JPS61501087A - テクネチウム−９９ｍ−標識放射医薬の製造 - Google Patents

テクネチウム−９９ｍ−標識放射医薬の製造

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JPS61501087A JP60500268A JP50026885A JPS61501087A JP S61501087 A JPS61501087 A JP S61501087A JP 60500268 A JP60500268 A JP 60500268A JP 50026885 A JP50026885 A JP 50026885A JP S61501087 A JPS61501087 A JP S61501087A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、放射医薬の製に、そ１５．て′４にテクネチウム−９９ｍ　（”°Ｔ Ｃ）−標識放射医薬の製直に関する。
放射医薬は、そｎらの構ｃＪ、放射性核種の物理的性・質のために、診断または 治療剤である。！０ち、そｎらの有用性は、どのような薬理作用にも基〈もので はない。
この種項の最も３禾的て使用されろ医薬はガンマ″７！１．肘核種を合体する診 断剤であり、それはその物理的または代謝的性質の故て、静詠注肘後て特異器官 中て属性する。器官の溝面または機能を反映する像が、ついで、放射活性医薬江 より放射されろイオン化放射の分布を検出するシンチレーションカメラにより得 られろっ臨床診断核医療にお（・て現在使用されろ主要なアイデトープは、リア クター製造準安定テクネチウム−９９ｍである。
多くの方法が、９９１ｎＴＣ−放射医薬の製造におけろパーテクネテート（９９ ｍＴＣ■０４−）の還元について記載されている。使用されてきた還元剤は、第 一スズイオン、電気分解、第一鉄イオン、第−鉄一アスフルベート、ホルムアミ シンスルフィン酸およびナトリウムざロヒドリドを包含する〔ドイチュ（Ｄｅｕ ｔｓｃｈ　）等、１９８３）、それら標識化方法は、一般にＴｃ（■）またはＴ ｃ（Ｖ）酸化状態へのテクネチウムの還元を導く。多くの場合において、製造さ れた化合物は’ｒｃ。
部分を含有する〔１イチユ（Ｄｅｕｔｓｃｈ　）、１９７９）。
それらの還元剤で経験されてきた問題の故Ｋ　、９９　ｍＴＣ−放射医薬のＶ造 のための置換経路の使用が提唱されてきた〔ドイチュ（Ｉ）ｅｕｔｓｃｈ　）お よびバーネント（Ｂａｒｎｅｔｔ）、１９８０）。置換反応のためＫａ常使用さ れろ試薬は、テクネチウムがそれぞれＴＣ■およびＴＩ：Ａ’を価状態にアロＴ ＣＯＸ５２−　Ｂ　ヨ’Ｊ　ＴｃＸ６５−　（Ｘ　＝　Ｃ１、Ｂｒ　）である。
本発明者等はＴＣＮ部分を含有する９９ｍ７Ｃ−放射医薬の製造を研究し、そし てＴｃＮ部分が加水分解に対し極度て安定であること、およびニトリド基が多数 の置換反応を通してＴｃ原子に強固に結合したままに留ることを発見した。
本発明に従えば、ＴｃＮ部分を含有する新規な群の化合物、そしてまたそれらの 製造法およびそれら化合物を利用する９９°Ｔｃ−放射医薬の製造°法が提供さ れろ。
本発明の第１の態様て従えば、式■ Ｒ＋Ｃ９９”ＴＣＮＸ、）−Ｔ 〔式中、Ｒ＋はカチオン、好ましくは可溶性カチオン、たとえばナトリウムまた は池のアルカリ金具、あるいはアンモニウムであり、そして又はハロゲン基、特 シてクロロまたはブロモ基を示す〕の化合物が提供されろ。
本発明のこの盤様の化合物は、ＴＣがＴＣ■原子価状８７ｃおけるものであり、 そしてＴｃＮ部分を含有する放射医薬の製直において特別の有用性を有すること が認ぬられたニドリゾテトラハロテクネチウム−９９ｍの存在により特徴づけら れろ。
本発明の也の態様ておいては、そのＲがカチオンだとえばアルカリ金属またはア ンモニウムを示す９９　ｍＴｃ−チク不テートアニオンＲ（９９ｍＴｃＱ、　） を含有する化合物と、ハロゲン化水素酸たとえば塩戯または臭化水素酸の存在に おけろ、アジドイオンたとえばナトリウム　−アジドとの反応からなる、上記の 如き弐■の化合物の製造法が提供される。
池の態様においては、式Ｉの化合物を配位子と反応させろことからなる９９ｍ７ ０−標識生成物の製造法が提供される。適当な配位子は、たとえばメチレンジホ ス　゛ホネート（ＭＤＰ　）、チオ尿素（ＴＵ）、チオマレエート（ＴＭＡ　） 、ジメルカプトサク・ン不−）　（ＤＭＳＡ　）、グルコ不−）　（ＧＬＵＣ） 、Ｎ−（２，６−ジイソプロぎルフェニルカルバモイルメチル）イミノジアセテ ート（ＰＩＰよりＡ　）、Ｎ−（２，６−シメチルフエニルカルパモイルメチル ）イミノジアセテート（ＨＩＤＡ　）、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ゾホ スホ不一ト（ＥＨＤＰ　）　、ジエチレントリアミンペンタアセテート（ＤＴＰ Ａ　）およびシスティア　（ＣＹＳ　）を包含する。本発明に従い使用しうろ池 の配位子は、チオウラシル、ジエチルジチオカルバメート、メルカプトピリシン 、メルカ７’トビリミジン、チオオキシン、アセチルアセトン、ピリドキサール 、オキシン、トロボロンおよびテトラサイクリンを包含する。本発明に従いまた 標識化しえ、そして標識化文引硬きそれらの特異性を保持することが示され℃い るモノクロナール抗体。本発明のこの態様は以後にもつと詳細に記述する。
更に他の態様においては、式■の化合物と配位子との反応生成物からなる９９ｍ Ｔｃ−ｇ識生成物が提供される。
９９°’ｒｃ−放射医薬の製造のための置換経路を使用することの望ましいこと は、長い間認識されてきた。しかしながら、この方法は、放射医薬製造のために 使用されるＴｃ　９度におｔ・て適当な化学形で９９ｍＴｃを得ることの困難性 の故に悩まされてきた。ここだ記載されたニトリド標識化技術は、ＴｃＮ部分に 基く広範囲の１！！Ｌ肘医薬の製造のための比較的簡単な方法であるっＴＣは最 初ＴＣＮＣＩ４−中においてＴＣ（Ｖｌ）として存在するけれども、還元は通常 、もしも配位子が還元剤として作用する能力を有するならば、Ｔｃ（Ｖ）状態へ 生じることが認められた。配位子置換がついでＴｃＮ２＋核の周囲に生じろ。今 日までて研究されたすべての事例において、ニトリド基の存在は、９９ｍ’ｌ’ ｃ−標識配位子の生物学的挙動を改変することが認められた。ニトリド標識化は 、”ソフト”配位子の標識化に特に適当であると認められた。
本発明は、モノクロナール抗体（ＭＡＩ）　）　Ｋ対する９９ｍＴｃのカンプリ ングておける特定の適用、および、たとえば特シてインビざにおける生成複合体 の使用を有する〔たとえば、ローデス（Ｒｈｏｄｅｓ　）等、１９８２、参照〕 。現在において、多数の困難が腫瘍の放射線定立ておいで存在し、その１つは放 射性機種の選択である。多くの研究は＋　５　＋　ｘ６使用しているが、この放 射性ｆｆ１Ｉｌは、劣った品質の像、そのベーター放射に基く著しい放射線暴露 、および短い生物学的半減期を包含する重大な欠点を有する。
放射線定位のための同位元素としてのテクネチウム−９９ｒｎ　（９９”Ｔｃ　 ）＆Ｓ、イくツカノ利′点ヲ提供スル。
それは適度に短−・半減期を有し；それは安価、製造容易であり、そして容易に 入手し５る。この同位元素は、現在人手し５るガンマシンチトグラフィック装置 使用のための最適ガンマエネルｅ　（１４０ｋｅＶ）を有し、そして走査法を受 けろ患者に対し非常に僅かしか放射暴露を導かない。しかしながら、多分現在ま で使用されてきた大多数の標識化方法が、生じる副反応、およびインビざにおい て生じるトランスキレ−ジョン反応て基き抗体活性の損失を導くことの故に、原 識化抗体のための９９ｆｎＴＣは少ししか使用されてこなかった。
本発明に従えば、上記式■の化合物は、ここに記載した他の配位子と同様な方法 で、置換反応により安定な９９ｍＴｃ−標識ＭＡｂを導くことが見出された。対 応の抗原と反応する全モ／クロナール抗体または抗体断片（たとえばＦａｂ断片 ）のいずれかは、本発明て従い標識化しうろ。抗体特異性は標識化方法において 維持され、そして榎識化生戊物は安定である。加えて、試験は、標識化ＭＡＩ） が＠傷検出において使用されるとき、腫瘍が２時間はどの速さで可視化されうろ こと、そして更に大きな血管器官付近に位置する小さな重石（約［：］、４．Ｃ ７１１）が可視化できることを示した。
好ましくは、本発明に従う標識化モノクロナール抗体にお〜・て、抗体は、ゾス ルファイド結合をスルフヒドリル残基て変換するために、たとえば、ジチオスレ イトールのような還元剤との反応てより、少くとも部分的て還元される。そのよ うな部分的還元は、硫黄原子につきＴｃＮ部分の優先の利用を可能とし、かくし てＭＡｂ配位子が硫黄原子を通してＴｃＮ部分に結合するより安定な複合体の製 造を可能とする。それらスルフヒドリル基は抗体特異性て責を有する部位から除 去しえ、それ故複合体の形成は特異性の損失をより少く生じさせるようであるこ とがまた認められる。
以下ノ実施例は、（９９”ＴＣＮＸ、　）−化合物の製造、そしてまた各種配位 子を含有するＴｃＮ放射医薬の生物学的挙動を説明する。
例　１ Ａ、ナトリウムテトラクロ口ニトリドテク不テートＮａ（９９ｍＴＣＮＣ／、〕 および”１１１１ＴＣＮ　−ｎ　Ｎ　医Ｎ　ｆ）　Ｍ　Ｍ特に指示しな（・限り 、すべての溶媒および化学物質は、分析的品質のものであった。生化学のための しく＋）−システィンはイー・メルク（Ｋ、Ｍｅｒｃｋ　）　、ｆルムシュタッ ト（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ　）から、メチレンジホスホン酸（ＭＤＰ　）はシグマ ・ケミカル・カンパニー（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）、セントル イス（Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ　）から、モしてジエチレントリアミンペンタ酢酸は コツホ−ライ　ト　・　ラざラド　リーズ（Ｋｏｃｈ−Ｌｉｇｈｔ　Ｌａｂｏｒ ａｔｏｒｉｅｓ　）、フルンプルツク（Ｃｏ１ｎｂｒｏｏｋ　）から得られた。
ナトリウム−２−グルコネートはフル力・アー・デー（Ｆｌｕｋａ　Ａ、Ｇ、） から得られた。ＺＨＤＰはカスドロ／ホ（Ｃａ５ｔｒｏｎｏｖｏ　）により記載 された方法（１９７４）を使用して製造した。
ＨよりＡおよびＰＩＰＩＤＡ塩酸塩は、キヤリジ−（Ｃａｌｌｅｒｙ）　−等の 方法（１９７６）の変法を使用し、Ｎ−クロロアセトアニリドとイミノジ酢酸と の反応により製造した。
Ｎ−クロロア七トアニリ−（０，０５モル）、イミノジ酢ｆＷ　（０，０５モル ）および無水炭酸ナトリウム１０．９の混合物を、７５チ水性エタノール３０ｄ 中、６時間還流した。冷却し、溶液を濃塩酸で酸性化し、そして−を１．５　Ｋ 調節した。沈澱を濾過し、そして５０％水性エタノールから再結晶した。炭酸ナ トリウムの使用は、改善された収率（〉６０チ）を生じた。０．１Ｍ水酸化アン モニウム千のアンモ二つムパーテクネテートの形におけろ９９ＴＣは、アメル／ ヤール・インターナショナル（Ａｍｅｒｓｈａｉ　工ｌ：Ｉｔｅｒｎａｔｌｏｎ ａｌ　）から得られた。
（＋）　９９°ＴＣ−パーチク不テートの溶液（動物試験のために５　Ｑ　Ｍ０ １〜１８　ＧＢｑ　）を、回転蒸発機を使用して乾固した。ナトリウムアジド（ 〜２Ｏｆｆ＋９）を乾燥残渣に加え、引覗いて濃塩酸（比重１．１８　）　１　 Ｑ：り全加えた５溶液を５分間還流して還元を完了させ、そして回転蒸発機中で 乾固するに先立ち過剰のアシドを破壊した。配位子溶液（Ｐ工ＰＩＤＡ、２０■ ／尻Ｊ、ＰＩ−１７、池のすべて５・π９／扉ｔ、Ｐ）（７）１ｒｎｔを加え、 ４覗いて塩水２、πｌを加えた。もしも必要ならば、−を０．１Ｍ水酸化ナトリ ウムの添加により６〜７に調節した。０．２２膜濾過器を通す濾過の後、この放 射医薬は使用準備済みであった。
（１）別途の櫃識化方法は、非水性溶媒、たとえばアセトニトリルまたはエタノ ール溶液中において、配位子置換を遂行することである。例として、アセトニト リル１０ｍ１を、アシド還元と鉗子く配位子１００μ１ｍ加の後に、乾燥残渣て 加えろ。水浴上１０分間加熱した後、アセトニトリルを回転蒸発機中で除去し、 そして乾燥した抽出液を配位子溶液１ｄおよび塩溶液２ｍ１Ｋ前の如く溶解する 。
Ｂ、動物分布試験 製剤（１〜２　ｍＣｉ　）　０．０５〜０．１　ｘｉを、スイスマウス（２０〜 ５０ｇ）の尾静詠て注射し、そして注射された活性をイオン化室で測定した。注 射後、マウスは食物および水を自由摂取させた。試験した各時間間隔に′？３い て、マウス６匹を頂記悦臼により殺し、そして解剖した。器官を秤量し、そして それらの活性をイオン化室で測定した。もとの注射した活性を、屋内に見出され た活性につき補正した。ＩＩ）１液活性は、全面？２１答量が全体重の７％を示 すとの仮定に基き計算した。
０、　９９ｍＴｃ標識化の測定 各製剤２μ１部分をワットマン（１ｑｈａｔｍａｎ　）　／釜１濾祇上、３種の 溶媒系　塩水、７０チメタノールおよびメチルエチルケトン中で、クロマトグラ フィした。展開後、すべての紙を乾燥し、そしてラジオクロマトグラム・スキャ ナー〔パラカード・モデル（ＰａｃｋａｒｄＭｏｄｅｌ　）　７２２０／　２１ ３で走査した。適当な場合、−一りを紙片から切り取り、そしてがンマー・カウ ンターで９９ｍＴＣ活性を数えた。すべての製剤は、５％遊離パーテク不テート 以下を含有した。
ｐ、ＵＶスペクトル試験 Ｗ剤を、ｕｖスペクトル試験のために、担体として加えた３００μ９９９ＴＣを 使用して製造したユＵＶスペクトルは、ベックマン・アクタ（Ｂｅｃｋｍａｎ　 Ａｃｔａ　）　ＣＩＩ分光光度計上に記録した。
パーテクネテートは、次の還元系を使用して還元した （１）濃塩酸、 ０）濃塩酸／ヨウ化カリウム、 （＋ｉｉ　）　ｉｌ！塩酸／ナトリウムアジド、（１ｖ）濃墳酸／塩化第一スズ 、 （Ｖ）濃塩酸／次亜リン酸、 （ｖ＋）！塩酸／ヒドロキシルアミン塩酸塩。
すべての検体のスペクトルは、塩酸溶液中、熱板上の加熱の前および後に測定し た。
試験したテクネチウム複合体のＵｖスペクトルは、上記溶液を回転蒸発機で乾固 し、そして乾燥残渣を配位子溶液１だｔおよび水２扉／に溶かした後て得た。溶 液の−は、０．１Ｍまたは１Ｍ水酸化す）　ＩＪウムのいずれかを使用して調節 した。
Ｅ、結果 ＵＶ吸収測定に使用した溶液中のＴｃの濃度は、ベーター計数により決定した。
シンチレーション液体〔アクアシュアー不ン（ＡｑｕａＳＳｕｒｅ−ＮＥＮ　） 　）　１０　ｒａｔを、液体シンチレーション分光計中の計数のための溶液０． １Ｍ部分に加えた。計数効率はσＶ分光光度法てより標準化したパーテクネテー ト溶液の１部分を計数することにより決定した３溶液の反応停止（ｑｕｅｎｃｈ −ｉｎｇ　）は外部標準化洗よウチェックした。内部樫準は、反応停止補正が必 要な場合しで加えた。
（ｉ）Ｕ”ｖ’スペクトル試験 （ａ）塩酸試験 塩酸中のパーテクネテートへのヨウ化カリウム、ヒドロキシルアミン塩＠塩また は次亜リン酸の添加、引研ぐ全部の加熱は、’ｒｃ　（■）の形成を生じろ。こ れは、第１図に、３４０ｎｍＫ吸収極大および５０５ｎｍに微小極大を有するＴ ｃＣ１，２−の特徴的ＵＶ吸収スペクトルにより示されている５濃塩酸中に冷時 放置したパーチク不テートは、ＴＣがＴｃ　（Ｖ　）酸化状態におけるものであ ろＴｃ０Ｃ１５２−の生成を生じる。しかしながら、σＶスペクトルは生成した Ｔｃ０Ｃ１５２−がまたＴＣ（Ｔｈ’）を含有し、その比率は加熱（Ｃより増加 することを示す。
アチｒの存在におけるパーテクネテートの加熱は、３９５ｎｍ（＝　５００ｍ２ ｍｏｌ−１）における吸収極大により特徴づけられ、そしてＴｃ（■）を開維す ることのないＴｃＮ（４’、−の形成を生じろ。
（ｂ）　ＴｃＮ−ＭＤＰおよびＴ　ｃ　（Ａ’）−ＭＤＰのスペクトルを第２図 に示す５ＭＤＰをｐＨ５，５においてＴＣＮＣｌ、−に加えろとき、−ンク色の 複合体（ｕｍａｘ　＝　５１５　ｆｉｍ）が生成した。
加熱によりピンク色は消失して、３３５ｎｍＫ吸収画大を有する黄色複合体が生 成した。この複合体のスペクトルはＭＤＰをＴｃＨＣｌ４−に加え、そしてＰ） ＩをＩＯＫ調節することにより得られるのと同一であった（起ａＸ＝３３５　ｎ ｍ、　ｔ＝　２１　ｍ２！ｌ１ｌｏＪ−１）。
（ｃ）　ＤＴＰＡ複合体 室温ｆ−Ｗａするとき、ＴｃＮ−ＤＴＰＡは５０５ｒ１ｍ（ε二１５０　：ｎ２ コｏｉ−１）　Ｋ吸収極大を示した、（第３図）。
加熱によりこのピークは消失して、３００〜８００口田の範囲内に有意の吸収を 育しない複合体を生成した。
ＤＴＰＡをＴｃＣ１６２−に加えることにより生成したＴｃ■ＤＴＰＡは紫外− 可視ｉｉ１！囲領域内に有意の吸収極太を示さなかった。
（ｄ）システィ／連合体 ＴＣＮ−ＣＹＳのスペクトルは、紫外−可視領域内て、複合体に・７つ因し５ろ 有意の吸収を示さなかった。
（＋ｉ　）　乾燥ＴｃＮＣ１，−ｖ剤の安ｘｉ性９９′ＤＴｃＮＣ１４−製剤の 検体を、回転蒸発機で乾面し、そし、て２４時間、（ａ）空気中、室Ａ　Ｋおし ・で、（ｂ）　８０°Ｃにおいて、そして（ｃｌ室温および湿度１００チにおい て貯、蔵した。それらはついで前記の如く配位子の添加により””ＴＣＮ−ＤＴ ＰＡを製造するためて使用した。高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により 測定して、クロマトグラフィ挙動における有意の差はどの検体においても観察さ れず、乾燥９９ｒｒ′ＴｃＮＣ１４−試薬は２４時間まで安定であることを示し た。
（ａ）　”！ＩＩＴＣＮ−ＭＤＰ、９”’ＴＣＮ−ＤＴＰＡおよび９９ｒｎＴＣ Ｎ−ＣＹＳの生物学的分布試験の結果を表１〜５に示す。９９ｍＴｃＮ−ＭＤＰ は高−・血液プール活性により特徴づけられ、そしテｆ　意テナイ骨ＦＳ　取ヲ 示Ｌ　タ。９９”ＴＣＮ−ＤＴＰＡ　ｊｊ　９９ｍＴＣ−Ｄ、ＴＰＡ　（Ｓｎ） と同様の腎排泄挙動を示し、そして多分同様の機構てより排泄ざ八た。しかしな がら、血液プール活性は、９９”ＴＣ−ＤＴＰＡ　（Ｓｎ）につき観察されたの に比しより高かった。９９ａＩＴＣ−システィンは高い腎定位を有して念速なり レアランスを示した。３種の９９ｍ７ＯＮ−複合体の呆排泄速度を表４に示す　 ９９ｍ７ｃＨ−ＭＤＰおよび９９”ＴｃＮ−ＤＴＰＡの排泄速度は、各９９１１ Ｔｃ（ＳＱ）−１合体のそれて比し有意に低い。
（ｂ）　９９”Ｔｃ　−ＧＬＵＣ、９９”ＴｃＮ−ＨＥＤＰ　、””ＴｃＮ−Ｈ ＩＤＡ　Ｂ　ヨび’　９１！ＩＴ（−Ｎ−ＰよりＬＤＡの生物学的分布試験の結 果を表５〜９に示す。すべての製剤は高い血液プール活性を示して、９９　ｍ７ ｃ　Ｎ−ＧＬＵ　Ｃおよび９９”ＴＣＮ−Ｉ（ＫＤＰ製剤は９９ｍＴｃＮ−Ｐ　 ＩＰＩ　ＤＡおよび９９　ｍＴｃＮ−ＨよりＡに比し僅かに速く清掃さレタ、（ 第４１Ｎ）。全体的ｔＣ５９９ｍＴＣＮ−ＧＬｔｌＩＣ、９９ｆｎＴＣＮ−Ｈｉ ＤＡおよび９９ｍＴｃＮ−ＨｚＤＰは、同等の生物学的挙動のパターンを示した 。９９ｍＴｃＮ−ＰＩＰＩＤＡは、それが腸内において有意に高い活性を与える 点において、他の試薬と相違した。すべての製剤で、腸内へのフレアランスは、 基本的に最初の５０分間で生じた。９９ｍ７ＣＨ−ＰＩＰよりＡ（７）　ヨり高 イクレアランスハ、９９［ｎＴ（Ｎ−ＰＩＰＩＤＡが９９ｍＴＣＮ−ＨよりＡに 比しより低い速度での血清蛋白質との交換をうけることに基き５る。
（ｃ）　９９ｍＴｃＮ−ＤＭＳＡの生物学的分布試験の結果を表１０乾燥９９ｍ ＴｃｋｌＣ１，−製剤の安定性試験は、この試薬が中央研究所または製造所にお いて製造され、そして９９ｆ［１ＴｃＮ−標識放射医薬の製造におけろ使用のた めに使用者に配送されるのに充分に安定であることを示した。大部分の事例にお いて、９９ＩｎＴＣＮ−放射医薬の製造は、乾燥残渣をキレートの溶液に単に溶 かすことにより生じろ。ｇ　ｇｍＴｃＮＣ６４−はまた、水に不溶性であるかま たは水溶液中で不安定である配位子を標識するのに使用しうろ。９９ＩｎＴｃＮ −活性を乾燥塩残渣から有機溶媒たとえばアセトニトリル中て抽出することが可 能である。標識化は、その後に蒸発により除去しうる有機溶媒中で遂行しうろ。
９９ｍＴｃＮ（Ｊ、−での標識化は置換機構を介して生じ、そして多くの他の標 識化方法で生じる加水分解型反応をよりうけにくいことが期待されろ。加えて、 ニトリド基の存在は、“ソフト”配位子との反応が他の還元剤を使用するときて 比しより有利である点ておいて、Ｔｅ　［子の化学を変える。
２種の細胞ラインを使用した１つ、胸腺腫工ＴＴ（１）７５ＮＳＬｆ）Ｚ３クロ ーン変種〔ホガース（Ｈｏｇａｒｔｈ、　）等、１９８２））は、モノクロナー ルＬｙ　−２抗体で染色し、そして細胞の最大螢光１チてつき選択した工ＧＧ（ １）　７５　Ｎ　Ｓ　ｔａ胞の組織螢光撮影遅別（ｃｙｔｏｆｌｕｏｒｏｇｒａ ｐｈｔｃ　ｓｏｒｔｉＱｇ　）の３回の連侵繰返しにより得られた。不ズミ！Ｉ Ｉ胞ラインＥ（３））ま、インビトロで、１０係熱不活性化ウシ新生児血清〔フ ロー・ラボラトリーズ（Ｆｌｏｗ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉａｓ　）、ンドニーｈ ｔ−，Ｘ）ラリア）、２ｍＭグルタミン〔フンモノウエーシス・セールム・うざ ラドリーズ（ＣｏｍｍｏｎｗｅａｌｔｈＳｅｒｕｍ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ 　）、ＣＳｔ、　、メルサルン、オーストラリア〕、ペニシリン（Ｃ３Ｌ　）　 １００１．Ｉｌ］、／ゴおよびストレプトマイシン〔グラキソ（ＧｌａｘＯ）　 、メルざルン、オーストラリア）１００ｍｇ／ｄを補充したＤＭＥ中に維持した ｅ、”３細胞はＤＭ工（添加物なし）甲で２回、そして０．５％ＢＳＡ含有ＤＭ Ｅ中で２回洗浄し、そしてインビトロ結合検定に使用した３　Ｅ３細胞ラインは 、（Ｂ　６Ｘ　ＢＡＬＢ　／　ｃ　）　７’１マウスに産生された腹水から、お よび細胞１０６またシま１０７の皮下注射の後だ生育した固型腫瘍から細胞の通 過によりインビボて維持した。
使用した第２の細胞ラインは、ヒト結腸癌腫、Ｃ０ＬＯ２０５（セムプＡ／　（ Ｓｅｍｐｌｅ　）等、１９７８）であった。それは同じ添加物を含有するＴＰＭ Ｉの培地中て維持した。粘着性Ｃ０ＩＩＪＯ２０５細胞は０．１２５％トリプシ ン（ＣＳＬ　）で採取し、ＲＰＭ工で洗浄し、モしてヌーＰマウスに皮下注射し 、腫瘍は２Ｘ１０’〜Ｉ　Ｘ　１０’細胞の注射後に発現した。
（ｎ）モノクロナール抗体（ＭＡ＋）　）２種のモノクロナール抗体を使用した 　（１）抗−Ｌｙ　−２、１（工ｇＧ２ａ　）、ネズミ同種抗原ＬＹ　−２、１ に対し上昇させた抗体〔ホが−ス（Ｈｏｇａｒｔｈ　）等、１９８２３、および （！１）ヒト結腸分泌上皮に対する抗体〔トムプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　）等 、１９８５　’ｌ、モ／クロナール抗体は、腹水から、４０％ａ和硫θアンモニ ウムでの沈澱、引ｉ＜Ｑ、３１Ｍトリスパンファー（Ｆ）１８．０）中への溶解 、および同じバッファー、て対する広範な透析により単離した。粗抗体製剤は、 蛋白質Ａ−セファロース〔ファルマンヤ（Ｐｈａｒｍａｃｘ６　）を使用するア フイニテイ　りロマトグラフイにより更に精製し、つ（・で純度はデル電気永動 シてより決定し、そして抗体活性はロゼント試験てより検定した〔パリノシュ（ Ｐａｒｉｓｈ　）等、１９７８）。
（Ｉｉｇ）抗体の９９０Ｔ。標識化 ９９ｍＴｃＮＣ１４−を、上記の如く製造した。標識化のため圧、ＭＡｂを先ず 、ＭＡｂ　２０　Ｄ　Ｉｉｇ（ＰＢＳ中１■／ｒｘｌ）に対しＰＢＳ中のＤＴＴ 　２０μＪ（１１５ダ／扉ｌ）を添加することによりジチオスレイトール（ＤＴ Ｔ　）で還元し、そして混合物を室温で３０分間放置し、その後還元されたＭＡ Ｉ）をバイオデル（Ｂｉｏｇｅｌ　）　Ｐ　−６Ｃバイオラード・うざラドリー ズ（Ｂｉｏｒａｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　ン、リンチモンド（Ｒｉｃｈｍ ｏｎｄ　）　、米国〕の８ｃｍ×１ＣｒＩＬカラム上、溶出剤としてＱ、ｉ　Ｍ 酢酸ナトリウム（ｐＨ４，０）を使用するデルクロマトグラフィにより、ＤＴＴ から分離した。蛋白質ピークを含有する画分（１ａｔ　）を、乾燥した９９ｍＴ ｃＮＣ１４−塩残渣に加え、そして混合物を０．２Ｍ塩酸でＰＨ５，０にした。
室温で２分後に、０．１Ｍリン酸２滴を加え、そして−を水酸化ナトリウム（１ Ｍまたは０．１　Ｍ　）の注意深い添加により７に調節した。
Ｑ化ＭＡｋ）の精製は、ついでＰＢＳ中にお（・て平衡化したセファデンクス０ −２５使（・捨てカラム（ｐｎ−１０、ファルマンヤ（ＰｈａｒｍａＣｌａ　） 　）でのプルタロマドグラフィによって達成し、５００μβ部分を採取し、そし て放射標識化蛋白質ピークはガノマー計数：／Ｃよつ同定５種の異った特異性検 定を行った。第１は、マウスＲＦ／Ｊ種（Ｌｙ　−２、１陽性）およびＣ５７Ｂ Ｌ７６種（ＬＹ−２，１、陰性）からのＡ腺リンパ球て対する９　９ｍ７ｃ標識 化Ｌｙ　−２、１１ＡＩ）の活性を比較した。
１０倍の差が、陰性細胞対照（Ｃ５７ＢＬ／６）に対し比較したとき、特異細胞 （ＲＦ／Ｊ）に対する標識化ＭＡｂの結合におい℃観察された。９９ｍＴＣＮＣ へ−をＭＡｂに対しカンプリングさせるためて使用した方法は、安定であり、そ して抗原陰性対照細胞に比し１０倍特異抗原陽性標的細胞を結合することが示さ れた安定な複合体を生成した。
第２の特異性検定においては、２種の異った１ｉ（Ａｔ）　。
結腸分泌上皮（２５０−３０，６）を指向する第１のもの、および第２のもの抗 −Ｌｙ　−２、Ｉ　ＭＡｂを同じカップリング条件下Ｋ”ｍＴＣで標識化し、そ して２種の複合体を、Ｌｙ−２、１については陽性であるが抗結腸抗体とは反応 しない不ズミτ細胞胸腺腫Ｚ５に結合するそれらの能力てついて試験した。抗− ＬＹ−２，１ＭＡｂは、９９ｍＴＣＮ−抗一結腸複合体に比し１０倍より有効に 結合した。９９”ＴＣＮ−ＭＡｂの安定性はここに実証され、抗体夏応性複合体 （９９ｍＴｃＮ−抗−に−２，１）のみがＰ２ｅｌ的細胞だ対し増加した結合を 示した。非友応性複合体（９９Ｉ！１ＴｃＮ−抗一結腸）は、同じ櫂的細胞）で 対し放射活性の著しく減少した摂取を示した。
ＴＣＮ　−ＭＡＩ）複合体の安定性は、第６の検定で試験した。標識化ＭＡｂの １部分を４℃で１夜貯蔵し、そして慄準の安定性を胸腺リッパ球二対する貯稜物 の結合により決定した。標識化ＭＡｂはそれらの結合能力の保持九より安定であ ることが示された３ＲＦ／Ｊ胸腺リンパ球（Ｌｙ　−２、付）は、Ｃ５７ＢＬ／ ６胸腺リンパ球（Ｌｙ　−２゜１−）Ｋ比し、標識化Ｌｙ　−２，ｉ　ＭＡｂと １０倍よく結合した。６種の異った特異性検定において、９９”Ｔ（Ｎ−ＩＡＩ ）複合体のインビトロ安定性は確立され、そして４℃で１麦放宣したときでさえ も化学的に安定であることが示され、抗体反応性標的細胞とのみ結合する。
別々の試験で遂行した。第１に、マウスを解剖し、正常器官、腫瘍および全面の １部分を、ガンマ−・カウンターで計数した。固型組織はついで秤量し、そして 結果は次の如く由来する定位比率を計算するために使用した　組織（ｃｐｍ／ｇ ）／血液（ｃｐｏｎ／ｇ）。Ｅ３腫瘍（０，２３〜１．１１ｇ）を担った２群の １６　（Ｃ５７Ｂ　Ｌ　／　６　Ｘ　ＢＡＬＢ　／　（）　Ｆ−、マｆ）　スＫ 、同じ条件下に９９ｍτｃｌＪｃ６４−　テｌＩｉ識化した２種のＭｈｂ（抗− ＬＹ−２，１または抗−結腸癌腫）の１つを、尾静抹を介して静泳注射した（各 マウスは、１１５μＣ，Ｔｃおよび１０μ１ＭＡｂを与えた）。表１１ＣＰのデ ーターておいては、各群からマウス千匹を注射後の異った時間間隔（２０，３０ ，５，３５時間）で殺し、そして特異ｙＡｂ　（抗−Ｌｙ−２，１）の分布を各 組織について計算し、そして非反応性ＭＡｂ（抗−結腸）の観察ざ八た分布と比 較した。
２０時間後に腫瘍定位は、特異ＭＡＩ）について、非特異ＭＡｂにつき観察され たものに比し６倍大きいと観察された。この比率は注射後３０．５時間で約６． ８倍、そして′５５時間で７．３倍に増加した。、Ｅ３腫瘍は特異ＭＡＩ）（抗 −Ｌｙ−２，１）を注射した群において最高の定位比率〔即ち、組織（ｃｐｍ／ り／血液（ｃｐｍ／ｇ）　）を有することが観察されて、肝臓、牌襲および腎臓 の定位比率は血液比率以下または同等であることを指摘することが重要である。
しかしながら、非特異抗体（２５０〜５０．６　）で）ま、肝臓、牌臓および腎 臓（工血液比率に比しより高いと観察されて、肝臓の生体分布比率は３０．５時 間後に、血液に比して５培大きかった。
第２の試験においては、特異ＭＡ＋）　（抗−Ｌｙ−２，１）を２種の異った腫 傷において比較した。コロ（Ｃｏ１ｏ　）２０５異種組織片を担ったヌードマウ スを非反応性謔瀉として使用し、そしてＥ６を陽性１ｆｌｉＸとして使用した。
データーを、抗−Ｌｙ−２，１標識１ヒご・べＡｂの注射の２０時間後に得た（ 表２１）５Ｆ２３涛悸腫（ＬＹ　、−２、仕）は、フロ２０５異種移植片（Ｌｙ −２，１−Ｈ）に比し３倍多く放射活性を摂取することが観察された。２つの生 体分布試験は、血中の放射活性の水準および他の正常組織中への取りこみと比較 したとき、ＭＡｂ反応性腫瘍中の′ｆ１射活性の有意（て増加した取りこみを説 明する。
表１−マウスにおける９９°ＴｃＮ−ＭＤｐの生物学的分布注射後時間　３０分 　６０分　１２０分心臓　０．６（０）　０．４（０）　０．３（１）柿　２． ９（５）　３．０（１４）　１゜９（１５）肝臓　１（Ｌ４（４）　９．４（８ ）　６．２（１ろ）牌ヌ　０．４（１）　０．３（１）　０．４（１）胃　１． １（１）　０．８（２）　１．２（１１）腎臓　６．９（２７）　５．３（５） 　２．６（７）腸　４．３（４）　４．１（６）　６．１（１３）大腿　０．３ （０）　０．３（０）　０．３（Ｄ）血液　２６．５（４６）　１８．８（１８ ）　１３．５（４０）チ注射用量／ｇ器官 心臓　４．２（２）　２．４（４）　２．０（４）肝臓　５．７（３）　４．７ （５）　３．．８（１）腎臓　１３．０（５４）＋　５．６（１１）　５．８（ １８）大腿　１．７（２）　１．４（２）　１．５（１）血液　１３．０（２２ ）　８．１　（３）　６．７（１９）＋かつこ内には、最後の有意な数値の標準 偏差＊　ニー３他に指示しない限り ＋　マウス２匹 チ注射用量／器官 注射後時間　３０分　６０分　１２０分心臓　０．１　（０）　０．１　（Ｉｎ 　０．１　（０）肺　０．７（１）　０．７（２）　０．４（１）肝臓　１．７ （２）　１．５（３）　１．１　（２）膵臓　０．１（０）　０．１（０）　０ ．１（０）胃　１．１（２）’　１．３（４）　０．９（０）腎臓　１．５（１ ）　１．３（２）　ＣＪ。８（Ｏ）腸　２．１（４）　２．０（３）　２．１（ ２）大腿　０．１（０）　０．１（０）　０．１（０）血液　６．２（８）　４ ．［］（５）　２．４（１）多注射用量／ｇ器官 心臓　０．６（０）　０．５（１）　０．４（１）肝臓　０．８（１）　０．７ （１）　ｌ：Ｌ６（１）腎臓　２．５（１）　２．２（４）　１．５（２）大腿 　ｏ、ｓ（Ｄ　Ｏ，４（１）　０．４（１）血液　２．８（５）　１．８（２） 　１．２（０）かっこ内には、最後の有意な数値の標準偏差＊ｎ−６ 学的分布 チ注射用量／器官 注射後時間　３０分　６０分　１２０分心′ｆＡ０．１　（０）　０．１　（０ ）　０．１　（０）肺　０．８（２）　０．５（１）　０．４（１）肝臓　２． ７（５）　１．（Ｓ（１）　１．３（１）膵臓　０．１（０）　０．１（０）　 ０．１（０）胃　０．４（１）　０．３（３）　０．３（１）腎、！　４．４（ ５）　３．４（５）　２．８（２）、腸　５．３（８）　３．４（１）　４．０ （３）大腿　０．２（０）　０．１（１）　０．１（０）血液　４．９（７）　 ２．８（４）　１．８（１）チ注射用量／１器官 心、臓　０．７（１）　０．５（２）　０．４（２）肺　１．５（２）　０．８ （２）　０．６（１）腎臓　７．４（１１）　６．２（９）　４．８（５）大腿 　０．８（１）　０．６（３）　０．２（１）血液　２．１（２）　１．３（１ ）　０．８（１）かっこ内には、最後の有意な数ＩＩの標Ｓ扁差＊ｎ−３ 表４　””ＴｃＮ−尤Ｐ１９９°ＴｃＮ　−ＤＴＰ、Ａおよび”ＴｃＮ−ＣＹＳ ＊の尿りレアランス 予保持活性 ９９Ｉ！ｌＴｃＮ−ＭＤＰ　９”ＴｃＮ−ＤＴＰＡ　９９”ＴｃＮ−ＣＹ８５０ 　分　７１．９（４３）　２４．８（４２）　３５．８（４３）６０分　５１． ４（１４）　２１．４（３１）　１８．７（２８）１２０分　４４．７（５７） 　１４．６（６）　１５．７（１５）かっこ内には、最後の有意な数彊の標準偏 差＊ｎ＝６ 表５：　マウス）ておける９９ｍＴｃＮ４ＬＯＣＯ生物学的分布 予注射用量／器官 注射後時間　３０分　６０分　１２０分心　臓　０．７（０，１）　０．７（０ ，１）　０．４（０，１）肺　２．２（０，６）　３．０（０，５）　１．４（ ０，２）肝臓　６．４（１，（Ｓ）　６．２（１，７）　７．１（２，１）牌” ｊｉ　０．３（０，１）　０．３（０，１）　０．２（０，１）胃　１．４（０ ，４）　１．５（０，４）　１．６（０，７）腎４臓　４．７（０，６）　３． ９（０，３）　３．４（０，１）腸　５．４（０，７）　４．１（０，８）　７ ．０（１，４）犬、腿　０．３（０，０）　０．３（０，０）　０．２（０，１ ）血液　２５．７（２，３）　２１．７（３，６）　１２．７（１，９）チ注射 用量／９器官 注射後時間　６０分　６０分　１２０分心臓　４．５（０，７）　４．６（１， ０）　２．６（０，６）肝臓　３．３（０，８）　３．１　（０゜９）　３．３ （０，８）腎臓　８．４（１，０）　６．６（０，７）　５．６（０，６）犬！ 　１．７（０，１）　１．３（０，１）　０．８（０，２）血液　１２．０（１ ，０）　９．５（１，８）　５．２（０，３）かっこ内には、標準偏差 ｎ＝３ 表６：　マウスにおける９９ａｌ’ＴｃＮ−ＨＥＤＰの生物学的分右鴫注射用量 ／器官 注射後時間　３０分　６０分　１２０分心臓　Ｃ］、５（０，０）　０．３（０ ，０）　０．３（０，０）肺　２．５（０，６）　１．８（０，３）　１．５（ ０，４）肝’！　１２．１　（０，３）　９．０（１，０）　７．７（０，５） 膵臓　０．６（０，１）　０．３（０，０）　０．３（０，１）胃　０．６（０ ，１）　０．７（０，１）　０．６（０，１）腎臓　４．ｉ　（０，２）　３． ２（０，２）　３．０（０，２）県　６．９（０，５）　７．０（０，２）　６ ．８（０，６）犬、狽　０．５（０，０）　０．５（０，１）　０．４（０，１ ）血液　２８．０（５，０）≠１６．２（２，０）　１３．２（１，０）≠チ注 射用量／ｇ器官 注射後時間　６０分　６０分　１２０分心、臓　４．３（０，５）　２゜４（０ ，３）　２．３（０，２）肝臓　８．１（０，８）　５．５（０，７）　４．８ （０，、！ｌ）腎臓　９．１（０，４）　６．５（０，４）　６．１（０，３） 犬、１　３．４（０，５）　３．１（０，８）　２．７（０，６）血液　１６． ２（１，０）≠　７．３（１，１）　７．７（０，５）≠かつこ内に）家、標準 偏差 ｎ＝３特に指示しない限り、 ≠　コ＝２ 表７：　マウスにおける９９°ＴｃＮ−Ｅ（ＩＤ、Ａの生物学的分布幅注射用量 ／器官 注射後時間　３０分　６０分　１２０分心、臓　０．４（０，１）　０．４（０ ，０）　０．２（０，０）肺　２．３（０，３）　２．０（０，３）　１．２（ ０，３）肝、ｉ　７．２（１，４）　６．７（１，２）　３．６（０，２）５欅 臓　０．４（０，１）　０．３（０，０）　０．１（０，０）胃　１　．１　（ ０，２）　２．０（０，４）　１．０（０，０）腎、５Ａ３．５（０，２）　３ ．４（０，２）　２．１（０，０）腸　６．８（１，０）　９．２（０，４）　 ６．９（０，２）大腿　０．３（０，１）　０．４（０，０）　０．２（０，０ ）血液　２５．８（１，６）　２０．６（１，３）　１６．３（２，２）チ注射 用量／ｇ器官 注射後時間　３０分　６０分　１２０分心、’ｊ！　２．９（０，５）　２．７ （０，４）　１．６（０，１）肝臓　４．２（０，８）　３．９（０，６）　２ ．１（０，１）腎、覧　６．９（０，５）　６．７（０，４）　４．２（０，１ ）大腿　２．０（０，４）　２．３（０，１）　１．０（０゜１）血液　１３． ６（０，６）　１０．８（０，６）　８．７（１，１）かっこ内には、標準・扁 差 ｎ＝３、 表８：　マウス（てお！する９９°ＴＳ呵−ＰＩ？ＩＤｆｉ、の生物学的分布壬 注射用量／器官 注射後時間　３０分　６０分　１２０分心臓　０．４（０，０）　０．３（０， １）　０．４（０，１）柿　２．３（０，５）　１．８（０，６）　１．８（０ ，２）什　臓　１４゜６（ＬＯ）　Ｌ６．２（６，１）　１０．１（１，０）碑 臓　０．２（０，１）　０．５（（１，０）　０．２（０，０）彎　０．７（０ ，１）　ｉ、ｏ（０，０）　０．８（０，１）腎臓　４．６（０，５）　７．６ （５，６）　３．３（０，１）腸　１２．８（１，５）　１２．０（０，８）　 １４．９（２，１）大１　０．３（０，０）　０．２（０，０）　０．２（０， ０）血液　２６．８（３，０）　２３．２（０，４）　２０．０（３，７）チ注 射用量／ｇ器官 注射後時間　３０分　６０分　１２０分心臓　３．４（０，２）　２．１（０， ８）　２．８（０，５）肝、覧　８．８（０，６）　８．９（３，１）　５．８ （０，８）腎臓　９．４（０，６）　１４．１（７，２）　６．５（０，２）犬 ！ｉ１２．０（０，３）　１．１（０，１）　１．０（０，２）血液　１４．８ （１，９）　１１．５（０，７）　１０．２（１，５）かっこ内には、標準偏差 ｎ−３゜ 表９　：　９９０１ＴＣＮ−ＧＬＵＣ、９９ｍＴ、：Ｎ−ＨＥＤＰ　、　９９ｒ ：′ＴｃＮ−Ｅ（Ｉ’Ｄ、Ａ幅保持活性 ９”ＴｃＮ−ＧＬＵＣ９９’Ｔ＝’Ｊ−ＨＥＤＰ　９９”Ｔ”Ｎ−ＦＥＩＤ、Ａ 　””’−”””３０分　７２．６（４，２）　６８．８（９，５）　７４．９ （５−８）　７９．５（１，２）６０分　５９．３（６，４）　５２．２（１， ２）　６６．３（０，９）　７３．２（２，７）１２０分　４５．６（５，６） 　４７゜２（４，５）　５４．７（１，１）　６２．０（２，５）かっこ内には 、標Ｓ偏差 ｎ−６゜ 表１（１，９９ｍτｃＮ−ＤＭＳＡの生物学的分布壬注射用量／器官 注射後時間　３０分　６０分　１２０分心臓　ｏ、３（ｏ、０）　０．３（０， ０）　０．２（０，０）肺　１．６（（）、１）　１．１（０，２）　１．１（ ０，２）ｆｆ臓　４．３（０，１）　３．９（０，３）　３．４（０，２）膵臓 　０．４（０，１）　０．４（０，１）　０．３（０，０）胃　０．６（０，１ ）　０．７（０，２）　０．５（０，１）腎５１１０．３（０，５）　１２．３ （０，８）　１７．１（０，７）Ｖｋ５．３（０，７）　５．１（０，４）　４ ．８（０，５）犬７犠　０．５（０，１）　０．５（０，０）　０．４（０，１ ）血液　１８．０（１，７）　１３．５（０，９）　９．５（０，５）尿　３９ ．９（１１，４）　５７．８（４，、Ｄ　６５．３（４，３）チ注射用量／タ器 官 注射後時間　５０分　６０分　１２０分心臓　１．８（０，１）　１．８（０， ２）　１．２（０，０）肝臓　２．０（０，２）　２．１（０，３）　１．７（ ０，２）腎臓　１６．４（０，７）　２２．２（１，４）　２９．１ｍ１（２， ９）犬、褪　２．０（０，５）　２．４ｃｏ、２）１．９（０，４）かっこ内） ては、標準偏差 ］＝６゜ 表１１　生体分布比率組織（ｃｐｍ／Ｆ　）　：　血液（ｃｐｍ／ｌ特異ｈｕｂ 　（抗ＬＹ−２，１）　／非特異Ｍａｂ（抗−結腸） 注射後時間 器官　２０時間　３０．５時間　３５時間α２．１　３０．６　α２．１　３０ ．６　α２．１　３０．６血液　１．０Ｇ　１．００　１．００１．ＯＧ　１． ００　ＬＯ（３腫瘍　１．２３０．４０　２．６００．６８３．４８０．４８（ ０，２３−１，１１，！ｉ’） 胃　０．０８　０．１２　０．１２　０．１７　０．０７　０．１２牌臓　０． ５９　１．１２　０．５６　１．８３　０．７１　２．０９腎臓　０．７７１． ４８　０．９４２．１４０．９２・２゜５０心、鴛　０．３３０．５９　０．１ ９０゜１７０．３３０．１９肝臓　０．８４０．２７　１．０２３．２６１．２ ０５．１９肺　０．３８　０．２２　０．８６　０．６６　０．３６　０．６０ 腸　０．０９　０．１６　０．１５　０．２０　０．０９　０．１９尾　１．４ ５０゜９０　０．７８　１．９２　１．１４　１．６６表１２　生体分布比率組 ＠（こｐｑ／９）：血液（ｃｐ乙ＩＴＴ（１）Ｅ３　：ＯＬＯ２０５Ｅ３／ＣＯ Ｌ○　２０５血″ｉ！　１．０　１．ＯＬ０ 庫　県　１．２５　０．３０　４．１０（，５９−１，１１ｇ）　（０，５−１ ，５Ｆ）胃　０．０８　０．２　０．０４ 碑臓　０．５９　０．６０　０．９８ 腎臓　０．７７　０．７６　１．０１ ５し・　グｌ　Ｏ，３３０，３９０。８５肝臓　０．８４　０．５６　１．５０ 柿　０　、５８　０　、４２　１．３　、９０腸　０．０９　０．１５　０．６ ０ 引用文献： １、　カスドロノボ（Ｃａ５ｔｒｏｎｏｖｏ、　Ｆ、Ｐ、）、ジエ、　二２、　 キャレリー（Ｃａ１ｌａｒｙ、　Ｐ、Ｓ、　）、フェイス（Ｆａｔｔｈ、７．Ｃ ，）、コパーグ（Ｌｑｂｅｒｇ、　Ｍ、Ｄ、　）、フイールズ（Ｆｉｅｌ、ｉｓ 、　Ａ、Ｔ、　）、バーーシ（Ｈａｒｖｅｙ、　ｇ−Ｂ　）３、　ドイチュ（Ｄ ｅｕｔｓｃｈ、　’Ｆ２．　）、リブツノ（Ｌｌｂｓｏｎ。
Ｋ、）、ゾユリノン（Ｊｕｒｌｓｓｏｎ、　Ｓ、　）等：テクネチウム・ケミス トリー・アンド・テクネチウム・ラゾオファーマシューチカルズ（Ｔｅｃｈｎｅ ちｌｕｍ　ｃｈｅｍｔｓｔｒｙ　ａｎｄ４、　ドイチュ（Ｄｅｕｔｓｃｈ、　Ｅ 、　）、バーネット（Ｂａｒｎｅｔも、　Ｂ、Ｌ、、　）　：ンンセチノフ・ア ンド・ストラクチュアル・アスペクノ・オグ・テクネチウム・ケミストリー・ア ズ・リン−テッド・ノー・ニュクレ７−・メデイシン、イン：インオーガニック ・ケミストリー・イン・バイオロジー・アンド、メデインン（５ｙｎｉｈｅｔｉ ｃ　ａｎｄ　５ｔｒｕｃｔｕａｌ　ａｓｐｅｃｔｓ　ｏｆ　ｚｅｃｈｎｅｔｉｕ ｍｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｓ　ｒｅｌａｔｅａ　ｔｏ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｍｅａ ｉｃｉｎａ、　ｉｎ　：Ｚｎｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅＩｒｌｉｓｔｒｙ　ｘｎ　 Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅａｉｃｉｎｅ　。
〔マーチ＃　（Ｍａｒｚｅｌ、　Ａ、Ｅ、　）　ｍ　’Ｊ、ニーシーニス・シム デ・ンアリーズ（ＡｃＥ’　５ｙｚｐ、　５ｅｒｉｅｓ　）　／％　１５０、頁 。
５、　ホガース（Ｈｏｇａｒｔｈ、　Ｐ、Ｍ、　）、ヘニング（Ｈｅｎｎｉｎｇ 、　Ｍ、Ｍ、　）およびマノケンジー（Ｍｃｋｓｎｚｉｅ。
１、Ｆ、Ｃ，）　：ゾ・アロアンチデニソク・フェノタイプ・万プ・ラゾエーン ヨン・インシュースト・サイモーマス・イアーデー？ウス（Ｔｈｅ　ａｌｌｏａ ｎｚｉｇｅｎｉｃ　ｐｈｅａｏｔｙｐｅｏｆ　ｒａｄｉａｚｉｏｎ　Ｌ：１ｄｕ ｃｅｄ　ｔｈｙｍｏｍａｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　１１１ｏｕｓｅ　）、６　ホガース （Ｅ（ｏｇａｒｔ、ｈ、　Ｐ、２Ａ、　）、エドワーズ（ＥｄｖａｒｄＳ、　Ｊ 、　）、マノケンシー（Ｍｃｋｅｎｚｉｅ、　工、Ｆ。
Ｃ，）、ゴノディング（Ｇｏｄｉｎｇ、　Ｊ、Ｗ、　）、およびリュー　（Ｌｉ ｅｗ、　Ｆ、Ｙ、　）　：モノクロナール・アンチボディズ・ノー・ムリーン・ ソー２．１サーフエイス・アンチデン（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｚｌ”：＋ ｏｄｉｅｓ　ｚｏ　ＩｒＩｕｒｉｎｅ　Ｌｙ　−２，１ｓｕｒｆａｃａ　ａｎｔ 、１ｇ５ｎ　）、イミュノロリゾー（工ｚ、Ｔ、ｕｎＯＬｏｇｙ、）１９８２　 ：　４６　：　１３５〜１４４゜７　バリン−ＩＬ　（Ｐａｒｉｓｈ、　Ｃ，Ｒ ，）およびマノケアジー（さ、（ｅｋｅｎｚｘｅ、　Ｅ、Ｆ、Ｃ−、）　ニア、 　セン’ｙｆ１．ブ・ｏゼノテイ／グ・メツオド・フォア・デテクテイ／グ・サ ブボビュレーンヨンズ・オブ・リムホサイノ・ホイノチ・リアクト・クイズ・ア ロアンチセラ（、Δｒ　ｓｅｌｌｌＳｌ）ＩＶｅｒａｓｅｔｔｉｎｇ　ｍｅｔｈ ｏｄ　ｆｏｒ　ｄｅｔａｃｔｌｑｇ　５ｕｌ）ＤＯｐｕｌａＺｉＯｎＳｏｆ　Ｌ ｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ　ｗｈｉｃｈ　ｒｅａｃｔ　Ｗｉｔｈ　ａｌｌｏａｎｔｉ ｓｅｒａ。
１９７８：２０：１７３〜１８３゜ ８、　ローデス（Ｒｈｏｄｅｓ、　Ｂ、Ａ、　）およびプルシェル（Ｂｕｒｃｈ ｘｅｌ、　Ｓ、？７．　）　ニラジオラベリング・オブ−７ンチボデイズ・ウィ ズ・テクネチウム０９９１１１（Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｌｉｎｇ　ｏｆ　Ａｎｔ ｉｂｏｄｉｅｓ　７ｇ１ｔｈ　Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ０９９ｍ）。ラゾオイミュ ノイメーゾング・アンド・ラゾオイミニノセラビー（Ｒｏｄｉｏｉｚｍｕｎｏｉ ｍａｇｉｎｇ　ａｎｄＲａｄｉｏｉｚｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）、編者プルシニ ル（Ｂｕｒｃｂｉｅｌ。
Ｓ、Ｗ、　）およびローデス（Ｒｈｏａｅｓ、　ｌＥ３．Ａ、　）、エルスビー ル、パブリノンング・カムパニー（工１　：＋　８＋ξｌ３ｒＰ＋ａｂｌｉｓｈ ｉｎｇ　Ｃｏ、）　、１９８６　、　２０７　頁　。
９　セムプル（ＳｅｍｐＬｅ、　Ｔ、Ｕ、　）、キン（Ｑｕｉｎｎ、　Ｌ。
Ａ、　）、ウノズ（’；ｖｏｏａｓｌ　Ｌ−Ｆ、）およびムーア（Ｍｏｏｒｅ。
Ｇ、Ｅ、　）　：テユモア・アンド・リムホイｒ・セル・ライング・フロム・ア ・被インエンド・クイズ・カル７ノーマ・オブ・デ・コロン・フォア・ア・サイ トドキンシティ・モデル（Ｔｕｍｏｒ　ａｎｄ　Ｌｙｒｒ＋ｐｈｏｉｄ　ｃｅｌ ｌ　１ｉａｅｓｆｒＯｃ　ａ　ｐａｔｉｅｎ＋、　ｙｉｔｈ　ｑａｒｃｉｎｏｍ ａ　ｏｆちｈｅ　ｃｏｌｏｎ　ｆｏｒｌｏ、トムプノノ（Ｔｈｏｚｐｓｏａ、　 Ｃ，Ｅ（、）、ゾヨーンズ（Ｊ・）ｎｅｓ、　３．Ｌ、　）、ピール（？＞’ｚ Ｌ、　Ｅ、　）および７ノケンシ’　−（ＭｃｋｅＱｚｔｑ、　ｒ、Ｆ、こ、） 、：モノクコナール、アンチ、、ｌＪ、　チー　７：・ツー・ヒューマ／・コロ ン・アフトゝ　コロレフタル・カルンノーマ（＼ＪＯＣＯＣ１Ｏコ３１：１１１ １ちＹｂｏｄｘ＝ｓ　ちＯｈｕｍａｎ　Ｃｏ１ｏｎ　’−’Ｑｄ　〕０１Ｏｒｓ ｃちａｌｌｌ、チェビス（、Ｔ’ａｂｘｓ、　Ｖｈ、ン、クリノユナムルテイ（ Ｋｒ＋、ｓｈｎａｍｕｒｚｈｙ、　Ｇ、Ｔ、　）、エンーウ（Ｅｒｌｄｏｗ、　 Ｊ。
３゜）、デラード（Ｂｌａｈｄ、　Ｗ、Ｈ，）、（１９７５）−９９ｃｏＴｏ− ｏニンラミン・コムプレクセス：イン−（９９°Ｔｃ　−Ｐｓｎｌｃｌｌｌａｍ ｉｎａ　ｃｏｍｐｌｅｘａｓ　：　ｈｎ　：サブラーｒ＝ア７（Ｓｕｂｒａｍａ ｎｌａｎ＋　Ｇ、　）、ツーデス（Ｒｈｏｄｅｓ。
Ｂ、Ａ、　）、り＋Ｒ−（Ｃｏｏｐｅｒ、　Ｊ、Ｆ、　）、ノット（Ｓｏｄｄ。
”／、Ｊ、　）（１％者）”ラゾオ７アーマ７ユーチカルズ”（Ｒａｄｉｏｐｈ ａｒｍａｃｓｕｔｉｃａｌｓ″）、デ・ノサエテイ・オブ　ニュクレアー・メデ イシン・インク（Ｔｈａ３ｏｃｔｅｔｙ　Ｏｆ　Ｎｕｃｌｓａｒ　Ｍｅｄｉｃｌ ｎｅ　Ｉｎｃ、　）、ニューヨー浄書（内容に変更な１ｆ） ′／皮長ｎｍ 第２図 波長、ｎｍ 第３図 ：／ｆ！１長ｎｍ ！ 第４図 ′方 手続補正書（方式） 昭和る７年３月３７日 特許〒長宮殿 １、事件の表示 Ｐｃｒ、ｉＡ（、ｙ８４−０ｏｘ４　Ｆ３２、発明の名称 谷槃キウ／−−７デ飢−１狩壽茂古を透下ま【１の歿遺７３、補正をする者 ＄件との関係　特許出願人 ５、補正命令の日付 昭和６７年３月ψ日 ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 ８、補正の内容　別紙のとおり 図面のＧ訳文の浄古　（内容にズ更なし）＝　際　調　丘　１ａ＠ ＡＮＮＥχＴｏ　ＴＨε！ＮＴＥＲＮＡｎＯＮＡＬ　ＳεＡＲＣ）ｌ　ＲεＰＯ ＲＴ　Ｏｓ

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： Ｒ＋〔９９ｍＴｃＮＸ４〕−Ｉ 〔式中、Ｒ＋はカチオンを示し、そしてＸはハロ基を示す〕の化合物。
  2. ２．Ｒ＋がナトリウムまたは他のアルカリ金属、あるいはアンモニウムカチオン を示し、そしてＸがクロロまたはブロモ基を示す、請求の範囲第１項記載の化合 物。
  3. ３．式ＩＩ： Ｒ＋〔９９ｍＴｃＯ４〕−ＩＩ 〔式中、Ｒ＋は請求の範囲第１項において定義した如くである〕の化合物と、ア ジド化合物との、ハロゲン化水素酸の存在下における反応からなる、請求の範囲 第１項において定義した式１の化合物を製造する方法。
  4. ４．Ｒ＋がナトリウムまたは他のアルカリ金属、あるいはアンモニウムカチオン を示し、アジド化合物がナトリウムアジドであり、そしてハロゲン化水素酸が塩 酸または臭化水素酸である、請求の範囲第１項記載の方法。
  5. ５．請求の範囲第１項において定義した式１の化合合物を配位子と反応させるこ とからなる、９９ｍＴｃ−標識生成物を製造する方法。
  6. ６．配位子がメチレンジホスホネート（ＭＤＰ）、チオ尿素（ＴＵ）、チオマレ エート（ＴＭＡ）、ジメルカプトサクシネート（ＤＭＳＡ）、グルコネート（Ｇ ＬＵＣ）、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフエニルカルバモイルメチル）イミノ ジアセテート（ＰＩＰＩＤＡ）、Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル メチル）イミノジアセテート（ＨＩＤＡ）、エタン−１−ヒドロキシ−１，１− ジホスホネート（ＥＨＤＰ）、ジエチレントリアミンぺンタアセテート（ＤＴＰ Ａ）およびシステイン（ＣＹＳ）からなる群から選択される、請求の範囲第５項 記載の方法。
  7. ７．請求の範囲第１項において定義した式１の化合物をモノクロナール抗体、ま たは抗体断片と反応させる、請求の範囲第５項記載の方法。
  8. ８．該モノクロナール抗体または抗体断片が、シスルフアイド結合をスルフヒド リル残基に変換するために、先ず少くとも部分的に還元される、請求の範囲第７ 項記載の方法。
  9. ９．該還元工程が、該モノクロナール抗体または抗体断片とジチオスレイトール または他の還元剤との反応により遂行される、請求の範囲第８項記載の方法。
  10. １０．請求の範囲第１項において定義した式１の化合物と配位子との反応生成物 からなる、９９ｍＴｃ−放射医薬。
  11. １１．請求の範囲第１項において定義した式１の化合物とモノクロナール抗体ま たは抗体断片との反応生成物からなる、９９ｍＴｃ−標識生成物。
  12. １２．請求の範囲第１項において定義した式１の化合物と少くとも部分的に還元 したモノクロナール抗体または抗体断片との反応生成物からなる９９ｍＴｃ標識 生成物。
JP60500268A 1983-12-29 1984-12-21 テクネチウム−９９ｍ−標識放射医薬の製造 Pending JPS61501087A (ja)

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