CN102167711B - 99mTcO核标记美法仑氨荒酸盐配合物及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种99mTcO核标记的美法仑氨荒酸盐配合物及制备方法和应用，其配合物的通式为99mTcO-MPLDTC。通过a.配体MPLDTC的合成和b.99mTcO-MPLDTC配合物制备的两个步骤制备而成。该配合物是一亲水性物质，其放射化学纯度高、稳定性好、在肿瘤中有较高的摄取值和较好的肿瘤/血、肿瘤/肌肉比值，可以作为一种新型肿瘤显像剂推广应用。
Description
所属技术领域
本发明涉及到99mTcO核标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体说是涉及到一种99mTcO核标记美法仑氨荒酸盐配合物及制备方法和应用。
背景技术
随着核医学的发展，放射性同位素标记的化合物用于肿瘤诊治得到了广泛的关注和认同。对肿瘤药物或其修饰后产物进行放射性标记，得到具备显像功能的探针成为当前放射性药物研究的一个重要方向。在显像方面，由于99mTc具有半衰期短(6.02小时)，γ射线能量适宜(140千电子伏特)，可以从钼锝发生器方便获得等显著优点，因此99mTc成为放射性药物的首选核素。99mTc标记的肿瘤放射性药物的研究也成为放射性药物重点研究方向之一。
抗肿瘤药物美法仑(Melphalan，简称MPL)，是一种芳香氮芥类药物，属于生物烷化剂，作用靶点是肿瘤细胞的DNA，与DNA上的亲核基团作用交叉连结使之断裂，尤其是作用在鸟嘌呤残基的N-7位上。美法仑现已用于各种固体肿瘤(乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、横纹肌肉瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤和尤因肉瘤)和血液肿瘤(非霍杰金淋巴瘤、霍杰金淋巴瘤、骨髓增生异常综合症和急性白血病等)的治疗。
99mTc-葡庚糖酸盐(99mTc-GH)是以[99mTcO]3+为中心核的配合物，结构确定，而且其容易和其他配体发生配体交换反应生成新的[99mTcO]3+核配合物，所以将99mTc-GH作为[99mTcO]3+核配合物的标记前体来制备新型[99mTcO]3+核配合物成为放射性药物化学的研究热点之一。将美法仑巧妙转化为其氨荒酸盐配体((Melphalan dithiocarbamate，简称MPLDTC)，利用氨荒酸盐中的S原子与99mTcO核配位制备99mTcO-MPLDTC配合物来用作新型肿瘤显像剂，是当前放射性药物化学领域的研究热点之一，也是本领域当前需要解决的重要任务。
发明内容
本发明的目的是提供一种放射化学纯度高、稳定性好，应用在肿瘤显像领域的99mTcO核标记的美法仑氨荒酸盐配合物，同时也提供其制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：一种99mTcO核标记的美法仑氨荒酸盐配合物，其代表通式为99mTcO-MPLDTC，其结构式为：
该结构式中：以[99mTc(V)O]3+为中心核，两个MPLDTC配体分子中的4个硫原子与99mTc配位得到99mTcO-MPLDTC配合物。
99mTcO-MPLDTC配合物的制备方法如下：
1.配体MPLDTC的合成：
取200mg的美法仑加入25mL圆底烧瓶中，加入74mg NaOH固体，加入适量蒸馏水溶解，用冰水浴冷却溶液，然后缓慢的滴加70mg CS2，冰浴搅拌3-4h。然后进行抽滤得到淡黄色固体，用乙醚洗，得到淡黄色晶粒，即为MPLDTC；
其合成路线为：
2.99mTcO-MPLDTC配合物的制备：
将37～370MBq的99mTcO4 -淋洗液1-5mL加入到GH冻干药盒中，充分摇匀，固体完全溶解后，室温(20～30℃)下反应15～30分钟得到99mTcO-GH中间体溶液。将1mL浓度为1g/L的MPLDTC配体溶液加入到上述99mTcO-GH中间体溶液中，混匀后在沸水浴中放置30～60分钟，即得到所述的99mTcO-MPLDTC配合物，所述GH为葡庚糖酸盐；
99mTcO-MPLDTC的制备采用配体交换反应，合成路线如下：
99mTcO4 -+SnCl2·2H2O+GH→99mTcO-GH
99mTcO-GH+MPLDTC→99mTcO-MPLDTC。
上述所述的化学合成试剂均是市售商品，来源广泛，容易获得。
通过上述方法合成的99mTcO-MPLDTC，其放射化学纯度大于90％。
荷瘤小鼠体内生物分布实验结果表明99mTcO-MPLDTC在肿瘤中有较高的摄取，肿瘤/肉和肿瘤/血比值好，可以成为一种新型的肿瘤显像剂。
将99mTcO-MPLDTC在荷瘤小鼠体内的生物分布数据与临床上已用作肿瘤显像剂的99mTc-MIBI进行比较，结果见表1。
表1 99mTcO-MPLDTC与99mTc-MIBI的生物数据对比(x±s，ID％/g，2h p.i.)
从表1的结果可以看出，99mTcO-MPLDTC配合物在肿瘤中的摄取和瘤/血和瘤/肉比值均大于1，其肿瘤摄取值和瘤/肉比值比99mTc-MIBI高，但其瘤/血比值要低于99mTc-MIBI。通过与99mTc-MIBI的生物实验数据的综合对比，说明99mTcO-MPLDTC配合物能够更好的应用于肿瘤显像。
实验表明，99mTcO-MPLDTC配合物的性能如下：
(1)99mTcO-MPLDTC配合物的层析鉴定：
薄层层析色谱(TLC)鉴定：用聚酰胺薄膜作为支持体，用生理盐水作为展开剂，测定的层析结果见表2。
表2 各组分的层析结果(Rf值)
由上述层析鉴定所测得的标记物的标记率大于90％。
(2)99mTcO-MPLDTC配合物脂水分配系数的测定
取0.9mL pH＝7.4的(0.025mol/L)磷酸盐缓冲液于4mL离心试管中，在离心试管中加入1.0mL正辛醇和0.1mL配合物溶液，盖上塞子，充分摇匀，离心5min(4000r/min)。然后分别从有机相和水相中取出0.2mL，测定二相的放射性计数，并计算其脂水分配系数P(P＝有机相的放射性活度/水相的放射性活度)，通常用logP值来反映配合物脂溶性的大小，测得logP＝-1.62，表明99mTcO-MPLDTC是一种亲水性物质。
(3)99mTcO-MPLDTC配合物的体外稳定性测定
将99mTcO-MPLDTC配合物在室温下放置不同时间(1、2、3、4、5、6h)后测定其放射化学纯度，实验结果表明99mTcO-MPLDTC配合物在放置6h后放射化学纯度仍大于90％，说明99mTcO-MPLDTC配合物在室温下体外稳定性好。
(4)99mTcO-MPLDTC配合物在荷瘤小鼠体内生物分布实验
从荷S-180肉瘤模型的昆明小鼠(雌性，体重约18-20g)的尾静脉注射0.10mL99mTcO-MPLDTC配合物溶液(约7.4×105Bq)，注射后分别与0.5h、2h、4h断头处死。取其心、肝、肺、肾、肌肉、骨、血、肿瘤等有关组织和器官，擦净后称重，并在FM-2000型锝分析仪上测其放射性计数，每个时项的荷瘤小鼠数为5只。计算各组织的每克百分注射剂量(％ID/g)。结果见表3
表3 99mTcO-MPLDTC配合物在荷S180肉瘤模型小鼠体内生物分布(x±s，ID％/g，n＝5)
具体实施方式：
下面通过实施例详述本发明：
一种99mTcO核标记美法仑氨荒酸盐配合物：
1.配体MPLDTC合成
取200mg的美法仑加入25mL圆底烧瓶中，加入74mg NaOH固体，加入适量蒸馏水溶解，用冰水浴冷却溶液，然后缓慢的滴加70mg CS2，冰浴下搅拌4h。进行抽滤得到淡黄色固体，用乙醚洗，得到淡黄色晶粒，即为MPLDTC。
红外谱图：(IR)/cm-1：v(IR)/cm-1：1607.5(COO-)，1514.6(Ph)，1071.2(C＝S)。
核磁谱图：(13C-NMR，D2O)：δ210.66(NCS2)；δ177.99(CHCOONa)；
δ149.69(NCCC)；δ130.93(NCCC)；δ130.44(CCH2)；δ118.83(NCCC)；
δ63.79(CHCOONa)；δ52.69(NCH2 CH2Cl)；δ36.51(NCH2CH2Cl)；
δ25.88(CCH2C)
2.99mTcO-MPLDTC配合物的制备：
将37～370MBq的99mTcO4 -淋洗液1-5mL加入到GH冻干药盒中，充分摇匀，固体完全溶解后，室温(20～30℃)下反应15～30分钟得到99mTcO-GH中间体溶液。将1mL浓度为1g/L的MPLDTC配体溶液加入到上述99mTcO-GH中间体溶液中，混匀后在沸水浴中放置30～60分钟，即得到所述的99mTcO-MPLDTC配合物。
Claims (2)
1.一种99mTcO核标记美法仑氨荒酸盐配合物的制备方法，所述配合物的代表通式为99mTcO-MPLDTC，其制备步骤如下：
a.配体MPLDTC的合成：
取200mg的美法仑加入25mL圆底烧瓶中，加入74mg NaOH固体，加入适量蒸馏水溶解，用冰水浴冷却溶液，然后缓慢的滴加70mg CS2，冰浴搅拌3-4h；然后进行抽滤得到淡黄色固体，用乙醚洗，得到淡黄色晶粒的MPLDTC；
其合成路线为：
b.99mTcO-MPLDTC配合物的制备：
将37～370MBq的99mTcO4 -淋洗液1-5mL加入到GH冻干药盒中，充分摇匀，固体完全溶解后，20～30℃下反应15～30分钟得到99mTcO-GH中间体溶液；将1mL浓度为1g/L的MPLDTC配体溶液加入到上述99mTcO-GH中间体溶液中，混匀后在沸水浴中放置30～60分钟，得到所述的99mTcO-MPLDTC配合物，所述99mTcO-MPLDTC的制备采用配体交换反应，合成路线如下：
99mTcO4 -+SnCl2·2H2O+GH→99mTcO-GH
99mTcO-GH+MPLDTC→99mTcO-MPLDTC。
2.如权利要求1所述99mTcO核标记美法仑氨荒酸盐配合物制备方法制备出的99mTcO核标记美法仑氨荒酸盐配合物在核医学领域制备肿瘤显像剂中的应用。
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