PT86787B - Processo para a preparacao de esteres derivados de um diaminoditiol substituido e de composicoes farmaceuticas radioactivas que os contem sob a forma de complexos com radionuclidos - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÉSTERES DERIVADOS DE UM DIAMINQDITIOL SUBSTITUÍDO E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS RADIOACTIVAS
QUE OS CONTÉM SOB A FORMA DE COMPLEXOS COM RADIONUCLIDOS
Campo da Invenção
A presente invenção diz respeito a complexos de radionuclidos de esteres derivados de diaminoditiois substituídos, sob a forma de composições farmacêuticas radioactivas, processos para a sua preparação, conjunto para a preparação e libertação das composições farmacêuticas radioactivas para os órgãos a atingir nos primatas e métodos para as utilizar como agentes de diagnostico.
Antecedentes da Invenção
Os compostos farmacêuticos radioactivos têm-se utilizado com fins de diagnostico, durante muitos anos, e quaisquer especia^ lista em medicina nuclear e investigação farmacêutica radioactiva sabe das exigências para a utilização das composições farmacêuticas radioactivas nos diagnósticos. Em resumo, estas exigências incluem: preparação eficiente da composição farmacêutica radioactj_ va; de modo que a preparação seja possível, no hospital ou na farmácia; transporte eficiente da composição farmacêutica radioactiva para o órgão a atingir; extracção eficiente da composição farma cêutica radioactiva pelo órgão a atingir, de modo que se consigam adequadas proporções de contraste sobre o alvo para permitir distinção de diagnóstico; retenção adequada no Órgão a atingir para permitir a detecção utilizando-se equipamento de controlo das ra-2-
diações, convencionalmente apropriado.
Previamente, tem-se descrito complexos de diaminoditi o 1 de tecnêcio-99m, sob a forma de composições farmacêuticas radiei a c t i v a s .
Tanto Burns et al, no pedido de patente de invenção eurjo peia n9 163,199, publicado em 4 de Dezembro de 1985, como Kung et al., no pedido de patente de invenção europeia n<? 200,21 1 , pjj blicado em 5 de Novembro de 1986, descrevem a utilização de complexos diaminoditiol, de tecnêcio-99m, derivados de amina, sob a forma de composições farmacêuticas radioactivas, úteis para determinar o fluxo sanguíneo cerebral, regional. Ainda que estes complexos tenham mostrado possuir acção adequada nos cérebros dos mamíferos para proporcionar boas proporções para os tecidos alvo, verificou-se que estes compostos desaparecem rapidamente do tecido cerebral, restringindo a sua aplicação ã tomografia com putorizada de emissão fotõnica simples com equipamento, convencionalmente, apropriado.
Lin, na patente de invenção norte-americana n9 4,284,619, datada de 18 de Agosto de 1981, descreve a utilização de esteres como agentes de imagem cerebral. Estão descritos, especificamente, ésteres de ácidos benzoicos iodados. Estes compostos mo£ traram retenção cerebral muito fraca, com a razão cêrebro/sangue em 5 minutos, inferior a 0,5 em todos os casos.
Davison et al., no pedido de patente de invenção europeia n9 1 35,1 60 , publicado em 27 de Março de 1985, descreve a utiliza_ ção de uma variedade de complexos diamidoditiol, substituídos , de tecnêcio-99m, como, agentes de imagens renais. Estas ligações diamidoditiolicas resultam na formação de complexos aniõnicos
com tecnêcio, originando elevada extracção renal, mas a carga a_ nionica , nestes complexos, parece eliminar o potencial para ex tracção cerebral adequada. Complexos aniõnicos semelhantes estão descritos por Fritzberg, na patente de invenção norte-americana n9 4,444,690, datada de 24 de Abril de 1984; e Byrne et al. patente de invenção norte-americana n9 4,434,151, datada de 28 de Fevereiro de 1984; patente de invenção norte-americana n94,571,430, datada de 18 de Fevereiro de 1986; e patente de invenção norte-americana n9 4,575,556, datada de 11 de Março de 1986,
Troutner et al., no pedido de patente de invenção europeia n9 123,504, publicado em 31 de Outubro de 1984, descrevem complexos de tecnecio-99m, neutros, com oximas aIqui1enoaminadas e a sua utilização sob a forma de composições farmacêuticas radioactivas para a avaliação de fluxo sanguíneo cerebral, regional. Ainda que estes compostos tenham apresentado extracção cerebral adequada, assim como retenção prolongada no cérebro dos mamíferos, estes complexos convertem-se, em repouso, num complexo hidrofílico que jã não é eficaz, como composição farmacêutica radioactiva para avaliação do fluxo sanguíneo cerebral, regional. Esta conversão com o tempo necessita que a composição farmacêutj_ ca radioactiva seja utilizada dentro de 30 minutos, apos a prep_a ração .
Evidentemente que são necessárias composições farmacêuticas radioactivas, mais eficazes, para a avaliação do fluxo sanguíneo cerebral, regional, que combinarão as propriedades necessárias de eliminação cerebral adequada, retenção adequada no cê rebro, distribuição de acordo com o fluxo sanguíneo e estabilida_ de adequada, apõs a preparação, para se utilizarem nas situações clínicas.
-4- /
A patente de invenção norte-americana ηθ 2,810,753 , datji da de 22 de Outubro de 1 957 , descreve ácidos di-sul f i dri 1-al quij[ eno-diamino-policarboxi1icos, como agentes quelantes de iões metálicos. Alguns destes ácidos são precursores imediatos dos esteres derivados de diaminoditiois substituídos da presente invenção .
Blondeau et al., Can, J. Chem. , 45-49 ( 1 967), descrevem a dimerização redutora de tiazolidinas para se proporcionarem derivados da N,N1 -1 ,2-eti1enodii1bis-L-cisteína.
Um éster dimetílico de um complexo de cobre de N,N'-1,2-etilenodiiIbis-L-cisteína, preparado a partir do dicloridrato do éster dimetílico está descrito por Bharadwaj et al., 2· Am. , Chem. Soc., 108, 1351 (1986).
Resumo da Invenção
De acordo com a presente invenção, prepara-se um éster derivado de um diaminoditiol substituído, de formulas gerais:
ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, nas quais:
os símbolos R-j a R^ representam, cada um, i ndi vi dual mente, um radical escolhido entre átomos de hidrogénio, grupos alquilo C-|-C^g ou grupos de fórmula geral: -A-COOR, na qual o símbolo A representa uma cadeia alquilênica linear ou ramificada com zero a 10 átomos de carbono; os símbolos η, o e p representam, cada um, independentemente, o numero inteiro 1 ou 2; e o símbolo R representa (a) um grupo alquilo Cl_C10’ (b) um grupo fenilo ou benzilo tendo, eventualmente, até 5 substituintes no núcleo esco lhidos entre átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo C-]-C4> nitro, alcoxi C^-C^ ou carboxi ou uma função éster deriva^ da de um ácido carboxílico C-j-C^, ou (c) um anel heterocíclico pentagonal ou hexagonal com 1 a 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, com a condição de, pelo mj? nos, um dos símbolos R^ a R^ representar um grupo de formula ge ral:-A-C00R, obtido sob uma forma de apresentação estéril de um éster derivado de um diáminoditiol substituído, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Também se prepara um conjunto que compreende uma quantidade pré-determinada de um éster derivado de um diáminoditiol substituído, esterilizado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como se descreveu antes, e uma quaji tidade pré-determinada de um agente redutor não-pirogénico, este rilizado, para reduzir um radionuclido pre-seleccionado.
Além disso, prepara-se uma composição fa rma céu ti ca radi£ activa que consiste, essencialmente, num complexo radionuclídico de carga neutra, lipofílico, de um ligando de alaminoditiol possuindo, pelo menos,. 1 grupo éster de formula gera1:-A-COOR , em que os símbolos A e R têm o significado definido antes.
Adicionalmente, fornece-se um processo de radioimagem que compreende a administração parenterica a mamíferos, de uma
-6compos i ção farmacêuti ca radioactiva, indicada antes, num veiculo apropriado, sob o ponto de vista farmacêutico, e que permite a radioimagem do cérebro dos mamíferos após concessão suficiente de tempo para a composição se localizar no cérebro.
Aspectos Preferidos
Para efeitos da presente invenção, lipofílica devera significar uma composição farmacêutica radioactiva que, facilmen te, atravessa intacta a barreira sanguínea cerebral, isto é, um complexo com un coefi ciente total de repartição de 1-octanol/soljj ção salina compreendi do entre 0,5 e 500, de preferência 10 e 300, e mais preferentemente 10 e 100, como se determinou por meio da mistura do complexo com 1-octanol e solução salina (0,92 do peso em água) e avaliando a proporção do complexo repartido por cada camada.
Para efeitos da presente invenção, um diaminoditiol de verá significar um ligante orgânico que utiliza duas aminas e dois tiois para co rdenar com um metal radioactivo que pode ser, eventua1mente, substituído em qualquer ou todos os ãtomos de car bono. Os diaminoditiois preferidos incluem: 1,10-diti a-4,7-diazade canos,l,12-ditia-5,8-di azado de canos,l,ll-ditia-4,7-diaza-undecanos e 1,11-ditia-4,8-diaza-undecanos.
E preferível que o diaminoditi o 1 seja não-aminado, Não-aminado” significará que não ha aminas substituintes adicionais em qualquer dos átomos de carbono do diaminoditiol.
radionuclido utilizado para formar a composição farmacêutica radioactiva ê escolhido entre os isótopos radioactivos de Tc, Ru, Cu, Co, Pt, Fe, Os, Ir, W, Re, Cr, Mo, Mn, Ni, Rh, Pd,
Nb e Ta, de referencia, tecnêcio-99m. Quando radionuclido é o ν
tecnecio-99m sob forma do núcleo Tc 0, e facilmente evidente que uma das aminas do di ami noti di ol deve ser despr-otoni za.da no complexo radi ofarmacêuti co para proporcionar um complexo de ca_r ga neutra.
Estes complexos preferidos podem representar-se, depois por meio das fórmulas gerais (Ia) e (Ib), mas para maior clareza apenas uma das duas estruturas, possíveis se mostrará durante o restante da memória descritiva, com a compreensão de que as duas
V sao equivalentes. Como aditamento para o núcleo Tc 0, os compl£ xos podem formar-se com incorporção do núcleo TcN e nos quais , ambas as aminas do complexo iaminoditiol permanecem protonizadas. Assim, quando o radionuclido ê o tecnêcio-99m, os complexos que se obtêm, possuem as formulas gerais (I) e (II):
(II) nas quais, os símbolos R-j a R^ representam, cada um, individua/ mente, um radical escolhido entre átomos de hidrogénio, grupos alquilo C-j-Cg ou grupos de fórmula ge ra 1 : - A-COO R, na qual o símbolo A representa uma cadeia alquilênica linear ou ramificada com zero a 6 átomos de carbono, os símbolos η, o e p representam,
cada um, independentemente, o numero inteiro 1 ou 2 e o símbolo R representa um grupo alquilo C^-Cg, com a condição de, pelo menos, um, mas de preferência, não mais de 4 dos símbolos R-| a R^2 representar um grupo de fórmula geral: -A-COOR.
As composições farmacêuticas radi oacti vas , parti cul armeri te preferidas, preparam-se a partir de di ami nodi ti oi s, em que:
a) os símbolos η, o e p representam o número inteiro 1;
ou
b) cada grupo alquilo dos símbolos R e R^ a R^ 2 comporta 1 a 3 ãtomos de carbono; ou
c) o símbolo A representa uma cadeia alquilenica linear de 0 a 3 ãtomos de carbono, ou
d) os símbolos R3 e R10 representam, cada um, um grupo de fórmula geral :-A-COOR e os símbolos R^ e Rg repr£ sentam, cada um, um ãtomo de hidrogénio; ou
e) o símbolo A, representa uma ligação, isto e, 0, e o símbolo R representa um grupo etilo; ou
f) o símbolo A representa uma ligação e estereoquimicamente ê L (ou R-) na posição em que essa ligação está acoplada ã estrutura principal do diaminoditi o 1 .
Outras composições farmacêuticas radioactivas de tecnêcio, dentro da presente invenção, possuem as formulas gerais:
R·
Ra—<
«a
Rs
nas quais, os símbolos R-j a R^ têm amplamente e de preferência os significados definidos antes.
Um sal de estanho, tal como o gluco-heptonato de estanho ou o cloreto de estanho, ê um agente redutor preferido. Preferem-se especificamente , os complexos de tecneci o-99m do éster dieH lico de (1) N ,N'-1,2-eti1enodii1bis-L-cisteína; (2) do ester dimetílico de N,N 1 -1 ,2-eti1enodii1bis-L-cisteína; e (3) do éster di-n-propílico de N,N'-1,2-eti1enodii1bis-L-cisteína.
Descrição Detalhada da Invenção
Os ligantes diaminoditiõlicos da presente invenção podem preparar-se por meio de vários métodos de união apropriadamente substituídos (e em alguns casos, protegidos) de aminas, tiois e fragmentos de aminotiol. A preparação dos fragmentos necessários, e possível por meio de uma vasta variedade de técnicas conhecidas pelos entendidos na matéria de sínteses orgânicas. Nas descrições reaccionais seguintes, os símbolos R-j a R^ 2 têm os significados definidos antes, excepto onde se estabelecer 0 contrário.
As reacções que os diaminoditiois formam, incluem a dime rização redutora das tiazolidinas substituídas ou de um tetra-hj_ dro-1,3-tiazeno de fórmula geral (III) para se obterem os ácidos diaminoditiÕlicos de formula geral (IV). Estes podem esterificar-se por meio da reacção de um composto de formula geral (IV) com um álcool apropriado e catalisador para proporcionar 0 éster derivado do diaminoditi 01 substituído de fórmula geral (V).(Esqu£ ma I). Esta síntese geral dos ésteres derivados de diaminotitiois substituídos foi descrita por Blondeau et al., Can. 2· Chem. > 45,49 (1967).
-10ESQUEMA I
Em particular uma tiozolidina ou um tetra-hidro-1,3-tiazeno de fórmula geral (III) pode reagir com sodio em amónia líquida, e depois, por meio de esterificação, com metanol ou etanol utilizando-se ácido clorídrico gasoso, como catalisador, para se proporcionar um composto de fórmula geral (V). As tiazolj_ dinas e os tetra-hidro-1,3-tiazenos de formula geral III preparam-se por meio da reacção de um aminotiol com um aldeído ou uma cetona. (Μ. T. Nagasawa et al., J. Med. Chem. , 27_, 591 ( 1 984).
Como alternativa, um di ami no di ti ol pode preparar-se por meio de aminação redutora de glioxal ou de um radical 1,2-dicetq na ou 1,3-dicetona de fórmula geral (VI) com um aminotiol apropriadamente substituído (e protegido), de fórmula geral (VII) (Esquema II).
Em particular, a reacção do glioxal ou de um grupo cetónico com um ester aminotiólico protegido, na presença de um ageji
-11- !
te desidratante,
ESQUEMA II
(VII)
(VIII)
(IX)
-12tal como um peneiro molecular, e depois seguida da redução do com posto intermédio de diimina, de fórmula geral (VIII), com um ageji te redutor de hidreto de boro, origina um diaminoditiol protegido de formula geral (IX). 0 grupo protector P, que pode ser qualquer um de uma variedade de grupos protectores para o enxofre, incluindo metoximeti 1 o , metoxietoximeti 1 o, £-metoxibenzi 1 o ou benzilo, pode ser eliminado por meio de métodos apropriados bem co nhecidos pelos especialistas em sínteses orgânicas, tais como ãcj_ do tri fl uoro-acéti co, cloreto mercurico ou sódio em amónia líquida. No caso dos grupos ácidos, Tâbeis, de Lewis incluindo acetamidometilo e benzamidometi1 o, o grupo B pode estar intacto, ã esquerda. A marcação do ligante com o tecnÓciô, no caso dos gr]j pos protectores ácidos, labeis, de Lewis, clivará o grupo P, re£ tituindo o equivalente di ami nodi ti.Ól i co protegido ã forma náo-protegi da.
Para a preparação dos ligantes diaminoditiÓ1icos assimétricos, pode utilizar-se uma forma protegida de um composto de formula geral (IV), tal como (X), numa sequência de ligação por etapas, mostrada a seguir (Esquema III).
ESQUEMA III (VII) -*· (X) --->
(XI)
(XII)
(XIII)
-13Amina-se um aminotiol protegido de formula geral (VII), com redução com um composto de formula geral (X), para se obter o composto carbonilo protegido de fórmula geral (XII). A despro tecção seguida de aminação redutora com um segundo aminotiol (VII.) proporciona o ligante diaminoditiÕ1ico assimétrico de fÔ£ mula geral (XIII) que pode ser desprotegido por meio de um método apropriado, como se descreveu antes. As condições reaccionais são, essencialmente, as mesmas que para a aminação redutora do inicio do Esquema II com reagentes disponíveis no comércio ou os que se preparam, facilmente, a partir de reagentes disponíveis no c£ mérci o.
Os diaminoditiois, que contém grupos arilo, podem preparar-se por meio da reacção de uma amina apropriada com benzalde_T dos tiol-substi tui dos, como se mostra no Esquema IV, para se prjo porcionarem diiminas. Depois, estas podem reduzir-se a diaminas com um agente redutor, tal como boro-hidreto de sodio. Como alternativa, o aldeído, a amina e um cianeto nucleõfilo podem reagir, numa síntese de Strecker, para se preparar o bis-amino-nitrilo. A hidrólise deste composto origina o bis-aminoãcido. A desprotecção do enxofre por meio de métodos apropriados, como se descreveu previamente, ê seguida de es teri fi cação por meio de mj[ todos descritos previamente, para se proporeionarem os compostos finais.
ESQUEMA IV
-15/
Esteres diaminoditiõlicos particulares, úteis na prática da presente invenção, possuem as fórmulas gerais:
| NH | HN | ... co2c2h5 | ch3o2c^ | __ NH | ΕΓΪ — |
| — SH | HS—- | SH | HS-^ |
/ \
CH3CH2CH202C η---NH HN
..co2ch2ch2ch3
ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
A presente invenção pode compreender-se, mais adiante , por intermédio dos exemplos seguintes, nos quais as porções e as percentagens são por peso, a menos que se indique de outro modo, e as temperaturas apresentam-se em graus centígrados,
EXEMPLO 1
Síntese do diclorohidrato do ester dietílico da N,N'-1,2-eti1enodi i1bi s-L-ci steína
Parte A: Síntese do sal de sódio do ácido (R)-tiazolidina-4-ca£ boxí1i co.
A 45,0 g (0,338 moles) de ácido (R)-tiazolidina-4-carbo
-16- / xílico em 600 ml de etanol absoluto, adicionaram-se 13,52g (0,338 moles) de grânulos de hidróxido de sódio. Agitou-se a massa ate os grânulos estarem dissolvidos (30 a 45 minutos). Eliminou-se o etanol sob aspirador, num evaporador rotativo, adicionaram-se outros 300 ml de etanol e evaporaram-se, e colocou-se o solido branco remanescente, sob vácuo elevado, durante a noite, para eli_ minar vestígios residuais de etanol.
Parte b: Síntese da N ,N1-1 ,2-etilenodii1bis-L-cisteína
Arrefeceu-se a -78°C, um frasco de três gargalos de lOOOml, equipado com uma entrada de gas, um agitador mecânico com pã de vidro e um condensador de gelo anidro e condensaram-se 450 ml de amónia dentro do frasco. Eliminou-se o banho de arrefecimento e aqueceu-se a solução durante 30 minutos. Lavaram-se com pent£ no, 14g (3-8 mm; 0,6 moles) de esferas de sódio, embeberam-se em 2-propanol durante 10 minutos, e depois lavaram-se, duas vezes mais, com pentano. Adicionou-se a quantidade total do sal de só dio da tiazolidina, preparado na Parte A anterior, â amónia, numa única porção, e começou-se a agitar regular e rapidamente. Adicionaram-se as esferas de sódio, 2 a 3 de cada vez, esperando 45 a 60 segundos entre as adições, até se obter uma cor azul pe£ sistente, durante 10 minutos. A adição levou cerca de 45 minutos e não se utilizou todo o sódio. ApÕs 10 minutos de cor azul, arrefeceu-se a mistura reaccional com cloreto de amónio sólido, retirou-se o condensador e evaporou-se a amónia sob atmosfera de azoto com a ajuda de um banho de agua quente. Dissolveu-se o resíduo de sólido branco em 400 ml de agua e adicionou-se HC1 concentrado até a mistura ter um pH=2. Arrefeceu-se a massa até 0°C, durante 1 hora, e depois filtrou-se por sucção através de
-17um meio de vidro poroso, derretido. Lavaram-se os solidos com 200 ml de água (2 vezes) e secaram-se sobre sulfato de cálcio num secador, sob vácuo, até se obter um peso constante (18 a 24 horas) para proporcionar 31,8 g (70%)de um pÕ branco; p. f.:230o231°C (decomposição, embora o escurecimento comece a 214°-216°C). 0 composto mostrou-se insolúvel em todos os solventes, excepto em base aquosa.
Parte C: Síntese do diclorohidrato do éster dietilico da Ν,Ν1-1,2-etilenodiilbis-L-cisteína.
Agitaram-se 20,Og (74,5 mmoles) de N,N'-l,2-etilenodii1bis-L-cisteína, da Parte B, em 1200 ml de etanol absoluto, num frasco de tres gargalos de 2000 ml, equipado com um tubo de entrada de gás (um tubo guarnecido de uma concavidade que termina num buraco de 2 mm de diâmetro) de um tanque de HC1, um agitador mecânico e um condensador com saída de gás ligado a um sistema de captação de HC1. Iniciou-se agitação vigorosa e borbulhou-se o gás HC1 a uma velocidade de manutenção de um ref1uxo , rãpido do etanol. Continuou-se a adição de gás durante 1,5 horas, depois continuou-se o refluxo durante um tempo adicional de 2,5 horas. Depois, arrefeceu-se a massa a temperatura de 0°C, durante 1 hora, num banho de gelo, filtrou-se por sucção (funil Buchner, Whatman 1) e lavaram-se os sólidos com 100 ml de etanol frio, duas vezes, para se obterem 26,4g de diester impuro (89%), após secagem.
Cristalizou-se parte deste material por meio de agitação dos sólidos em 650 ml de etanol, ã temperatura de 50° com agit£ ção e adicionou-se 80 ml de agua. Filtrou-se por sucção, rapid£ mente, a solução ligeiramente obscura (Whatman 4£1), tapou-$e e
-18levou-se a cristalizar num refri gerador, durante a noite. Filtrou-se o material, lavou-se com 100 ml de etanol frio, duas vezes, e secou-se sob vácuo num secador para se obterem 19,56 g (67%); p. f.: 182°C (decomposição com fusão).
Parte D: Purificação do diclorohidrato do éster dietílico da N, N1—1,2-eti 1enodii1bis-L-cisteína (Efectuou-se esta fa_ se sob condições GMP, utilizando-se solventes e reageji tes aprovados, e equipamento e artigos de vidro, espeí, cialmente, preparados).
Dissolveram-se 58,38g (0,55 moles) de carbonato de sódio em 1 200 ml de ãgua esterilizada, desoxigenada, com agitação mecânica e sob atmosfera de azoto. Adicionaram-se a esta solução, 175g (0,44 moles) de dicloridrato do ester dietílico da N,N’-1 ,2-etilenodiilbis-L-cisteína, e depois, 400 ml de éter dietílico . Agitou-se a solução, durante 15 minutos, e ajustou-se o pH a 8,5-9,0, por meio da adição eventual de mais carbonato de sódio. Ve£ teu-se a solução dentro de um funil separador e separaram-se as camadas. Extraíu-se a porção aquosa com 4x200 ml de éter dietílico. Secaram-se os extractos de eter reunidos, sobre sulfato de sodio, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida num evaporador rotativo.
Aqueceu-se, com agitação e ã temperatura de 70°C, uma s£ lução de 4300 ml de etanol absoluto, 520 ml de ãgua esterilizada e 103 g de acido clorídrico concentrado. Adicionou-se a esta so lução, o resíduo concentrado e lavou-se o frasco que continha o resíduo, com 300 ml de etanol, duas vezes, que depois, também se adicionou ã solução quente. Continuou-se o aquecimento até a sei lução ficar clara, após o que se filtrou, rapidamente, por sucção
através de um filtro de fibra de vidro (Whatman GF/D). Lavou-se o frascc que continha a solução com 300 ml de etanol, duas vezes, que se passou, também, através do filtro. Tapou-se a solução filtrada e armazenou-se ã temperatura de 0°C, durante 24 horas. Filtrou-se por sucção (Whatmanψ 1), o material cristalino resultante , lavou-se duas vezes com etanol, duas vezes com éter dietílico , e secou-se sob vácuo para se obter uma forma altamente purificada e aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, do di cl orohi dra.
to do éster dietílico da Ν,N1 -1 ,2-eti1enodii1bis-L-cisteína. 0 rendimento foi de 140 g (80%): p. f.: 182°-185°C (decomposição).
EXEMPLO 2
Síntese do dicloridrato do éster dimetílico da N,N'-l,2-etilenodi i 1 bi s - L- ci s teí n a
Amassaram-se 15,0 g (0,56 moles) de Ν , N'-eti1enodii1bis-L-cisteína, preparada como no Exemplo 1, Parte B, em 500 ml de metanol e borbulhou-se o ãcido clorídrico gasoso a uma velocidade vigorosa para manter o metanol ã temperatura de refluxo e para dissolver os sólidos. ApÕs 1 hora de adição do gás, aqueceu-se a solução ã temperatura de refluxo durante mais duas horas. 0 a£ refecimento em gelo, durante 1 hora, proporcionou a cristalização. A filtração e a secura originaram 9,4 g(47%) do diclorohidrato do éster dimetilico; p, f.: 188°C. A purificação deste composto pode efectuar-se como se descreveu no Exemplo 1, Parte D.
-20EXEMPLO 3
Síntese do diclorohidrato do éster dimetílico da N, N1-1,1 -eti1enodi i1-bi s-D-(S-benzami dometi1)peni ci1ami na
Parte A: Síntese do éster metilico da S-benzami dome ti 1 - (S)-peni_ ci1ami na.
Dissolveu-se 1,0 (5,0 mmoles) do cloridrato do éster me tilico da (S)-penici1amina em 5 ml de ácido trif1uoroacêtico puro, sob atmosfera de azoto. Adicionaram-se 0,76 (5,0 mmoles) de benzamidometanol e agitou-se a solução, durante 1 hora, ã tem peratura de 25°C. Evaporou-se o solvente num evaporador rotativo para se obter o composto desejado, sob a forma de um sal cris talino, trif1uoroacetato. A seguir, este não se purificou, mas converteu-se directamente na base livre.
Dissolveu-se o sólido em 10 ml de agua e adicionou-se uma solução de bicarbonato de sõ dio saturado até cessar a evolução gasosa e com pH>8,5. Extraíu-se a solução aquosa com 15 ml de acetato de etilo, duas vezes, secaram-se os extractos sobre sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se para se obterem 0,62 g (42%) do composto, sob a fog ma de um Óleo cl aro.
Parte B: Síntese do dicloridrato do éster dimetílico da N,N'-l,2-etilenodiil-bis-D-(S-benzamido metilpenicilamina).
Colocaram-se 0,3 g(1,0 mmoles) do éster metílico da S -benzamidometi1-(s)-penici1amina num frasco com 3 ml de etanol, sob atmosfera de azoto. Colocaram-se peneiros moleculares (10, 12
3A) , no frasco e adicionaram-se 73 mg (0,5 mmoles, solução aquc) sa a 40%) de glioxal.
Agitou-se a mistura reaccional, durante a noite, ã temperatura ambiente, e depois durante trés (3) horas ã temperatura de 40°^, e após este tempo, filtrou-se a massa resu_l_
-21tante e adicionaram-se 1,2 (2,05 mmoles) de cianoboro-hidrato de sodio ao filtrado. ApÕs agitação, durante 4 horas, ã tempera, tura ambiente, evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em 20 ml de agua e extraíu-se com 15 ml de acetato de etilo, por três (3) vezes. Secou-se a solução resultante sobre sulfato de sodio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia rápida (70:30 de acetato de etilo: hexano) e evaporaram-se as fracções apropriadas (determinadas por cromatografia em camada fina). 0 tratamento com ácido clorídrico etanõ lico até pH<l, seguido de evaporação, originou 80 mg (23% do com posto, sob a forma de um solido branco; p. f.: 142°-145°C).
Utilizando-se os processos sintéticos descritos antes , os diaminoditiois dos Exemplos 1 a 3 e outros compostos diaminoditiõlicos que se podem preparar, mostram-se no Quadro I.
QUADRO 1 !
| Ex. | Es te reo | p. f. | |||||
| N9 | q uími ca | °C | *1 | «2 | —3 | —4 | «5 |
| 1 | L,L | 182 | H | H | CO 2 C 2H 5 | H | H |
| 2 | L.L | 1 88 | H | H | C02CH3 | H | H |
| 3 | D,D | 142- 145 | ch3 | CH3 | co2ch3 | H | H |
| 4 | D,D | 115- 119 | ch3 | ch3 | CO 2C 2H 5 | H | H |
| 5 | L,L | 160- 164 | H | H | co2c3h7 | H | H |
| 6 | L,L | H | H | co2c4h9 | H | H | |
| 7 | D,D | 182- 185 | H | H | C02 C 2H 5 | H | H |
| 8 | L,L | H | H | co2c2h5 | H | CH3 | |
| 9 | mi s ta | 104- 105 | H | H | C02C2H5 | H | C02 C2H5 |
| 10 | mista | 145- 146 | H | H | H | H | CO 2 C 2H 5 |
| 11 | mi s ta | CH3 | ch3 | H | H | C°2 c 2 H5 | |
| 12 | L,L | H | H | ch2co2c2h5 | H | H | |
| 13 | mi s ta | H | H | (ch2)3co2c2h | 5 H | H | |
| 14 | mi s ta | C6H13 | C6H13 | co2ch3 | H | H |
-23QUADRQ 1
| Ex. | ||||||||
| ΝΦ | —6 | —7 | —8 | «9 | -10 | —11 | —12 | P |
| 1 | H | H | H | H | co2c2h5 | H | H | H |
| 2 | H | H | H | H | co2ch3 | H | H | H |
| 3 | H | H | H | H | co2 ch3 | ch3 | ch3 | * BZM |
| 4 | H | H | H | H | co2 c2h 3 | ch3 | ch3 | BZM* |
| 5 | H | H | H | H | C02C3H7 | H | H | H |
| 6 | H | H | H | H | CO^Hg | H | H | H |
| 7 | H | H | H | H | C02C2H5 | H | H | H |
| '8 | H | ch3 | H | H | CO2C2Hg | H | H | BZM* |
| 9 | H | co2c2h5 | H | H | C02C2Hg | H | H | H |
| 10 | H | co2c2h5 | H | H | H | H | H | H |
| 11 | H | H | H | H | H | ch3 | ch3 | H |
| 12 | H | H | H | H | ch2co2c2h5 | H | H | H |
| 13 | H | H | H | H | (ch2)3co2c2h5 | H | H | H |
| 14 | H | H | H | H | co2ch3 | C6H13 | C6H1 3 | H |
| QUADRO 1 | (Cont.) | ||||||
| Ex. | Estereo | p.f. | |||||
| N9 | q ui mi c a | °C R] | —2 | '«3 | «4 | ||
| 15 | L.L | H | H | CO2C2Hg | H | H | |
| 16 | L,L | H | H | co2c2h5 | H | CH3 | |
| 17 | mista | C02C2H5 | H | H | H | H | |
| 18 | L,L | H | H | H | (ch2)6co2ch3 | H | |
| 19 | L,L | ch3 | ch3 | C02C2H5 | H | H | |
| 20 | L,L | H | H | CO^iCgHJ | H | H | |
| 21 | L,L | H | H | C02CH2C(CH3)3 | H | H | |
| 22 | L,L | H | H | C02CH2CH(CH3) | 2 H | H | |
| 23 | L.L | H | H | CO2(CH2)4CH3 | H | H | |
| 24 | L.L | H | H | H | co2ch | (ch2)9ch3 | |
| 25 | L.L | H | H | H | (CH2)gCOpC H 3 | H | |
| 26 | mista | H | H | H | H | H | |
| 27 | L,L | H | H | H | co2ch?c6h5 | H | |
| 28 | L.L | H | H | H | co2(p-no2c6h5) | H | |
| 29 | L.L | H | H | H | C02C6H5 | H | |
| 30 | mis ta | H | H | H | H | H | |
| 31 | L,L | H | H | H | C02(3,4,5-C6H2 | F3) | H |
QUADRO 1 (Cont.
| LO ^1 | n= | CO 3Z o | □z | nz | zc | ZC | zr | □z | □z | |
| X | o-1 | LO | LO | co | cn | O | CXJ | co | ||
| Jj | zr | i— | 1— | (— | 1— | 1— | C\J | eu | OU | eu |
QUADRO 1 (Cont.
| * | |||
| ΖΞ | χ: | ||
| b-j | |||
| co | ζζ | co | zz |
π: ΣΕ
ΣΕ ΣΕ
| zc | zz | zz | zc | zz | zz | zz | zz | ||||||
| co | |||||||||||||
| Ll_ | |||||||||||||
| CXJ | |||||||||||||
| LO | zz | ||||||||||||
| co | zz | LO | |||||||||||
| ZE | to | GD | |||||||||||
| o | LO | GD | 1 | ||||||||||
| CXJ | ΖΞ | CXJ | LO | ||||||||||
| o | LO | O | * | ||||||||||
| gd | O | z | LO | O | E | ||||||||
| co | o> | CXJ | 1 | ZZ | * | Ό | Φ | ||||||
| ZC | zz | Q-l | to | CO | «O | XJ | |||||||
| o | CXJ | o | GD | ____· | G | o | |||||||
| ο | CM | ZJZ | CXJ | CXJ | CXJ | CXJ | 4-> | Cl | |||||
| t— | O | o | o | o | o | o | V) | ||||||
| O | ____ | zz | GD | GD | GD | zc | GD | O | Φ | ||||
| E | <Λ | ||||||||||||
| O | Φ | ||||||||||||
| G) | Z5 | ||||||||||||
| -T— | cr | ||||||||||||
| 4-> | |||||||||||||
| 1Φ | cn | ||||||||||||
| +J | •Τ- | ||||||||||||
| C | Ο | ||||||||||||
| •t— | t— | • | |||||||||||
| cr> | </) | 4-> | CXJ | ||||||||||
| βί| | ZC | zz | zc | ZZ | ZIZ | ZIZ | zz | ZZ | 1— | ||||
| O | XJ | o | |||||||||||
| CH | O | g | |||||||||||
| CH | c | XJ | |||||||||||
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QUADRO 2 (Cont.
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-31Os complexos de composições farmácêuticas radioactivas da presente in venção podem preparar-se facilmente, por meio da mistura de um sal de um metal radioactivo com o ligante diaminoditiÕ1ico, na presença de um agente redutor apropriado, eventualmente, em meios aquosos a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo ou, ainda mais altas, e proporcionam-se e podem isolar-se com rendimentos elevados, quer em grandes concentrações (veículo adicionado, por exemplo, Tc ), quer em concentrações vestigiais (sem veículo adicionado, por exemplo, Tc^^m) ou menos do que 10θ molares.
Em alguns casos, o ligante diaminoditiõlico pode, ele próprio, actuar como agente redutor, eliminando assim a necessidade de um agente redutor adicional. Os agentes redutores adicionais apropriados, quando necessários ou desejados, são bem conhecidos pelos entendidos na matéria. A reacção completa-se geralmente, após um intervalo de tempo compreendido entre 1 mi njj to e 2 horas, dependendo da identidade dos reagentes particulares utilizados. 0 complexo radiomarcado prepara-se do mesmo modo que qualquer complexo di ami nodi ti Ó1 i co não-radioactivo , corres ponderi te, por meio da simples substituição do radionuclido desejado pelo elemento não-radi oacti vo correspondente , nos materiais i n i_ ciais, excepto no caso do tecnécio porque todos os isótopos do tecnécio são radioactivos.
No caso do tecnécio, tal como por exemplo, Tc ou Tc , um complexo, de acordo com a presente invenção, prepara-se de preferência por meio da mistura do pertecnetato (Tc+?) com o diaminoditiol desejado, em meio aquoso, depois por meio da adição a mistura reaccional de um agente redutor apropriado, capaz de reduzir o tecnécio. Entre os agentes redutores apropriados es-32-
estão os ditionitos de metais alcalinos, os sais de estanho, boro-hidreto de sódio e outros, bem conhecidos.
Os) complexos di ami nodi ti Ó1 i cos de tecnécio da presente invenção podem preparar-se, também, a partir de complexos de te£ nécio prez-formados por meio do tratamento destes complexos pre-formados com um excesso de ligantes, sob condições apropriadas.
Por exemplo, o complexo diaminoditiÕ1ico de tecnécio pode preparar-se, também, por meio da reacção do ligante diamino- +5 ditiolico desejado com o complexo oxo-tetra-halogenado de Tc .ou com um complexo de gl uco-heptonato de tecnécio ou similares.
Um excesso do ligante diaminoditiÓ1ico acima de 50 a 100 vezes o excesso molar ou mais, e um excesso do agente redutor , podem utilizar-se na reacção de formação de complexos para se assegurar o máximo rendimento do tecnécio. Seguindo a reacção , o complexo desejado pode separar-se da mistura reaccional, eventualmente, por meio de cristalização ou de precipitação ou por meio de cromatografia convencional.
Os conjuntos, de acordo com a presente invenção, compreendem um ligante diaminoditió1ico, não-pirogénico , esterilizado e, eventua1 mente, uma quantidade de um agente redutor para reunir um radionuclido prez-selecci onado. De preferencia, tais conjuntos contêm uma quantidade pré-determi nada de um ligante diamj_ noditiólico esterilizado e uma quantidade pré-determinada de um agente redutor esterilizado, susceptível de reduzir uma quantidade pre-determinada do radionuclido pré-seleccionado . Prefere-se, também, que o ligante diaminoditiÕlico e o agente redutor sejam 1iofi1izados , quando possível, para facilitar a estabilidade na armazenagem. Se a liofilização não for viável, os con-33juntos podem armazenar-se, gelados, ou em solução ã temperatura ambiente. A escolha dos radi onucl i dos , em geral, dependera da utilização final do composto marcado. Natural mente, devido ã eficácia dos geradores do tecnécio 99m, prefere-se espeeialmente tal radionuclido.
Noutro aspecto da presente invenção, um conjunto para utj_ lização na preparação de complexos da presente invenção, a partir
9 Π] de uma quantidade de Tc tal como a solução de pertecnetato njj ma solução salina , isotonica, apropriada, na maioria dos laboratÓ rios clínicos, inclui a quantidade desejada de um ligante seleccionado para reagir com uma quantidade escolhida de pertecnetato, e um agente redutor, tal como cloreto de estanho, numa quantidade suficiente para reduzir a quantidade escol hi da de pertecnetato pa. ra formar o complexo desejado.
Um conjunto preferido para fãcil preparação da composição farmacêutica radioactiva, desejada, de Tc-99m, de acordo com a presente invenção, compreende dois frascos. Um frasco (A) contém o éster derivado do ligante diaminoditiõlico preparado sob forma liofilizada, em pH ãcido, em que a estabilidade do ligante ê óptima, e um enchedor inerte, tal como manitol, para propiciar liofilização fãcil. 0 segundo frasco (B) contêm um redutor apropriado para converter o Tc no estado de oxidação desejada e um enchedor inerte, tal como manitol. 0 segundo frasco ê liofilizado a um pH aproximado a 9. Quando os conteúdos dos frascos estão misturados em conjunto com uma solução salina esterilizada, obtêm-se um pH Óptimo ^3,0 a 5,0. Este proporciona reacção óptima do li9 9 m gante diaminoditiolico com o Tc reduzido para preparar a composição farmacêutica radioactiva, desejada, com alto rendimento e alta pureza. Um método pelo qual se pode preparar a composi
-34ção farmacêutica radioactiva de Tc-99m, com alto rendimento, e o seguinte: prepara-se um frasco (A) com material não-pirogênico , esterilizado, seco por congelação contendo o sal dicloridrato do éster derivado do ligante diaminoditiolico a níveis de 100 ug a 2 mg, ou mais altos, com um enchedor (substância de enchimento) inerte apropriado, tal como, manitol, para se obter um tampão apr£ priado apos a 1iofi1ização. Prepara-se o segundo frasco (B) com material não-pi rogeni co esterilizado, liofilizado contendo um ageri te redutor apropriado, tal como um sal de estanho (por exemplo, SnCl2) a níveis de 5 ug a 100 ug, ou mais. 0 frasco (B) pode coji ter, também um ligante para estabilizar Sn (II), tal como etileno diamina do ácido tetra-acético (EDAT) a um nível de 100 ug a 1,0 mg, ou mais. Como aditamento, pode utilizar-se um agente expansor , tal como o manitol, para ajudar a 1iofi1ização.
~ — 9 9 m
A composição farmacêutica radioactiva de Tc , como se descreve na presente invenção, prepara-se por meio da mistura dos _ 9 9 rn conteúdos dos frascos (A) e (B) com TC 0 a partir de um gera_
- 9 9 9 9 m — dor radiofarmaceutico de Mo /Tc , utilizando-se técnicas de esterilização, bem conhecidas pelos entendidos na matéria de pr£ paração de materiais injectãveis esterilizados. 0 gerador elueji te adicionado poderã fornecer cerca de 20 a 50 mCi de actividade. Após 15 minutos ã temperatura ambiente, o complexo diaminoditiÕ9 9 m lico de Tc , como se descreve aqui, forma-se com um elevado rendimento radioquímico (por exemplo, 80%).
Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos complexos de tecnécio-99m da presente invenção.
H3CO2C
Exemplo A
Exemplo B h3co2cz H CA f X ·· ' >s-T-
Exemplo D
Exemplo C
HsC2O2C._ h C?n v II x
Exemplo F
Preparam-se estes complexos de tecnécio-99m, utilizando-se condições de marcação padrão semelhantes as referidas na literatura para outros ligantes diaminoditiÕ1icos. Para todos os complexos, excepto o complexo do Exemplo D, reconstituiu-se um conjunto de G1 ucos can™ (uma mistura de gluco-heptonato de
Q Q m sodio e cloreto de estanho) com 50 a 150 mCi de Tc 04 obti. Q Q Q Q m da por meio de eluiçao de um gerador do radionuclido Mo /Tc
Adicionaram-se 1 a 10 mg de diaminoditiol a 0,2-1,0 ml de ãgua e conservou-se a mistura, durante 1 a 30 minutos. No caso dos complexos dos Exemplos C, E e I, foi necessãrio o aquecimento pja ra efectuar a eliminação dos grupos protectores benzamidometTlicos. Para o complexo do Exemplo D, utilizou-se uma modificação do processo de Baldas et al., Int. Appl. Radial, Isot.,36,133 (1985). Reduziram-se 100 a 200 mCi do gerador eluido atê a sec£ ra por meio de evaporação rotativa e adicionaram-se com agitação, 15 ml de HC1 12M e depois, 15 mg de azida de sodio. Após 5 minutos, reduziu-se a mistura atê a secura por meio de evaporação rotativa e re-dissolveu-se em 1 ml de tampão (0,05 moles de fosfato de sódio; pH=7,0). Adicionaram-se 1 a 10 mg de diaminoditiol em 0,2 a 2 ml de uma solução salina ao resTduo anterior e conser vou-se a mistura ã temperatura ambiente, durante 1 a 30 minutos aquecendo eventua1 mente, para completar a reacção. Uma vez, pr£ parados os complexos, purificaram-se por meio de cromatografia liquida de alta pressão sobre uma coluna Brownlee RP-8 Spheri 5, utilizando-se um gradiente de acetato de amonio 0,05M (NH^OA ) metanol. 0 gradiente subiu, tipicamente, de 20% a 40% de metanol inicialmente, atê 100%, de metanol, durante 15 minutos, e i£ cluTu um período inicial de manutenção, ã partida do gradiente, de 1 a 10 minutos, e isolaram-se os complexos purificados por
-37meio de evaporação rotativa do solvente ã temperatura ambiente.
Os complexos obtidos por este processo foram avaliados, em relação ã pureza, por meio de cromatografia em camada fina sobre p 1 a_ cas Whatman C-18 de fas^e reversível, utilizando-se uma mistura solvente contendo 65% de metanol, 5% de tetra-hidrofurano, 10% de acetonitrilo e 20% de NH OAc 0,54. Em todos os casos, a pureza radioquímica foi superior a 90%. As soluções dos complexos em s£ luções salinas, mostraram ser estáveis, durante pelo menos, 4 h£ ras .
Injectam-se os complexos, por via intravenosa, usualmente em soluções salinas, em uma dose de 5 a 100, de preferência de 5 a 50 milicuris por 70 Kg de peso corporal e conduz-se a imagem por meio de processos 'conhecidos.
Uti1i dade
Avaliaram-se os complexos, descritos antes, para potencial utilização clínica, sob a forma de composições farmacêuticas radi oacti vas , para a avaliação do fluxo sanguíneo ce reb ra 1 , regional por meio da execução de estudos de imagens do cérebro, em macacos rh£ sus. A partir destes estudos, determinou-se a eliminação pelo cerebro (% da dose injectada) e a retenção cerebral (T 1/2).
Métodos
Privaram-se de ali entação macacos rhesus machos, durante 24 horas antes da indução da anestesia com uma injecção intra_ muscular de uma mistura de cloridrato de cetamina (10 mg/Kg) e maleato de acepromazina (1 mg/Kg). Administraram-se injecções subsequentes de pentobarbitol de sodio (65 mg/ml), por meio de catéter na veia safena externa, para manter a anestesia. Imedia
-38tamente antes de se obter a imagem, administraram-se 18 a 22 mCi do complexo de tecnécio-99m, via catêter na veia safena.
Executou-se a imagem dinâmica do plano utilizando-se uma câmara digital Picker Dynal (Picker Int., Northford, Ct.) interligada a um computador de estudos e modelos (CEM) e a um computa^ dor de medicina nuclear Microdelta (CDA, Waltham, MA). Amarrou-se sobre uma placa fixa, o animal do qual se pretende a imagem, com a sua cabeça na posição lateral esquerda, no centro do campo de visão da câmara. Obtiveram-se dados dinamicamente numa matriz de processamento de palavra de 64x64 , um quadro por minuto durari te duas horas, utilizando-se um sistema õptico de ampliação 2x.
Obtiveram-se as curvas de tempo-actividade, utilizando-se uma região de interesse (ROI) que engloba o cérebro definido por meio de um isocontorno que marca uma alteração de densidade de impulsos de contagem entre 25 e 45 por cento do máximo. Colocou-se, um ROI antecedente, precisamente no exterior da área occipital do cérebro e seguiu-se o contorno do ROI cerebral. Calc£ lou-se o número de impulsos de contagem por pixel em cada (ROI) por mCi injectados para dada imagem de um minuto na experiência. Corrigem-se por defeito os impulsos de contagem de ambos os ROIs e subtraem-se os impulsos de contagem antecedentes dos impulsos de contagem do ROI cerebral. Calculou-se a percentagem da dose injectada (% D.I.), utilizando-se os resultados das curvas do tempo-actividade. Converteram-se os impulsos de contagem pico por pixel por mCi em desintegrações pico por minuto. 0 número de desintegrações no cérebro converteu-se em mCi, no cérebro , e comparou-se com a dose injectada , obtendo-se uma (% D. I.) no cérebro.
-390 tempo de retenção do complexo no cérebro denomina-se semi-vida ( T 1/2). Executaram-se os cálculos da semi-vida utiH zando-se uma aplicação do tipo exponencial, e um programa de simulação farmaco-cinetica não-linear, disponíveis come reialmente. (Statistical Consultants, Inc. (1986) PCNONLIN e NONLIN 84: Software for the Statistical Analysis of Nonlinear Models The American Statistician , Vol. 40,52 ). Os cálculos iniciais das médias de alimentação determinaram-se utilizando-se a aplicação do tipo exponencial. Utilizaram-se estes cálculos no programa de simulação PCNONLIN para determinação da cinética de eliminação e do T 1/2 biológicos. Supôs-se que os complexos seguiram uma cinética de divisão. Se os dados não forem consistentes com esta suposição, então aplicou-se a análise mui tidivi são.
Os resultados mostram-se no Quadro II.
QUADRO II
CARACTERISTICAS QUlMICAS E BIOLÓGICAS DO
COEFICIENTE DE DIVISÃO, EXTRACÇAO E RETENÇÃO Q Q m
CEREBRAL DOS COMPLEXOS Tc3ym
IMAGEM DO MACACO
| EX. NQ | COEFICIENTE DE DIVISÃO | % D. I . 2 | T 1/2 (min) | |||
| A | 44 | 4,8+,8 | (6) | > | 1440 | (6) |
| B | 7 | 2,9 + 2,4 | (5) | 167+15 | (3) | |
| C | 35 | 3,0 | (D | < 30 | (D | |
| D | 12 | 2,8+0,2 | (2) | > | 1440 | (2) |
| E | 142 | 3,2 | (1) | 4 30 | ||
| F | 52 | 3,2 | (2) | < 30 | ||
| G | 310 | 4,6 +0,6 | (3) | > | 1440 | |
| H | 19 | < 2 | (D | < 30 |
-40Todos os valores sao a média + (7
Os valores entre parênteses representam o numero de animais utilizados nos cálculos.
Coeficiente de divisão ãgua/octanol.
% D. I. máxima, determinada por meio da imagem do pl£ no
Semi-vida calculada da transparência cerebral.
Outra condição importante para uma composição farmacêutica radioactiva para a avaliação do fluxo sanguíneo cerebral, regional, ê a de que a composição farmacêutica radioactiva seja di£ tribuída como uma função do fluxo sanguíneo. A distribuição como uma função do fluxo sanguíneo pode demonstrar-se a partir da anjí lise das imagens SPECT (espectrais ).
Analisaram-se as imagens SPECT formadas, utilizando-se
- fí?) um video densitometrico baseado num sistema de camara (Loats<> Assoe., Westminster, MD), com a finalidade de se obterem informa çoes acerca da concentração e distribuição, padrões, do Tc Supõs-se que a radioactividade, em várias áreas do cérebro, este ja relacionada, positiva, e linearmente, com alterações de abso£ ção, na película. Calculou-se o valor de absorção, médio, por pixel na água cerebral. Os limites neuro-anatomicos para deslocamento do ROI na área cerebral basearam-se em atlas tomográficos da emissão de positrões no cérebro humano. As velocidades de absorção entre as diferentes áreas de substância cinzenta (áreas corticais e tálamo) e uma area de referência de substância branca determinaram-se em cerca de 50 e 150 minutos post-adimini£ tração.
Executou-se esta analise, utilizando-se o complexo do
Exemplo A. Os resultados estão resumidos no Quadro III e mostram que se observa uma proporção ci nzenta/branca de 2-3:1,para o comple xo do Exemplo A, de acordo com a distribuição como uma função do fluxo sanguíneo cerebral.
EXEMPLO III
VELOCIDADES DA ACTIVIDADE NA AREA DO CÉREBRO DO MACACO,
DERIVADAS DAS IMAGENS ESPECTRAIS FORMADAS DO
COMPLEXO DO:
EXEMPLO A
Tempo utili
Administração do Comzado posto (min)
| Regi ões | 53 | 1 50 | |
| Cortéx | Occi pi tal | 3,3 | 2,6 |
| Cortêx | Parietal | 3,1 | 2,5 |
| Cortéx | Frontal | 2,9 | 2,3 |
| Tãlamos | 2,5 | 2,1 |
Os valores representam percentagens da velocidade de absorção para regiões de interesse do corpo caloso-ventricular lateral (isto é, área de referência de substância branca)
Os complexos diaminoditiÕ1icos radiomarcados, particulaq mente os marcados com Tc-99m, também são úteis na marcação de ce lulas sanguíneas brancas i n vi tro.
Ainda que os complexos diaminoditiÕ1icos , descritos aqui especificamente, sejam particularmente benéficos nas radioimagens
da perfusão cerebral, nos mamíferos, grupos aminados (contendo azoto) e outros grupos descritos na matéria e outros materiais não especificados e condições não estão excluídos desde que não impeçam que os benefícios da presente invenção se realizem.
Claims (15)
1.- Processo para a preparação de compostos de fórmulas gerais os símbolos individualrepresentam, mente um radical escolhido entre átomos de hidrogénio, grupos alquilo ou grupos de fórmula geral -A-COOR na qual A representa uma cadeia alquilénica linear ou ramificada com zero a 10 átomos de carbono <· r representa (a) um grupo alquilo C1_1Q, (b) um grupo fenilo ou benzilo tendo, eventualmente, até 5 substituintes ns núcleo escolhidos entre átomos de flúor, cloro ou bromo, -/rupos alquilo C1_4, nitro, alcoxi C1_4 ou carboxilo ou urr.> função éster derivada de um ácido carboxílico ou (c< um núcleo heterocíclicico pentagonal ou hexagonal cor ] a 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, o^ieénio ou enxofre, e η, o e p representam, cada um, in'>;,endentemente, o numero inteiro 1 ou 2; com a condição de ;.<·1ο menos um dos símbolos R^ a R^2 representar um grupo de fér.-.uia geral
- A—COOR, obtidos sob uma forma de apresentação estéril aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e dos seus sais acei'./eis em farmácia, caracterizado pelo facto de:
(a) para se obter um composto de fórmula geral A, se submeter a uma reacção de aminação redutora um aminotiol pre* egido de fórmula geral
I Ta
BAD ORIGINAL l
-4 5- na qual n têm o significado definido antes, e
P representa um grupo protector, mediante utilização de composto de fórmula geral um na qual
R, R^ e R.? têm o para se obter um composto significado definido antes, protegido de fórmula geral na qual
R, Rj_, antes, carbonílico
P têm o significado definido que se faz reagir depois com um segundo aminotiol de fórmula geral na qual
R ' , R_ ' , R ’ , R. ' , n‘ e P' têm o significado definido 12 3 4 antes para os símbolos , R2, R_, R^, n e P na fór-46- mula geral VII citada antes mediante uma reacção de aminação redutora para se obter um diamino ditiol de fórmula geral
XIII na qual os símbolos a R5, , Rg a R^, n' P e p têm o significado definido antes, que após eliminação dos grupos protectores dos átomos de enxofre por métodos apropriados se esterifica utilizando um álcool apro priado na presença de um catalisador; ou (b) para se obter um composto de fórmula geral B (i) de se fazer reagir um tiol-benzaldeído substituído de fórmula geral na qual os símbolos a têm o significado definido antes, e
Bn representa um grupo protector, com uma amina apropriada de fórmula geral
-4Ί- νη2 na qual
Rg e R^ têm o significado definido antes para se obter uma diimina de fórmula geral que se reduz mediante a utilização de um agente redutor apropriado obtendo-se uma diamina que após eliminação dos grupos protectores dos átomos de enxofre se esterifica; ou (ii) de se submeter a uma síntese de Strecker um tiolbenzaldeído substituído de fórmula geral na qual os símbolos R^ a R^ e Bn têm o significado definido antes, com uma amina apropriada de fórmula geral R7 νη2 na qual
Rg e Ry têm o significado definido antes na presença de um cianeto nucleofílico para se obter um composto bis-amino-nitrilo de fórmula geral que por hidrólise fornece um ácido bis-amino de que se eliminam os grupos protectores dos átomos de enxofre e se esterifica.
2.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (A) na qual os símbolos R^ a R^2 representam, cada um, individualmente um radical escolhido entre átomos de hidrogénio, grupos alquilo θ ou grupos de fórmula geral -A-COOR na qual A representa uma cadeia alquilénica linear ou ramificada com zero a 6 átomos de carbono e R representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, e η, o e p representam, cada um, independentemente, o número inteiro 1 ou 2; com a condição de pelo menos um dos símbolos R^ a R^2 representar um grupo de fórmula geral -A-COOR, obtidos sob uma forma de apresentação estéril aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e dos seus sais aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual R e um qualquer dos símbolos R^ a R^2 representam um grupo alquilo C^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual o símbolo A representa uma cadeia alquilénica linear com zero a 3 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos ini-50- ciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual os símbolos e R^q representam, cada um, um grupo de fórmula geral -A-COOR, citados antes e e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual o símbolo A representa uma ligação e R representa um grupo etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual os símbolos η, o e p representam, cada um, o numero 1, R^ e R-^θ representam, cada um, um grupo de fórmula geral -A-COOR na qual o símbolo A representa uma cadeia alquilénica linear com zero a 3 ãtomos de carbono e R representa um grupo alquilo , R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R., R_, Rc, Rr, R_, Ro, R,. e R^2 representam, cada um, individualmente, um radical escolhido entre átomos de hidrogénio ou grupos alquilo caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual 1 a 4 dos símbolos R^ a R^^ representam, cada um, um grupo de fórmula geral -A-COOR citada antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual o símbolo A representa uma ligação cujo posicionamento confere ã fórmula estrutural do diaminoditiol a configuração L, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
10. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de dicloridrato do éster dietílico da N,N'-1,2-etileno diil-bis-L-cisteina estéril, caracterizado pelo facto de se utili zar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de dicloridrato do éster dimetílico da N ,N!-1,2-et ilenodiil-bis-L— cisteína estéril, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de dicloridrato do éster di-n-propílico da N,Ν'-1,2-etilenodiil-bis-L-cisteína estéril, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
13. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas radioactivas, para administrar por via parentérica, que se utilizam como agentes de diagnóstico nos mamíferos por emitirem radiações quando atingem o órgão pretendido, especialmente o cérebro, caracterizado pelo facto de se misturar a uma quantidade pré-determinada de um sal radioactivo escolhido uma quantidade previamente determinada de um éster derivado de um diaminoditiol, estéril, de fórmula geral A ou B, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 e eventualmente uma quantidade pré-determinada de um agente redutor apropriado estéril e apirogénico que permite a redução do radionuclido citado antes, sendo os dois últimos elementos dispensados individualmente em 2 frascos-ampolas acondicionados em uni Kit.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente redutor um sal estanoso.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral A preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 3.
rizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral A preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 10.
23. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracte- rizado pelo facto de se utilizar um compostc de fórmula geral A preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 11.
24. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracte- rizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral A preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 12.
25. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracte- rizado pelo facto de se utilizar como radionuclido um isótopo radioactivo escolhido entre os elementos Tc, Ru, Cu, Co, Pt, Fe, Os, Ir, W, Re, Cr, Mo, Mn, Ni, Rh, Pd, Nb ou Ta.
26. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de se utilizar como radionuclido o tecnésio-
- 99 m.
27. - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de se utilizar como éster derivado de um diamino ditiol um composto de fórmula geral Ά na qual R e um qualquer dos símbolos a R^ representam, cada um, um grupo alquilo C^_^, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 3.
28. - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de se utilizar como éster derivado de um diamino ditiol um composto de fórmula geral A na qual o símbolo A representa uma cadeia alquilénica linear com zero a 3 átomos de carbono, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 4.
29. - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de se utilizar como éster derivado de um diaminoditiol um composto de fórmula geral A na qual η, o e p representam o numero inteiro 1 e 1 a 4 dos símbolos R^ a R^ representam um grupo de fórmula geral -A-COOR, citada antes, preparado pelo piocesso de acordo com a reivindicação 2.
30. - Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto não-aminado, isto é não comportando em qualquer um dos átomos de carbono um grupo amina adicional, de fórmula geral A na qual R e um qualquer dos símbolos R^ a R^2 representam, cada um, um grupo alquilo C^_3-
31. - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracte rizado pelo facto de se utilizar como éster derivado de um diaminoditiol um composto de fórmula geral A na qual R^ e R^Q representam um grupo de fórmula geral -A-COOR citada antes, R^ e R^ representam, cada um,um átomo de hidrogénio e η, o e p representam, o número inteiro 1, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 2.
32. - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de se utilizar como éster derivado de um diamino ditiol um composto de fórmula geral A na qual A representa uma ligação e R representa um grupo etilo, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 6.
33. - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral A na qual o símbolo A representa uma ligação cujo posicionamento confere à fórmula estrutural do diaminoditiol a configuração L, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 9.
34. - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de se utilizar como éster derivado de um diaminoditiol um composto de fórmula geral A na qual os símbolos η, o e p representam, cada um, o numero 1, R^ e R-^θ representam, cada um, um grupo de fórmula geral -A-COOR na qual o símbolo A representa uma cadeia alquilénica linear com zero a 3 átomos de carbono e R representa um grupo alcuilo C.. , R e R reoresentam, cada um,
1~ 3 4 y um átomo de hidrogénio e R., R_, Rq, R,, Rn, R_, R e R _ represen
1 2 o / o 11 12 “ tam, cada um, individualmente, um radical escolhido entre átomos de hidrogénio ou grupos alquilo C^_3, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 7.
35.- Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de se utilizar como éster derivado de um diaminoditiol o éster dietílico da N,N'-1,2-etilenodiil-bis-L-cisteína, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 10.
( 36.- Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de se utilizar como éster derivado de um diaminoditiol o dicloridrato do éster dimetílico de N,N'-1,2-etilenodiil-bis-L-cisteína, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 11.
37.- Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de se utilizar como éster derivado de um diaminoditiol o dicloridrato do éster di-n-propílico da N,Ν'-1,2-etilenodiil-bis-L-cisteína, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 12,
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| FR2664166A1 (fr) * | 1990-07-04 | 1992-01-10 | Cis Bio Int | Procede de preparation de complexes nitruro de metaux de transition utilisables comme produits radiopharmaceutiques ou pour la synthese de nouveaux produits radiopharmaceutiques. |
| US5997844A (en) * | 1991-02-08 | 1999-12-07 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
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| US7238340B1 (en) | 1991-11-27 | 2007-07-03 | Cis Bio International | Monoamine, diamide, thiol-containing metal chelating agents |
| US5192655A (en) * | 1991-07-05 | 1993-03-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Silver halide elements with improved speed and low fog |
| FR2679452B1 (fr) * | 1991-07-22 | 1993-11-12 | Cis Bio International | Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cerebral, comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation. |
| DE4128183C1 (en) * | 1991-08-24 | 1993-01-14 | Forschungszentrum Juelich Gmbh, 5170 Juelich, De | New technetium complexes and corresp. complexing agents - useful for measurement of cerebral perfusion, diagnosis of Alzheimer's disease or epilepsy and localisation of tumours |
| EP0542216A1 (de) * | 1991-11-13 | 1993-05-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Diaminomercapto (thio)ether als Komplexbildner für in der Nuklearmedizin einsetzbare Nuklide, Verfahren zur Herstellung der Komplexe, sowie Markierungskits, enthaltend diese Komplexe |
| US5783170A (en) * | 1991-11-27 | 1998-07-21 | Diatide, Inc. | Peptide-metal chelate conjugates |
| US5807535A (en) * | 1992-07-31 | 1998-09-15 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Metal complexes of hydroxyaryl containing aminocarboxylic acid chelating agents |
| US5688485A (en) * | 1992-12-31 | 1997-11-18 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Radiolabelled complexes of ester-substituted diaminethiols |
| US5879657A (en) * | 1993-03-30 | 1999-03-09 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders |
| US5690904A (en) * | 1993-07-12 | 1997-11-25 | Amersham International Plc | Diagnostic radiopharmaceutical compounds (That) |
| US5968477A (en) * | 1994-01-24 | 1999-10-19 | Neorx Corporation | Radiolabeled annexin conjugates with hexose and a chelator |
| US20030220233A1 (en) | 1994-01-24 | 2003-11-27 | Neorx Corporation | Radiolabeled annexins |
| CA2190727C (en) * | 1994-05-19 | 2006-07-18 | Sudhakar Kasina | Aromatic amine substituted bridged nitrogen and sulfur donor atom ligands for imaging |
| IL115099A (en) * | 1994-10-14 | 1999-04-11 | Upjohn Co | Lyophilizate of phospholipid complex of water insoluble camptothecins |
| CA2192282A1 (en) * | 1995-12-11 | 1997-06-12 | Bernard David | Method of stabilizing an aqueous solution of 99mo molybdate |
| US5961952A (en) * | 1996-01-24 | 1999-10-05 | Dupont Pharmaceuticals Company | 99m Tc-tertiary-butyl isonitrile as breast tumor imaging agents |
| US6005083A (en) | 1997-03-28 | 1999-12-21 | Neorx Corporation | Bridged aromatic substituted amine ligands with donor atoms |
| DE19741694C2 (de) * | 1997-09-18 | 2002-10-31 | Schering Ag | Verwendung von Komplexen, deren Ligand ein Bis-Amin-Oxim-Derivat oder ein N¶2¶S¶2¶-Derivat und deren Zentralatom ein Radionuklid ist |
| US6436365B2 (en) * | 1997-09-23 | 2002-08-20 | Schering Aktiengesellschaft | Process for therapeutic treatment of proliferative diseases |
| WO1999040882A2 (en) * | 1998-02-06 | 1999-08-19 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | STEREOSELECTIVE Tc-99m LIGANDS |
| US7067111B1 (en) * | 1999-10-25 | 2006-06-27 | Board Of Regents, University Of Texas System | Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging |
| US6692724B1 (en) * | 1999-10-25 | 2004-02-17 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging |
| CN1292798C (zh) | 2000-06-02 | 2007-01-03 | 德克萨斯州立大学董事会 | 乙二半胱氨酸(ec)－药物缀合物 |
| US7311893B2 (en) * | 2000-07-25 | 2007-12-25 | Neurochem (International) Limited | Amyloid targeting imaging agents and uses thereof |
| EP1389090A2 (en) * | 2001-04-26 | 2004-02-18 | Board of Regents, The University of Texas System | Diagnostic imaging compositions, their methods of synthesis and use |
| US7261875B2 (en) * | 2001-12-21 | 2007-08-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use |
| CN1723042B (zh) * | 2002-11-07 | 2010-12-01 | 得克萨斯大学体系董事会 | 乙二半胱氨酸(ec)-药物结合物、组合物及用于组织特异性疾病显像的方法 |
| US9050378B2 (en) * | 2003-12-10 | 2015-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | N2S2 chelate-targeting ligand conjugates |
| US7414137B2 (en) | 2006-03-23 | 2008-08-19 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of 3,4-disubstituted-thiazolidin-2-ones |
| EP2000154A4 (en) * | 2006-03-24 | 2010-05-05 | Fujifilm Ri Pharma Co Ltd | COMPOSITION FOR PREPARING A RADIOACTIVE PHARMACEUTICAL FOR THE DIAGNOSIS OF REGIONAL CEREBRAL BLOOD FLOW |
| US8758723B2 (en) | 2006-04-19 | 2014-06-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for cellular imaging and therapy |
| US10925977B2 (en) * | 2006-10-05 | 2021-02-23 | Ceil>Point, LLC | Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications |
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| EP3242688B1 (en) | 2015-01-09 | 2020-01-29 | Reiley Pharmaceuticals, Inc. | Cox-2-targeting, platinum-containing conjugates and their use in the treatment of tumors and cancers |
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|---|---|---|---|---|
| GB742996A (en) * | 1953-01-19 | 1956-01-04 | Dow Chemical Co | Di-sulfhydryl alkylene diamine polycarboxylic acids and salts thereof |
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| US4444690A (en) * | 1982-02-25 | 1984-04-24 | University Patents, Inc. | Technetium chelates |
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| US4638051A (en) * | 1984-04-30 | 1987-01-20 | The Johns Hopkins University | Brain imaging radiopharmaceuticals |
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| US4897255A (en) * | 1985-01-14 | 1990-01-30 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
| US5175343A (en) * | 1985-01-14 | 1992-12-29 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
| US4746505A (en) * | 1985-04-26 | 1988-05-24 | President And Fellows Of Harvard College | Technetium radiodiagnostic fatty acids derived from bisamide bisthiol ligands |
| ZA863205B (en) * | 1985-05-01 | 1987-08-26 | Univ New York State Res Found | Diagnostic radiopharmaceutical compounds |
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| US4693688A (en) * | 1986-07-14 | 1987-09-15 | Amp Incorporated | Grounding connector |
| US5279811A (en) * | 1987-02-18 | 1994-01-18 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Ester-substituted diaminedithiols and radiolabeled complexes thereof |
| US5037631A (en) * | 1990-10-29 | 1991-08-06 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Technetium-99M complex for examinating the renal function |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19940817 |
|
| MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED Effective date: 20090817 |