CN102311460B - 一种羰基锝标记的苯丁酸氮芥配合物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种用放射性核素标记的化合物——羰基锝标记的苯丁酸氮芥配合物，以及这种化合物的制备方法和用途。本发明的羰基锝标记的苯丁酸氮芥配合物的制备方法是苯丁酸氮芥与L-组氨酸偶联得到新型配体His-CB，再将配体与[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体反应，得到羰基锝标记的苯丁酸氮芥配合物。本发明的羰基锝标记的苯丁酸氮芥配合物具有较好的肿瘤摄取与滞留，迅速的正常组织器官清除，以及良好的靶/非靶比值，可用于肿瘤的SPECT显像诊断。
Description
技术领域
本发明涉及一种用放射性核素标记的化合物，以及这种化合物的制备方法和用途，具体讲本发明所涉及的是羰基锝标记的苯丁酸氮芥配合物。
背景技术
恶性肿瘤是导致人类非正常死亡的主要疾病之一。癌症的早期诊断与治疗对于提高治愈率及改善患者生存质量至关重要。放射性药物最重要的应用价值是研究生命过程中的生理化学变化；利用放射性核素标记的生物功能分子进行PET或者SPECT显像可以活体非侵入性诊断各种疾病，是近年来分子影像学最活跃的研究领域。[18F]FDG(fluorodeoxyglucose)是目前核医学临床用于肿瘤诊断的最成功的分子探针，具有高灵敏度和高特异性等优点；[18F]FDG PET显像可用于多种类型肿瘤的临床诊断。但是，[18F]FDG是一种非特异性肿瘤诊断药物，存在“假阳性”和“假阴性”显像结果；18F是一种加速器生产的核素，半衰期短(109.8min)，[18F]FDG合成成本高；这些都限制了[18F]FDG PET显像在诊断肿瘤方面的应用。
与18F相比，99mTc廉价易得，是用于核医学SPECT显像的理想核素，羰基锝核心([99mTc(CO)3]+)已广泛用于99mTc药物的研究。
中国专利200910173235.X公开了一种羰基锝标记的2-硝基咪唑配合物，该药物通过[99mTc(CO)3(H2O)3]+与2-硝基咪唑配体NC-PEGn-NIM反应得到，可用于乏氧肿瘤的SPECT显像诊断。
中国专利96194172.3公开了可用作诊断心血管疾病，感染性疾病和癌症造影剂的新的放射药物。该放射药物由膦或胂结合锝-99m标记的肼或二嗪修饰的生物活性分子组成，所述活性分子可选择性地对疾病位点进行定位，从而通过γ闪烁照相法可得到所处位点的影像。
中国发明专利申请200780024367.5公开一种锝标记的锡纳米胶体及其制备方法。所述胶体通过将放射性锝或其化合物的溶液与含有锡或其化合物、钠或其化合物、泊洛沙姆和聚乙烯吡咯烷酮的溶液混合来制备
发明内容
本发明提供一类用于肿瘤显像的放射性示踪剂或者说诊断药物，以及这种示踪剂的制备方法及其用途。
本发明的放射性示踪剂是羰基锝标记的苯丁酸氮芥配合物，其可能的结构如式1所示。
式1
本发明的羰基锝标记的苯丁酸氮芥配合物的制备方法(式2、式3)是：
a.将化合物1即苯丁酸氮芥1.64mmol、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)1.98mmol和DCC(二环己基碳二亚胺)1.98mmol溶于10mL乙腈，室温搅拌24h，抽滤除去白色固体，除去溶剂并用硅胶柱过柱纯化，得淡黄色油状物化合物2(N-succinimidyl-4-{4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl}-butyrate)。
b.将L-组氨酸(Histidine)0.25mmol于1mL水中，用1N NaOH溶液调节pH至9，加入化合物2(0.234mmol)溶于1mL DMF的溶液，混合均匀，反应过程中加入适量碱液以保持反应液的pH值为8～9，室温搅拌8h，除去溶剂并用硅胶柱过柱纯化，得白色粉末状配体His-CB((S)-2-(4-(4-(bis(2-chloroethyl)amino)phenyl)butanamido)-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoic acid)，配体His-CB的合成反应参见式2。
式2
c.将新鲜制备的[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体(参考文献：Alberto R，Schibli R，Egli A，Schubiger AP.J Am Chem Soc(1998)120：7987-7988)溶液调节pH≈7；将0.1mL 1mg/mL的His-CB配体溶液、0.5mL PBS(0.5mol/L，pH＝7.4)和0.4mL已经调节pH值的[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液(10mCi)混合摇匀，沸水浴加热反应15min得到羰基锝标记的2-硝基咪唑配合物99mTc(CO)3(His-CB)，其制备反应参见式3。
式3
本发明的羰基锝标记的苯丁酸氮芥配合物可作为肿瘤显像剂，或在制备肿瘤显像剂试剂中应用。
氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。苯丁酸氮芥是一种典型的氮芥衍生物，它烷基化DNA过程中最重要的位点为鸟嘌呤的第7位氮，导致DNA链内、链间的交叉联结；目前主要用于慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、卵巢癌、多发性骨髓瘤等的治疗。研究表明，99mTc(CO3)-标记的苯丁酸氮芥衍生物显示出良好的肿瘤摄取，注射后3h，肿瘤摄取达到3.2±0.3％ID/g，但是，该配合物的生物体内稳定性较差(参考文献：Satpati D，Korde A，Venkatesh M，Banerjee S.Appl Radiat Isot(2009)67：1644-1649)。99mTc(CO3)-标记的聚乙二醇化苯丁酸氮芥[99mTc(CO)3(IDA-PEG3-CB)]-具有较好的肿瘤摄取与滞留，较高的肿瘤/肌肉比值，但是，正常组织清除仍不理想(参考文献：Wang J，Yang J，YanZ，Duan X，Tan C，Shen Y，Wu W.J Radioanal Nucl Chem(2011)287：465-469)。
本发明涉及的羰基锝标记的苯丁酸氮芥配合物99mTc(CO)3(His-CB)具有较好的肿瘤摄取与滞留，迅速的正常组织器官清除，良好的靶/非靶比值(包括肿瘤/血比和肿瘤/肌肉比)，可用于肿瘤的SPECT显像诊断。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明做进一步的说明，但并不意味着对本发明保护范围的限制。
L-组氨酸偶联苯丁酸氮芥配体的合成
化合物2：将化合物1即苯丁酸氮芥(500mg，1.64mmol)、NHS(227.7mg，1.98mmol)和DCC(407.9mg，1.98mmol)溶于10mL乙腈，室温搅拌24h，抽滤除去白色固体，减压除去溶剂并用硅胶柱过柱纯化，得淡黄色油状物571mg(1.42mmol，86.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.04(m，2H)，2.62(m，4H)，2.85(d，4H)，3.63(t，4H)，3.72(t，4H)，6.66(d，2H)，7.10(d，2H)，ppm.ESI-MS：401.6([M+H]+)
配体His-CB：将L-组氨酸(38.8mg，0.25mmol)溶于1mL水中，用1N NaOH溶液调节pH至9，加入化合物2(93.7mg，0.234mmol)溶于1mL DMF的溶液，混合均匀，反应过程中加入适量碱液以保持反应液的pH值为8～9，室温搅拌8h，减压除去溶剂并用硅胶柱裹住纯化，得白色粉末状固体80mg(0.181mmol，77.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝1.69(m，2H)，2.07(t，2H)，2.38(t，2H)，2.91(m，2H)，3.70(s，8H)，4.12(t，1H)，6.64(t，2H)，6.71(s，1H)，6.98(t，2H)，7.49(s，1H)，7.65(br，1H)，11.18(s，1H)，ppm.ESI-MS：439.4([M-H]-)
以上反应参见式2
99mTc(CO)3(His-CB)(式3)的制备：将新鲜制备的[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液调节pH≈7；在一西林瓶中加入0.1mL 1mg/mL的His-CB配体溶液、0.5mL PBS(0.5mol/L，pH＝7.4)和0.4mL已经调节pH值的中间体溶液(10mCi)，摇匀后在沸水浴中加热反应15min。
羰基锝标记的苯丁酸氮芥配合物的检测
采用薄层层析(TLC)法鉴定：以聚酰胺薄片为支持体，展开体系为二氯甲烷/甲醇＝1/1，待展开结束后，将聚酰胺薄片等分成10段，用γ-计数仪测定各段的放射性计数，99mTc(CO)3(His-CB)的Rf值在0.8～1.0之间，而[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体的Rf值为0.0～0.1。
TLC分析结果表明按照上述方法制备的99mTc(CO)3(His-CB)的放化纯大于90％；室温放置6h放化纯无明显变化，表明配合物具有良好的稳定性。
羰基锝标记的苯丁酸氮芥配合物的脂水分配系数
将正辛醇与磷酸盐缓冲液(25mM，pH＝7.4)等体积混合，加入适量待测标记配合物，充分振摇后，高速离心分层，取等体积有机相和水相，分别测定两相的放射性计数，待测配合物的分配系数P为有机相与水相放射性计数的比值，多次重复该操作，求均值。脂水分配系数一般以Log P表示。
测定结果表明配合物99mTc(CO)3(His-CB)为水溶性，Log P值为-0.85±0.05。
羰基锝标记的苯丁酸氮芥配合物的荷瘤小鼠体内分布
荷H22肝癌小鼠模型：于雌性昆明小鼠(体重约20-22g)左前腋下植入2×106个H22肿瘤细胞，饲养约8天后，肿瘤直径生长至6-8mm，质量约为0.4-0.8g。
通过荷H22肝癌小鼠尾静脉注射99mTc(CO)3(His-CB)(0.1mL，37MBq)，注射后5、30、60、120、240min将小鼠断头处死，取其肿瘤、血、心、肝、脾、肺、肾、小肠、脑、骨、肌肉等感兴趣的器官与组织，分别称重后测量其放射性计数，结果以每克组织或器官的百分摄取剂量表示(％ID/g)。
标记药物的荷瘤小鼠体内分布结果示于表1。99mTc(CO)3(His-CB)具有较好的肿瘤摄取与滞留，注射后5、30、60、120和240min的肿瘤摄取分别为3.14±0.52、2.89±1.00、1.25±0.33、0.72±0.18、0.25±0.08ID％/g。配合物通过肝和肾代谢，并且从正常组织器官的清除十分迅速，导致注射后4h的背景摄取十分低(血：0.10±0.06，肌肉：0.04±0.02，肝：0.99±0.35，肾：0.36±0.06ID％/g)。99mTc(CO)3(His-CB)的肿瘤/血比在延长时间相内一直升高，注射后4h达到1.84±0.73；而其肿瘤/肌肉比一直非常好，注射后5、30、60、120和240min分别达到3.42±0.18、2.87±0.99、5.02±2.48、5.14±2.68、9.23±3.86。
表1：99mTc(CO)3(His-CB)的荷瘤小鼠体内分布结果(ID％/g，x±s，n＝6)
| 5min | 30min | 60min | 120min | 240min | |
| 肿瘤 | 3.14±0.52 | 2.89±1.00 | 1.25±0.33 | 0.72±0.18 | 0.25±0.08 |
| 血 | 4.95±1.12 | 3.02±1.25 | 0.75±0.18 | 0.45±0.19 | 0.10±0.06 |
| 心 | 1.86±0.36 | 1.37±0.40 | 0.37±0.17 | 0.22±0.10 | 0.05±0.02 |
| 肝 | 6.12±1.43 | 4.69±1.26 | 2.83±1.23 | 1.81±0.56 | 0.99±0.35 |
| 脾 | 1.59±0.29 | 1.50±0.41 | 0.75±0.71 | 0.52±0.14 | 0.21±0.05 |
| 肺 | 3.81±0.58 | 3.07±1.07 | 1.43±0.50 | 0.64±0.17 | 0.24±0.09 |
| 肾 | 11.47±3.19 | 5.54±1.27 | 1.63±0.22 | 1.39±0.73 | 0.36±0.06 |
| 小肠 | 2.58±0.81 | 2.84±1.30 | 1.02±0.26 | 0.74±0.35 | 0.03±0.01 |
| 脑 | 0.28±0.07 | 0.31±0.10 | 0.15±0.08 | 0.14±0.05 | 0.06±0.02 |
| 肌肉 | 1.01±0.17 | 1.15±0.45 | 0.26±0.11 | 0.17±0.09 | 0.04±0.02 |
| 骨 | 1.28±0.51 | 0.28±0.06 | 0.21±0.07 | 0.07±0.02 | 0.06±0.02 |
| 肿瘤/血比 | 0.59±0.03 | 0.89±0.08 | 1.64±0.39 | 1.67±0.26 | 1.84±0.73 |
| 肿瘤/肌肉比 | 3.42±0.18 | 2.87±0.99 | 5.02±2.48 | 5.14±2.68 | 9.23±3.86 |
以上的实验表明，本发明通过苯丁酸氮芥与L-组氨酸偶联得到新型配体His-CB，进一步与[99mTc(CO)3(H2O)3]+反应得到99mTc(CO)3(His-CB)，配合物放化纯＞90％，并且可在室温稳定存在6h以上。脂水分配系数测定表明，99mTc(CO)3(His-CB)是水溶性化合物。荷H22肝癌小鼠体内分布实验结果指出，99mTc(CO)3(His-CB)具有较好的肿瘤摄取与滞留，迅速的正常组织器官清除以及良好的靶/非靶比值。总之，99mTc(CO)3(His-CB)具有用于肿瘤SPECT显像的潜力。
Claims (3)
1.如式I所示的羰基锝标记的苯丁酸氮芥配合物
式I。
2.权利要求1所述的羰基锝标记的苯丁酸氮芥配合物的制备方法，其特征是：
a.将化合物1即苯丁酸氮芥1.64mmol、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)1.98mmol和DCC(二环己基碳二亚胺)1.98mmol溶于10mL乙腈，室温搅拌24h，抽滤除去白色固体，除去溶剂并用硅胶柱过柱纯化，得淡黄色油状物化合物2；
b.将L-Histidine0.25mmol于1mL水中，用1N NaOH溶液调节pH至9，加入0.234mmol的化合物2溶于1mL DMF的溶液，混合均匀，反应过程中加入适量碱液以保持反应液的pH值为8～9，室温搅拌8h，除去溶剂并用硅胶柱过柱纯化，得白色粉末状配体His-CB((S)-2-(4-(4-(bis(2-chloroethyl)amino)phenyl)butanamido)-3-(l H-imidazol-4-yl)propanoic acid)，配体His-CB的合成反应参见式2，
式2；
c.将新鲜制备的[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液调节pH≈7；将0.1mL1mg／mL的His-CB配体溶液、0.5mL0.5mol／L pH=7.4的PBS和0.4mL已经调节pH值的放射性活度为10毫居里的[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液混合摇匀，沸水浴加热反应15min得到羰基锝标记的2-硝基咪唑配合物99mTc(CO)3(His-CB)，其制备反应如式3示，
式3。
3.权利要求1所述的羰基锝标记的苯丁酸氮芥配合物在制备肿瘤的SPECT显像诊断试剂中的应用。
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