해 효소(예를 들어, 엑소- 또는 엔도프로테아제 또는 펩티다아제)에 의해 그들의 분해를 방지하는 방식으로 그들을 수식함으로서 얻어질 수 있다.
다양한 예를 사용하여, 비수식 펩티드와 비교시 약역학적 효과상 유의한 영향을 방지하도록 각각의 펩티드에 대해 적절한 수식을 커스터마이즈하는 것이 필요한 것으로 알려졌다. 이 문맥에서는 하기를 참조한다 : Calcitonin (Lee 등, Pharm. Res. 1999, 16, 813), Growth Hormone Releasing Hormone (Esposito 등, Advanced Drug Delivery Reviews, 2003, 55, 1279), Glucagon like peptide 1 (Lee 등, Bioconjugate Res. 2005, 16, 377), 및 the growth hormone-receptor antagonist Pegvisomant (Ross 등, J. Clin. Endocrin. Metab. 2001, 86, 1716). Caliceti 및 Veronese (Adv. Drug Deliv. Rev. 2003, 55 1261) 및 Harris 및 Chess (Nature Rev. Drug Discovery 2003, 2, 214)에 의한 검토는 펩티드- 또는 단백질-PEG-컨주게이트의 설계시, 최초 물질의 구조, 펩티드 및 폴리머의 분자량, 컨주게이트된 폴리머 사슬의 수뿐만 아니라 링커 화학(linker chemistry)을 고려하는 것 이, 유효한 펩티드-PEG-컨주게이트를 얻기 위해 필요하다는 것을 논의했다.
놀랍게도 B베타(15-42)피브린 단편의 사슬로부터 유도된 펩티드(여기서, 천연 피브린 서열의 하나 또는 몇몇 아미노산은 다른 아미노산으로 치환됨)뿐 아니라 상기 펩티드 서열의 C-말단에서 수식된 유도체도 강력한 항염증 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 그 수식이 프로테아제 또는 펩티다아제에 의한 그들의 파괴를 방해하는 펩티드 및 펩티드 유도체, 및 B베타(15-42)피브린 단편의 기본 서열로부터 유도된 펩티드-PEG-컨주게이트에도 동일하게 적용된다.
따라서 본 발명은 B베타(15-42)피브린 단편의 사슬로부터 유도된 수식된 펩티드에 관한 것이며, 여기서 상기 서열의 하나 또는 몇몇 아미노산은 유전적으로 코딩되거나, 또는 유전적으로 코딩되지 않은 아미노산 또는 펩티드모방체(peptidomimetics)로 치환된다. 이들은 유리(free) 펩티드로서 또는 C-말단 유도체로서 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-폴리머에 연결되어 존재할 수 있으며, 항-염증성 및/또는 내피(endothelium) 안정화 효과를 갖는다. 에스테르 또는 아미드가 예를 들어 C-말단 유도체로서 고려될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 몇몇 위치에서 처리될 온혈동물의 피브린의 천연 서열과 비교시 아미노산의 보존적 치환(conservative substitution)을 가질 수 있다. 보존적 치환은 각각의 아미노산의 측쇄가 유사한 화학적 구조 및 극성의 측쇄로 대체되고, 상기 측쇄가 유전적으로 코딩된 또는 유전적으로 코딩되지 않은 아미노산으로부터 유도된 것으로 정의된다. 유사한 측쇄를 갖는 이러한 유형의 아미노산의 패밀리는 당업계에 공지이다. 이들은 예를 들어 염기성 측쇄(리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(아스파르트산, 글루타민산), 비하전된 극성 측쇄(글리신, 아스파르타믹산, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비-극성 측쇄(알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-가지친 측쇄(트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향성 측쇄(티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 갖는 아미노산을 포함한다. 측쇄의 그러한 보존적 치환은 바람직하게는 비-필수 위치(non-essential position)에서 수행될 수 있다. 이 문맥에서, 서열 중의 필수 위치는 상응하는 아미노산의 측쇄가 생물학적 효과를 위해 중요한 것으로 된 것이다.
본 발명은 특히 하기 일반식 I의 펩티드 및 펩티드 유도체, 그리고 생리적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것으로서:
Figure 112008066807425-PCT00001
상기 식 (I)에서:
X1 - X16은, 유전적으로 코딩된 20가지 아미노산 중 하나를 나타내고,
X17은,
OR1, 이때 R1 = 수소 또는 (C1 - C10)-알킬; 또는
NR2R3, 이때 R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, (C1 - C10)-알킬, 또는 잔기-PEG5 -60K이고, 여기서 PEG-잔기가 스페이서(spacer)를 통해 N 원자에 연결되고; 또는
잔기 NH-Y-Z-PEG5 -60K, 여기서 Y는 화학 결합 또는 S, C, K 또는 R의 그룹으로부터의 유전적으로 코딩된 아미노산을 나타내고, Z는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-잔기가 연결될 수 있는 스페이서를 나타냄;
을 나타내고,
또는 상기 식(I)에서:
X15 또는 X16은 측쇄에 있는 헤테로원자를 통해 잔기 Z-PEG5 -60K에 연결된, C 또는 K의 그룹으로부터의 아미노산을 나타내고, 또한 여기서
X17은,
OR1, 이때 R1 = 수소 또는 (C1 - C10)-알킬이며; 또는
NR2R3, 이때 R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 (C1 - C10)-알킬을 나타냄;
을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 대상은 일반식 I의 펩티드 및 펩티드 유도체, 그리고 생리적으로 허용되는 이들의 염이다:
X1, X9, X10, X14는 L, I, S, M 또는 A를 나타내고,
X2, X6, X7은 E 또는 D를 나타내고,
X3, X4, X5, X11은 R 또는 K를 나타내고,
X8, X12는 A, G, S, 또는 L을 나타내고,
X13은 I, L 또는 V를 나타내고, 또한 여기서
X15, X16 및 X17은 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 특히 바람직한 대상은 하기 식 II의 펩티드 및 펩티드 유도체, 그리고 생리적으로 허용되는 이들의 염이고:
Figure 112008066807425-PCT00002
여기서 X17은 식 I에 대해 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다
본 발명의 가장 바람직한 대상은 식 (II)의 화합물 및 생리적으로 허용되는 이들의 염이고, 여기서
X17은, R2 및 R3가 동일하거나 상이하고, 수소 또는 (C1 - C10)-알킬인 NR2R3이거나, 또는 잔기 C(NR2R3)-(S-숙신이미도)-(PEG5 -40K)인 것을 나타내고, 상기 숙신이미드 잔기가 시스테인 잔기의 황 원자에 C-원자 3을 통해 연결된다.
본 발명의 더욱 가장 바람직한 대상은 하기 식 (III)의 펩티드 유도체, 그리고 생리적으로 허용되는 이들의 염이고,
Figure 112008066807425-PCT00003
여기서 잔기 X19, X20 및 X21 중 두 개는 각각 글리신 잔기이고, 나머지 하나는 잔기 C-(S-숙신이미도)-(PEG5 -40K)이며, 상기 숙신이미드 잔기가 C-원자 3을 통해 시스테인 잔기의 황 원자에 연결되고,
또한 여기서 X17은, R2 및 R3가 동일하거나 상이하고, 수소 또는 (C1 - C10)-알킬인 NR2R3를 나타낸다.
본 발명의 더욱 가장 바람직한 대상은 하기 식 (III)의 펩티드 유도체, 그리고 생리적으로 허용되는 이들의 염이고,
Figure 112008066807425-PCT00004
여기서 잔기 X19, X20 및 X21 중 두 개는 각각 글리신 잔기이고, 나머지 하나는 잔기 K-(PEG5 -40K)이며, 상기 PEG-잔기가 리신 잔기의 측쇄에 있는 질소 원자를 통해 연결되고, 또한 여기서
X17은, R2 및 R3가 동일하거나 상이하고, 수소 또는 (C1 - C10)-알킬인 NR2R3를 나타낸다.
상기 식 I 및 II에서, 하기 문자는 단백질 및 펩티드에 대한 일반적인 주석에 따른 아미노산 잔기를 나타낸다: p페닐알라닌은 F이고, 류신은 L이고, 이소류신은 I이고, 메티오닌은 M이고, 발린은 V이고, 세린은 S이고, 프롤린은 P이고, 트레오닌은 T이고, 알라닌은 A이고, 티로신은 Y이고, 히스티딘은 H이고, 글루타민은 Q이고, 아스파라긴은 N이고, 리신은 K이고, 아스파르트산은 D이고, 글루탐산은 E이고, 시스테인은 C이고, 트립토판은 W이고, 아르기닌은 R, 글리신은 G이다.
식 I의 화합물에 있는 아미노산 잔기는 그들의 D 또는 그들의 L 구조로 존재할 수 있다.
용어 펩티드는 아미드 결합을 통해 연결된, 이들 아미노산의 폴리머를 의미한다.
"생리적으로 허용되는"은 염이 산 또는 염기로 형성되고, 인간에 대해서 사용되었을 때 그의 첨가가 바람직하지 않은 효과를 갖지 않는 것을 의미한다. 바람직하게는 그것의 사용이 US 약전 또는 임의의 다른 일반적으로 인식된 약전에서, 온혈 동물, 특히 인간에서 사용을 위해 나열된, 산 또는 염기로 된 염이다.
PEG는 5,000 내지 60,000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 나타내고, 이 분자량은 분자량 분포의 최대치인 것이므로, 혼합물의 개별 성분은 더 높거나 또는 더 낮은 분자량을 가질 수 있다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 펩티드 및 펩티드 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 다음을 특징으로 한다.
(A) 각각의 서열의 C-말단에서 제1 아미노산은 적절한 절개가능한 스페이서를 통해 폴리머 수지에 연결되고, 작용기에 대한 적절한 보호기를 임의로 함유하는 후속의 아미노산은, 당업계에 공지인 방법에 따라 단계적으로 연결되고, 최종 펩티드는 당업계에 공지된 적절한 방법에 따른 상기 폴리머 수지를 절단하고, 보호기는, 존재하는 경우, 적절한 방법에 의해 절단되고, 또한 펩티드 또는 펩티드 유도체가 적절한 방법에 따라 정제되거나, 또는
(B) 바람직한 분자량을 갖는 PEG-그룹은 적절한 스페이서를 통해 폴리머 수지에 연결되고, 상기 펩티드의 N-말단에서 제1 아미노산은 적절한 방법을 사용하여 연결되고, 나머지 단계는 (A)에서 기재한 바와 동일하거나, 또는
(C) ε-아미노기에 적절한 보호기를 함유하는 리신 잔기는 적절한 방법을 사용하여 적절한 스페이서를 통해 적절한 폴리머 수지에 연결되고, 펩티드 사슬은 (A)에 기재된 바와 같이 합성되고, 이어서 상기 폴리머 수지로부터 절단 및 정제되고, 필요에 따라, ε-아미노기에 있는 보호기가 적절한 방법을 사용하여 절단되고, 적절한 활성화된 시약을 사용하여 바람직한 분자량을 갖는 PEG기가 ε-아미노기에 연결되고, 임의로 남아있는 보호기가 절단되고, 적절한 방법을 사용하여 최종 생성물이 정제되거나, 또는
(D) 시스테인 잔기를 함유하는 펩티드가 PEG-말레이미드와 반응하여 식 (III)의 화합물을 형성한다.
(A), (B) 또는 (C)를 따르는 적절한 처리 단계, 및 적절한 시약은 예를 들어 문헌 WO 2004/101600에 기재된다.
각각의 처리 단계의 구현예는 본질적으로 신규한 것은 아니고, 유기 합성의 분야에 있는 숙련된 전문가에게는 명확할 것이다.
펩티드 사슬에 PEG-잔기를 결합하는 방법은 당업자에게는 공지일 것이다. 예를 들어, 시스테인(C)-잔기는 PEG-말레이미드와 반응될 수 있고, 잔기 Z에 대한 스페이서로서 숙신이미드 잔기를 가져온다. 또다른 가능성은 임의로 활성화된 C-말단 카르복시 잔기를 아미노알킬-치환된 PEG 잔기와 반응시키는 것이다. 또다른 가능성은 알데히드-치환된 PEG 잔기를 라이신 잔기의 ε-아미노 작용기와 반응시키는 것에 의한 PEG 잔기의 도입이다. 적절한 스페이서 및 반응기를 갖는 활성화된 PEG 시약은 예를 들어 NOF Corporation(Tokyo, Japan)으로부터 입수 가능하다.
본 발명에 따른 물질 및 약학적 약물의 제조를 위한 본 발명에 따른 물질의 용도는, 백혈구의 조직-손상 효과(tissue-damaging effect)에 기인하는 질환의 치료를 위한 약학적 약물의 제조용으로 특히 중요하며, 여기서 혈관 내면에 있는 내피 세포의 층의 전체적인 생리적 완전성(physiological integrity) 및 완전성은 손상된다.
이 그룹에 속하는 질환은 문맥에서 자가면역을 가진 것들, 예를 들어 아교섬유증, 류마티스성 질환, 염증성 창자 질환 예컨대 크론병(Morbus Crohn) 또는 궤양성 대장염(Colitis ulcerosa), 건선 및 건선성 류마티스 관절염, 및 후/방감염성(post/parainfectious) 질환뿐만 아니라 이식-대-숙주 반응에 의해 유발된 질환을 들 수 있다. 치료 효과는 이 의료 약물이 조직 내로 백혈구 세포의 이동을 차단함에 따라 발생한다. 따라서 상기 백혈구는 혈류에 남게 되고, 조직에 대해 유해한 자가반응 효과를 유발하지 않을 수 있다. 본 발명의 물질의 이러한 효과는 쇼크 상태의 치료를 위해, 특히 그람-양성 또는 그람-음성 박테리아 병원체로의 감염에 의해 유발된 패혈 쇼크뿐 아니라 심각한 상처 또는 박테리아 또는 바이러스 감염에 의한 대량의 혈액 손실에 의해 유발되는 출혈성 쇼크 및 바이러스 감염의 경우에서 또한 중요하다.
본 발명의 물질은 일반적으로 각각 용어 "전신성 염증성 반응 증후군(Systemic Inflammatory Response Syndrom, SIRS)", "급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)" 및 기관 또는 다기관(multiorgan) 부전증으로 기술될 수 있는 상황에서 사용될 수 있다.
기관 이식의 거부 반응의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 약물로, 이러한 약학적 약물이 혈류로부터 제공자의 기관으로의 백혈구의 이동을 방지하고, 그에 따라 상기 제공자의 기관이 예를 들어 자가반응 림프구에 의해 파괴되지 않음에 따라 치료 효과가 있다.
동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 약물로, 이러한 약물이 상기 조직의 벽 내로 림프구 및 단핵구의 이동을 차단하고, 그에 따라 상기 조직 벽의 세포의 활성을 차단함에 따라 치료 및/또는 예방 효과가 있다. 그에 따라 동맥경화증의 진행이 최소화되거나 중단되고, 그에 기인하는 동맥경화성 플라크(arteriosclerotic plaque)의 프로그레디언스(progredience)가 억제되며, 이는 동맥경화증의 감퇴를 가져온다.
수술로 또는 약학적으로 유도된 혈액의 재공급에 뒤따르는, 예를 들어 경피적 관상동맥 중재술, 뇌졸증, 혈관 수술, 심장 우회술 및 기관 이식에 뒤따르는 재관류 손상(reperfusion trauma)의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 약물로, 이러한 약학적 약물이 상기 혈관벽 내로 림프구, 중성구 및 단핵구가 이동하는 것을 억제함에 따라 치료 및/또는 예방 효과가 있다. 재관류 외상은 혈액의 재-공급 도중 혈관의 세포의 산소/산증(acidosis)의 결여에 의해 유발되며, 이들의 활성 및/또는 손상을 가져온다. 이 때문에, 림프구, 중성구 및 단핵구는 혈관 벽에 부착하고, 그 안으로 이동한다. 혈관 벽 내로 림프구, 중성구 및 단핵구의 부착 및 이동을 차단하는 것은, 혈관에 영구적 손상을 초래하는 후속의 염증성 반응 없이, 과산소/산증-유도된 손상이 완화되는 것을 초래한다. 본 발명 화합물의 내피-안정화 효과는 또한 부종의 형성 및 각각의 혈관을 통해 공급된 기관에 대한 추가 손상을 방지한다.
신진대사 질환 또는 노화 과정의 결과로 인한 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 약물로, 이러한 약학적 약물이 상기 혈관벽 내로 림프구, 중성구 및 단핵구의 이동을 억제하고, 그에 따라 그에 기인하는 동맥경화성 플라크의 프로그레디언스를 억제함에 따라 치료 및/또는 예방 효과가 있다.
본 발명에 따른 약학적 약물은 또한 다른 약물의 운반을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 약물은 내피 세포 상 표면 분자에 특이적으로 결합한다. 따라서 그것과 결합된 약물은 다른 부위에 부작용을 갖는 위험성이 없이, 고농도로 내피 세포로 전달될 수 있다. 여기에 인용될 수 있는 예로는 세포의 분열을 억제하는 물질의 사용이며, 이는 내피 세포에 특이적으로 전달되어, 항혈관형성(antiangiogenetic) 효과를 가질 수 있다. 이는 내피 세포의 증식을 방지하고, 그에 따라 신생혈관형성(neoangiogenesis)을 방지함에 의해 종양 성장이 억제됨에 따라 종양 환자에서 치료 효과를 가져온다. 본 발명의 화합물은 또한 그들의 내피-안정화 효과 때문에, 내피 세포가 증식성 표현형(proliferative phenotype)으로 변화하는 것을 방지하고, 그에 따라 신규의 모세혈관의 형성을 방지함에 따라, 그 자체로 항혈관형성 효과를 가질 수 있다. 따라서 이들은 그 자체로 모든 유형의 종양 질환의 치료용으로, 및 종양 전이의 예방 및/또는 치료용으로 적합하다.
식 (I)의 본 발명의 화합물은 약학적 보조제 및 첨가제와 함께, 또한 본 발명의 대상인 약학적 제제로 제형화될 수 있다. 그러한 제형을 제조하기 위하여, 치료적으로 유효량의 펩티드 또는 펩티드 유도체는 약학적으로 허용되는 희석제, 안정화제, 용해제, 유화 보조제(emulsifying aid), 보조제 또는 담체와 혼합되고, 적절한 치료적 형태로 만들어진다. 그러한 제제는 예를 들어 상이한 pH 및 이온강도의 다양한 버퍼(예를 들어, Tris-HCl, 아세트산염, 인산염), 세정제 및 가용화제(예를 들어 Tween 80, Polysorbat 80), 항산화제(예를 들어 아스코르빈산), 및 충전재(예를 들어 락토스, 만니톨)의 희석물을 함유한다. 이들 제형은 활성제의 대사 거동 및 생물학적 가용성에 영향을 줄 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제는 경구로, 비경구로(근육내, 복막내, 정맥내 또는 피하로), 경피로 또는 적절한 생물학적 분해성 폴리머(예를 들어, 폴리아세테이트 또는 폴리글리콜레이트)의 침식가능한 이식(erodable implant)으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 청구된 용도에 대한 생물학적 효과 및 적용성(applicability)은, 예를 들어 "N-말단 이황화물 결절 단백질 II" (NDSK-II) 또는 트롬빈으로 자극 후 인간 탯줄 내피 세포의 배양을 현미경으로 검사하는 분석으로 측정될 수 있다. 내피 세포의 자극은 농후하게 적층된 세포층에 있는 세포들 사이의 갭의 형성을 가져온다. 본 발명의 화합물로 처리하는 것은 이들 갭의 형성을 방지할 수 있고, 이미 형성된 갭을 폐쇄하는데 성공적이다. 이 효과는 본 발명의 화합물을 생물 전체에 걸쳐 갖는 내피에 대한 보호 효과의 지표이다. 본 발명의 화합물은 세포의 배쓰 용액(bath solution) 중 0.01 nM 내지 1 mM 범위의 농도, 바람직하게는 1 nM 내지 0.1 mM 범위의 농도에서 효과를 갖는다.
생체 내 효과는 예를 들어 설치류에서 급성 폐병 모델을 사용하여 확립될 수 있다. 이를 위해 상기 동물의 치료 및 상기 물질의 투여는 하기 실시예 7에 기재된 바와 같이 수행된다. 본 발명의 화합물은 0.001 mg/kg 체중 내지 500 mg/kg 체중의 범위, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg 범위의 투여량으로 효과를 나타낸다.
생체 내에서 생물학적 효과의 확립을 위한 추가의 가능성은 용혈성 바이러스 또는 박테리아로의 감염으로 인한 사망률의 감소 또는 완전한 억제이다. 이를 위해서, 예를 들어, 실시예 8에 기재된 바와 같은 마우스는 뎅기열(Dengue) 바이러스의 투여로 감염되었으며, 여기서 50%의 동물은 감염 후 5-20일의 기간 내에 사망하였다. 본 발명의 화합물은 0.001 내지 500 mg/kg 체중의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg 체중 범위의 투여량으로 이러한 사망률의 감소를 가져온다.
하기 실시예는 본 발명을 실시예로 한정하지 않고, 본 발명에 대한 상세한 설명을 제공한다.
본 발명에 따른 펩티드의 일반적인 제조 및 정제
상기 펩티드 유도체들의 제조 및 정제는 일반적으로 문헌에도 기재된 바와 같은(예를 들어 E. Atherton의 "solid phase peptide synthesis - A practical approach", R.C. Sheppard, Oxford University press 1989), 상업적으로 입수가능한 배치 펩티드 합성기를 사용하여 산-불안정 수지 지지체 상에서 FMOC-전략에 의 해 수행한다. 그 기능성 측쇄가 산-민감성 보호기에 의해 보호되는 N-알파-FMOC-보호된 유도체가 아미노산 성분으로서 사용된다. 달리 언급이 없다면, 정제는 이온 쌍 시약으로서 0.1% TFA 및 물/아세토니트릴 구배(gradient)를 사용하여 RP-크로마토그래피에 의해 수행된다.
실시예 1
Figure 112008066807425-PCT00005
0.24 mmol/g의 로드에서 100 mg Tentagel-S-RAM (Rapp-Polymere)을 상업적으로 입수가능한 펩티드 합성 장치(PSMM(Shimadzu))로 옮겼으며, 여기서 상기 펩티드 서열은 카르보디이미드/HOBt 법에 따라 단계적으로 구성된다.
FMOC-아미노산 유도체를 5-배 동등몰(equimolar) 과량의 디-이소프로필-카르보디이미드(DIC), 디-이소프로필-에틸아민(DIPEA) 및 하이드록시벤조트리아졸(HOBt)을 가하여 예비-활성화하고, 이어서 반응 용기 내로 이들을 옮기고, 수지 지지체와 30분 동안 혼합하였다. 900μl DMF의 5번 첨가에 의해 세척 단계를 수행하고, 1분간 완전하게 혼합하였다. DMF 중 3 x 900 μl 30% 피페리딘의 첨가로 절단 단계를 수행하고, 4분간 완전하게 혼합하였다.
개별의 반응 및 세척 용액의 제거는 반응 용기의 바닥 프릿(bottom frit)을 통해 용액을 밀어내는 것에 의해 영향을 받는다.
아미노산 유도체 FMOC-Ala, FMOC-Arg(Pbf), FMOC-Asp, FMOC-Gly, FMOC-His(Trt), FMOC-Ile, FMOC-Leu, FMOC-Lys(BOC), FMOC-Pro, FMOC-Ser(tBu) 및 FMOC- Tyr(tBu) (Orpegen)이 채택된다.
합성이 완료되면 펩티드 수지를 건조한다. 펩티드 아미드는 실온에서 2시간 동안 트리플루오로아세트산/TIS/EDT/물 (95:2:2:1 vol)로 처리하여 후속적으로 절단된다. 용액의 여과, 농축 및 빙냉(ice-cold) 디에틸 에테르의 첨가에 의한 침전으로, 조 생성물(crude product)(75 mg)을 고체로서 얻었다.
상기 펩티드는 12 ml/분의 흐름 속도에서 40분간 60% 아세토니트릴에서 5의 구배로 0.1% TFA 중 10 μm, Kromasil RP-18 250-20 상에서 RP-HPLC에 의해 정제하고, 215 nm에서 UV 탐지기에 의해 용출액을 평가하였다. 개별 분획의 순도는 분석 (analyt.) RP-HPLC 및 질량 분광법에 의해 측정하였다. 정제된 분획의 결합 및 동결건조에 이어 48 mg의 순수한 생성물을 얻었다(Maldi-TOF, 3036.6 m/z (m.i.)).
실시예 2
Figure 112008066807425-PCT00006
모노머성 펩티드를 실시예 1에서와 같이 합성하고, 제1 아미노산으로서 FMOC-Cys(Trt)와 함께 수지 지지체로서 Tentagel (Rapp Polymere)를 사용하였다.
상기 펩티드의 절단 및 정제 후, 2 내지 8-배 몰 과량의 말레이미도-PEG20K와 함께 반응을 수행하였다. 회수 후 Kromasil RP-18 상에서 정제를 수행하고, 분석적 RP-HPLC 및 MALDI-MS에 의해 생성물의 동일성을 확인하였다.
실시예 3
Figure 112008066807425-PCT00007
0.24 mmol/g의 로드에서 100 mg Tentagel-S-RAM (Rapp-Polymere)을 상업적으로 입수가능한 펩티드 합성 장치(PSMM(Shimadzu))로 옮겼으며, 여기서 상기 펩티드 서열은 카르보디이미드/HOBt 법에 따라 단계적으로 구성된다.
FMOC-아미노산 유도체를 5-배 동등몰 과량의 디-이소프로필-카르보디이미드(DIC), 디-이소프로필-에틸아민(DIPEA) 및 하이드록시벤조트리아졸(HOBt)을 가하여 예비-활성화하고, 이어서 반응 용기 내로 이들을 옮기고, 수지 지지체와 30분 동안 혼합하였다. 900μl DMF의 5번 첨가에 의해 세척 단계를 수행하고, 1분간 완전하게 혼합하였다. DMF 중 3 x 900 μl 30% 피페리딘의 첨가로 절단 단계를 수행하고, 4분간 완전하게 혼합하였다.
개별의 반응 및 세척 용액의 제거는 반응 용기의 바닥 프릿을 통해 용액을 밀어내는 것에 의해 영향을 받는다.
아미노산 유도체 FMOC-Ala, FMOC-Arg(Pbf), FMOC-Asp, FMOC-Gly, FMOC-His(Trt), FMOC-Ile, FMOC-Leu, FMOC-Lys(BOC), FMOC-Pro, FMOC-Ser(tBu), FMOC-Cys(Trt) 및 FMOC-Tyr(tBu) (Orpegen)이 채택된다.
상기 펩티드의 절단 및 정제 후, 2 내지 8-배 몰 과량의 말레이미도-PEG20K와 함께 반응을 수행하였다. 회수 후 Kromasil RP-18 상에서 정제를 수행하고, 분석적 RP-HPLC 및 MALDI-MS에 의해 생성물의 동일성을 확인하였다.
실시예 4
Figure 112008066807425-PCT00008
0.24 mmol/g의 충전을 갖는 100 mg Tentagel-S-RAM (Rapp-Polymere)을 상업적으로 입수가능한 펩티드 합성 장치(PSMM(Shimadzu))로 옮겼으며, 여기서 상기 펩티드 서열은 카르보디이미드/HOBt 법에 따라 단계적으로 구성된다.
FMOC-아미노산 유도체를 5-배 동등몰 과량의 디-이소프로필-카르보디이미드(DIC), 디-이소프로필-에틸아민(DIPEA) 및 하이드록시벤조트리아졸(HOBt)을 가하여 예비-활성화하고, 이어서 반응 용기 내로 이들을 옮기고, 수지 지지체와 30분 동안 혼합하였다. 900μl DMF의 5번 첨가에 의해 세척 단계를 수행하고, 1분간 완전하게 혼합하였다. DMF 중 3 x 900 μl 30% 피페리딘의 첨가로 절단 단계를 수행하고, 4분간 완전하게 혼합하였다.
개별의 반응 및 세척 용액의 제거는 반응 용기의 바닥 프릿을 통해 용액을 밀어내는 것에 의해 영향을 받는다.
아미노산 유도체 FMOC-Ala, FMOC-Arg(Pbf), FMOC-Asp, FMOC-Gly, FMOC-His(Trt), FMOC-Ile, FMOC-Leu, FMOC-Lys(BOC), FMOC-Pro, FMOC-Ser(tBu), FMOC-Cys(Trt) 및 FMOC-Tyr(tBu) (Orpegen)이 채택된다.
합성이 완료되면 펩티드 수지를 건조한다. 펩티드 아미드는 실온에서 2시간 동안 트리플루오로아세트산/TIS/EDT/물 (95:2:2:1 vol)로 처리하여 후속적으로 절 단된다. 용액의 여과, 농축 및 빙냉(ice-cold) 디에틸 에테르의 첨가에 의한 침전으로, 조 생성물(75 mg)을 고체로서 얻었다.
상기 펩티드를 Kromasil RP-18 250-20 상에서 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 그에 의해 얻어진 펩티드를 말레이미도-PEG20K와 반응시켰다. 회수, 겔 크로마토그래피 및 동결건조에 의한 정제 후 순수한 생성물을 얻었고, 그 동일성을 RP-HPLC 및 MALDI-MS에 의해 확인하였다.
실시예 5
Figure 112008066807425-PCT00009
를, 보호된 아미노산의 서열을 적절하게 변경하여, 실시예 4에서와 같이 얻었다.
실시예 6
Figure 112008066807425-PCT00010
를, 보호된 아미노산의 서열을 적절하게 변경하여, 실시예 4에서와 같이 얻었다.
실시예 1의 경우에서와 같이 하기를 제조하였다 :
Figure 112008066807425-PCT00011
Figure 112008066807425-PCT00012
Figure 112008066807425-PCT00013
실시예 2의 경우에서와 같이 하기를 제조하였다 :
Figure 112008066807425-PCT00014
Figure 112008066807425-PCT00015
Figure 112008066807425-PCT00016
실시예 3의 경우에서와 같이 하기를 제조하였다 :
Figure 112008066807425-PCT00017
Figure 112008066807425-PCT00018
Figure 112008066807425-PCT00019
실시예 7
실시예 1 화합물의 생물학적 효과를 LPS-유도된 폐렴(LPS-induced pneumonitis) 모델에서 확립하였다. C57 Black 마우스를 각각 6마리의 두 그룹으로 임의로 나누고, 다음과 같이 처리하였다 :
그룹 1은 100ng/kg LPS를 비강내로 투여하고, LPS의 투여 후 즉시 마우스들에 4.8 mg/kg의 실시예 1의 약제(lOOμl NaCl에 용해됨)를 복막내로 투여하고, LPS의 투여 후 60분에 제2 투여량을 투여했다.
그룹 2는 100ng/kg LPS를 비강내로 투여하고, LPS의 투여 후 즉시 마우스들에 lOOμl NaCl을 복막내로 투여하고, LPS의 투여 후 60분에 마우스들에게 다시 lOOμl NaCl을 복막내로 투여했다. LPS 적용 후 6시간에 모든 그룹들은 세기관지꽈리 세척(bronchioalveolar lavage)을 행하고, 폐를 제거하였다. 상기 세척액으로부터 중성구(PMN)의 수를 측정하였다. 이는 하기 결과를 가져왔다:
Figure 112008066807425-PCT00020
실시예 8
실시예 3 화합물의 생물학적 효과를 마우스에서 뎅기열 바이러스 감염의 모델로 확립하였다. 5주령 수컷 BALB/c 마우스를 2 그룹으로 분리하였다. 모든 동물을 피하로 마우스-변형된 뎅기열 바이러스(DEN-2, 스트레인 P23085, 1-2 LD5O의 투여량으로)로 감염시켰다. 15 마우스는 근육내 주사로 0.1ml의 0.8% 염수를 투여했다(대조군). 처리된 동물들은 근육내 주사(0.1ml의 0.8% 염수에 희석됨)로 실시예 3의 약제의 4.8 mg/kg/일을, 바이러스 감염 후 3일째에 시작하여, 5일간 하루에 한번 투여했다.
처리 기간의 마지막에(10일째) 생존률을 비교하였다.
하기 결과를 얻었다 :
Figure 112008066807425-PCT00021
실시예 9
Figure 112008066807425-PCT00022
모노머성 펩티드의 합성을 실시예 1과 유사하게 수행하고, 첫번째 아미노산으로서 FMOC-Cys(Trt)과 함께 수지 지지체로서 Tentagel(Rapp-Polymere)을 사용하였다.
펩티드의 절단 및 정제에 이어서 적절한 과량의 Br-CH2-CO-NH-PEG20K와 반응 을 수행하였다. 회수 후 Kromasil RP-18 상에서 정제를 수행하고, MALDI-MS에 의해 생성물의 동일성을 확인하였다.
실시예 10
Figure 112008066807425-PCT00023
0.24 mmol/g의 로드에서 100 mg Tentagel-S-RAM (Rapp-Polymere)을 상업적으로 입수가능한 펩티드 합성 장치(PSMM(Shimadzu))로 옮겼으며, 여기서 상기 펩티드 서열은 카르보디이미드/HOBt 법에 따라 단계적으로 구성된다.
FMOC-아미노산 유도체를 5-배 동등몰 과량의 디-이소프로필-카르보디이미드(DIC), 디-이소프로필-에틸아민(DIPEA) 및 하이드록시벤조트리아졸(HOBt)을 가하여 예비-활성화하고, 이어서 반응 용기 내로 이들을 옮기고, 수지 지지체와 30분 동안 혼합하였다. 900μl DMF의 5번 첨가에 의해 세척 단계를 수행하고, 1분간 완전하게 혼합하였다. DMF 중 3 x 900 μl 30% 피페리딘의 첨가로 절단 단계를 수행하고, 4분간 완전하게 혼합하였다.
개별의 반응 및 세척 용액의 제거는 반응 용기의 바닥 프릿을 통해 용액을 밀어내는 것에 의해 영향을 받는다.
아미노산 유도체 FMOC-Ala, FMOC-Arg(Pbf), FMOC-Asp, FMOC-Gly, FMOC-His(Trt), FMOC-Ile, FMOC-Leu, FMOC-Lys(BOC), FMOC-Pro, FMOC-Ser(tBu), FMOC-Cys(Trt) 및 FMOC-Tyr(tBu) (Orpegen)이 채택된다.
펩티드의 절단 및 정제에 이어서 적절한 과량의 Br-CH2-CO-NH-PEG20K와 반응을 수행하였다. 회수 후 Kromasil RP-18 상에서 정제를 수행하고, MALDI-MS에 의해 생성물의 동일성을 확인하였다.
실시예 11
Figure 112008066807425-PCT00024
0.24 mmol/g의 충전을 갖는 100 mg Tentagel-S-RAM (Rapp-Polymere)을 상업적으로 입수가능한 펩티드 합성 장치(PSMM(Shimadzu))로 옮겼으며, 여기서 상기 펩티드 서열은 카르보디이미드/HOBt 법에 따라 단계적으로 구성된다.
FMOC-아미노산 유도체를 5-배 동등몰 과량의 디-이소프로필-카르보디이미드(DIC), 디-이소프로필-에틸아민(DIPEA) 및 하이드록시벤조트리아졸(HOBt)을 가하여 예비-활성화하고, 이어서 반응 용기 내로 이들을 옮기고, 수지 지지체와 30분 동안 혼합하였다. 900μl DMF의 5번 첨가에 의해 세척 단계를 수행하고, 1분간 완전하게 혼합하였다. DMF 중 3 x 900 μl 30% 피페리딘의 첨가로 절단 단계를 수행하고, 4분간 완전하게 혼합하였다.
개별의 반응 및 세척 용액의 제거는 반응 용기의 바닥 프릿을 통해 용액을 밀어내는 것에 의해 영향을 받는다.
아미노산 유도체 FMOC-Ala, FMOC-Arg(Pbf), FMOC-Asp, FMOC-Gly, FMOC-His(Trt), FMOC-Ile, FMOC-Leu, FMOC-Lys(BOC), FMOC-Pro, FMOC-Ser(tBu), FMOC- Cys(Trt) 및 FMOC-Tyr(tBu) (Orpegen)이 채택된다.
합성이 완료되면 펩티드 수지를 건조한다. 펩티드 아미드는 실온에서 2시간 동안 트리플루오로아세트산/TIS/EDT/물 (95:2:2:1 vol)로 처리하여 후속적으로 절단된다. 용액의 여과, 농축 및 빙냉 디에틸 에테르의 첨가에 의한 침전으로, 조 생성물(75 mg)을 고체로서 얻었다.
상기 펩티드를 Kromasil RP-18 250-20 상에서 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 그에 의해 얻어진 펩티드를 O-(요오드아세틸)-N-하이드록시숙신이미드에 이어 아미노-에틸-옥시-PEG20K와 반응시켰다.
회수, 겔 크로마토그래피 및 동결건조에 의한 정제로 순수한 생성물을 얻었고, 그 동일성을 MALDI-MS에 의해 확인하였다.
실시예 12
Figure 112008066807425-PCT00025
를, 보호된 아미노산의 서열을 적절하게 변경하여, 실시예 11에서와 같이 얻었다.
실시예 9의 경우에서와 같이 하기를 제조하였다 :
Figure 112008066807425-PCT00026
Figure 112008066807425-PCT00027
실시예 10의 경우에서와 같이 하기를 제조하였다 :
Figure 112008066807425-PCT00028
Figure 112008066807425-PCT00029
SEQUENCE LISTING <110> Fibrex Medical Research & Development GmbH Petzelbauer, Peter Henning, Rainer <120> Peptides and Peptide Derivatives as well as Pharmaceutical Compositions Containing the same <130> F 10236 <150> A 301/2006 <151> 2006-02-23 <160> 27 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (5)..(12) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (14)..(16) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (18)..(18) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (22)..(25) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1 Gly His Arg Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Pro Xaa Pro Pro Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Tyr Arg 20 25 <210> 2 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg 20 25 <210> 3 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg Cys 20 25 <210> 4 <211> 25 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> BINDING <222> (25)..(25) <223> binding site for the succinimido residue <400> 4 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Cys 20 25 <210> 5 <211> 24 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> NON_CONS <222> (24)..(24) <400> 5 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Cys 20 <210> 6 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> NON_CONS <222> (1)..(1) <223> non-consecutive residue to SEQ ID NO:5 <400> 6 Gly Gly Tyr Arg 1 <210> 7 <211> 26 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> BINDING <222> (26)..(26) <223> binding site for the succinimido residue <400> 7 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Cys 20 25 <210> 8 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Gly His Arg Pro Ile Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg 20 25 <210> 9 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Gly His Arg Pro Ala Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg 20 25 <210> 10 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Gly His Arg Pro Leu Asp Arg Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg 20 25 <210> 11 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Arg Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg 20 25 <210> 12 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Asp Glu Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg 20 25 <210> 13 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Asp Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg 20 25 <210> 14 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Lys Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg 20 25 <210> 15 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Gly Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg 20 25 <210> 16 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Leu Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg 20 25 <210> 17 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Lys 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg 20 25 <210> 18 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ala Gly Gly Gly Tyr Arg 20 25 <210> 19 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ala Ala Gly Gly Tyr Arg 20 25 <210> 20 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Gly His Arg Pro Ile Asp Lys Arg Arg Glu Glu Ala Pro Ser Ile Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ala Gly Gly Gly Tyr Arg 20 25 <210> 21 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Gly His Arg Pro Ile Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg Cys 20 25 <210> 22 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Gly His Arg Pro Leu Asp Arg Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg Cys 20 25 <210> 23 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Asp Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg Cys 20 25 <210> 24 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ala Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg Cys 20 25 <210> 25 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 25 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ala Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ala Gly Gly Gly Tyr Arg Cys 20 25 <210> 26 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg Cys 20 25 <210> 27 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Ile Arg 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg Cys 20 25

Claims (7)

  1. 하기 일반식 I의 펩티드 및 펩티드 유도체, 그리고 생리적으로 허용되는 이들의 염.
    Figure 112008066807425-PCT00030
    상기 식 (I)에서:
    X1 - X16은, 유전적으로 코딩된 20가지 아미노산 중 하나를 나타내고,
    X17은,
    OR1, 이때 R1 = 수소 또는 (C1 - C10)-알킬; 또는
    NR2R3, 이때 R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, (C1 - C10)-알킬, 또는 잔기-PEG5 -60K이고, 여기서 PEG-잔기가 스페이서(spacer)를 통해 N 원자에 연결되고; 또는
    잔기 NH-Y-Z-PEG5 -60K, 여기서 Y는 화학 결합 또는 S, C, K 또는 R의 그룹으로부터의 유전적으로 코딩된 아미노산을 나타내고, Z는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-잔기가 연결될 수 있는 스페이서를 나타냄;
    을 나타내고,
    또는 상기 식(I)에서:
    X15 또는 X16은 측쇄에 있는 헤테로원자를 통해 잔기 Z-PEG5 -60K에 연결된, C 또는 K의 그룹으로부터의 아미노산을 나타내고, 또한 여기서
    X17은,
    OR1, 이때 R1 = 수소 또는 (C1 - C10)-알킬이며; 또는
    NR2R3, 이때 R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 (C1 - C10)-알킬을 나타냄;
    을 나타낸다.
  2. 일반식 I의 펩티드 및 펩티드 유도체, 그리고 생리적으로 허용되는 이들의 염.
    여기서:
    X1, X9, X10, X14는 L, I, S, M 또는 A를 나타내고,
    X2, X6, X7은 E 또는 D를 나타내고,
    X3, X4, X5, X11은 R 또는 K를 나타내고,
    X8, X12는 A, G, S, 또는 L을 나타내고,
    X13은 I, L 또는 V를 나타내고, 또한 여기서
    X15, X16 및 X17은 청구항 1에서와 동일한 의미를 갖는다.
  3. 식 II의 펩티드 및 펩티드 유도체, 그리고 생리적으로 허용되는 이들의 염.
    Figure 112008066807425-PCT00031
    여기서 X17은 청구항 1에서 식 I에 대해 주어진 것과 동일한 의미를 갖는다.
  4. 식 (II)의 펩티드 및 펩티드 유도체, 그리고 생리적으로 허용되는 이들의 염.
    여기서 X17은 NR2R3인 것을 나타내고, 이때 R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, 또는 (C1 - C10)-알킬이거나; 또는 잔기 C(NR2R3)-(S-숙신이미도)-(PEG5 -40K)인 것을 나타내고, 상기 숙신이미도 잔기가 C-원자 3을 통해 시스테인 잔기의 황 원자에 연결된다.
  5. 식 (III)의 펩티드 유도체, 그리고 생리적으로 허용되는 이들의 염.
    Figure 112008066807425-PCT00032
    여기서 잔기 X19, X20 및 X21 중 두 개는 각각 글리신 잔기이고, 나머지 하나는 잔기 C-(S-숙신이미도)-(PEG5 -40K)이며, 상기 숙신이미도 잔기가 C-원자 3을 통해 시스테인 잔기의 황 원자에 연결되고,
    또한 여기서 X17은 NR2R3인 것을 나타내고, 이때 R2 및 R3는 동일하거나 상이 하고, 수소, 또는 (C1 - C10)-알킬이다.
  6. 식 (III)의 펩티드 유도체, 그리고 생리적으로 허용되는 이들의 염.
    Figure 112008066807425-PCT00033
    여기서 잔기 X19, X20 및 X21 중 두 개는 각각 글리신 잔기이고, 나머지 하나는 잔기 K-(PEG5 -40K)이며, 상기 PEG-잔기가 리신 잔기의 측쇄에 있는 질소 원자를 통해 연결되고, 또한 여기서
    X17은 NR2R3인 것을 나타내고, 이때 R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, 또는 (C1 - C10)-알킬이다.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 기재된 펩티드 또는 펩티드 유도체를 함유하는, 약학적 약물 조성물.
KR1020087023213A 2006-02-23 2007-02-23 펩티드 및 펩티드 유도체와 이들을 함유하는 약학적 조성물 KR20090005300A (ko)

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