JPH0662305B2 - テクネチウム−９９ｍ−標識放射医薬の製造 - Google Patents
テクネチウム−９９ｍ−標識放射医薬の製造Info
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- JPH0662305B2 JPH0662305B2 JP60500268A JP50026886A JPH0662305B2 JP H0662305 B2 JPH0662305 B2 JP H0662305B2 JP 60500268 A JP60500268 A JP 60500268A JP 50026886 A JP50026886 A JP 50026886A JP H0662305 B2 JPH0662305 B2 JP H0662305B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、放射医薬の製造、そして特にテクネチウム−
９９ｍ（99mTc）−標識放射医薬の製造に関する。
９９ｍ（99mTc）−標識放射医薬の製造に関する。
放射医薬は、それらの構成放射性核種の物理的性質のた
めに、診断または治療剤である。即ち、それらの有用性
は、どのような薬理作用にも基くものではない。この種
類の最も臨床的に使用される医薬はガンマ放射核種を合
体する診断剤であり、それはその物理的または代謝的性
質の故に、静脉注射後に特異器官中に局在する。器官の
構造または機能を反映する像が、ついで、放射活性医薬
により放射されるイオン化放射の分布を検出するシンチ
レーシヨンカメラにより得られる。臨床診断核医療にお
いて現在使用される主要なアイゾトープは、リアクター
製造準安定テクチウム−９９ｍである。
めに、診断または治療剤である。即ち、それらの有用性
は、どのような薬理作用にも基くものではない。この種
類の最も臨床的に使用される医薬はガンマ放射核種を合
体する診断剤であり、それはその物理的または代謝的性
質の故に、静脉注射後に特異器官中に局在する。器官の
構造または機能を反映する像が、ついで、放射活性医薬
により放射されるイオン化放射の分布を検出するシンチ
レーシヨンカメラにより得られる。臨床診断核医療にお
いて現在使用される主要なアイゾトープは、リアクター
製造準安定テクチウム−９９ｍである。
多くの方法が、99mTc−放射医薬の製造におけるパーテ
クネテート（99mTcVIIO4 -）の還元について記載されて
いる。使用されてきた還元剤は、第一スズイオン、電気
分解、第一鉄イオン、第一鉄−アスコルベート、ホルム
アミジンスルフイン酸およびナトリウムボロヒドリドを
包含する〔ドイチユ（Deutsch）等、１９８３〕。それ
ら標識化方法は、一般にTc（IV）またはTc（Ｖ）酸化状
態へのテクネチウムの還元を導く。多くの場合におい
て、製造された化合物はTcO部分を含有する〔ドイチユ
（Deutsch）、１９７９４〕。それらの還元剤で経験さ
れてきた問題の故に、99mTc−放射医薬の製造のための
置換経路の使用が提唱されてきた〔ドイチユ（Deutsc
h）およびバーネツト（Barnett）、１９８０〕。置換反
応のために通常使用される試薬は、テクネチウムがそれ
ぞれTcＶおよびTcIV電価状態にあるTcOx5 2-およびTcX6
6-（Ｘ＝Cl、Br）である。
クネテート（99mTcVIIO4 -）の還元について記載されて
いる。使用されてきた還元剤は、第一スズイオン、電気
分解、第一鉄イオン、第一鉄−アスコルベート、ホルム
アミジンスルフイン酸およびナトリウムボロヒドリドを
包含する〔ドイチユ（Deutsch）等、１９８３〕。それ
ら標識化方法は、一般にTc（IV）またはTc（Ｖ）酸化状
態へのテクネチウムの還元を導く。多くの場合におい
て、製造された化合物はTcO部分を含有する〔ドイチユ
（Deutsch）、１９７９４〕。それらの還元剤で経験さ
れてきた問題の故に、99mTc−放射医薬の製造のための
置換経路の使用が提唱されてきた〔ドイチユ（Deutsc
h）およびバーネツト（Barnett）、１９８０〕。置換反
応のために通常使用される試薬は、テクネチウムがそれ
ぞれTcＶおよびTcIV電価状態にあるTcOx5 2-およびTcX6
6-（Ｘ＝Cl、Br）である。
本発明者等はTcN部分を含有する99mTc−放射医薬の製造
を研究し、そしてTcN部分が加水分解に対し極度に安定
であること、およびニトリド基が多数の置換反応を通し
てTc原子に強固に結合したままに留ることを発見した。
を研究し、そしてTcN部分が加水分解に対し極度に安定
であること、およびニトリド基が多数の置換反応を通し
てTc原子に強固に結合したままに留ることを発見した。
本発明に従えば、TcN部分を含有する新規な群の化合
物、そしてまたそれらの製造法およびそれら化合物を利
用する99mTc−放射医薬の製造法が提供される。
物、そしてまたそれらの製造法およびそれら化合物を利
用する99mTc−放射医薬の製造法が提供される。
本発明の第１の態様に従えば、式Ｉ R+〔99mTcNX4〕- Ｉ 〔式中、R+はカチオン、好ましくは可溶性カチオン、た
とえばナトリウムまたは他のアルカリ金属、あるいはア
ンモニウムであり、そしてＸはハロゲン基、特にクロロ
またはブロモ基を示す〕の化合物が提供される。
とえばナトリウムまたは他のアルカリ金属、あるいはア
ンモニウムであり、そしてＸはハロゲン基、特にクロロ
またはブロモ基を示す〕の化合物が提供される。
本発明のこの態様の化合物は、TcがTcVI原子価状態にお
けるものであり、そしてTcN部分を含有する放射医薬の
製造において特別の有用性を有することが認められたニ
トリドテトラハロテクネチウム−９９ｍの存在により特
徴づけられる。
けるものであり、そしてTcN部分を含有する放射医薬の
製造において特別の有用性を有することが認められたニ
トリドテトラハロテクネチウム−９９ｍの存在により特
徴づけられる。
本発明の他の態様においては、そのＲがカチオンたとえ
ばアルカリ金属またはアンモニウムを示す99mTc−テク
ネテートアニオンＲ〔99mTcO4〕を含有する化合物と、
ハロゲン化水素酸たとえば塩酸または臭化水素酸の存在
における、アジドイオンたとえはナトリウムアジドとの
反応からなる、上記の如き式Ｉの化合物の製造法が提供
される。
ばアルカリ金属またはアンモニウムを示す99mTc−テク
ネテートアニオンＲ〔99mTcO4〕を含有する化合物と、
ハロゲン化水素酸たとえば塩酸または臭化水素酸の存在
における、アジドイオンたとえはナトリウムアジドとの
反応からなる、上記の如き式Ｉの化合物の製造法が提供
される。
他の態様においては、式Ｉの化合物を配位子と反応させ
ることからなる99mTc−標識生成物の製造法が提供され
る。適当な配位子は、たとえばメチレンジホスホネート
（MDP）、チオ尿素（ＴＵ）、チオマレエート（TMA）、
ジメチルカプトサクシネート（DMSA）、グルコネート
（GLUC）、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフエニルカル
バモイルメチル）イミノジアセテート（PIPIDA）、Ｎ−
（２，６−ジメチルフエニルカルバモイルメチル）イミ
ノジアセート（HIDA）、エタン−１−ヒドロキシ−１，
１−ジホスホネート（EHDP）、ジエチレントリアミンペ
ンタアセテート（DTPA）およびシステイン（CYS）を包
含する。本発明に従い使用しうる他の配位子は、チオウ
ラシル、ジエチルジチオカルバメート、メルカプトピリ
ジン、メルカプトピリミジン、チオオキシン、アセチル
アセトン、ピリドキサール、オキシン、トロポロンおよ
びテトラサイクリンを包含する。本発明に従いまた標識
化しえ、そして標識化に引続きそれらの特異性を保持す
ることが示されているモノクロナール抗体。本発明のこ
の態様は以後にもつと詳細に記述する。
ることからなる99mTc−標識生成物の製造法が提供され
る。適当な配位子は、たとえばメチレンジホスホネート
（MDP）、チオ尿素（ＴＵ）、チオマレエート（TMA）、
ジメチルカプトサクシネート（DMSA）、グルコネート
（GLUC）、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフエニルカル
バモイルメチル）イミノジアセテート（PIPIDA）、Ｎ−
（２，６−ジメチルフエニルカルバモイルメチル）イミ
ノジアセート（HIDA）、エタン−１−ヒドロキシ−１，
１−ジホスホネート（EHDP）、ジエチレントリアミンペ
ンタアセテート（DTPA）およびシステイン（CYS）を包
含する。本発明に従い使用しうる他の配位子は、チオウ
ラシル、ジエチルジチオカルバメート、メルカプトピリ
ジン、メルカプトピリミジン、チオオキシン、アセチル
アセトン、ピリドキサール、オキシン、トロポロンおよ
びテトラサイクリンを包含する。本発明に従いまた標識
化しえ、そして標識化に引続きそれらの特異性を保持す
ることが示されているモノクロナール抗体。本発明のこ
の態様は以後にもつと詳細に記述する。
更に他の態様においては、式Ｉの化合物と配位子との反
応生成物からなる99mTc−標識生成物が提供される。99m Tc-放射医薬の製造のための置換経路を使用すること
の望ましいことは、長い間認識されてきた。しかしなが
ら、この方法は、放射医薬製造のために使用されるTc濃
度において適当な化学形で99mTcを得ることの困難性の
故に悩まされてきた。ここに記載されたニトリド標識化
技術は、TcN部分に基く広範囲の放射医薬の製造のため
の比較的簡単な方法である。Tcは最初TcNCl4 -中におい
てTc(VI)として存在するけれども、還元は通常、もしも
配位子が還元剤として作用する能力を有するならば、Tc
(V)状態へ生じることが認められた。配位子置換がつい
でTcN2+核の周囲に生じる。今日までに研究されたすべ
ての事例において、ニトリド基の存在は、99mTc−標識
配位子の生物学的挙動を改変することが認められた。ニ
トリド標識化は、“ソフト”配位子の標識化に特に適当
であると認められた。
応生成物からなる99mTc−標識生成物が提供される。99m Tc-放射医薬の製造のための置換経路を使用すること
の望ましいことは、長い間認識されてきた。しかしなが
ら、この方法は、放射医薬製造のために使用されるTc濃
度において適当な化学形で99mTcを得ることの困難性の
故に悩まされてきた。ここに記載されたニトリド標識化
技術は、TcN部分に基く広範囲の放射医薬の製造のため
の比較的簡単な方法である。Tcは最初TcNCl4 -中におい
てTc(VI)として存在するけれども、還元は通常、もしも
配位子が還元剤として作用する能力を有するならば、Tc
(V)状態へ生じることが認められた。配位子置換がつい
でTcN2+核の周囲に生じる。今日までに研究されたすべ
ての事例において、ニトリド基の存在は、99mTc−標識
配位子の生物学的挙動を改変することが認められた。ニ
トリド標識化は、“ソフト”配位子の標識化に特に適当
であると認められた。
本発明は、モノクロナール抗体（MAb）に対する99mTcの
カツプリングにおける特定の適用、および、たとえば特
にインビボにおける生成複合体の使用を有する〔たとえ
ば、ローデス（Rhodes）等、１９８２、参照〕。現在に
おいて、多数の困難が腫瘍の放射線定位において存在
し、その１つは放射性核種の選択である。多くの研究は
１３１Ｉを使用しているが、この放射性核種は、劣つた
品質の像、そのベーター放射に基く著しい放射線暴露、
および短い生物学的半減期を包含する重大な欠点を有す
る。
カツプリングにおける特定の適用、および、たとえば特
にインビボにおける生成複合体の使用を有する〔たとえ
ば、ローデス（Rhodes）等、１９８２、参照〕。現在に
おいて、多数の困難が腫瘍の放射線定位において存在
し、その１つは放射性核種の選択である。多くの研究は
１３１Ｉを使用しているが、この放射性核種は、劣つた
品質の像、そのベーター放射に基く著しい放射線暴露、
および短い生物学的半減期を包含する重大な欠点を有す
る。
放射線定位のための同位元素としてのテクネチウム−９
９ｍ（99mTc）は、いくつかの利点を提供する：それは
適度に短い半減期を有し；それは安価、製造容易であ
り、そして容易に入手しうる。この同位元素は、現在入
手しうるガンマシンチドグラフイツク装置使用のための
最適ガンマエネルギー（１４０keV）を有し、そして走
査法を受ける患者に対し非常に僅かしか放射暴露を導か
ない。しかしながら、多分現在まで使用されてきた大多
数の標識化方法が、生じる副反応、およびインビボにお
いて生じるトランスキレーシヨン反応に基に抗体活性の
損失を導くことの故に、標識化抗体のための99mTcは少
ししか使用されてこなかつた。
９ｍ（99mTc）は、いくつかの利点を提供する：それは
適度に短い半減期を有し；それは安価、製造容易であ
り、そして容易に入手しうる。この同位元素は、現在入
手しうるガンマシンチドグラフイツク装置使用のための
最適ガンマエネルギー（１４０keV）を有し、そして走
査法を受ける患者に対し非常に僅かしか放射暴露を導か
ない。しかしながら、多分現在まで使用されてきた大多
数の標識化方法が、生じる副反応、およびインビボにお
いて生じるトランスキレーシヨン反応に基に抗体活性の
損失を導くことの故に、標識化抗体のための99mTcは少
ししか使用されてこなかつた。
本発明に従えば、上記式Ｉの化合物は、ここに記載した
他の配位子と同様な方法で、置換反応により安定な99mT
c−標識MAbを導くことが見出された。反応の抗原と反応
する全モノクロナール抗体または抗体断片（たとえばFa
b断片）のいずれかは、本発明に従い標識化しうる。抗
体特異性は標識化方法において維持され、そして標識化
生成物は安定である。加えて、試験は、標識化MAbが腫
瘍検出において使用されるとき、腫瘍が２時間ほどの速
さで可視化されうること、そして更に大きな血管器官付
近に位置する小さな腫瘍（約０．４cm）が可視化できる
ことを示した。
他の配位子と同様な方法で、置換反応により安定な99mT
c−標識MAbを導くことが見出された。反応の抗原と反応
する全モノクロナール抗体または抗体断片（たとえばFa
b断片）のいずれかは、本発明に従い標識化しうる。抗
体特異性は標識化方法において維持され、そして標識化
生成物は安定である。加えて、試験は、標識化MAbが腫
瘍検出において使用されるとき、腫瘍が２時間ほどの速
さで可視化されうること、そして更に大きな血管器官付
近に位置する小さな腫瘍（約０．４cm）が可視化できる
ことを示した。
好ましくは、本発明に従う標識化モノクロナール抗体に
おいて、抗体は、ジスルフアイド結合をスルフヒドリル
残基に変換するために、たとえば、ジチオスレイトール
のような還元剤との反応により、少くとも部分的に還元
される。そのような部分的還元は、硫黄原子につきTcN
部分の優先の利用を可能とし、かくしてMAb配位子が硫
黄原子を通してTcN部分に結合するより安定な複合体の
製造を可能とする。それらスルフヒドリル基は抗体特異
性に責を有する部位から除去しえ、それ故複合体の形成
は特異性の損失をより少く生じさせるようであることが
また認められた。
おいて、抗体は、ジスルフアイド結合をスルフヒドリル
残基に変換するために、たとえば、ジチオスレイトール
のような還元剤との反応により、少くとも部分的に還元
される。そのような部分的還元は、硫黄原子につきTcN
部分の優先の利用を可能とし、かくしてMAb配位子が硫
黄原子を通してTcN部分に結合するより安定な複合体の
製造を可能とする。それらスルフヒドリル基は抗体特異
性に責を有する部位から除去しえ、それ故複合体の形成
は特異性の損失をより少く生じさせるようであることが
また認められた。
以下の実施例は、〔99mTcNX4〕-化合物の製造、そして
また各種配位子を含有するTcN放射医薬の生物学的挙動
を説明する。
また各種配位子を含有するTcN放射医薬の生物学的挙動
を説明する。
例 １ A.ナトリウムテトラクロロニトリドテクネテート Na〔99mTcNCl4〕および99mTcN−放射医薬の製造 特に指示しない限り、すべての溶媒および化学物質は、
分析的品質のものであつた。生化学のためのL(+)−シス
テインはイー・メルク（E.Merck）、ダルムシユタツト
（Darmstadt）から、メチレンジホスホン酸（MDP）はシ
グマ・ケミカル・カンパニー（SigmaChemical Co.）、
セントルイス（St.Louis）から、そしてジエチレントリ
アミンペンタ酢酸はコツホーライト・ラボラトリーズ
（Koch-Light Laboratories）、コルンブルツク（Colnb
rook）から得られた。ナトリウム−２−グルコネートは
フルカ・アー・ゲー（Fluka A.G.）から得られた。EHDP
はカストロノボ（Castronovo）により記載された方法
（１９７４）を使用して製造した。
分析的品質のものであつた。生化学のためのL(+)−シス
テインはイー・メルク（E.Merck）、ダルムシユタツト
（Darmstadt）から、メチレンジホスホン酸（MDP）はシ
グマ・ケミカル・カンパニー（SigmaChemical Co.）、
セントルイス（St.Louis）から、そしてジエチレントリ
アミンペンタ酢酸はコツホーライト・ラボラトリーズ
（Koch-Light Laboratories）、コルンブルツク（Colnb
rook）から得られた。ナトリウム−２−グルコネートは
フルカ・アー・ゲー（Fluka A.G.）から得られた。EHDP
はカストロノボ（Castronovo）により記載された方法
（１９７４）を使用して製造した。
HIDAおよびPIPIDA塩酸塩は、キヤレリー（Callery）等
の方法（１９７６）の変法を使用し、Ｎ−クロロアセト
アニリドとイミノジ酢酸との反応により製造した。Ｎ−
クロロアセトアニリド（０．０５モル）、イミノジ酢酸
（０．０５モル）および無水炭酸ナトリウム１０ｇの混
合物を、７５％水性エタノール３０ml中、６時間還流し
た。冷却し、溶液を濃塩酸で酸性化し、そしてpHを１．
５に調節した。沈澱を濾過し、そして５０％水性エタノ
ールから再結晶した。炭酸ナトリウムの使用は、改善さ
れ収率（＞６０％）を生じた。０．１Ｍ水酸化アンモニ
ウム中のアンモニウムパーテクネテートの形における99
Tcは、アメルシヤール・インターナシヨナル（Amershal
International）から得られた。(ｉ)99mTc−パーテク
ネテートの溶液（動物試験のために５０MCi〜１８GBq）
を、回転蒸発機を使用して乾固した。ナトリウムアジド
（〜２０mg）を乾燥残渣に加え、引続いて濃塩酸（比重
１．１８）１０mlを加えた。溶液を５分間還流して還元
を完了させ、そして回転蒸発機中で乾固するに先立ち過
剰のアジドを破壊した。配位子溶液（PIPIDA、２０mg／
ml、pH７、他のすべて５mg／ml、pH７）１mlを加え、引
続いて塩水２mlを加えた。もしも必要ならば、pHを０．
１Ｍ水酸化ナトリウムの添加により６〜７に調節した。
０．２２膜濾過器を通す濾過の後、この放射医薬は使用
基準済みであつた。
の方法（１９７６）の変法を使用し、Ｎ−クロロアセト
アニリドとイミノジ酢酸との反応により製造した。Ｎ−
クロロアセトアニリド（０．０５モル）、イミノジ酢酸
（０．０５モル）および無水炭酸ナトリウム１０ｇの混
合物を、７５％水性エタノール３０ml中、６時間還流し
た。冷却し、溶液を濃塩酸で酸性化し、そしてpHを１．
５に調節した。沈澱を濾過し、そして５０％水性エタノ
ールから再結晶した。炭酸ナトリウムの使用は、改善さ
れ収率（＞６０％）を生じた。０．１Ｍ水酸化アンモニ
ウム中のアンモニウムパーテクネテートの形における99
Tcは、アメルシヤール・インターナシヨナル（Amershal
International）から得られた。(ｉ)99mTc−パーテク
ネテートの溶液（動物試験のために５０MCi〜１８GBq）
を、回転蒸発機を使用して乾固した。ナトリウムアジド
（〜２０mg）を乾燥残渣に加え、引続いて濃塩酸（比重
１．１８）１０mlを加えた。溶液を５分間還流して還元
を完了させ、そして回転蒸発機中で乾固するに先立ち過
剰のアジドを破壊した。配位子溶液（PIPIDA、２０mg／
ml、pH７、他のすべて５mg／ml、pH７）１mlを加え、引
続いて塩水２mlを加えた。もしも必要ならば、pHを０．
１Ｍ水酸化ナトリウムの添加により６〜７に調節した。
０．２２膜濾過器を通す濾過の後、この放射医薬は使用
基準済みであつた。
(ii)別途の標識化方法は、非水性溶媒、たとえばアセト
ニトリルまたはエタノール溶液中において、配位子置換
を遂行することである。例として、アセトニトリル１０
mlを、アジド還元と引続く配位子１００μ添加の後
に、乾燥残渣に加える。水浴上１０分間加熱した後、ア
セトニトリルを回転蒸発機中で除去し、そして乾燥した
抽出液を配位子溶液１mlおよび塩溶液２mlに前の如く溶
解する。
ニトリルまたはエタノール溶液中において、配位子置換
を遂行することである。例として、アセトニトリル１０
mlを、アジド還元と引続く配位子１００μ添加の後
に、乾燥残渣に加える。水浴上１０分間加熱した後、ア
セトニトリルを回転蒸発機中で除去し、そして乾燥した
抽出液を配位子溶液１mlおよび塩溶液２mlに前の如く溶
解する。
B.動物分布試験 製剤（１〜２mCi）０．０５〜０．１mlを、スイスマウ
ス（２０〜３０ｇ）の尾静脉に注射し、そして注射され
た活性をイオン化室で測定した。注射後、マウスは食物
および水を自由採取させた。試験した各時間間隔におい
て、マウス３匹を頚部脱臼により殺し、そして解剖し
た。器官を秤量し、そしてそれらの活性をイオン化室で
測定した。もとの注射した活性を、尾内に見出された活
性につき補正した。血液活性は、全血液容量が全体重の
７％を示すとの仮定に基き計算した。
ス（２０〜３０ｇ）の尾静脉に注射し、そして注射され
た活性をイオン化室で測定した。注射後、マウスは食物
および水を自由採取させた。試験した各時間間隔におい
て、マウス３匹を頚部脱臼により殺し、そして解剖し
た。器官を秤量し、そしてそれらの活性をイオン化室で
測定した。もとの注射した活性を、尾内に見出された活
性につき補正した。血液活性は、全血液容量が全体重の
７％を示すとの仮定に基き計算した。
C.99mTc標識化の測定 各製剤２μ部分をワツトマン（Whatman）No.１瀘紙
上、３種の溶媒系：塩水、７０％メタノールおよびメチ
ルエチルケトン中で、クロマトグラフイした。展開後、
すべての紙を乾燥し、そしてラジオクロマトグラム・ス
キヤナー〔パツカード・モデル（Packard Model）７２
２０／２１〕で走査した。適当な場合、ピークを紙片か
ら切り取り、そしてガンマー・カウンターで99mTc活性
を数えた。すべての製剤は、５％遊離パーテクネテート
以下を含有した。
上、３種の溶媒系：塩水、７０％メタノールおよびメチ
ルエチルケトン中で、クロマトグラフイした。展開後、
すべての紙を乾燥し、そしてラジオクロマトグラム・ス
キヤナー〔パツカード・モデル（Packard Model）７２
２０／２１〕で走査した。適当な場合、ピークを紙片か
ら切り取り、そしてガンマー・カウンターで99mTc活性
を数えた。すべての製剤は、５％遊離パーテクネテート
以下を含有した。
D.ＵＶスペクトル試験 製剤を、ＵＶスペクトル試験のために、担体として加え
た３００μｇ99Tcを使用して製造した。ＵＶスペクトル
は、ベツクマン・アクタ（Beckman Acta）ＣII分光光度
計上に記録した。
た３００μｇ99Tcを使用して製造した。ＵＶスペクトル
は、ベツクマン・アクタ（Beckman Acta）ＣII分光光度
計上に記録した。
パーテクネテートは、次の還元系を使用して還元した： (ｉ)濃塩酸、 (ii)濃塩酸／ヨウ化カリウム、 (iii)濃塩酸／ナトリウムアジド、 (iv)濃塩酸／塩化第一スズ、 (ｖ)濃塩酸／次亜リン酸、 (vi)濃塩酸／ヒドロキシルアミン塩酸塩。
すべての検体のスペクトルは、塩酸溶液中、熱板上の加
熱の前および後に測定した。
熱の前および後に測定した。
試験したテクネチウム複合体のＵＶスペクトルは、上記
溶液を回転蒸発機で乾固し、そして乾燥残渣を配位子溶
液１mlおよび水２mlに溶かした後に得た。溶液のpHは、
０．１Ｍまたは１Ｍ水酸化ナトリウムのいずれかを使用
して調節した。
溶液を回転蒸発機で乾固し、そして乾燥残渣を配位子溶
液１mlおよび水２mlに溶かした後に得た。溶液のpHは、
０．１Ｍまたは１Ｍ水酸化ナトリウムのいずれかを使用
して調節した。
E.結果 ＵＶ吸収測定に使用した溶液中のTcの濃度は、ペーター
計数により決定した。シンチレーシヨン液体〔アクアシ
ユアーネン（Aquassure−NEN）〕１０mlを、液体シンチ
レーシヨン分光計中の計数のための溶液０．１ml部分に
加えた。計数効率はＵＶ分光光度法により標準化したパ
ーテクネテート溶液の１部分を計数することにより決定
した。溶液の反応停止（quench-ing）は外部標準化によ
りチエツクした。内部標準は、反応停止補正が必要な場
合に加えた。
計数により決定した。シンチレーシヨン液体〔アクアシ
ユアーネン（Aquassure−NEN）〕１０mlを、液体シンチ
レーシヨン分光計中の計数のための溶液０．１ml部分に
加えた。計数効率はＵＶ分光光度法により標準化したパ
ーテクネテート溶液の１部分を計数することにより決定
した。溶液の反応停止（quench-ing）は外部標準化によ
りチエツクした。内部標準は、反応停止補正が必要な場
合に加えた。
(ｉ)ＵＶスペクトル試験 (ａ)塩酸試験 塩酸中のパーテクネテートのヨウ化カリウム、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩または次亜リン酸の添加、引続く全部
の加熱は、Tc（IV）の形成を生じる。これは、第１図
に、３４０nmに吸収極大および３０５nmに微小極大を有
するTcCl6 2-の特徴的ＵＶ吸収スペクトルにより示され
ている。濃塩酸中に冷時放置したパーテクネテートは、
TcがTc（Ｖ）酸化状態におけるものであるTcOCl5 2-の生
成を生じる。しかしながら、ＵＶスペクトルは生成した
TcOCl5 2-がまたTc（IV）を含有し、その比率は加熱によ
り増加することを示す。アチドの存在におけるパーテク
ネテートの加熱は、３９５nm（＝５００m2mol-1）にお
ける吸収極大により特徴づけられ、そしてTc（IV）を爽
雑することのないTcNCl4 -の形成を生じる。
シルアミン塩酸塩または次亜リン酸の添加、引続く全部
の加熱は、Tc（IV）の形成を生じる。これは、第１図
に、３４０nmに吸収極大および３０５nmに微小極大を有
するTcCl6 2-の特徴的ＵＶ吸収スペクトルにより示され
ている。濃塩酸中に冷時放置したパーテクネテートは、
TcがTc（Ｖ）酸化状態におけるものであるTcOCl5 2-の生
成を生じる。しかしながら、ＵＶスペクトルは生成した
TcOCl5 2-がまたTc（IV）を含有し、その比率は加熱によ
り増加することを示す。アチドの存在におけるパーテク
ネテートの加熱は、３９５nm（＝５００m2mol-1）にお
ける吸収極大により特徴づけられ、そしてTc（IV）を爽
雑することのないTcNCl4 -の形成を生じる。
(ｂ)TcN-MDPおよびTc(IV)-MDPのスペクトルを第２図に
示す。MDPをpH５．５においてTcNCl4 -に加えるとき、ピ
ンク色の複合体（λmax＝５１５nm）が生成した。加熱
によりピンク色は消失して、３３５nmに吸収極大を有す
る黄色複合体が生成した。この複合体のスペクトルはMD
PをTcNCl4 -に加え、そしてpHを１０に調節することによ
り得られるのと同一であつた（λmax＝３３５nm、ε＝
２１m2mol-1）。
示す。MDPをpH５．５においてTcNCl4 -に加えるとき、ピ
ンク色の複合体（λmax＝５１５nm）が生成した。加熱
によりピンク色は消失して、３３５nmに吸収極大を有す
る黄色複合体が生成した。この複合体のスペクトルはMD
PをTcNCl4 -に加え、そしてpHを１０に調節することによ
り得られるのと同一であつた（λmax＝３３５nm、ε＝
２１m2mol-1）。
(ｃ)DTPA複合体 室温で製造するとき、TcN-DTPAは５０５nm（ε＝１５０
m2mol-1）に吸収極大を示した、（第３図）。加熱によ
りこのピークは消失して、３００〜８００nmの範囲内に
有意の吸収を有しない複合体を生成した。DTPAをTcCl6
2-に加えることにより生成したTcIV-DTPAは紫外−可視
範囲領域内に有意の吸収極大を示さなかつた。
m2mol-1）に吸収極大を示した、（第３図）。加熱によ
りこのピークは消失して、３００〜８００nmの範囲内に
有意の吸収を有しない複合体を生成した。DTPAをTcCl6
2-に加えることにより生成したTcIV-DTPAは紫外−可視
範囲領域内に有意の吸収極大を示さなかつた。
(ｄ)システイン複合体 TcN-CYSのスペクトルは、紫外−可視領域内に、複合体
に帰因しうる有意の吸収を示さなかつた。
に帰因しうる有意の吸収を示さなかつた。
(ii)乾燥TcNCl4 -製剤の安定生99m TcNCl4 -製剤の検体を、回転蒸発機で乾固し、そして
２４時間、(a)空気中、室温において、(b)８０℃におい
て、そして(c)室温および湿度１００％において貯蔵し
た。それらはついで前記の如く配位子の添加により99mT
cN-DTPAを製造するために使用した。高速液体クロマト
グラフイ（HPLC）により測定して、クロマトグラフイ挙
動における有意の差はどの検体においても観察されず、
乾燥99mTcNCl4 -試薬は２４時間まで安定であることを示
した。
２４時間、(a)空気中、室温において、(b)８０℃におい
て、そして(c)室温および湿度１００％において貯蔵し
た。それらはついで前記の如く配位子の添加により99mT
cN-DTPAを製造するために使用した。高速液体クロマト
グラフイ（HPLC）により測定して、クロマトグラフイ挙
動における有意の差はどの検体においても観察されず、
乾燥99mTcNCl4 -試薬は２４時間まで安定であることを示
した。
(iii)動物分布試験 (ａ)99mTcN-MDP、99mTcN-DTPAおよび99mTcN-CYSの生物
学的分布試験の結果を表１〜３に示す。99mTcN-MDPは高
い血液プール活性により特徴づけられ、そして有意でな
い骨採取を示した。99mTcN-DTPAは99mTc-DTPA(Sn)と同
様の腎排泄挙動を示し、そして多分同様の機構により排
泄された。しかしながら、血液プール活性は、99mTc-DT
PA(Sn)につき観察されたのに比しより高かつた。99mTc
−システインは高い腎定位を有して急速なクレアランス
を示した。３種の99mTcN−複合体の尿排泄速度を表４に
示す。99mTcN-MDPおよび99mTcN-DTPAの排泄速度は、各
99mTc(Sn)−複合体のそれに比し有意に低い。
学的分布試験の結果を表１〜３に示す。99mTcN-MDPは高
い血液プール活性により特徴づけられ、そして有意でな
い骨採取を示した。99mTcN-DTPAは99mTc-DTPA(Sn)と同
様の腎排泄挙動を示し、そして多分同様の機構により排
泄された。しかしながら、血液プール活性は、99mTc-DT
PA(Sn)につき観察されたのに比しより高かつた。99mTc
−システインは高い腎定位を有して急速なクレアランス
を示した。３種の99mTcN−複合体の尿排泄速度を表４に
示す。99mTcN-MDPおよび99mTcN-DTPAの排泄速度は、各
99mTc(Sn)−複合体のそれに比し有意に低い。
(ｂ)99mTc-GLUC、99mTcN-HEDP、99mTcN-HIDAおよび99mT
cN-PIDLDAの生物学的分布試験の結果を表５〜９に示
す。すべての製剤は高い血液プール活性を示して、99mT
cN-GLUCおよび99mTcN-HEDP製剤は99mTcN-PIPIDAおよび
99mTcN-HIDAに比し僅かに速く清掃された、（第４
図）。全体的に、99mTcN-GLUC、99mTcN-HIDAおよび99mT
cN-HEDPは、同等の生物学的挙動のパターンを示した。
99mTcN-PIPIDAは、それが腸内において有意に高い活性
を与える点において、他の試薬と相違した。すべての製
剤で、腸内へのクレアランスは、基本的に最初の３０分
間で生じた。99mTcN-PIPIDAのより高いクレアランス
は、99mTcN-PIPIDAが99mTcN-HIDAに比しより低い速度で
の血清蛋白質との交換をうけることに基きうる。
cN-PIDLDAの生物学的分布試験の結果を表５〜９に示
す。すべての製剤は高い血液プール活性を示して、99mT
cN-GLUCおよび99mTcN-HEDP製剤は99mTcN-PIPIDAおよび
99mTcN-HIDAに比し僅かに速く清掃された、（第４
図）。全体的に、99mTcN-GLUC、99mTcN-HIDAおよび99mT
cN-HEDPは、同等の生物学的挙動のパターンを示した。
99mTcN-PIPIDAは、それが腸内において有意に高い活性
を与える点において、他の試薬と相違した。すべての製
剤で、腸内へのクレアランスは、基本的に最初の３０分
間で生じた。99mTcN-PIPIDAのより高いクレアランス
は、99mTcN-PIPIDAが99mTcN-HIDAに比しより低い速度で
の血清蛋白質との交換をうけることに基きうる。
(ｃ)99mTcN-DMSAの生物学的分布試験の結果を表１０に
示す。
示す。
(iv)安定性試験 乾燥99mTcNCl4 -製剤の安定性試験は、この試薬が中央研
究所または製造所において製造され、そして99mTcN−標
識放射医薬の製造における使用のために使用者に配送さ
れるのに充分に安定であることを示した。大部分の事例
において、99mTcN−放射医薬の製造は、乾燥残渣をキレ
ートの溶液に単に溶かすことにより生じる。99mTcNCl4 -
はまた、水に不溶性であるかまたは水溶液中で不安定で
ある配位子を標識するのに使用しうる。99mTcN−活性を
乾燥塩残渣から有機溶媒たとえばアセトニトリル中に抽
出することが可能である。標識化は、その後に蒸発によ
り除去しうる有機溶媒中で遂行しうる。99mTcNCl4 -での
標識化は置換機構を介して生じ、そして多くの他の標識
化方法で生じる加水分解型反応によりうけにくいことが
期待される。加えて、ニトリル基の存在は、“ソフト”
配位子との反応が他の還元剤を使用するときに比しより
有利である点において、Tc原子の化学を変える。
究所または製造所において製造され、そして99mTcN−標
識放射医薬の製造における使用のために使用者に配送さ
れるのに充分に安定であることを示した。大部分の事例
において、99mTcN−放射医薬の製造は、乾燥残渣をキレ
ートの溶液に単に溶かすことにより生じる。99mTcNCl4 -
はまた、水に不溶性であるかまたは水溶液中で不安定で
ある配位子を標識するのに使用しうる。99mTcN−活性を
乾燥塩残渣から有機溶媒たとえばアセトニトリル中に抽
出することが可能である。標識化は、その後に蒸発によ
り除去しうる有機溶媒中で遂行しうる。99mTcNCl4 -での
標識化は置換機構を介して生じ、そして多くの他の標識
化方法で生じる加水分解型反応によりうけにくいことが
期待される。加えて、ニトリル基の存在は、“ソフト”
配位子との反応が他の還元剤を使用するときに比しより
有利である点において、Tc原子の化学を変える。
例 ２ A.99mTcN−標識変MAbの製造 (ｉ)腫瘍細胞ライン ２種の細胞ラインを使用した：１つ、胸腺腫ITT(1)７５
ＮＳのＥ３クローン変種〔ボガース（Hogarth）等、１
９８２）〕は、モノクロナールLy−２抗体で染色し、そ
して細胞の最大螢光１％につき選択したIGG(1)７５ＮＳ
細胞の組織螢光撮影選別（cytofluorographic sortin
g）の３回の連続繰返しにより得られた。ネジミ細胞ラ
インＥ(３)は、インビトロで、１０％熱不活性化ウシ新
生児血清〔フロー・ラボラトリーズ（Flow Laboratorie
s）、シドニー、オーストラリア〕２ｍＭグルタミン
〔コンモンウエールス・セールム・ラボラトリーズ（Co
mmonwealth Serum Laboratories）、CSL、メルボルン、
オーストラリア〕、ペニシリン（CSL）１００I.U.／ml
およびストレプトマイシン〔グラキソ（Glaxo）、メル
ボルン、オーストラリア〕１００mg／mlを補充したDME
中に維持した。Ｅ３細胞はDMI（添加物なし）中で２
回、そして０．５％BSA含有DME中で２回洗浄し、そして
インビトロ結合検定に使用した。Ｅ３細胞ラインは、
（Ｂ６×BALB／ｃ）F1マウスに産生された腹水から、お
よび細胞１０6または１０7の皮下注射の後に生育した固
型腫瘍から細胞の通過によりインビボに維持した。使用
した第２の細胞ラインは、ヒト結腸癌腫、COLO２０５
〔セムプル（Semple）等、１９７８〕であつた。それは
同じ添加物を含有するTPMIの培地中に維持した。粘着性
COLO２０５細胞は０．１２５％トリプシン（CSL）で採
取し、RPMIで洗浄し、そしてヌードマウスに皮下注射
し、腫瘍は２×１０6〜１×１０7細胞の注射後に発現し
た。
ＮＳのＥ３クローン変種〔ボガース（Hogarth）等、１
９８２）〕は、モノクロナールLy−２抗体で染色し、そ
して細胞の最大螢光１％につき選択したIGG(1)７５ＮＳ
細胞の組織螢光撮影選別（cytofluorographic sortin
g）の３回の連続繰返しにより得られた。ネジミ細胞ラ
インＥ(３)は、インビトロで、１０％熱不活性化ウシ新
生児血清〔フロー・ラボラトリーズ（Flow Laboratorie
s）、シドニー、オーストラリア〕２ｍＭグルタミン
〔コンモンウエールス・セールム・ラボラトリーズ（Co
mmonwealth Serum Laboratories）、CSL、メルボルン、
オーストラリア〕、ペニシリン（CSL）１００I.U.／ml
およびストレプトマイシン〔グラキソ（Glaxo）、メル
ボルン、オーストラリア〕１００mg／mlを補充したDME
中に維持した。Ｅ３細胞はDMI（添加物なし）中で２
回、そして０．５％BSA含有DME中で２回洗浄し、そして
インビトロ結合検定に使用した。Ｅ３細胞ラインは、
（Ｂ６×BALB／ｃ）F1マウスに産生された腹水から、お
よび細胞１０6または１０7の皮下注射の後に生育した固
型腫瘍から細胞の通過によりインビボに維持した。使用
した第２の細胞ラインは、ヒト結腸癌腫、COLO２０５
〔セムプル（Semple）等、１９７８〕であつた。それは
同じ添加物を含有するTPMIの培地中に維持した。粘着性
COLO２０５細胞は０．１２５％トリプシン（CSL）で採
取し、RPMIで洗浄し、そしてヌードマウスに皮下注射
し、腫瘍は２×１０6〜１×１０7細胞の注射後に発現し
た。
(ii)モノクロナール抗体（MAb） ２種のモノクロナール抗体を使用した：(ｉ)抗−Ly−
２．１（IgG2a）、ネズミ同種抗原Ly−２．１に対し上
昇させた抗体〔ホガース（Hogarth）等、１９８２〕、
および(ii)ヒト結腸分泌上皮に対する抗体〔トムプソン
（Thompson）等、１９８３〕。モノクロナール抗体は、
腹水から、４０％飽和硫酸アンモニウムでの沈澱、引続
く０．０１Ｍトリスバツフアー（pH８．０）中への溶
解、および同じバツフアーに対する広範な透析により単
離した。粗抗体製剤は、蛋白質Ａ−セフアロース〔フア
ルマシヤ（Pharmacia）を使用するアフイニテイ・クロ
マトグラフイにより更に精製し、ついで純度はゲル電気
泳動により決定し、そして抗体活性はロゼツト試験によ
り検定した〔パリツシユ（Parish）等、１９７８〕。
２．１（IgG2a）、ネズミ同種抗原Ly−２．１に対し上
昇させた抗体〔ホガース（Hogarth）等、１９８２〕、
および(ii)ヒト結腸分泌上皮に対する抗体〔トムプソン
（Thompson）等、１９８３〕。モノクロナール抗体は、
腹水から、４０％飽和硫酸アンモニウムでの沈澱、引続
く０．０１Ｍトリスバツフアー（pH８．０）中への溶
解、および同じバツフアーに対する広範な透析により単
離した。粗抗体製剤は、蛋白質Ａ−セフアロース〔フア
ルマシヤ（Pharmacia）を使用するアフイニテイ・クロ
マトグラフイにより更に精製し、ついで純度はゲル電気
泳動により決定し、そして抗体活性はロゼツト試験によ
り検定した〔パリツシユ（Parish）等、１９７８〕。
(iii)抗体の99mTc標識化99m TcNCl4 -を、上記の如く製造した。標識化のために、
MAbを先ず、MAb２００μｇ（PBS中１mg／ml）に対しPBS
中のDTT２０μ（１１５mg／ml）を添加することによ
りジチオスレイトール（DTT）で還元し、そして混合物
を室温で３０分間放置し、その後還元されたMAbをバイ
オゲル（Biogel）Ｐ−６〔バイオラード・ラボラトリー
ズ（Biorad Laboratories）、リツチモンド（Richmon
d）、米国〕の８cm×１cmカラム上、溶出剤として０．
１Ｍ酢酸ナトリウム（pH４．０）を使用するゲルクロマ
トグラフイにより、DTTから分離した。蛋白質ピークを
含有する画分（１ml）を、乾燥した99mTcNCl4 -塩残渣に
加え、そして混合物を０．２Ｍ塩酸でpH３．０にした。
室温で２分後に、０．１Ｍリン酸２滴を加え、そしてpH
を水酸化ナトリウム（１Ｍまたは０．１Ｍ）の注意深い
添加により７に調節した。標識化MAbの精製は、ついでP
BS中において閉口化したセフアデツクスＧ−２５使い捨
てカラム〔ＰＤ−10、フアルマシヤ（Pharmacia）〕で
のゲルクロマトグラフイによつて達成し、５００μ部
分を採取し、そして放射標識化蛋白質ピークはガンマー
計数により同定した。
MAbを先ず、MAb２００μｇ（PBS中１mg／ml）に対しPBS
中のDTT２０μ（１１５mg／ml）を添加することによ
りジチオスレイトール（DTT）で還元し、そして混合物
を室温で３０分間放置し、その後還元されたMAbをバイ
オゲル（Biogel）Ｐ−６〔バイオラード・ラボラトリー
ズ（Biorad Laboratories）、リツチモンド（Richmon
d）、米国〕の８cm×１cmカラム上、溶出剤として０．
１Ｍ酢酸ナトリウム（pH４．０）を使用するゲルクロマ
トグラフイにより、DTTから分離した。蛋白質ピークを
含有する画分（１ml）を、乾燥した99mTcNCl4 -塩残渣に
加え、そして混合物を０．２Ｍ塩酸でpH３．０にした。
室温で２分後に、０．１Ｍリン酸２滴を加え、そしてpH
を水酸化ナトリウム（１Ｍまたは０．１Ｍ）の注意深い
添加により７に調節した。標識化MAbの精製は、ついでP
BS中において閉口化したセフアデツクスＧ−２５使い捨
てカラム〔ＰＤ−10、フアルマシヤ（Pharmacia）〕で
のゲルクロマトグラフイによつて達成し、５００μ部
分を採取し、そして放射標識化蛋白質ピークはガンマー
計数により同定した。
B.結果 (ｉ)99mTcN-MAbのインビトロ安定性および特異性 ３種の異つた特異性検定を行つた。第１は、マウスＲＦ
／Ｊ種（Ly−２．１陽性）およびＣ５７ＢＬ／６種（Ly
−２．１、陰性）からの胸腺リンパ球に対する99mTc標
識化Ly−２．１MAbの活性を比較した。１０倍の差が、
陰性細胞対照（Ｃ５７ＢＬ／６）に対し比較したとき、
特異細胞（ＲＦ／Ｊ）に対する標識化MAbの結合におい
て観察された。99mTcNCl4 -をMAbに対しカツプリングさ
せるために使用した方法は、安定であり、そして抗原陰
性対照細胞に比し１０倍特異抗原陽性標的細胞を結合す
ることが示された安定な複合体を生成した。
／Ｊ種（Ly−２．１陽性）およびＣ５７ＢＬ／６種（Ly
−２．１、陰性）からの胸腺リンパ球に対する99mTc標
識化Ly−２．１MAbの活性を比較した。１０倍の差が、
陰性細胞対照（Ｃ５７ＢＬ／６）に対し比較したとき、
特異細胞（ＲＦ／Ｊ）に対する標識化MAbの結合におい
て観察された。99mTcNCl4 -をMAbに対しカツプリングさ
せるために使用した方法は、安定であり、そして抗原陰
性対照細胞に比し１０倍特異抗原陽性標的細胞を結合す
ることが示された安定な複合体を生成した。
第２の特異性検定においては、２種の異つたMAB、結腸
分泌上皮（２５０〜３０．６）を指向する第１のもの、
および第２のもの抗−Ly−２．１MAbを同じカツプリン
グ条件下に99mTcで標識化し、そして２種の複合体を、L
y−２．１については陽性であるが抗結腸抗体とは反応
しないネズミＴ細胞胸腺腫Ｅ３に結合するそれらの能力
について試験した。抗−Ly−２．１MAbは、99mTcN−抗
−結腸複合体に比し１０倍より有効に結合した。99mTcN
-MAbの安定性はここに実証され、抗体反応性複合体（
99mTcN−抗−Ly−２．１）のみがＥ３標的細胞に対し増
加した結合を示した。非反応性複合体（99mTcN−抗−結
腸）は、同じ標的細胞に対し放射活性の著しく減少した
採取を示した。
分泌上皮（２５０〜３０．６）を指向する第１のもの、
および第２のもの抗−Ly−２．１MAbを同じカツプリン
グ条件下に99mTcで標識化し、そして２種の複合体を、L
y−２．１については陽性であるが抗結腸抗体とは反応
しないネズミＴ細胞胸腺腫Ｅ３に結合するそれらの能力
について試験した。抗−Ly−２．１MAbは、99mTcN−抗
−結腸複合体に比し１０倍より有効に結合した。99mTcN
-MAbの安定性はここに実証され、抗体反応性複合体（
99mTcN−抗−Ly−２．１）のみがＥ３標的細胞に対し増
加した結合を示した。非反応性複合体（99mTcN−抗−結
腸）は、同じ標的細胞に対し放射活性の著しく減少した
採取を示した。
TcN−MAb複合体の安定性は、第３の検定で試験した。標
識化MAbの１部分を４℃で１液貯蔵し、そして標準の安
定性を胸腺リンパ球に対する貯蔵物の結合により決定し
た。標識化MAbはそれらの結合能力の保持により安定で
あることが示された。ＲＦ／Ｊ胸腺リンパ球（Ly−２．
１+）は、Ｃ５７ＢＬ／６胸腺リンパ球（Ly−２．１-)
に比し、標識化Ly−２．１MAbと１０倍よく結合した。
３種の異つた特異性検定において、99mTcN-MAb複合体の
インビトロ安定性は確立され、そして４℃で１夜放置し
たときでさえも化学的に安定であることが示され、抗体
反応性標的細胞とのみ結合する。
識化MAbの１部分を４℃で１液貯蔵し、そして標準の安
定性を胸腺リンパ球に対する貯蔵物の結合により決定し
た。標識化MAbはそれらの結合能力の保持により安定で
あることが示された。ＲＦ／Ｊ胸腺リンパ球（Ly−２．
１+）は、Ｃ５７ＢＬ／６胸腺リンパ球（Ly−２．１-)
に比し、標識化Ly−２．１MAbと１０倍よく結合した。
３種の異つた特異性検定において、99mTcN-MAb複合体の
インビトロ安定性は確立され、そして４℃で１夜放置し
たときでさえも化学的に安定であることが示され、抗体
反応性標的細胞とのみ結合する。
(ii)定位（Localization） TcN−MAb複合体のインビボ定位および生体分布は、別々
の試験で遂行した。第１に、マウスを解剖し、正常器
官、腫瘍および全血の１部分を、ガンマー・カウンター
で計数した。固型組織はついで秤量し、そして結果は次
の如く由来する定位比率を計算するために使用した：組
織（cpm／ｇ）／血液（cpm／ｇ）。Ｅ３腫瘍（０．２３
〜１．１１ｇ）を担つた２群の１６（Ｃ57ＢＬ／６×BA
LB／ｃ）F1マウスに、同じ条件下に99mTcNCl4 -で標識化
した２種のMAb（抗−Ly−２．１または抗−結腸癌腫）
の１つを、尾静脉を介して静脉注射した（各マウスは、
１１５μCiTcおよび１０μｇMAbを与えた）。表１１中
のデーターにおいては、各群からマウス千匹を注射後の
異つた時間間隔（２０、３０．５、３５時間）で殺し、
そして特異MAb（抗−Ly−２．１）の分布を各組織につ
いて計算し、そして非反応性MAb（抗−結腸）の観察さ
れた分布と比較した。２０時間後に腫瘍定位は、特異MA
bについて、非特異MAbにつき観察されたものに比し３倍
大きいと観察された。この比率は注射後３０．５時間で
約３．８倍、そして３５時間で７．３倍に増加した。Ｅ
３腫瘍は特異MAb（抗−Ly−２．１）を注射した群にお
いて最高の定位比率〔即ち、組織（cpm／ｇ）／血液（c
pm／ｇ）〕を有することが観察されて、肝臓、脾臓およ
び腎臓の定位比率は血液比率以下または同等であること
を指摘することが重要である。しかしながら、非特異抗
体（２５０〜３０．６）では、肝臓、脾臓および腎臓は
血液比率に比しより高いと観察されて、肝臓の生体分布
比率は３０．５時間後に、血液に比して５倍大きかつ
た。
の試験で遂行した。第１に、マウスを解剖し、正常器
官、腫瘍および全血の１部分を、ガンマー・カウンター
で計数した。固型組織はついで秤量し、そして結果は次
の如く由来する定位比率を計算するために使用した：組
織（cpm／ｇ）／血液（cpm／ｇ）。Ｅ３腫瘍（０．２３
〜１．１１ｇ）を担つた２群の１６（Ｃ57ＢＬ／６×BA
LB／ｃ）F1マウスに、同じ条件下に99mTcNCl4 -で標識化
した２種のMAb（抗−Ly−２．１または抗−結腸癌腫）
の１つを、尾静脉を介して静脉注射した（各マウスは、
１１５μCiTcおよび１０μｇMAbを与えた）。表１１中
のデーターにおいては、各群からマウス千匹を注射後の
異つた時間間隔（２０、３０．５、３５時間）で殺し、
そして特異MAb（抗−Ly−２．１）の分布を各組織につ
いて計算し、そして非反応性MAb（抗−結腸）の観察さ
れた分布と比較した。２０時間後に腫瘍定位は、特異MA
bについて、非特異MAbにつき観察されたものに比し３倍
大きいと観察された。この比率は注射後３０．５時間で
約３．８倍、そして３５時間で７．３倍に増加した。Ｅ
３腫瘍は特異MAb（抗−Ly−２．１）を注射した群にお
いて最高の定位比率〔即ち、組織（cpm／ｇ）／血液（c
pm／ｇ）〕を有することが観察されて、肝臓、脾臓およ
び腎臓の定位比率は血液比率以下または同等であること
を指摘することが重要である。しかしながら、非特異抗
体（２５０〜３０．６）では、肝臓、脾臓および腎臓は
血液比率に比しより高いと観察されて、肝臓の生体分布
比率は３０．５時間後に、血液に比して５倍大きかつ
た。
第２の試験においては、特異MAb（抗−Ly−２．１）を
２種の異つた腫瘍において比較した。コロ（Colo）２０
５異種組織片を担つたヌードマウスを非反応性腫瘍とし
て使用し、そしてＥ３を陽性腫瘍として使用した。デー
ターを、抗−Ly−２．１標識化MAbの注射の２０時間後
に得た（表２１）。Ｅ３胸腺腫（Ly−２．１+）は、コ
ロ２０５異種移植片（Ly−２．１-Ｈ）に比し３倍多く
放射活性を採取することが観察された。２つの生体分布
試験は、血中の放射活性の水準および他の正常組織中へ
の取りこみと比較したとき、MAb反応性腫瘍中の放射活
性の有意に増加した取りこみを説明する。
２種の異つた腫瘍において比較した。コロ（Colo）２０
５異種組織片を担つたヌードマウスを非反応性腫瘍とし
て使用し、そしてＥ３を陽性腫瘍として使用した。デー
ターを、抗−Ly−２．１標識化MAbの注射の２０時間後
に得た（表２１）。Ｅ３胸腺腫（Ly−２．１+）は、コ
ロ２０５異種移植片（Ly−２．１-Ｈ）に比し３倍多く
放射活性を採取することが観察された。２つの生体分布
試験は、血中の放射活性の水準および他の正常組織中へ
の取りこみと比較したとき、MAb反応性腫瘍中の放射活
性の有意に増加した取りこみを説明する。
引用文献： 1.カストロノボ（Castronovo，F.P.）、ジエ・ニユクル
・メド（Ｊ．NuCl．Med．）、１５、１２７、（１９７
４）。
・メド（Ｊ．NuCl．Med．）、１５、１２７、（１９７
４）。
2.キヤレリー（Callery，P.S.）、フエイス（Faith，W.
C.）、ロバーグ（Loberg，M.D.）、フイールズ（Field
s，A.T.）、ハーベイ（Harvey，E.B.）およびクーパー
（Cooper，M.D.）、ジエ・メド・ケム（J.Med．Che
m.）、１９、９６２、（１９７６）。
C.）、ロバーグ（Loberg，M.D.）、フイールズ（Field
s，A.T.）、ハーベイ（Harvey，E.B.）およびクーパー
（Cooper，M.D.）、ジエ・メド・ケム（J.Med．Che
m.）、１９、９６２、（１９７６）。
3.ドイチユ（Deutsch，E.）、リブソン（Libson,K.）、
ジユリソン（Jurisson,S.）等：テクネチウム・ケミス
トリー・アンド・テクネチウム・ラジオフアーマシユー
チカルズ（Technetium chemistry and technetium radi
opharmaceuticals.ブログ・インオング・ケム（Prog．I
norg．Chem.）、 4.ドイチユ（Deutsch,E.）、バーネツト（Barnett,B.
L.）：シンセチツフ・アンド・ストラクチユアル・アス
ペクツ・オブ・テクネチウム・ケミストリー・アズ・リ
レーテツド・ツー・ニユクレアー・メデイシン，イン：
インオーガニツク・ケミストリー・イン・バイオロジー
・アンド・メデイシン（Synthetic and structual aspe
cts of technetium chemistry as related to nuclear
medicine，in：Inorganic Chemistry in Biology and M
edicine、〔マーテル（Martel，A.E.）編〕、エーシー
エス・シムプ・シアリーズ（ACS Symp.Series）No.１５
０、ワシントン（Washington）、アメル・ケム・ソス
（Amer.Chem.Soc.）、１９８０、１０３〜１１９頁。
ジユリソン（Jurisson,S.）等：テクネチウム・ケミス
トリー・アンド・テクネチウム・ラジオフアーマシユー
チカルズ（Technetium chemistry and technetium radi
opharmaceuticals.ブログ・インオング・ケム（Prog．I
norg．Chem.）、 4.ドイチユ（Deutsch,E.）、バーネツト（Barnett,B.
L.）：シンセチツフ・アンド・ストラクチユアル・アス
ペクツ・オブ・テクネチウム・ケミストリー・アズ・リ
レーテツド・ツー・ニユクレアー・メデイシン，イン：
インオーガニツク・ケミストリー・イン・バイオロジー
・アンド・メデイシン（Synthetic and structual aspe
cts of technetium chemistry as related to nuclear
medicine，in：Inorganic Chemistry in Biology and M
edicine、〔マーテル（Martel，A.E.）編〕、エーシー
エス・シムプ・シアリーズ（ACS Symp.Series）No.１５
０、ワシントン（Washington）、アメル・ケム・ソス
（Amer.Chem.Soc.）、１９８０、１０３〜１１９頁。
5.ボガース（Hogarth,P.M.）、ヘニング（Henning,M.
M.）およびマツケンジー（Mckenzie,I.F.C.）：ジ・ア
ロアンチゲニツク・フエノタイプ・オブ・ラジエーシヨ
ン・インジユースト・サイモーマス・イン・ザ・マウス
（The alloantigenic phenotype of radiation induced
thymomas in the mouse）、ジエ・エス・シー・アイ
（J.N.C.I.）、１９８２；６９：６１９〜６２６。
M.）およびマツケンジー（Mckenzie,I.F.C.）：ジ・ア
ロアンチゲニツク・フエノタイプ・オブ・ラジエーシヨ
ン・インジユースト・サイモーマス・イン・ザ・マウス
（The alloantigenic phenotype of radiation induced
thymomas in the mouse）、ジエ・エス・シー・アイ
（J.N.C.I.）、１９８２；６９：６１９〜６２６。
6.ホガース（Hogarth,P.M.）、エドワーズ（Edwards,
J.）、マツケンジー（Mckenzie,I.F.C.）、ゴツデイン
グ（Goding,J.W.）、およびリユー（Liew,F.Y.）：モノ
クロナール・アンチボデイズ・ツー・ムリーン・リー
２．１サーフエイス・アンチゲン（Monoclonal antibod
ies to murine Ly−２．１surface antigen）、イミユ
ノロリジー(Immunology.)１９８２：４６：１３５〜１
４４。
J.）、マツケンジー（Mckenzie,I.F.C.）、ゴツデイン
グ（Goding,J.W.）、およびリユー（Liew,F.Y.）：モノ
クロナール・アンチボデイズ・ツー・ムリーン・リー
２．１サーフエイス・アンチゲン（Monoclonal antibod
ies to murine Ly−２．１surface antigen）、イミユ
ノロリジー(Immunology.)１９８２：４６：１３５〜１
４４。
7.パリシユ（Parish,C.R.）およびマツケンジー（Meken
zie,I.F.C.）：ア・センシテイブ・ロゼツテイング・メ
ソオド・フオア・デテクテイング・サブポピユレーシヨ
ンズ・オブ・リムホサイツ・ホイツチ・リアクト・ウイ
ズ・アロアンチセラ（A sensitive rosetting method f
or detecting subpopulations of Lymphocytes which r
each with alloantisera.ジエ・イミユノル・メソオズ
（J.Immunol.Methods）１９７８：２０：１７３〜１８
３。
zie,I.F.C.）：ア・センシテイブ・ロゼツテイング・メ
ソオド・フオア・デテクテイング・サブポピユレーシヨ
ンズ・オブ・リムホサイツ・ホイツチ・リアクト・ウイ
ズ・アロアンチセラ（A sensitive rosetting method f
or detecting subpopulations of Lymphocytes which r
each with alloantisera.ジエ・イミユノル・メソオズ
（J.Immunol.Methods）１９７８：２０：１７３〜１８
３。
8.ローデス（Rhodes,B.A.）およびブルシエル（Burchie
l,S.W.）：ラジオラベリング・オブ・アンチボデイズ・
ウイズ・テクネチウム０９９ｍ（Radiolabelling of An
tibodies with Technetium０９９ｍ）。ラジオイミユノ
イメージング・アンド・ラジオイミユノセラピー（Radi
oimmunoimaging and Radioimmunotherapy）、編者ブル
シエム（Burchiel,S.W.）およびローデス（Rhodes,B.
A.）、エルスビール・バブリツシング・カムパニー（El
sevier Publishing Co.）、１９８３、２０７頁。
l,S.W.）：ラジオラベリング・オブ・アンチボデイズ・
ウイズ・テクネチウム０９９ｍ（Radiolabelling of An
tibodies with Technetium０９９ｍ）。ラジオイミユノ
イメージング・アンド・ラジオイミユノセラピー（Radi
oimmunoimaging and Radioimmunotherapy）、編者ブル
シエム（Burchiel,S.W.）およびローデス（Rhodes,B.
A.）、エルスビール・バブリツシング・カムパニー（El
sevier Publishing Co.）、１９８３、２０７頁。
9.セムプル（Semple,T.U.）、キン（Quinn,L.A.）、ウ
ツズ（Woods,L.F.）およびムーア（Moore,G.E.）：チユ
モア・アンド・リムホイド・セル・ラインズ・フロム・
ア・ペイシエント・ウイズ・カルシノーマ・オブ・ザ・
コロン・フオア・ア・サイトトキシシテイ・モデル（Tu
mor and Lymphoid cell lines from a patient with ca
rcinoma of the colon for a cytotoxicity model）、
キヤンサー・レス（Cancer Res.）、１９７８；３８：
１３４５〜１３５５。
ツズ（Woods,L.F.）およびムーア（Moore,G.E.）：チユ
モア・アンド・リムホイド・セル・ラインズ・フロム・
ア・ペイシエント・ウイズ・カルシノーマ・オブ・ザ・
コロン・フオア・ア・サイトトキシシテイ・モデル（Tu
mor and Lymphoid cell lines from a patient with ca
rcinoma of the colon for a cytotoxicity model）、
キヤンサー・レス（Cancer Res.）、１９７８；３８：
１３４５〜１３５５。
10.トムプソン（Thompson,C.H.）、ジヨーンズ（Jones,
S.L.）、ピール（Pihl,E.）およびマツケンジー（Mcken
zie,I.F.C.）、：モノクロナール・アンチボデーズ・ツ
ー・ヒユーマン・コロン・アンド・コロレクタル・カル
シノーマ（Monoclonal antibodies to human colon and
colorectal carcinoma）、ブル・ジエ・キヤンサー（B
r.J.Cancer）、１９８３：４７：５９５〜６０６。
S.L.）、ピール（Pihl,E.）およびマツケンジー（Mcken
zie,I.F.C.）、：モノクロナール・アンチボデーズ・ツ
ー・ヒユーマン・コロン・アンド・コロレクタル・カル
シノーマ（Monoclonal antibodies to human colon and
colorectal carcinoma）、ブル・ジエ・キヤンサー（B
r.J.Cancer）、１９８３：４７：５９５〜６０６。
11.チユビス（Tubis,M.）、クリシユナムルテイ（Krish
namurthy,G.T.）、エンドウ（Endon,J.S.）、ブラード
（Blahd,W.H.）、（１９７５）−99mTc−ペニシラミン
・コムプレクセズ：イン：（99mTc−Penicillamine com
plexes：in：サブラマニアン（Subramanian,G.）、ロー
デス（Rhodes,B.A.）、クーパー（Cooper,J.F.）、ソツ
ド(Sodd,V.J.)（編者）“ラジオフアーマシユーチカル
ズ”（“Radiopharmaceuticals”）、ザ・ソサエテイ・
オブ・ニユクレアー・メデイシン・インク（The Societ
y of Nuclear Medicine Inc.）、ニユーヨーク、５５〜
６２頁。
namurthy,G.T.）、エンドウ（Endon,J.S.）、ブラード
（Blahd,W.H.）、（１９７５）−99mTc−ペニシラミン
・コムプレクセズ：イン：（99mTc−Penicillamine com
plexes：in：サブラマニアン（Subramanian,G.）、ロー
デス（Rhodes,B.A.）、クーパー（Cooper,J.F.）、ソツ
ド(Sodd,V.J.)（編者）“ラジオフアーマシユーチカル
ズ”（“Radiopharmaceuticals”）、ザ・ソサエテイ・
オブ・ニユクレアー・メデイシン・インク（The Societ
y of Nuclear Medicine Inc.）、ニユーヨーク、５５〜
６２頁。
Claims (4)
- 【請求項１】式Ｉ： Ｒ+〔99mTcNX4〕- Ｉ 〔式中、Ｒ＋はカチオンを示し、そしてＸはクロロ又は
ブロモ基を示す〕の化合物。 - 【請求項２】Ｒ+がナトリウムまたは他のアルカリ金
属、あるいはアンモニウムカチオンを示す、請求の範囲
第1項記載の化合物。 - 【請求項３】式II Ｒ+〔99mTcO4〕- II 〔式中、Ｒ+はカチオンを示す〕の化合物と、アジド化
合物との、塩酸又は臭化水素酸の存在下における反応か
らなるＲ+〔99mTcNX4〕-(式中、Ｒ+はカチオンを示し、
Ｘはクロロ又はブロモ基を示す〕の化合物を製造する方
法。 - 【請求項４】Ｒ+がナトリウムまたは他のアルカリ金
属、あるいはアンモニウムカチオンを示し、アジド化合
物がナトリウムアジドである、請求の範囲第3項記載の
方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843447128 DE3447128A1 (de) | 1984-12-22 | 1984-12-22 | Durchlicht- und/oder auflichtmikroskop |
| DE3447128.6 | 1984-12-22 | ||
| AU3034 | 1987-07-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62501731A JPS62501731A (ja) | 1987-07-09 |
| JPH0662305B2 true JPH0662305B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=6253691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60500268A Expired - Lifetime JPH0662305B2 (ja) | 1983-12-29 | 1984-12-21 | テクネチウム−９９ｍ−標識放射医薬の製造 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4784481A (ja) |
| EP (1) | EP0207106B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0662305B2 (ja) |
| KR (1) | KR910006736B1 (ja) |
| AT (1) | ATE44830T1 (ja) |
| DE (2) | DE3447128A1 (ja) |
| RU (1) | RU2037854C1 (ja) |
| WO (1) | WO1986003847A1 (ja) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3640616A1 (de) * | 1986-11-27 | 1988-06-09 | Standard Elektrik Lorenz Ag | Justiervorrichtung |
| GB8721878D0 (en) * | 1987-09-17 | 1987-10-21 | Buxton Micrarium Ltd | Microscope viewing arrangements |
| JPH0810174B2 (ja) * | 1987-11-10 | 1996-01-31 | 東京エレクトロン株式会社 | 液晶表示体の検査装置 |
| US5446584A (en) * | 1989-09-11 | 1995-08-29 | Kensington Laboratories, Inc. | Compact specimen processing station |
| US5331458A (en) * | 1989-09-11 | 1994-07-19 | Kensington Laboratories, Inc. | Compact specimen inspection station |
| WO1991007683A1 (en) * | 1989-11-09 | 1991-05-30 | Insystems, Inc. | Specimen review station |
| MX9200720A (es) * | 1992-02-21 | 1993-09-01 | Invest Y Centro | Mejoras a microscopio metalografico util para la caracterizacion de dados de estirado de conductores. |
| US5768033A (en) * | 1996-06-14 | 1998-06-16 | Brock; Dennis | Microscope assembly comprising a supported and movable specimen wheel and fine adjustment means |
| JPH10339845A (ja) * | 1997-06-09 | 1998-12-22 | Olympus Optical Co Ltd | モニタ観察型顕微鏡 |
| US6285498B1 (en) * | 1997-10-17 | 2001-09-04 | Accumed International, Inc. | High-precision computer-aided microscope system |
| US6201639B1 (en) | 1998-03-20 | 2001-03-13 | James W. Overbeck | Wide field of view and high speed scanning microscopy |
| US6185030B1 (en) | 1998-03-20 | 2001-02-06 | James W. Overbeck | Wide field of view and high speed scanning microscopy |
| CA2243090A1 (en) * | 1998-07-10 | 2000-01-10 | Timothy M. Richardson | Inverted darkfield contrast microscope and method |
| JP4598255B2 (ja) * | 2000-10-06 | 2010-12-15 | オリンパス株式会社 | クリーンカバー |
| DE10159221B4 (de) * | 2001-11-27 | 2006-01-19 | Siemens Ag | Mikroskop |
| DE10305258A1 (de) * | 2002-02-08 | 2003-08-21 | Creo Inc | Verfahren und Vorrichtung zum Schutz von optischen Elementen |
| JP4526308B2 (ja) * | 2004-06-09 | 2010-08-18 | フルタ電機株式会社 | 異物混入対策型ピッキング台 |
| DE102004029212B4 (de) * | 2004-06-16 | 2006-07-13 | Leica Microsystems Semiconductor Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur optischen Auf- und/oder Durchlichtinspektion von Mikrostrukturen im IR |
| JP4885545B2 (ja) * | 2006-01-12 | 2012-02-29 | オリンパス株式会社 | 観察装置 |
| US9272186B2 (en) | 2008-08-22 | 2016-03-01 | Alton Reich | Remote adaptive motor resistance training exercise apparatus and method of use thereof |
| US9144709B2 (en) | 2008-08-22 | 2015-09-29 | Alton Reich | Adaptive motor resistance video game exercise apparatus and method of use thereof |
| JP2010181254A (ja) * | 2009-02-05 | 2010-08-19 | Ushio Inc | スクリーン製版の検査装置 |
| JP5550262B2 (ja) * | 2009-05-29 | 2014-07-16 | キヤノン株式会社 | 試料観察システム及び試料観察方法 |
| US20120307355A1 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Streamline Automation, Llc | Microscope slide heating and mounting apparatus and method of operation therefor |
| JP6482088B2 (ja) * | 2013-06-28 | 2019-03-13 | ディスカバー エコー インコーポレイテッド | 正立位および倒立位顕微鏡 |
| US9989748B1 (en) * | 2013-06-28 | 2018-06-05 | Discover Echo Inc. | Upright and inverted microscope |
| US10114202B2 (en) * | 2016-06-30 | 2018-10-30 | Hayong E. LIM | Dual purpose microscope |
| EP4258037A1 (en) * | 2022-04-07 | 2023-10-11 | Merck Patent GmbH | Sheath gas flow system |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB191206087A (en) * | 1911-03-11 | 1912-08-29 | Oskar Heimstaedt | Improvements in or relating to Microscopy. |
| FR551673A (fr) * | 1922-04-03 | 1923-04-11 | Asahi Glass Co Ltd | Appareil servant à examiner les substances transparentes telles que le verre, etc. |
| US1973066A (en) * | 1932-11-11 | 1934-09-11 | Zeiss Carl Fa | Microscope for examining the profiles of surfaces |
| US2128394A (en) * | 1937-08-27 | 1938-08-30 | Leitz Ernst Gmbh | Microscope |
| US2967458A (en) * | 1957-05-16 | 1961-01-10 | Jr William Stone | Instrument for use by a surgeon in viewing the field of operation under magnification |
| DE1109400B (de) * | 1958-03-03 | 1961-06-22 | Jenoptik Jena Gmbh | Mikroskoptisch, insbesondere zur Vermessung von Kernspuren |
| US3186296A (en) * | 1960-12-09 | 1965-06-01 | Richard T Erban | Method and apparatus for microscopic inspection using colored illumination |
| US3170383A (en) * | 1961-09-26 | 1965-02-23 | Temescal Metallurgical Corp | High vacuum observation apparatus |
| CH396445A (de) * | 1962-02-10 | 1965-07-31 | Zeiss Carl Fa | Mikroskop zur Beobachtung von Schwebekörpern |
| US3848150A (en) * | 1973-03-14 | 1974-11-12 | Itt | Discharge lamp with baffle plates |
| JPS5087944U (ja) * | 1973-12-15 | 1975-07-25 | ||
| DE2440958C2 (de) * | 1974-08-27 | 1984-03-01 | J.D. Möller Optische Werke GmbH, 2000 Wedel | Mikroskop für die Mikrochirurgie |
| CA1044379A (en) * | 1974-12-28 | 1978-12-12 | Sony Corporation | Wafer transfer device |
| GB1516219A (en) * | 1975-12-18 | 1978-06-28 | Stanton M | Microscope |
| US4248498A (en) * | 1978-06-29 | 1981-02-03 | Georges Michael P | Automatic microscope slide |
| US4206966A (en) * | 1978-10-23 | 1980-06-10 | Redken Laboratories, Inc. | Projection microscope with film holder |
| US4277133A (en) * | 1979-03-22 | 1981-07-07 | Western Publishing Company | Microscope |
| US4405202A (en) * | 1981-03-30 | 1983-09-20 | Kimball Leonard L | Protective microscope container with remote control mechanism |
| US4453807A (en) * | 1981-06-17 | 1984-06-12 | Smithkline Beckman Corp | System for handling slides |
| US4482221A (en) * | 1982-06-07 | 1984-11-13 | Bausch & Lomb Incorporated | Microscope fine focus control mechanism |
-
1984
- 1984-12-21 JP JP60500268A patent/JPH0662305B2/ja not_active Expired - Lifetime
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-
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