JP2020509083A - 99mTc標識イソシアニド含有グルコース誘導体及びその調製方法と応用 - Google Patents
99mTc標識イソシアニド含有グルコース誘導体及びその調製方法と応用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
構造式が[99mTc‐(CNDG)6]+である99mTc標識イソシアニド含有グルコース誘導体。その構造式は下記の通りである:
a: 配位子CNDGの合成:
化合物(II)の構造式は下記の通りである:
b: [99mTc‐(CNDG)6]+錯体の調製:
1.CN2DGの合成
グルコサミン塩酸塩91mg(0.423mmol)を秤量した25mLの丸底フラスコに、無水メタノール3mLを加えて溶解させ、その後NaOH17mg(0.423mmol)を加え、室温で撹拌して30min反応させる。その後、フラスコを氷浴に置いて、ゆっくり撹拌しながら114mg(0.466mmol)II(n=2)を溶解したメタノール溶液1mLを一滴ずつ滴下する。滴下終了後、続いて氷浴で3h反応させ、反応終了後、減圧蒸留してメタノール溶媒を除去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=5:1)に付して分離精製を行い、乾燥した後CN2DGを得る。
グルコサミン塩酸塩117mg(0.544mmol)を秤量した25mLの丸底フラスコに、無水メタノール3mLを加えて溶解させ、その後NaOH22mg(0.544mmol)を加え、室温で撹拌して30min反応させる。その後、フラスコを氷浴に置いて、ゆっくり撹拌しながら156mg(0.598mmol)II(n=3)を溶解したメタノール溶液1mLを一滴ずつ滴下する。滴下終了後、続いて氷浴で3h反応させ、反応終了後、減圧蒸留してメタノール溶媒を除去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール= 5:1)に付して分離精製を行い、乾燥した後CN3DGを得る。
グルコサミン塩酸塩129mg(0.600mmol)を秤量した25mLの丸底フラスコに、無水メタノール3mLを加えて溶解させ、その後NaOH24mg(0.600mmol)を加え、室温で撹拌して30min反応させる。その後、フラスコを氷浴に置いて、ゆっくり撹拌しながら182mg(0.660mmol)II(n=4)を溶解したメタノール溶液1mLを一滴ずつ滴下する。滴下終了後、続いて氷浴で3h反応させ、反応終了後、減圧蒸留してメタノール溶媒を除去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=5:1)に付して分離精製を行い、乾燥した後CN4DGを得る。
グルコサミン塩酸塩147mg(0.684mmol)を秤量した25mLの丸底フラスコに、無水メタノール3mLを加えて溶解させ、その後NaOH27mg(0.684mmol)を加え、室温で撹拌して30min反応させる。その後、フラスコを氷浴に置いて、ゆっくり撹拌しながら217mg(0.752mmol)II(n=5)を溶解したメタノール溶液1mLを一滴ずつ滴下する。滴下終了後、続いて氷浴で3h反応させ、反応終了後、減圧蒸留してメタノール溶媒を除去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=5:1)に付して分離精製を行い、乾燥した後CN5DGを得る。
CN2DG凍結乾燥キットの調製:CN2DG、SnCl2・2H2O、クエン酸ナトリウム等を適量の再蒸留水に溶かし、pHを5〜6にし、十分に溶かした後1mLずつ清潔なペニシリンバイアルに分注する。1本あたりCN2DG1.0mg、SnCl2・2H2O0.03mg及び適量のクエン酸ナトリウムが含まれ、それを凍結乾燥しておく。
1.[99mTc‐(CNDG)6]+錯体のクロマトグラフィー解析
薄層クロマトグラフィー(TLC)を採用して標識物の放射化学的純度を測定した。用いられる展開システムがメタノール/ポリアミドフィルムシートであり、このようなシステムにおいて、各放射性成分のRf値を以下の表に示した。
上述したクロマトグラフィー解析により測定された標識物の放射化学的純度はいずれも90%を超えていた。
生理食塩水で希釈した標識溶液100μL(50μCi)を2mLの遠心チューブに入れ、その後遠心チューブにオクタノール800μLとPBS700μLを加え、蓋をして3min(2500r/min)遠心させ、溶液が二層に分かれるまで静置する。その後、遠心機で3min(3000r/min)遠心させ、上層の有機相100μL及び下層の水相100μLをそれぞれ三部採集し、γ‐counterで有機相と水相の放射線量(radioactive counts)を測定し、脂質‐水分配係数P=有機相放射線量/水相放射線量、一般的にLogPを脂質‐水分配係数として表示する。測定により、[99mTc‐(CN2DG)6]+、[99mTc‐(CN3DG)6]+、[99mTc‐(CN4DG)6]+および[99mTc‐(CN5DG)6]+のLogP値がぞれぞれ‐4.26±0.12、‐4.01±0.17、‐3.84±0.06、‐3.57±0.35であり、標識物がいずれも水溶性物質であって、n値が大きくになるにつれ、標識物の親水性が低下することが証明された。
標識物をそれぞれ室温と37℃で、マウスの血清において異なる時間(1、2、3、4時間)放置した後、その放射化学的純度を測定した。実験結果により、各標識物を室温と37℃で、マウスの血清において4時間放置した後、放射化学的純度がいずれも90%を超えていることが明らかとなり、これは良好な体外安定性を有することを表している。
標識溶液(0.1mL、74KBq)を尾静脈によりマウスの体内に注入し、注射時間を記録した後、異なる時相(30min、60min、120min)でマウスを頸椎脱臼により殺し(時相ごとにマウス5匹)、解剖して心臓、肝臓、肺、腎臓、脾臓、胃、筋肉、血液、腫瘍等の関心のある器官を取り出し、γ‐counterで各臓器の放射線量をそれぞれ測定し、各臓器の質量換算により各臓器の摂取値(%ID/gを単位とする)を算出し、各標識物の担がんマウスにおける生体内分布の結果を表1‐表4に示した。
調製した[99mTc‐(CN3DG)6]+或いは[99mTc‐(CN5DG)6]+(0.2mL、700μCi)を尾静脈により担がんマウスの体内に注入し、SPECT撮影を1h行った。SPECT撮影の結果は、両者とも腫瘍部位で明らかに集まるとともに、腎臓においても比較的に高い濃度で集まっているが、ほかの器官における摂取が低いことを示し、それらが性能の優れる腫瘍イメージング剤となる可能性があることを表している。
構造式が[99mTc‐(CNDG)6]+である99mTc標識イソシアニド含有グルコース誘導体。その調製ステップは下記の通りである:
a:配位子CNDGの合成:
適量のグルコサミン塩酸塩を秤量した25mLの丸底フラスコに、無水メタノールを加えて溶解させ、その後適量のNaOHを加え、室温で撹拌して30min反応させた。その後、フラスコを氷浴に置いて、撹拌しながら適量の化合物(II)含有メタノール溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、続いて氷浴で3h反応させ、反応終了後、減圧蒸留して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製を行い(塩化メチレン‐メタノール)、配位子CNDGを得た。
b:[99mTc‐(CNDG)6]+錯体の調製、具体的な調製ステップは下記の通りである:
1.CN2DGの合成
グルコサミン塩酸塩91mg(0.423mmol)を秤量した25mLの丸底フラスコ内に、無水メタノール3mLを加えて溶解させ、その後NaOH17mg(0.423mmol)を加え、室温で撹拌して30min反応させた。その後、フラスコを氷浴に置いて、ゆっくり撹拌しながら114mg(0.466mmol)II(n=2)を溶解したメタノール溶液1mLを一滴ずつ滴下した。滴下終了後、続いて氷浴で3h反応させ、反応終了後、減圧蒸留してメタノール溶媒を除去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=5:1)に付して分離精製を行い、乾燥した後CN2DG生成物83mgを得、生成率が75%であった。1H−NMR(400 MHz,D2O):δ(ppm)3.65−3.89(m,7H),3.34‐3.44(m,2H),2.65(t,2H)。HRMS Calculated for,C10H16N2O6Na [M+Na]+ 283.0911,found 283.0906。IR(KBr)/cm-1:3303.24(−OH),2933.85,2149.76(−NC),1647.28(−C=O),1560.48,1303.03,586.39。
グルコサミン塩酸塩117mg(0.544mmol)を秤量した25mLの丸底フラスコに、無水メタノール3 mLを加えて溶解させ、その後NaOH22mg(0.544mmol)を加え、室温で撹拌して30min反応させた。その後、フラスコを氷浴に置いて、ゆっくり撹拌しながら156mg(0.598mmol)II(n=3)を溶解したメタノール溶液1mLを一滴ずつ滴下した。滴下終了後、続いて氷浴で3h反応させ、反応終了後、減圧蒸留してメタノール溶媒を除去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=5:1)に付して分離精製を行い、乾燥した後CN3DG生成物85mgを得、生成率が57%であった。1H‐NMR(400MHz,D2O):δ(ppm)3.65−3.85(m,5H),3.42−3.49(m,4H),2.37−2.42(m,2H),2.19(t,2H)。HRMS Calculated for C11H18N2O6Na[M+Na]+,297.1057,found,297.1052。IR(KBr)/cm-1:3299.38(−OH),2932.89,2149.76(−NC),1647.28(−C=O),1558.55,1303.03,588.31。
グルコサミン塩酸塩129mg(0.600mmol)を秤量した25mLの丸底フラスコに、無水メタノール3mLを加えて溶解させ、その後NaOH24mg(0.600mmol)を加え、室温で撹拌して30min反応させた。その後、フラスコを氷浴に置いて、ゆっくり撹拌しながら182mg(0.660mmol)II(n=4)を溶解したメタノール溶液1mLを一滴ずつ滴下した。滴下終了後、続いて氷浴で3h反応させ、反応終了後、減圧蒸留してメタノール溶媒を除去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=5:1)に付して分離精製を行い、乾燥した後CN4DG生成物108mgを得、生成率が63%であった。1H−NMR(400 MHz,D2O):δ(ppm)3.65−3.89(m,5H),3.38−3.44(m,4H),2.28(t,2H),1.60−1.75(m,4H)。HRMS Calculated for C12H21N2O6[M+H]+,289.1394,found 289.1396。IR(KBr)/cm-1:3295.52(−OH),2943.50,2150.72(−NC),1645.35(−C=O),1542.15,1093.69,1033.89,599.89。
グルコサミン塩酸塩147mg(0.684mmol)を秤量した25mLの丸底フラスコに、無水メタノール3mLを加えて溶解させ、その後NaOH27mg(0.684mmol)を加え、室温で撹拌して30min反応させた。その後、フラスコを氷浴に置いて、ゆっくり撹拌しながら217mg(0.752mmol)II(n=5)を溶解したメタノール溶液1mLを一滴ずつ滴下した。滴下終了後、続いて氷浴で3h反応させ、反応終了後、減圧蒸留してメタノール溶媒を除去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=5:1)に付して分離精製を行い、乾燥した後CN5DG生成物161mgを得、生成率が78%であった。1H−NMR(400 MHz,D2O):δ(ppm)3.74−3.82(m,3H),3.63−3.70(m,2H),3.34−3.40(m,4H),2.24(q,2H),1.53−1.59(m,4H),1.33−1.38(m,2H)。HRMS Calculated for C13H22N2O6Na[M+Na]+,325.1374,found 325.1370。IR(KBr)/cm-1:3294.56(−OH),2941.57,2148.79(−NC),1645.35(−C=O),1538.30,1093.69,1032.93, 590.85。
CN2DG凍結乾燥キットの調製:CN2DG、SnCl2・2H2O、クエン酸ナトリウム等を適量の再蒸留水に溶かし、pHを5〜6にし、十分に溶かした後1mLずつ清潔なペニシリンバイアルに分注した。1本あたりCN2DG1.0mg、SnCl2・2H2O0.03mg及び適量のクエン酸ナトリウムが含まれ、それを凍結乾燥しておいた。
Claims (3)
- 構造式が[99mTc‐(CNDG)6]+である99mTc標識イソシアニド含有グルコース誘導体。上記構造式は下記の通りである:
当該構造式では、99mTc+核を中心核とし、CNDGにおけるイソシアニドの炭素原子と99mTc(I)が配位結合して六配位の[99mTc‐(CNDG)6]+錯体を形成し、nが2より大きい整数である。 - 下記の調製ステップを含む、請求項1に記載の99mTc標識イソシアニド含有グルコース誘導体の調製方法。
a:配位子CNDGの合成:
化合物(II)の構造式は下記の通りである。
適量のグルコサミン塩酸塩を秤量した25mLの丸底フラスコに、無水メタノールを加えて溶解させ、その後適量のNaOHを加え、室温で撹拌して30min反応させる。その後、フラスコを氷浴に置いて、撹拌しながら適量の化合物(II)含有メタノール溶液をゆっくり滴下する。滴下終了後、続いて氷浴で3h反応させ、反応終了後、減圧蒸留して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製を行い、配位子CNDGを得る。
具体的な合成経路は下記の通りである:
b:[99mTc‐(CNDG)6]+錯体の調製:
CNDG凍結乾燥キットの調製:CNDG、SnCl2・2H2O、クエン酸ナトリウム等を適量の再蒸留水に溶かし、pHを5−6にし、十分に溶かした後1mLずつ清潔なペニシリンバイアルに分注する。1本あたりCNDG1.0mg、SnCl2・2H2O0.03mg及び適量のクエン酸ナトリウムが含まれ、それを凍結乾燥しておく。
適量の洗いたてのNa99mTcO4をCNDG凍結乾燥キットに加え、均一になるように十分に振盪し、固体が完全に溶けた後、沸騰水浴で20min加熱することで前記[99mTc‐(CNDG)6]+錯体が得られる。 - 請求項1に記載の99mTc標識イソシアニド含有グルコース誘導体の核医学イメージング分野での腫瘍イメージング剤の調製における応用。
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