KR20110031280A - 펩티드, 펩티드모방체 및 그 유도체, 그 제조 방법 및 치료적 및/또는 예방적 활성 약학적 조성물의 제조를 위한 그들의 용도 - Google Patents
펩티드, 펩티드모방체 및 그 유도체, 그 제조 방법 및 치료적 및/또는 예방적 활성 약학적 조성물의 제조를 위한 그들의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
하기 일반식 I의 펩티드, 펩티드모방체 및 그 유도체, 뿐 아니라 이들의 생리학적으로 허용가능한 염으로서,
이 때 X1 - X10 은 20개의 유전적으로 코딩된 아미노산 중 하나를 나타내고, 여기서 X8, X9 및 X10 은 개별적으로 또는 함께 단일 화학 결합을 또한 나타낼 수 있고, X11은 OR1(이 때 R1 은 수소 또는 (C1 - C10)알킬이다), NR2R3(여기서 R2 및 R3은 동일 또는 상이하고, 수소, (C1 - C10) 알킬 또는 잔기 -W-PEG5-60K를 나타내고, 이 때 상기 PEG 잔기는 적절한 스페이서 W를 통해 상기 N-원자에 부착된다), 또는 잔기 NH-Y-Z-PEG5-60K (이 때 Y는 단일 화학 결합 또는 그룹 S, C, K 또는 R로부터의 유전적으로 코딩된 아미노산을 나타내고 또한 Z는 이를 통해 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-잔기가 부착될 수 있는 스페이서를 나타낸다)내고, 또한 부가적으로 β는유전적으로 코딩 또는 코딩되지 않은 아미노산, 또는 펩티드모방체 성분을 나타내고, 이는 상기 펩티드 백본을 턴 인하거나 또는 벤드를 유발하는 부가적인 특성을 가진다. 그러한 아미노산은, 이에 한정되는 것은 아니지만, L-프롤린, D-프롤린, L-히드록시프롤린, D-히드록시프롤린, L-(O-벤질)-히드록시프롤린, D-(O-벤질)-히드록시프롤린, L-(O-tert-부틸)-히드록시프롤린, 4-(O-2-나프틸)-히드록시프롤린, 4-(O-2-나프틸-메틸)-히드록시프롤린, 4-(O-페닐)-히드록시프롤린, 4-(4-페닐-벤질)-프롤린, 시스-3-페닐-프롤린, 시스-4-페닐-프롤린, 트랜스-4-페닐-프롤린, 시스-5-페닐-프롤린, 트랜스-5-페닐-프롤린, 4-벤질-프롤린, 4-브로모벤질-프롤린, 4-시클로헥실-프롤린, 4-플루오르-프롤린, L-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복시산 (L-Tic), 옥타히드로-인돌-2-카르복시산(Oic)의 모든 부분입체이성질체, 및 1-아자-비시클로[3,3,0]옥탄-2-카르복시산의 모든 부분입체이성질체, 또는 펩티드모방체 잔기의 그룹에서 선택된 잔기를 포함한다.
이 때 X1 - X10 은 20개의 유전적으로 코딩된 아미노산 중 하나를 나타내고, 여기서 X8, X9 및 X10 은 개별적으로 또는 함께 단일 화학 결합을 또한 나타낼 수 있고, X11은 OR1(이 때 R1 은 수소 또는 (C1 - C10)알킬이다), NR2R3(여기서 R2 및 R3은 동일 또는 상이하고, 수소, (C1 - C10) 알킬 또는 잔기 -W-PEG5-60K를 나타내고, 이 때 상기 PEG 잔기는 적절한 스페이서 W를 통해 상기 N-원자에 부착된다), 또는 잔기 NH-Y-Z-PEG5-60K (이 때 Y는 단일 화학 결합 또는 그룹 S, C, K 또는 R로부터의 유전적으로 코딩된 아미노산을 나타내고 또한 Z는 이를 통해 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-잔기가 부착될 수 있는 스페이서를 나타낸다)내고, 또한 부가적으로 β는유전적으로 코딩 또는 코딩되지 않은 아미노산, 또는 펩티드모방체 성분을 나타내고, 이는 상기 펩티드 백본을 턴 인하거나 또는 벤드를 유발하는 부가적인 특성을 가진다. 그러한 아미노산은, 이에 한정되는 것은 아니지만, L-프롤린, D-프롤린, L-히드록시프롤린, D-히드록시프롤린, L-(O-벤질)-히드록시프롤린, D-(O-벤질)-히드록시프롤린, L-(O-tert-부틸)-히드록시프롤린, 4-(O-2-나프틸)-히드록시프롤린, 4-(O-2-나프틸-메틸)-히드록시프롤린, 4-(O-페닐)-히드록시프롤린, 4-(4-페닐-벤질)-프롤린, 시스-3-페닐-프롤린, 시스-4-페닐-프롤린, 트랜스-4-페닐-프롤린, 시스-5-페닐-프롤린, 트랜스-5-페닐-프롤린, 4-벤질-프롤린, 4-브로모벤질-프롤린, 4-시클로헥실-프롤린, 4-플루오르-프롤린, L-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복시산 (L-Tic), 옥타히드로-인돌-2-카르복시산(Oic)의 모든 부분입체이성질체, 및 1-아자-비시클로[3,3,0]옥탄-2-카르복시산의 모든 부분입체이성질체, 또는 펩티드모방체 잔기의 그룹에서 선택된 잔기를 포함한다.
Description
본 발명은 펩티드, 펩티드모방체 및 그 유도체, 그 제조 방법 뿐 아니라 치료적 및/또는 예방적 활성 약물의 제조를 위한 그들의 용도 및 그러한 약학적 약물에 관한 것이다.
EP1586586은 항-염증 효과를 보유하고 있는 피브린 서열로부터의 펩티드의 용도를 기재하고 있다.
상기 효과는 피브린 및 그것의 파괴 도중 생성된 피브린 단편이, B베타-사슬의 신생-N-말단을 통해 내피 세포에 결합하고 또한 A알파-사슬의 서열을 통해 혈류에 있는 세포에 결합하고, 그에 의해 조직 내로 이들 세포들의 부착 및 이주(transmigration)를 가져온다는 사실에 기반할 수 있다. 내피 세포에 대한 피브린 및 피브린 단편의 바인딩 파트너는 단백질 혈관 내피 (VE) 카드헤린이며, 이는 주변의 내피 세포들 간의 부착 접합점(adherens junction)에 과발현된다. 본 발명에 따른 펩티드는 이러한 상호작용을 차단하며, 그에 의해 혈액 세포의 이주에 반작용(counteract)한다. 그러나, 혈중 백혈구에 의한, 감염에 대한 자연 방어는 악영향을 받지 않는다. 따라서, 과립구, 림프구 및 단핵구와 같은 조성은 영향받지 않고 남아있어서 자연 방어 프로세스가 유지된다.
피브리노겐은 간에서 생성되며, 이러한 형태로, 생물학적으로 불활성이며 통상적으로 약 3 g/l의 농도로 혈액에 제공된다. 프로효소 프로트폼빈의 단백질분해 절단은 트롬빈의 생성을 가져오며, 이는 피브리노겐으로부터 피브리노펩티드 A 및 B로 절단한다. 이러한 방식으로, 피브리노겐은 그 생물학적 활성 형태로 트랜스폼된다. 피브린 및 피브린 절단 생성물이 생성된다.
염증성, 외상성 또는 퇴행성 기원의, 조직에 대한 손상으로, 혈액 응고가 활성화되면 언제나 트롬빈이 형성된다. 트롬빈에 의해 매개된 피브린의 생성은 기본적으로 혈관계에 유발되는 임의의 결함을 신속하게 실링하는 것을 목적으로 한 보호적 프로세스이다. 그러나, 피브린의 형성은 또한 병원성 프로세스이다. 심근경색증의 유발 원인으로서 피브린 혈전의 출현은 인간 의학에서 가장 큰 문제 중 하나이다.
한편으로는, 조직 내 종양 세포 또는 병원성 미생물에 대한 방어를 위한 바람직한 프로세스이고, 다른 한편으로는, 그 자체로, 조직에 대해 행해지는 손상을 유발 또는 연장하는 프로세스인, 혈류로부터 조직으로 염증 세포의 유출(extravasation) 도중 피브린이 행하는 역할은, 지금까지 전혀 연구되지 않았거나, 충분한 정도로 연구되지 않았다. 피브린은 B베타에 대한 서열에 의해 B베타의 신생-N-말단을 통해 내피 세포에 결합하고, 또한 서열 A알파에 의해 혈류 중 세포에 결합하고, 그에 의해 조직 중으로 세포의 부착 및 이주를 가져온다.
전술한 메커니즘에 의해, 본 발명에 따른 펩티드 또는 단백질은 혈류로부터 혈관 벽의 내피 세포로의 세포의 부착 및/또는 혈액으로부터 조직으로 이들의 후속적인 이주를 예방할 수 있다.
급성 염증성 질환과 관련된 주요한 이상 중 하나는 내피 배리어 기능의 손실이다. 배리어 기능의 유지를 위해 내피의 구조적 및 기능적 완전성이 요구되고, 이들 중 어느 것이라도 발휘되지 못한다면, 용질 및 과도한 혈장 유체가 단층을 통해 누출하여, 조직 부종 및 염증 세포의 이동을 가져온다. 많은 제제들이 수축 또는 오그라듬(retraction)과 같은 내피 세포 형상 변화를 야기하는 것에 의해 단층 투과성을 증가시키고, 이는 세포간 갭의 형성을 가져온다(Lum & Malik, Am. J. Physiol. 267: L223-L241 (1994). 이들 제제는, 예를 들어, 트롬빈, 브라디키닌 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 포함한다.
혈관 벽의 고투과성(hyperpermeability)은 간질 공간 내로 과량의 유체 및 단백질의 누출을 가능하게 한다. 이러한 급성 염증성 이벤트는 종종 허혈 및 급성 기관 기능장애를 동반한다. 인접한 EC 간의 거대한 세포주위 홀(paracellular hole)의 형성에 기인하여, 활성화된 내피 세포(EC)의 부위에 형성된 트롬빈은 이러한 미세혈관 배리어 기능장애를 개시한다(Carbajal 등, Am J Physiol Cell Physiol 279: C195-C204, 2000). 이러한 프로세스는 F-액틴-의존성 세포골격 수축 장력의 발달을 개시하는 미오신 광 사슬 인산화(MLCP)에 기인하여 EC 형상의 변화를 특징으로 한다(Garcia 등, J Cell Physiol. 1995;163:510-522 Lum & Malik, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 273(5): H2442 - H2451. (1997).
트롬빈-유도 내피 고투과성은 또한 세포-세포 부착의 변화에 의해 매개될 수 있다(Dejana J. Clin. Invest. 98: 1949-1953 (1996). 내피 세포-세포 부착은 부착 접합점을 형성하는 Ca-의존성 세포-세포 부착 분자, 혈관 내피 (VE) 카드헤린 (카드헤린 5)의 기능에 의해 우선적으로 결정된다. 카드헤린 5 기능은, 추후 a-카테닌(빈쿨린과 동종) 및 F-액틴 세포골격에 연결되는, 보조 단백질 b-카테닌, 플라코글로빈(g-카테닌), 및 p120과의 협력을 통해 세포질 측면으로부터 조절된다.
VE-카드헤린은 혈관생성과 관련된 형태발생 및 증식성 이벤트에서 및 미세혈관 투과성에서 핵심 역할을 담당하는 부착 분자로서 출현하였다(Vincent 등, Am J Physiol Cell Physiol, 286(5): C987 - C997 (2004). 다른 카드헤린과 마찬가지로, VE-카드헤린은 칼슘-의존성, 동종친화성 부착을 매개하고, 세포골격에 대한 형질막 부착 부위로서 기능한다. 그러나, VE-카드헤린은 혈관 내피에 특히 중요한 세포 시스템 및 시그널링 경로에 통합된다. 내피 세포 생물학 및 생리학에서의 최근의 진전은 부착 분자의 카드헤린 패밀리의 멤버 중에서 독보적인 VE-카드헤린의 특성을 밝히고 있다. 이러한 이유로, VE-카드헤린은 카드헤린 패밀리의 프로토타입이면서 동시에 기능 및 생리학적 관련성에 있어서 독보적인 카드헤린을 나타낸다. 많은 우수한 리뷰는 혈관 배리어 기능, 혈관생성, 및 심혈관 생리학에 대한 VE-카드헤린의 기여를 다뤘다.
VE-카드헤린-매개된 세포-세포 부착이, 카드헤린 및 카테닌을 포함하는 접합 단백질의 인산화 및 탈인산화 간의 다이나믹 밸런스에 의해 제어된다는 증거가 축적되고 있다. b-카테닌의 티로신 인산화의 증가는 카드헤린으로부터 및 세포골격으로부터 카테닌의 해리를 초래했고, 이는 약한 부착 접합점(AJ)을 가져왔다. 유사하게, VE-카드헤린 및 b-카테닌의 티로신 인산화가 느슨한 AJ에서 발생했고, 타이트하게 융합한 단층(tightly confluent monolayer)에서 현저하게 감소했다(Tinsley 등, J Biol Chem, 274, 24930-24934 (1999).
또한 부착 접합점에서 VE-카드헤린 모노머의 정확한 클러스터링은 VE-카드헤린의 정확한 시그널링 활성에 필수인데, 그 이유는 전체 길이 VE-카드헤린 세포질 테일을 함유하는 키메릭 돌연변이(IL2-VE)를 보유하는 세포가, 베타-카테닌 및 p120에 대한 결합 능력에도 불구하고 정확한 시그널링을 발생할 수 없기 때문이다 (Lampugnani 등, Mol. Biol. of the Cell, 13, 1175-1189 (2002).
Rho GTPase는 세포의 액틴 세포골격에 큰 작용을 가지는 작은 GTPase의 패밀리이다. 혈관계의 기능성에 대해서, 이들은 세포 형상, 세포 수축, 세포 운동성 및 세포 부착의 조절과 관련이 있다. Rho GTPase의 3개의 가장 현저한 패밀리 멤버는 RhoA, Rac 및 cdc42이다. RhoA의 활성화는 세포에서 f-액틴 스트레스 섬유의 형성을 유발하고, 반면 Rac 및 cdc42는 각각, 막 주름 및 마이크로스파이크를 유발하는 것에 의해 액틴 세포골격에 영향을 미친다(Hall, Science,279:509-514.1998). Rac 및 cdc42는 단백질 PAK의 활성화를 통해 제한된 정도로 MLCK 활성에 영향을 미칠 수 있는 반면(Goeckeler 등 J. Biol. Chem., 275, 24, 18366-18374 (2000), RhoA는 MLC의 인산화 상태를 안정화하는 능력에 의해 액틴-미오신 상호작용에 현저한 자극 효과를 갖는다(Katoh 등, Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 280, C1669-C1679 (2001). 이는 그 순서에 인산화된 MLC를 가수분해하는 포스파타아제 PP1M을 억제하는 Rho 키나아제의 활성화에 의해 발생한다. 또한, Rho 키나아제는 코필린의 액틴-절단 작용을 억제하고, 그에 의해 f-액틴 섬유를 안정화한다(Toshima 등, Mol. Biol. of the Cell. 12, 1131-1145 (2001). 또한, Rho 키나아제는 형질막에서 단백질에 대한 액틴 세포골격의 앵커링과도 관련될 수 있으며, 그에 의해 접합 단백질 및 액틴 세포골격 간의 상호작용에 잠재적으로 작용할 수 있다(Fukata 등. Cell Biol 145:347-361 (1999).
트롬빈은 Gα12/13 및 소위 구아닌 뉴클레오티드 변환 인자(GEF)에 의해 RhoA를 활성화할 수 있다(Seasholtz 등; Mol: Pharmacol. 55, 949-956 (1999). GEF는 GTP에 대해 RhoA-부착 GDP를 변환시키고, 그에 의해 RhoA가 활성화된다. 이러한 활성화에 의해 RhoA는 상기 막에 전위되고, 이곳에서 친지질성 게라닐-게라닐-앵커에 의해 결합한다.
RhoA는 라이소포스파티드산, 트롬빈 및 엔도텔린을 포함하는 많은 혈관작용제에 의해 활성화될 수 있다. 막 부착 RhoA는 GTPase-활성화 단백질(GAP)의 작용 후 또는 구아닌 해리 억제제(GDI)의 작용에 의해 막으로부터 해리된다. 구아닌 해리 억제제(GDI)는 RhoA의 카르복실 말단에 결합하는 조절 단백질이다.
GDI는 GDP의 해리를 지연시키고, 형질막으로부터 활성 RhoA를 탈착시키는 것에 의해 RhoA의 활성을 억제한다. 트롬빈은 인간 내피 세포에서 RhoA를 직접 활성화시키고, 형질막으로 RhoA의 전위(translocation)를 유도한다. 동일 조건 하에서, 관련된 GTPase Rac는 활성화되지 않는다. 클로스트리듐 보툴리늄(Clostridium botulinum)으로부터의 C3 트랜스페라아제에 의한 RhoA의 특이적 억제는 내피 MLC 인산화 및 투과성에서 트롬빈-유도 증가를 감소시키지만, 투과성에 있어서 일과성 히스타민-의존성 증가에 영향을 미치지는 않는다(van Nieuw Amerongen 등, Circ Res. 1998;83:1115-11231 (1998). RhoA의 효과는 Rho 키나아제에 의해 매개되는 것으로 보이는데, 그 이유는 특이적 Rho 키나아제 억제제 Y27632가 트롬빈-유도 내피 투과성을 유사하게 감소시켰기 때문이다.
Rac1 및 RhoA는 내피 배리어 기능에 길항 효과를 가진다. 급성 저산소증은 Rac1을 억제하고, 보통의 성인 폐 동맥 내피 세포(PAEC)에서 RhoA를 활성화하며, 이는 배리어 기능의 붕괴를 가져온다(Wojciak-Stothard 및 Ridley, Vascul Pharmacol.,39:187-99 (2002). 만성 저산소증 유도의 폐 고혈압을 가지는 새끼돼지로부터의 PAEC는 Rac1의 지속적 감소 및 RhoA 활성도의 증가를 가지는 안정적인 비정상 표현형을 가진다. 이러한 활성도는 내피 세포골격, 부착 접합점 및 투과성의 변화와 연관성이 있다. Rac1의 활성화 및 RhoA의 억제는 비정상 표현형 및 정상에 대한 투과성을 회복했다(Wojciak-Stothard 등, Am. J. Physiol, Lung Cell Mol. Physiol. 290, L1173-L1182 (2006).
따라서 정상 및 안정한 상태의 내피 세포에서 관찰되는 수준으로 RhoA 활성을 감소시키고, Rac1을 활성화시키는 물질은 내피 고투과성을 감소시키고, 많은 질환에서 유익한 치료 효과를 가질 것으로 예측될 수 있다. 바람직하게는 이러한 효과는 부착 접합점에서 VE-카드헤린의 클러스터링의 안정화에 의해 유발된다. VE-카드헤린에 연결된 단백질의 세포내 복합체의 중요한 성분은 fyn이며, 이는 src 티로신 키나아제의 멤버인 키나아제이다. VE-카드헤린에 대한 본 발명에 따른 화합물의 결합은 VE-카드헤린으로부터 fyn의 해리를 일으키며, 이는 이어서 트롬빈 유도된 활성 RhoA의 비활성화를 가져온다.
WO9216221은 예를 들면, 메톡시-폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 장쇄 폴리머에 공유적으로 연결된 폴리펩티드를 기재하고 있다. 그러한 폴리머에 대한 폴리펩티드의 결합은 종종 이들 폴리펩티드의 생물학적 반감기의 연장을 가져오고, 그들의 신장 배설을 지연시킨다. 이러한 특성의 요약은 Davis 등의, Polymeric Materials Pharmaceuticals for Biomedical Use, pp. 441-451(1980)에서 찾을 수 있다. 일정 분자 크기까지, 사구체 여과율(glomular filtration rate)이 분자량에 반비례함에 따라, PEG-그룹의 부가는 PEG화된(PEGylated) 펩티드의 분자량에 비례하는 방식으로 이러한 효과를 달성한다.
WO2004/101600은 또한, 특히 에리스로포이에틴 수용체를 활성화하는 변형된 펩티드를 강조하면서, 신규의 폴리(에틸렌 글리콜)-변형 화합물 및 그 용도를 기재하고 있다.
펩티드 및 단백질 PEG 잔기의 공유적 변형(covalent modification)에 대한 추가적인 예는 인터루킨(Knauf 등, J. Biol Chem. 1988, 263, 15064; Tsutumi 등, J. Controlled Release 1995, 33, 447), 인터페론(Kita 등, Drug Delivery Res. 1990, 6 157), 카탈라아제(Abuchowski 등, J. Biol. Chem. 1997, 252, 3582)이다. 종래 기술의 리뷰는 Reddy, Ann.(Pharmacotherapy, 2000, 34, 915)에서 찾을 수 있다.
연장된 생물학적 반감기는 펩티드의 다양한 치료적 용도에 유리하다. 이는 특히 연장된 기간에 걸쳐서 활성제의 투여가 지시되는 만성 질환의 경우에 그러하다. 하루에 한번 활성제를 적용하는 것이 예를 들어 지속적인 주입에 비해 보다 쉽게 수용될 것이기 때문에, 그러한 지시로 환자의 순응도를 향상시킬 수 있다. 공유적 변형에 의해 분자 질량을 증가시키는 것과는 별도로, 단백질분해 효소(예를 들어, 엑소- 또는 엔도프로테아제 또는 펩티다아제)에 의한 그들의 분해를 방지하는 방식으로 그들을 변형함으로서 폴리펩티드의 지속성의 연장이 얻어질 수 있다.
비변형된 펩티드에 비해 약동학적 효과에 대한 유의한 영향을 방지하도록 하기 위해 각각의 펩티드에 대한 적절한 변형을 커스터마이즈하는 것이 필수라는 것이 다양한 실시예를 사용하여 밝혀졌다. 본 문맥에서 하기가 참조될 수 있다 : 칼시토닌(Calcitonin)(Lee 등 Pharm. Res. 1999, 16, 813), 성장 호르몬 방출 호르몬(Growth Hormone Releasing Hormone)(Esposito 등, Advanced Drug Delivery Reviews, 2003, 55, 1279), 글루카곤 유사 펩티드 1(Glucagon like peptide 1)(Lee 등, Bioconjugate Res. 2005, 16, 377), 뿐 아니라 성장 호르몬-수용체 안타고니스트 페그비소만트(growth hormone-receptor antagonist Pegvisomant)(Ross 등, J. Clin. Endocrin. Metab. 2001, 86, 1716). Caliceti 및 Veronese (Adv. Drug Deliv. Rev. 2003, 55 1261)에 의한 및 Harris 및 Chess (Nature Rev. Drug Discovery 2003, 2, 214)에 의한 리뷰는 펩티드- 또는 단백질-PEG-컨주게이트를 디자인하는 경우, 효과적인 펩티드-PEG-컨주게이트를 얻기 위해서, 원래 물질의 구조, 펩티드와 폴리머의 분자량, 컨주게이트된 폴리머 사슬의 수, 뿐 아니라 링커 화학(linker chemistry)을 고려하는 것이 필수임을 논의하고 있다.
놀랍게도, 하나 이상의 아미노산이 제거되고, 대신 벤드를 프로모팅하는 아미노산 또는 펩티드모방체 성분을 함유하거나 또는 펩티드 백본을 턴 인(turn in)하는, B베타(15-42)피브린 단편의 사슬로부터 유도된 펩티드 및 펩티드모방체, 뿐 아니라 펩티드 서열의 C-터미널 말단에서 변형된 유도체가 또한 강력한 항-염증성 및 내피 안정화 효과를 갖는다는 것이 현재 밝혀졌다. 이와 동일한 것이 펩티드, 펩티드모방체 및 이들의 유도체에 적용되고, 그 변형은 그러한 턴-유발 성분(turn-inducing element)을 함유하는 B베타(15-42)피브린 단편의 기본적인 서열로부터 일반적으로 유도된 펩티드-PEG-컨주게이트 및 펩티드모방체-PEG-컨주게이트에 대해서 뿐만 아니라, 프로테아제 또는 펩티다아제에 의한 파괴를 방지한다.
따라서 본 발명은 B베타(15-42)-피브린 단편의 사슬로부터 유도된 변형된 펩티드 및 펩티드모방체에 관한 것이며, 여기서 서열의 아미노산 중 하나 또는 몇개(several)는, 펩티드 백본을 턴 인하거나 또는 벤드를 유발하는 특성을 가지는, 유전적으로 인코딩되거나 또는 유전적으로 인코딩되지 않은 아미노산 또는 펩티드모방체에 의해 치환된다. 이들은 유리 펩티드(free peptide)로서 또는 C-말단 유도체로서 존재할 수 있으며, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-폴리머에 연결되며, 또한 항-염증성 및/또는 내피 안정화 효과를 가진다. 에스테르 또는 아미드가 예를 들어 C-말단 유도체로서 고려될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 몇개의 위치에서 처리될 온혈동물의 피브린의 자연 서열과 비교하여 아미노산의 보존적 치환을 가질 수 있다. 보존적 치환은 각각의 아미노산의 측쇄가 유사한 화학적 구조 및 극성의 측쇄로 대체되는 것으로 정의되고, 상기 측쇄는 유전적으로 코딩되거나 또는 유전적으로 코딩되지 않은 아미노산으로부터 유도된다. 유사한 측쇄를 갖는 이러한 종류의 아미노산의 패밀리는 당해 기술분야에 알려져 있다. 이들은 예를 들어 염기성 측쇄(라이신, 아르기닌, 히시티딘), 산성 측쇄(아스파르트산, 글루탐산), 비하전 극성 측쇄(글라이신, 아스파르탐산, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비-극성 측쇄(알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-가지친 측쇄(트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향성 측쇄 (티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 측쇄의 그러한 보존적 치환은 바람직하게는 비-필수 위치에서 수행될 수 있다. 본 문맥에서, 서열에서의 필수 위치는 상응하는 아미노산의 측쇄가 생물학적 효과에 중요성을 가지는 것을 말한다.
본 발명은 특히 하기 일반식 I의 펩티드, 펩티드모방체 및 그 유도체와, 이들의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로,
이 때,
X1 - X10은 20개의 유전적으로 코딩된 아미노산 중 하나를 나타내고, 여기서 X8, X9 및 X10 은 개별적으로 또는 함께 단일 화학 결합을 또한 나타낼 수 있고,
X11은 OR1, 이 때 R1 은 수소 또는 (C1 - C10)알킬이고,
NR2R3, 여기서 R2 및 R3은 동일 또는 상이하고, 수소, (C1 - C10)알킬 또는 잔기
-W-PEG5-60K를 나타내고, 이 때 상기 PEG 잔기는 적절한 스페이서 W를 통해 상기 N-원자에 부착되거나, 또는
잔기
NH-Y-Z-PEG5-60K 를 나타내고,
이 때
Y는 단일 화학 결합 또는 그룹 S, C, K 또는 R로부터의 유전적으로 코딩된 아미노산을 나타내고 또한
Z는 스페이서를 나타내고, 이를 통해 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-잔기가 부착될 수 있고,
또한 부가적으로
β 는 유전적으로 코딩 또는 코딩되지 않은 아미노산, 또는 펩티드모방체 성분을 나타내고, 상기 펩티드 백본을 턴 인(turn in)하거나 또는 벤드를 유발하는 부가적인 특성을 가진다. 그러한 아미노산은, 이에 한정되는 것은 아니지만, L-프롤린, D-프롤린, L-히드록시프롤린, D-히드록시프롤린, L-(O-벤질)-히드록시프롤린, D-(O-벤질)-히드록시프롤린, L-(O-tert-부틸)-히드록시프롤린, 4-(O-2-나프틸)-히드록시프롤린, 4-(O-2-나프틸-메틸)-히드록시프롤린, 4-(O-페닐)-히드록시프롤린, 4-(4-페닐-벤질)-프롤린, 시스-3-페닐-프롤린, 시스-4-페닐-프롤린, 트랜스-4-페닐-프롤린, 시스-5-페닐-프롤린, 트랜스-5-페닐-프롤린, 4-벤질-프롤린, 4-브로모벤질-프롤린, 4-시클로헥실-프롤린, 4-플루오르-프롤린, L-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복시산 (L-Tic), 옥타히드로-인돌-2-카르복시산(Oic)의 모든 부분입체이성질체, 및 1-아자-비시클로[3,3,0]옥탄-2-카르복시산의 모든 부분입체이성질체를 포함한다. 턴-유발 특성을 가진 추가적인 아미노산이 기술분야의 당업자에게 알려져 있으며, 이들을 또한 본 발명의 대상으로서 포함하는 식 I의 화합물이다.
본 발명에 관한 펩티드모방체 성분은, 펩티드 사슬의 하나 또는 몇 개의 아미노산을 대체할 수 있고, 또한 상기 펩티드 백본을 턴 인(turn in)하거나 또는 벤드를 유발하는 부가적인 특성을 가지는 잔기들이다. 그러한 몇몇 잔기들은 예를 들어 특허출원 WO2005/056577에 기재되어 있으며, 여기에서 이들은 펩티드 HIV 억제제의 제조용으로 사용되었다.
본 발명의 목적을 위해 유용한 펩티드모방체 성분의 선택은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기와 같다.
본 발명의 바람직한 대상은 일반 식 I의 화합물, 뿐 아니라 이들의 생리학적으로 허용가능한 염으로서, 이 때 :
X1, X4는 L, I, S, M 또는 A를 나타내고,
X2는 E 또는 D를 나타내고,
X3은 R 또는 K를 나타내고,
X5, X6, X7은 A, G, S, 또는 L을 나타내고,
X8은 G, A 또는 L 또는 단일 화학 결합을 나타내고,
X9는 Y, F, H 또는 단일 화학 결합을 나타내고,
X10은 R, K 또는 단일 화학 결합을 나타내고, 또한 여기서
β 및 X11은 전술과 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 특히 바람직한 대상은 일반 식 II의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염으로서,
이 때, X8, X9, X10 및 X11은 식 I에 대해 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 가장 바람직한 대상은 일반 식 II의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염으로서,
이 때
X11은 NR2R3을 나타내고, 여기서 R2 및 R3 은 동일 또는 상이하고, 수소 또는 (C1 - C10) 알킬을 나타내거나, 또는 잔기
C(NR2R3)-(S-숙신이미도)-(PEG5-40K)를 나타내고, 이 때 상기 숙신이미드 잔기는 상기 숙신이미드 고리의 탄소 원자 3을 통해 시스테인 잔기의 황 원자에 연결된다.
상기 식 I 및 II에서, 하기 문자는 단백질 및 펩티드에 대한 일반적인 어노테이션에 따른 아미노산 잔기를 나타내고 : p페닐알라닌은 F, 류신은 L, 이소류신 은 I, 메티오닌은 M, 발린은 V, 세린은 S, 프롤린은 P, 트레오닌은 T, 알라닌은 A, 티로신은 Y, 히스티딘은 H, 글루타민은 Q, 아스파라긴은 N, 라이신은 K, 아스파르트산은 D, 글루탐산은 E, 시스테인은 C, 트립토판은 W, 아르기닌은 R, 글라이신은 G이다.
식 I의 화합물의 아미노산 잔기는 그들의 D 또는 L 배열로 존재할 수 있다.
용어 펩티드는 아미드 결합을 통해 연결된, 이들 아미노산의 폴리머를 의미한다.
“생리학적으로 허용가능한”은, 그 부가가 인간에게 사용되었을 때 바람직하지 않은 효과를 갖지 않는 산 또는 염기로 염이 형성되는 것을 의미한다. 바람직한 것은 미합중국 약전 또는 임의의 기타 일반적으로 알려진 약전에서 그 사용이 온혈 동물, 특히 인간에 사용하기 위해 나열된 산 또는 염기와의 염이다.
PEG는 5.000 내지 60.000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 나타내고, 이 분자량은 분자량 분포의 최대치여서, 혼합물의 개별 성분들은 더 높거나 또는 더 낮은 분자량을 가질 수 있다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 펩티드 및 펩티드 유도체의 제조 프로세스에 관한 것으로, 하기 중 어느 것을 특징으로 한다.
(A) 각각의 서열의 C-터미널 말단에 있는 첫번째 아미노산이, 적절한 쪼개질 수 있는 스페이서를 통해 폴리머 수지에 연결되고, 작용기에 대한 적절한 보호기(protective group)를 임의로 포함하는, 후속의 아미노산 또는 펩티드모방체 성분이 기술분야에 알려진 방법에 따라 단계적으로 연결되고, 완성된 펩티드는 기술분야에 알려진 적절한 방법에 따라 폴리머 수지로 절단되고, 보호기는, 존재하는 경우, 적절한 방법에 의해 절단되고, 펩티드 또는 펩티드 유도체는 적절한 방법에 따라 정제되고, 또는
(B) 원하는 분자량을 갖는 PEG-기가 적절한 스페이서를 통해 폴리머 수지에 연결되고, 상기 펩티드의 N-터미널 말단에 있는 첫번째 아미노산이 적절한 방법을 사용하여 연결되고, 나머지 단계는 (A)에 기재된 것과 동일하고, 또는
(C) ε-아미노기에 적절한 보호기를 포함하는 라이신 잔기가 적절한 방법을 사용하여 적절한 스페이서를 통해 적절한 폴리머 수지에 연결되고, 상기 펩티드 사슬이 (A)에 기재된 바와 같이 합성되고, 이어서 상기 폴리머 수지로부터 절단 및 정제되고, 필요에 따라 ε-아미노기에 있는 보호기가 적절한 방법을 사용하여 절단되고, 원하는 분자량을 갖는 PEG 기가 적절한 활성화된 시약을 사용하여 ε-아미노기에 연결되고, 임의로 남아있는 보호기가 절단되고, 최종 생성물이 적절한 방법을 사용하여 정제되고, 또는
(D) 시스테인 잔기를 포함하는 펩티드가 PEG-말레이미드와 반응하여 식 (II)의 화합물을 형성한다.
(A), (B) 또는 (C)에 이어 적절한 처리 단계 및 적절한 시약은 예를 들어 문헌 WO 2004/101600에 기재되어 있다.
각각의 처리 단계의 구현예는 그 자체로 신규한 것은 아니고, 유기 합성 분야의 숙련된 전문가에게 명확할 것이다.
펩티드 사슬에 PEG-잔기를 연결하기 위한 프로세스는 당업자에게 알려질 것이다. 예를 들어, 시스테인 (C)-잔기는 PEG-말레이미드와 반응하여, 잔기 Z에 대한 스페이서로서 숙신이미드 잔기를 가져올 수 있다. 추가적인 가능성은 임의로 활성화된 C-말단 카르복시 잔기가 아미노알킬-치환된 PEG 잔기와 반응하는 것이다. 추가적인 가능성은 알데히드-치환된 PEG 잔기를 라이신 잔기의 ε-아미노 기능과의 반응에 의해 PEG 잔기를 도입하는 것이다. 적절한 스페이서 및 반응기를 갖는 활성화된 PEG제는 예를 들어 NOF Corporation (Tokyo, Japan)으로부터 입수할 수 있다.
본 발명에 따른 물질 및 약학적 약물의 제조를 위한 본 발명에 따른 물질의 용도는, 백혈구 세포의 조직-손상 효과에 기인한, 또는 혈관에 있는 내피 세포의 층의 완전성 및 전체 생리학적 완전성이 손상된 질환의 치료를 위한 약학적 약물의 제조를 위해 특히 중요하다.
본 그룹에 속하는 질환은 본 문맥에서, 자가면역을 가지는 질환, 예를 들어 교원병(collagenoses), 류마티스 질환, 염증성 창자병, 예컨대 크론병(Morbus Crohn) 또는 궤양성 대장염(Colitis ulcerosa), 건선 및 건선성 류마티스 관절염, 및 후/유사감염성(post/parainfectious) 질환 뿐 아니라 이식편대 숙주 반응에 의해 유발되는 질환이다. 치료 효과는 이러한 의학적 약물이 백혈구 세포의 조직 내로의 이동하는 것을 차단함에 따라 발생한다. 따라서 백혈구 세포는 혈류에 남아있고, 조직에 유해한 자가반응 효과를 일으킬수 없다. 본 발명의 물질의 이러한 효과는 쇼크 상태, 특히 그람-양성 또는 그람-음성 박테리아성 병원체로의 감염 뿐 아니라 바이러스 감염에 의해 야기되는 패혈성 쇼크, 또는 중상 또는 박테리아나 바이러스 감염에 의한 혈액의 심각한 손실에 기인한 출혈성 쇼크의 치료를 위해 더욱 중요하다.
본 발명의 물질은 일반적으로 각각, 용어 “전신 염증 반응 증후군 (SIRS)", “급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)“, 모세혈관 누출 증후군(CLS)” 및 기관- 또는 다기관 기능상실로 기재될 수 있는 상황에서 사용될 수 있다.
기관 이식 거부 반응의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 약물과 관련하여, 이러한 약학적 약물이 혈류로부터의 백혈구 세포의 공여자 기관 내로의 이동을 방지함에 따라 치료 효과가 있고, 그에 따라 공여자 기관이 예를 들어 자가반응 림프구에 의해 파괴되지 않을 수 있다.
동맥경화의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 약물과 관련하여, 이러한 약학적 약물이 조직의 벽 내로 림프구 및 과립구의 이동을 차단하고 그에 의해 조직 벽의 세포의 활성화에 따라 치료 및/또는 예방 효과가 있다. 따라서 동맥경화의 진행이 최소화 또는 정지되고, 그에 기인한 동맥경화성 플라크의 프로그레디언스(progredience)가 억제되며, 동맥경화의 감퇴를 일으킨다.
외과적으로 또는 약학적으로 유도된 혈액의 재공급에 따른, 예를 들어 경피 심장 중재술(percutaneous coronary intervention), 뇌졸증, 혈관 수술, 심장 우회 수술(cardiac bypass surgery) 및 기관 이식에 따른 재관류 외상의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 약물과 관련하여, 이러한 약학적 약물이 림프구, 중성구 및 과립구의 혈관 벽으로의 이동을 억제함에 따라 치료 및/또는 예방 효과가 있다. 재관류 외상은 혈액의 재공급 도중 산소의 부족/혈관 세포의 산증에 의해 유발되고, 이들의 활성화 및/또는 손상을 가져온다. 이 때문에, 림프구, 중성구 및 과립구는 혈관 벽에 부착되어 그 안으로 이동한다. 혈관 벽에 림프구, 중성구 및 과립구의 부착 및 이동을 차단하는 것은, 혈관에 영구적 손상을 일으키는 후속의 염증성 반응 없이, 과산소/산증-유도된 손상의 감퇴를 일으킨다. 본 발명의 화합물의 내피-안정화 효과는 또한 부종의 형성 뿐만 아니라 각각의 혈관을 통해 제공되는 기관에 대한 추가적 손상을 방지한다.
노화의 과정 또는 대사 질환의 결과로 인한 동맥경화의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 약물과 관련하여, 이러한 약학적 약물이 림프구, 중성구 및 과립구의 혈관 벽 내로의 이동을 억제하고, 그에 의해 그로부터 기인한 동맥경화성 플라크의 프로그레디언스를 억제함에 따라 치료 및/또는 예방 효과가 있다.
본 발명에 따른 약학적 약물은 또한 다른 약물의 수송용으로 사용될 수 있다. 본 발명의 약물은 내피 세포의 표면 분자에 특이적으로 결합한다. 따라서 거기에 부착된 약물은 다른 부위에 부작용을 가질 어떠한 위험도 없이 고농도로 내피 세포로 전달될 수 있다. 여기에 인용될 수 있는 예로는, 내피 세포에 특이적으로 부착하여, 항혈관생성 효과를 가질 수 있는 세포의 분열을 억제하는 물질의 사용이다. 이는 내피 세포의 증식을 방지하고, 그에 의해 신생혈관생성이 방지되는 것에 의해 종양 성장이 억제됨에 따라, 종양 환자에서 치료 효과를 가져온다. 본 발명의 화합물은 이들의 내피-안정화 효과에 기인하여, 내피 세포가 증식성 표현형으로 변화하는 것을 방지하고, 그에 따라 신생 모세 혈관의 형성을 방지함에 따라, 그 자체로 항혈관생성 효과를 또한 발생할 수 있다. 그러므로, 이들은 그 자체로 모든 유형의 종양 질환의 치료 뿐 아니라 종양 전이의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
약학적 애주번트 및 첨가제와 함께 본 발명의 식 (I)의 화합물은, 또한 본 발명의 주제인 약학적 제제로 제형화될(formulated) 수 있다. 그러한 제형을 제조하기 위하여, 펩티드 또는 펩티드 유도체의 치료적 유효량은 약학적으로 허용가능한 희석제, 안정화제, 가용화제, 유화 보조제, 애주번트 또는 담체와 함께 혼합되고, 적절한 치료적 형태(therapeutic form)가 된다. 그러한 제제는, 예를 들어 상이한 pH 및 이온 강도의 다양한 버퍼(예를 들어, Tris-HCl, 아세테이트, 포스페이트)의 희석물(dilution), 세정제 및 가용화제(예를 들어, Tween 80, Polysorbat 80), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산), 및 필러(예를 들어, 락토오스, 만니톨)를 포함한다. 이들 제형은 활성제의 대사 거동 및 생물학적 이용성에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제는 경구로, 비경구로(근육내, 복강내, 정맥내 또는 피하로), 경피로 또는 적절한 생물학적으로 분해가능한 폴리머(예를 들어, 폴리락테이트 또는 폴리글리콜레이트)의 침식성 이식으로 투여될 수 있다.
RhoA 활성화의 예방 및 결과적으로 내피 세포의 세포골격 구조의 변화와 관련한 본 발명에 따른 화합물의 효과는 예를 들어 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 입증될 수 있다.
a. 하나 이상의 테스트 화합물의 존재 중에서 배양된 내피 세포의 융합층을 트롬빈과 접촉시키는 단계,
b. 용균 버퍼(lysation buffer)로 내피 세포를 용균하는 단계,
c. 특이적 분석으로, 바람직하게는 소위 "풀 다운 분석(pull down assay)"으로 RhoA 활성을 측정하는 단계.
생체내 효과는 예를 들어 설치류에서 급성 폐렴 모델을 사용하여 수립될 수 있다. 급성 폐렴은, 예를 들어 마우스에서 박테리아 지질다당질(LPS)의 기관내 주입에 의해 유발될 수 있다. 폐 세척에서 동물 내로 주입된 에반스 블루(Evans’ Blue)의 양을 측정하거나, 폐 세척 유체에서 침출된 백혈구의 수를 측정하여 활성 물질의 효과가 측정된다. 본 발명의 화합물은 0.001 mg/kg 체중 내지 500 mg/kg 체중 범위의 투여량에서, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg 범위의 투여량에서 효과를 나타낸다.
생체내 생물학적 효과를 수립하기 위한 추가의 가능성은 용혈성 바이러스 또는 박테리아 감염으로 인한 사망률의 감소 또는 완전한 억제이다. 이러한 목적으로, 예를 들어 댕기열 바이러스의 투여로 마우스를 감염시키고, 여기서 50%의 동물은 감염 후 5-20일의 기간 내에 사망했다. 본 발명의 화합물은 0.001 mg/kg 체중 내지 500 mg/kg 체중 범위의 투여량으로, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg 체중 범위의 투여량으로 이러한 사망률의 감소를 가져왔다.
하기 실시예는 본 실시예로 본 발명을 한정하지 않고 본 발명을 상세히 설명하기 위한 것이다.
본 발명에 따른 펩티드의 전체적인 제법 및 정제
전술한 펩티드 유도체의 제조 및 정제는, 문헌(예를 들어, “solid phase peptide synthesis - A practical approach“ 저자 E. Atherton, R.C. Sheppard, Oxford University press 1989)에 또한 기재된 바와 같은, 상업적으로 입수가능한 배치 펩티드 합성기를 사용하여 일반적으로 산-불안정 수지 지지체에서 FMOC-전략에 의해 행해진다. N-알파-FMOC-보호된 유도체, 산-민감성 보호기에 의해 보호된 기능성 측면 사슬이 아미노산 성분으로서 사용된다. 다른 언급이 없는 경우, 정제는 이온 쌍 시약으로서 0.1% TFA 및 물/아세토니트릴 그래디언트(gradient)를 사용하여 RP-크로마토그래피에 의해 행해진다.
실시예 1
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S,2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
0.24 mmol/g의 첫번째 아미노산으로서 FMOC-Arg(Pbf)과 함께 100 mg 텐타겔(Tentagel)(Rapp Polymere)을 상업적으로 입수가능한 펩티드 합성 장치(PSMM(Shimadzu))로 옮기고, 여기서 펩티드 서열을 카르보디이미드/HOBt 방법에 따라 단계적으로 구성하였다.
5-배 당량 과량의 디-이소프로피-카르보디이미드(DIC), 디-이소프로피-에틸아민(DIPEA) 및 히드록시벤조트리아졸(HOBt)을 가하여 FMOC-아미노산 유도체를 미리 활성화시키고, 이어서 반응 용기로 옮기고, 수지 지지체와 30분 동안 혼합하였다. 900 μl DMF의 5회 첨가 및 1분 동안 세밀히 혼합하여 세척 단계를 수행하였다. DMF 중 3 x 900 μl 30% 피페리딘의 첨가 및 및 4분 동안 세밀히 혼합하여 절단 단계를 수행하였다.
각각의 반응 및 세척 용액의 제거는 반응 용기의 바닥 프릿을 통해 용액을 흐르게 하여 행하였다.
아미노산 유도체 FMOC-Arg(Pbf), FMOC-Asp, FMOC-Gly, FMOC-His(Trt), FMOC-Ile, FMOC-Leu, FMOC-Lys(BOC), FMOC-(1S,2R)-Achc, FMOC-Ser(tBu) 및 FMOC-Tyr(tBu)(NeoMPS)를 채택하였다.
합성이 완료되면 펩티드 수지를 건조하였다. 펩티드 아미드를 후속하여 실온에서 2시간 동안 트리플루오르아세트산/TIS/EDT/물(95:2:2:1 부피)로 처리하여 절단하였다. 용액의 여과, 농축 및 빙냉 디에틸 에테르의 부가에 의한 침전으로, 조 생성물(crude product)(75 mg)을 고체로 얻었다. 12 ml/min의 흐름 속도에서 40분 동안 60% 아세토니트릴 중 5의 그래디언트로 0.1% TFA 중 10 μm, Kromasil RP-18 250-20에서 RP-HPLC에 의해 펩티드를 정제하고, 215 nm에서 UV 검출기에 의해 용출액의 평가를 행하였다. 개별 분획의 순도를 분석적 RP-HPLC 및 질량 분광법에 의해 측정하였다. 이어서 정제된 분획을 조합 및 동결건조하여 48 mg의 순수한 생성물을 얻었다(Maldi-TOF, 1638.7 m/z (m.i.)).
실시예 2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
이 화합물의 고체 상 합성을 실시예 1의 기재에 따라 행하였고; 커플링 단계에서 채택된 아미노산 및 펩티드모방체 유도체는 다음과 같다 : FMOC-Arg(Pbf), FMOC-Asp, FMOC-Gly, FMOC-His(Trt), FMOC-Ile, FMOC-Leu, FMOC-Lys(BOC), FMOC-Acdn, FMOC-Ser(tBu) 및 FMOC-Tyr(tBu) (NeoMPS).
합성이 완료되면 펩티드 수지를 건조하였다. 펩티드 아미드를 후속하여 실온에서 2시간 동안 트리플루오르아세트산/TIS/EDT/물(95:2:2:1 부피)로 처리하여 절단하였다. 용액의 여과, 농축 및 빙냉 디에틸 에테르의 부가에 의한 침전으로, 조 생성물(75 mg)을 고체로 얻었다. 12 ml/min의 흐름 속도에서 40분 동안 60% 아세토니트릴 중 5의 그래디언트로 0.1% TFA 중 10 μm, Kromasil RP-18 250-20에서 RP-HPLC에 의해 펩티드를 정제하고, 215 nm에서 UV 검출기에 의해 용출액의 평가를 행하였다. 개별 분획의 순도를 분석적 RP-HPLC 및 질량 분광법에 의해 측정하였다. 이어서 정제된 분획을 조합 및 동결건조하여 48 mg의 순수한 생성물을 얻었다(Maldi-TOF, 1722.2 m/z (m.i.)).
실시예 3
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(cis-4-Acha)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
이 화합물의 고체 상 합성을 실시예 1의 기재에 따라 행하였고; 커플링 단계에서 채택된 아미노산 및 펩티드모방체 유도체는 다음과 같다 : FMOC-Arg(Pbf), FMOC-Asp, FMOC-Gly, FMOC-His(Trt), FMOC-Ile, FMOC-Leu, FMOC-Lys(BOC), FMOC-시스-4-Acha, FMOC-Ser(tBu) 및 FMOC-Tyr(tBu) (NeoMPS).
합성이 완료되면 펩티드 수지를 건조하였다. 펩티드 아미드를 후속하여 실온에서 2시간 동안 트리플루오르아세트산/TIS/EDT/물(95:2:2:1 부피)로 처리하여 절단하였다. 용액의 여과, 농축 및 빙냉 디에틸 에테르의 부가에 의한 침전으로, 조 생성물(75 mg)을 고체로 얻었다. 12 ml/min의 흐름 속도에서 40분 동안 60% 아세토니트릴 중 5의 그래디언트로 0.1% TFA 중 10 μm, Kromasil RP-18 250-20에서 RP-HPLC에 의해 펩티드를 정제하고, 215 nm에서 UV 검출기에 의해 용출액의 평가를 행하였다. 개별 분획의 순도를 분석적 RP-HPLC 및 질량 분광법에 의해 측정하였다. 이어서 정제된 분획을 조합 및 동결건조하여 48 mg의 순수한 생성물을 얻었다(Maldi-TOF, 1652.3 m/z (m.i.)).
실시예 4
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Haic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
이 화합물의 고체 상 합성을 실시예 1의 기재에 따라 행하였고; 커플링 단계에서 채택된 아미노산 및 펩티드모방체 유도체는 다음과 같다 : FMOC-Arg(Pbf), FMOC-Asp, FMOC-Gly, FMOC-His(Trt), FMOC-Ile, FMOC-Leu, FMOC-Lys(BOC), FMOC-Haic, FMOC-Ser(tBu) 및 FMOC-Tyr(tBu) (NeoMPS).
합성이 완료되면 펩티드 수지를 건조하였다. 펩티드 아미드를 후속하여 실온에서 2시간 동안 트리플루오르아세트산/TIS/EDT/물(95:2:2:1 부피)로 처리하여 절단하였다. 용액의 여과, 농축 및 빙냉 디에틸 에테르의 부가에 의한 침전으로, 조 생성물(75 mg)을 고체로 얻었다. 12 ml/min의 흐름 속도에서 40분 동안 60% 아세토니트릴 중 5의 그래디언트로 0.1% TFA 중 10 μm, Kromasil RP-18 250-20에서 RP-HPLC에 의해 펩티드를 정제하고, 215 nm에서 UV 검출기에 의해 용출액의 평가를 행하였다. 개별 분획의 순도를 분석적 RP-HPLC 및 질량 분광법에 의해 측정하였다. 이어서 정제된 분획을 조합 및 동결건조하여 48 mg의 순수한 생성물을 얻었다(Maldi-TOF, 1741.1 m/z (m.i.)).
적절한 보호된 빌딩 블록을 사용하여, 하기 펩티드 펩티드모방체를 상기 실시예 1에 기재된 전체적인 과정에 따라 제조하였다.
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Pro-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-Pro-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-히드록시프롤린-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-히드록시프롤린-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-벤질-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-(O-벤질-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-t-부틸-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-2-나프틸-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-2-나프틸-메틸-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-페닐-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-4-(4-페닐-벤질-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(시스-3-페닐-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(시스-4-페닐-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(트랜스-4-페닐-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(시스-5-페닐-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(트랜스-5-페닐-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-벤질-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-(4-브로모벤질)-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-시클로헥실-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-플루오로-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-Tic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(SSS)-Oic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(SSS)1-아자-비시클로[3.3.0]비시클로옥탄-카르복실-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-시스-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1R,2R)-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S,2S)-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acha)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acbc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1R,2S)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1S,2R)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1S,2S)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acpec)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acprc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Aedfp-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Aic)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Aic)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Ambc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Ampa-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Anc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Atpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Atc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acbt-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acbo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acmb)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Acmb)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acmv-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acq-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Accb-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpb-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-PBD-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Bppp-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Cptd-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Thc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Abhc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Accl-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-PLSP-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-BTD-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S,2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S,2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S,2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly
실시예 5
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S,2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
0.24 mmol/g 로드의 100 mg 텐타겔-S-RAM(Rapp Polymere)을 상업적으로 입수가능한 펩티드 합성 장치(PSMM(Shimadzu))로 옮기고, 여기서 펩티드 서열을 카르보디이미드/HOBt 방법에 따라 단계적으로 구성하였다.
5-배 당량 과량의 디-이소프로피-카르보디이미드(DIC), 디-이소프로피-에틸아민(DIPEA) 및 히드록시벤조트리아졸(HOBt)을 가하여 FMOC-아미노산 유도체를 미리 활성화시키고, 이어서 반응 용기로 옮기고, 수지 지지체와 30분 동안 혼합하였다. 900 μl DMF의 5회 첨가 및 1분 동안 세밀히 혼합하여 세척 단계를 수행하였다. DMF 중 3 x 900 μl 30% 피페리딘의 첨가 및 및 4분 동안 세밀히 혼합하여 절단 단계를 수행하였다.
개별적인 반응 및 세척 용액의 제거는 반응 용기의 바닥 프릿을 통해 용액을 흐르게 하여 행하였다.
아미노산 유도체 FMOC-Arg(Pbf), FMOC-Asp, FMOC-Gly, FMOC-His(Trt), FMOC-Ile, FMOC-Leu, FMOC-Lys(BOC), FMOC-(1S,2R)-Achc, FMOC-Ser(tBu) 및 FMOC-Tyr(tBu) (NeoMPS)를 채택하였다.
합성이 완료되면 펩티드 수지를 건조하였다. 펩티드 아미드를 후속하여 실온에서 2시간 동안 트리플루오르아세트산/TIS/EDT/물(95:2:2:1 부피)로 처리하여 절단하였다. 용액의 여과, 농축 및 빙냉 디에틸 에테르의 부가에 의한 침전으로, 조 생성물(75 mg)을 고체로 얻었다.
12 ml/min의 흐름 속도에서 40분 동안 60% 아세토니트릴 중 5의 그래디언트로 0.1% TFA 중 10 μm, Kromasil RP-18 250-20에서 RP-HPLC에 의해 펩티드를 정제하고, 215 nm에서 UV 검출기에 의해 용출액의 평가를 행하였다. 개별 분획의 순도를 분석적 RP-HPLC 및 질량 분광법에 의해 측정하였다. 이어서 정제된 분획을 조합 및 동결건조하여 48 mg의 순수한 생성물을 얻었다. 질량 분광법에 의한 분자량 : 1637.6
실시예 6
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
이 화합물의 고체 상 합성을 실시예 1의 기재에 따라 행하였고; 커플링 단계에서 채택된 아미노산 및 펩티드모방체 유도체는 다음과 같다 : FMOC-Arg(Pbf), FMOC-Asp, FMOC-Gly, FMOC-His(Trt), FMOC-Ile, FMOC-Leu, FMOC-Lys(BOC), FMOC-Acdn, FMOC-Ser(tBu) 및 FMOC-Tyr(tBu) (NeoMPS).
합성이 완료되면 펩티드 수지를 건조하였다. 펩티드 아미드를 후속하여 실온에서 2시간 동안 트리플루오르아세트산/TIS/EDT/물(95:2:2:1 부피)로 처리하여 절단하였다. 용액의 여과, 농축 및 빙냉 디에틸 에테르의 부가에 의한 침전으로, 조 생성물(75 mg)을 고체로 얻었다. 12 ml/min의 흐름 속도에서 40분 동안 60% 아세토니트릴 중 5의 그래디언트로 0.1% TFA 중 10 μm, Kromasil RP-18 250-20에서 RP-HPLC에 의해 펩티드를 정제하고, 215 nm에서 UV 검출기에 의해 용출액의 평가를 행하였다. 개별 분획의 순도를 분석적 RP-HPLC 및 질량 분광법에 의해 측정하였다. 이어서 정제된 분획을 조합 및 동결건조하여 48 mg의 순수한 생성물을 얻었다(Maldi-TOF, 1721.4 m/z (m.i.)).
적절한 보호된 빌딩 블록을 사용하여, 하기 펩티드 펩티드모방체를 상기 실시예 1에 기재된 전체적인 과정에 따라 제조하였다.
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Pro-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-Pro-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-히드록시프롤린-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-히드록시프롤린-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-벤질-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-(O-벤질-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-t-부틸-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-2-나프틸-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-2-나프틸-메틸-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-페닐-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-4-(4-페닐-벤질-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(시스-3-페닐-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(시스-4-페닐-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(트랜스-4-페닐-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(시스-5-페닐-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(트랜스-5-페닐-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-벤질-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-(4-브로모벤질)-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-시클로헥실-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-플루오로-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-Tic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(SSS)-Oic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(SSS)1-아자-비시클로[3.3.0]비시클로옥탄-카르복실-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-시스-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1R,2R)-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S,2S)-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acha)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acbc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1R,2S)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1S,2R)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1S,2S)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acpec)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acprc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Aedfp-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Aic)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Aic)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Ambc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Ampa-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Anc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Atpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Atc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acbt-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acbo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acmb)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Acmb)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acmv-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acq-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Haic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Accb-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpb-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-PBD-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Bppp-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Cptd-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Thc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Abhc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Accl-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-PLSP-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-BTD-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S,2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S,2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S,2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-NH2
실시예 7
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S,2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
모노머 펩티드를 실시예 1에서와 같이 합성하고, 첫번째 아미노산으로서 FMOC-Cys(Trt)과 함께 텐타겔(Rapp Polymere)을 여기에서 수지 지지체로서 사용하였다.
FMOC-Arg(Pbf), FMOC-Asp, FMOC-Gly, FMOC-His(Trt), FMOC-Ile, FMOC-Leu, FMOC-Lys(BOC), FMOC-(1S,2R)-Achc, FMOC-Ser(tBu) 및 FMOC-Tyr(tBu) (NeoMPS)
펩티드의 절단 및 정제 후, 2- 내지 8-배 몰 과량의 말레인이미도-PEG20K로 반응을 수행하였다. 회수에 이어 정제를 Kromasil RP-18로 수행하고, 생성물의 정체를 분석적 RP-HPLC 및 MALDI-MS에 의해 확인하였다.
실시예 8
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
모노머 펩티드를 실시예 1에서와 같이 합성하고, 첫번째 아미노산으로서 FMOC-Cys(Trt)과 함께 텐타겔(Rapp Polymere)을 여기에서 수지 지지체로서 사용하였다.
FMOC-Arg(Pbf), FMOC-Asp, FMOC-Gly, FMOC-His(Trt), FMOC-Ile, FMOC-Leu, FMOC-Lys(BOC), FMOC-Acdn, FMOC-Ser(tBu) 및 FMOC-Tyr(tBu) (NeoMPS)
펩티드의 절단 및 정제 후, 2- 내지 8-배 몰 과량의 말레인이미도-PEG20K로 반응을 수행하였다. 회수에 이어 정제를 Kromasil RP-18로 수행하고, 생성물의 정체를 분석적 RP-HPLC 및 MALDI-MS에 의해 확인하였다.
적절한 빌딩 블록을 사용하여, 하기 펩티드 및 펩티드모방체 유도체를 제조하였다.
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Pro-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-Pro-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-히드록시프롤린-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-히드록시프롤린-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-벤질-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-(O-벤질-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-t-부틸-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-2-나프틸-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-2-나프틸-메틸-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-페닐-히드록시프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg- Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-4-(4-페닐-벤질-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg- Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(시스-3-페닐-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg- Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(시스-4-페닐-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Argg- Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(트랜스-4-페닐-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg- Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(시스-5-페닐-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg- Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(트랜스-5-페닐-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg- Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-벤질-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg- Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-(4-브로모벤질)-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg- Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-시클로헥실-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg- Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-플루오로-프롤린)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg- Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-Tic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(SSS)-Oic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(SSS)1-아자-비시클로[3.3.0]비시클로옥탄-카르복실-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg- Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-시스-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1R,2R)-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S,2S)-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg- Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acha)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acbc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1R,2S)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1S,2R)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1S,2S)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acpec)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acprc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Aedfp-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Aic)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Aic)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Ambc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Ampa-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Anc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Atpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Atc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acbt-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acbo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acmb)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Acmb)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acmv-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acq-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Haic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Accb-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpb-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-PBD-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Bppp-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Cptd-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Thc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Abhc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Accl-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-PLSP-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-BTD-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S,2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S,2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S,2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Cys-(S-숙신이미도-PEG20K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S,2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG30K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S,2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG40K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG30K)-아미드
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-숙신이미도-PEG40K)-아미드
실시예 9
인간 탯줄 정맥 내피 세포(HUVEC) 배양에서 트롬빈 유도 RhoA 활성화 모델로 화합물의 생물학적 효과를 수립하였다.
표준 상태 하 HUVEC를 성장시켜 융합하였다. Rho 활성의 유도 전에, 혈청 보충물 및 성장 인자 없이 IMDM(Gibco)을 사용하여 HUVEC를 4시간 동안 기아 상태로 하였다. 기아 상태로 한 후 5 U/ml 트롬빈(Calbiochem) 또는 5U 트롬빈과 50μg/ml의 테스트 화합물을 1, 5 및 10 분 동안 기아 배지(starvation medium)에 가하였다. 제조자의 사용설명서에 따라 업스테이트(Upstate)로부터의 Rho 분석 시약을 사용하여 활성 RhoA를 분리하였다. 분리물을 15% 폴리아크릴아미드 겔에 나눠두고 니트로셀룰로오스-막(Bio-Rad)에 블롯하였다. 업스테이트(1:500)로부터의 클론 55, 항-Rho(-A, -B, -C)를 사용하여 RhoA를 검출하였다.
비자극의 대조군 대비 상대적인 RhoA 자극
대조군 펩티드 1 분 1
대조군 펩티드 5 분 1
대조군 펩티드 10 분 1
트롬빈 5 분 5.6
트롬빈 + 화합물 실시예 1 (10 분) 1.5
트롬빈 + 화합물 실시예 2 (10 분) 1.3
트롬빈 + 화합물 실시예 3 (10 분) 1.0
트롬빈 + 화합물 실시예 4 (10 분) 1.3
SEQUENCE LISTING
<110> Fibrex Medical Research & Development GmbH
Petzelbauer, Peter
Reingruber, Sonja
Pasteiner, Waltraud
Henning, Rainer
<120> Peptides, peptidomimetics and derivatives thereof, the
manufacturing thereof as well as their use for preparing a
therapeutically and/or preventively active pharmaceutical
composition
<130>
<140> PCT/AT2009/000158
<141> 2009-04-21
<150> US 12/121,526
<151> 2008-05-15
<160> 10
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> modified peptide derived from the chain of the
Bbeta(15-42)-fibrin fragment
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> X can be any amino acid or peptidomimetic element which has the
additional property of inducing a bend or turn in the peptide
backbone
<400> 1
Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Xaa Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg
1 5 10 15
<210> 2
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> modified peptide derived from the chain of the
Bbeta(15-42)-fibrin fragment
<400> 2
Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg
1 5 10 15
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> modified peptide derived from the chain of the
Bbeta(15-42)-fibrin fragment
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> X can be any amino acid or peptidomimetic element which has the
additional property of inducing a bend or turn in the peptide
backbone
<400> 3
Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Xaa Ile Ser Gly Gly Gly Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> modified peptide derived from the chain of the
Bbeta(15-42)-fibrin fragment
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> X can be any amino acid or peptidomimetic element which has the
additional property of inducing a bend or turn in the peptide
backbone
<400> 4
Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Xaa Ile Ser Gly Gly Gly
1 5 10
<210> 5
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> modified peptide derived from the chain of the
Bbeta(15-42)-fibrin fragment
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> X can be any amino acid or peptidomimetic element which has the
additional property of inducing a bend or turn in the peptide
backbone
<400> 5
Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Xaa Ile Ser Gly Gly
1 5 10
<210> 6
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> modified peptide derived from the chain of the
Bbeta(15-42)-fibrin fragment
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> X can be any amino acid or peptidomimetic element which has the
additional property of inducing a bend or turn in the peptide
backbone
<400> 6
Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Xaa Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg Cys
1 5 10 15
<210> 7
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> modified peptide derived from the chain of the
Bbeta(15-42)-fibrin fragment
<400> 7
Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg Cys
1 5 10 15
<210> 8
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> modified peptide derived from the chain of the
Bbeta(15-42)-fibrin fragment
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> X can be any amino acid or peptidomimetic element which has the
additional property of inducing a bend or turn in the peptide
backbone
<400> 8
Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Xaa Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Cys
1 5 10 15
<210> 9
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> modified peptide derived from the chain of the
Bbeta(15-42)-fibrin fragment
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> X can be any amino acid or peptidomimetic element which has the
additional property of inducing a bend or turn in the peptide
backbone
<400> 9
Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Xaa Ile Ser Gly Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 10
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> modified peptide derived from the chain of the
Bbeat(15-42)-fibrin fragment
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> X can be any amino acid or peptidomimetic element which has the
additional property of inducing a bend or turn in the peptide
backbone
<400> 10
Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Xaa Ile Ser Gly Gly Cys
1 5 10
Claims (8)
- 하기 일반식 I의 펩티드, 펩티드모방체 및 그 유도체와, 이들의 생리학적으로 허용가능한 염으로서,
이 때,
X1 - X10은 20개의 유전적으로 코딩된 아미노산 중 하나를 나타내고, 여기서 X8, X9 및 X10 은 개별적으로 또는 함께 단일 화학 결합을 또한 나타낼 수 있고,
X11은 OR1, 이 때 R1 은 수소 또는 (C1 - C10)알킬이고,
NR2R3, 여기서 R2 및 R3은 동일 또는 상이하고, 수소, (C1 - C10) 알킬 또는 잔기
-W-PEG5-60K를 나타내고, 이 때 상기 PEG 잔기는 적절한 스페이서 W를 통해 상기 N-원자에 부착되거나, 또는
잔기
NH-Y-Z-PEG5-60K 를 나타내고,
이 때
Y는 단일 화학 결합 또는 그룹 S, C, K 또는 R로부터의 유전적으로 코딩된 아미노산을 나타내고 또한
Z는 스페이서를 나타내고, 이를 통해 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-잔기가 부착될 수 있고,
또한 부가적으로
β 는 유전적으로 코딩 또는 코딩되지 않은 아미노산, 또는 펩티드모방체 성분을 나타내고, 상기 펩티드 백본을 턴 인(turn in)하거나 또는 벤드를 유발하는 부가적인 특성을 가지고,
상기 아미노산은, 한정 없이 L-프롤린, D-프롤린, L-히드록시프롤린, D-히드록시프롤린, L-(O-벤질)-히드록시프롤린, D-(O-벤질)-히드록시프롤린, L-(O-tert-부틸)-히드록시프롤린, 4-(O-2-나프틸)-히드록시프롤린, 4-(O-2-나프틸-메틸)-히드록시프롤린, 4-(O-페닐)-히드록시프롤린, 4-(4-페닐-벤질)-프롤린, 시스-3-페닐-프롤린, 시스-4-페닐-프롤린, 트랜스-4-페닐-프롤린, 시스-5-페닐-프롤린, 트랜스-5-페닐-프롤린, 4-벤질-프롤린, 4-브로모벤질-프롤린, 4-시클로헥실-프롤린, 4-플루오르-프롤린, L-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복시산 (L-Tic), 옥타히드로-인돌-2-카르복시산(Oic)의 모든 부분입체이성질체, 및 1-아자-비시클로[3,3,0]옥탄-2-카르복시산의 모든 부분입체이성질체 또는 하기 그룹에서 선택된 잔기를 포함하는 것인, 펩티드, 펩티드모방체 및 그 유도체와, 이들의 생리학적으로 허용가능한 염.
- 일반 식 I의 펩티드, 펩티드모방체 및 그 유도체와, 그들의 생리학적으로 허용가능한 염으로서, 이 때:
X1, X4는 L, I, S, M 또는 A를 나타내고,
X2는 E 또는 D를 나타내고,
X3은 R 또는 K를 나타내고,
X5, X6, X7은 A, G, S, 또는 L을 나타내고,
X8은 G, A 또는 L 또는 단일 화학 결합을 나타내고,
X9는 Y, F, H 또는 단일 화학 결합을 나타내고,
X10은 R, K 또는 단일 화학 결합을 나타내고, 또한
β 및 X11은 전술과 같은 의미를 갖는 것인, 펩티드, 펩티드모방체 및 그 유도체와, 이들의 생리학적으로 허용가능한 염. - 하기 일반 식 II의 펩티드, 펩티드모방체 및 그 유도체와, 그들의 생리학적으로 허용가능한 염으로서,
이 때, X8, X9, X10 및 X11은 상기 식 I에 대해 전술한 의미를 갖는 것인, 펩티드, 펩티드모방체 및 그 유도체와, 이들의 생리학적으로 허용가능한 염. - 하기 일반 식 II의 펩티드, 펩티드모방체 및 그 유도체와, 그들의 생리학적으로 허용가능한 염으로서,
여기서 잔기 X19, X20 및 X21 중 2개는 각각 글라이신 잔기이고, 나머지 하나는 잔기 C-(S-숙신이미도)-(PEG5-40K)이고, 상기 숙신이미도 잔기는 C-원자 3을 통해 시스테인 잔기의 황 원자에 연결되고,
또한 여기서 X17은 NR2R3을 나타내고, R2 및 R3은 동일 또는 상이하고, 수소 또는 (C1 - C10)-알킬인 것인, 펩티드, 펩티드모방체 및 그 유도체와, 이들의 생리학적으로 허용가능한 염. - 하기 일반 식 II의 펩티드, 펩티드모방체 및 그 유도체와, 그들의 생리학적으로 허용가능한 염으로서,
이 때
X11은 NR2R3을 나타내고, 여기서 R2 및 R3은 동일 또는 상이하고, 수소 또는 (C1 - C10) 알킬을 나타내거나, 또는 잔기
C(NR2R3)-(S-숙신이미도)-(PEG5-40K)를 나타내고, 이 때 상기 숙신이미드 잔기는 상기 숙신이미드 고리의 탄소 원자 3을 통해 시스테인 잔기의 황 원자에 연결되는 것인, 펩티드, 펩티드모방체 및 그 유도체와, 이들의 생리학적으로 허용가능한 염. - 청구항 1에 기재된 일반식 (I)의 펩티드 및 펩티드 유도체의 제조 방법으로서,
(E) 각각의 서열의 C-터미널 말단(terminal end)에 있는 첫번째 아미노산이 적절한 쪼개질 수 있는 스페이서를 통해 폴리머 수지에 연결되고, 작용기에 대한 적절한 보호기(protective group)를 임의로 포함하는, 후속의 아미노산 또는 펩티드모방체 성분이 기술분야에 알려진 방법에 따라 단계적으로 연결되고, 완성된 펩티드는 기술분야에 알려진 적절한 방법에 따라 폴리머 수지로 절단되고, 상기 보호기는, 존재하는 경우, 적절한 방법에 의해 절단되고, 상기 펩티드 또는 펩티드 유도체는 적절한 방법에 따라 정제되는 것, 또는
(F) 원하는 분자량을 갖는 PEG-기가 적절한 스페이서를 통해 폴리머 수지에 연결되고, 상기 펩티드의 N-터미널 말단에 있는 상기 첫번째 아미노산이 적절한 방법을 사용하여 연결되고, 나머지 단계는 (A)에 기재된 것과 동일한 것, 또는
(G) ε-아미노기에 적절한 보호기를 포함하는 라이신 잔기가 적절한 방법을 사용하여 적절한 스페이서를 통해 적절한 폴리머 수지에 연결되고, 상기 펩티드 사슬이 (A)에 기재된 바와 같이 합성되고, 이어서 상기 폴리머 수지로부터 절단 및 정제되고, 필요에 따라 ε-아미노기에 있는 보호기가 적절한 방법을 사용하여 절단되고, 원하는 분자량을 갖는 PEG 기가 적절한 활성화된 시약을 사용하여 상기 ε-아미노기에 연결되고, 임의로 남아있는 보호기가 절단되고, 최종 생성물이 적절한 방법을 사용하여 정제되는 것, 또는
(H) 시스테인 잔기를 포함하는 펩티드가 PEG-말레이미드와 반응하여 청구항 3 내지 청구항 5 중 어느 하나에 기재된 식 (II)의 화합물을 형성하는 것
중 어느 것을 특징으로 하는, 청구항 1 기재의 일반식 (I)의 펩티드 및 펩티드 유도체의 제조 방법. - 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
- 일반식 (I)의 화합물의 의학적 용도.
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