TWI301483B - - Google Patents

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或下述通式(4) HO

五、發明說明（ 技術領域 本發明係關於一種化合物之結晶化法，該化合物係以 下述通式（1)表示： 〇 ⑴ (式中，R 爲 CH3、CH2〇H、CtLOCOR1、C〇2R2、 C〇NR3R4、〇H、CH20R1，或 CH2NR3R4; R1爲Cl〜5之烷基；R2爲H或Cl〜5之烷基;R3及R4爲獨 立擇自Η或Cl〜5之烷基;a及b同時爲雙鍵，或a或b中之 一爲單鍵而另一爲雙鍵，或a與b同時爲單鍵）。化合物（1) 係極有用的化合物，而能當作高血脂症之治療藥、特別是 以下述通式(3) (3) ⑷ (式中，Z*爲Η、Cl〜5之烷基，或被苯基、二甲基胺 4 -----------裝--------訂------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1301483 A7 B7 五、發明說明（>) 或乙醯胺所構成群中之一種所取代之C1〜5之烷基;R*爲 〇

;R、a、b與上述相同;R1 2 3 4爲Η或CH3)所表示之一群高機能 藥劑(藉由抑制HMG-CoA還原酵素以限制膽固醇之生物合 成)的共通中間體來使用。 背景技術 先前，雖有化合物(1)之對應銨鹽等鹽類被離析之 報告(特開平6-7176號公報），但化合物(1)之單體結晶被離 析之例子並無所知。化合物(1)雖可由通式(2)

-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 2 所表示之化合物(2)合成，但化合物(1)之取得法皆爲以 溶液狀態取得者，比如有將化合物(2)之側鏈醯基以酵素水 解以得到溶液(歐洲公開專利EP0486153A2號），或以鹼水 解後以溶劑萃取以得到溶液(特開昭56-122375)，或將含化 3 合物(1)之培養液以溶劑萃取以得到萃取溶液(特開平6-7176 4 號公報)等。 1301483 A7 ____B7__ 五、發明說明（> ) 先前之化合物（1)取得方法，在工業化利用上有一些問 題。比如，以溶液來取得之方法中，若不經過溶劑取代之 過程，則下個過程中反應溶劑種類會受限於去醯化或萃取 時所使用之溶劑種類，或含有該溶劑之混合溶劑。又，溶 液狀態下運送或保管等處理上不便利，且用爲汎用性中間 體會有問題。再者，醫藥品中間體一般而言要求要有高品 質，但以溶液取得時精製法有限，比如雖可適用離子交換 法精製，但若要以汎用設備取得便宜且高純度品是困難的 〇 又，於特開平6-7176號公報中雖已知可以銨鹽之形式 離析，但爲取得鹽時，因爲取代爲一般析出適用之溶劑系 之操作煩雜、與具羧基雜質共存下效率良好的精製有困難 、取得鹽後之後製程之溶劑種類會受到限剌等，尙稱不上 是工業化之良好方法。 發明槪要 本發明人等爲解決該等課題，經過致力硏究之結果， 發現可避免油狀化或結垢，且操作性良好易處理之結晶型 態化合物(1)之可工業化實施之晶析法，因而完成本發明。 亦即，本發明係化合物(1)之結晶法，其係使通式（1)所 示之化合物(1)之鹼鹽溶液與有機溶劑之混合物進行酸化， 以使結晶化終了時化合物(1)之溶解度爲3重量％以下，而 使化合物(1)結晶化。 又’本發明之化合物⑴之結晶化法，係將化合物⑴ 之富水溶性溶劑溶液與水混合後再將化合物(1)結晶化之方 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ____Β7____ 五、發明說明（+) 法，爲抑制化合物（1)之油狀化或結垢而事先調製必要懸浮 量之漿料後，於該漿料存在下進行正式晶析。 發明之詳細揭示 本發明中使用之化合物係下式（1)所示之化合物

R (1) 此處，R 表示 CH3、CH2〇H、CH20C0R1、CCbR2、 C〇NR3R4、〇H、Ct^OR1，或 CmNWai1 爲 Cl〜5 之烷基， R2爲Η或Cl〜5之烷基，R3及R4爲獨立擇自Η或Cl〜5之 烷基），a及b同時爲雙鍵，或a或b中之一爲單鍵而另一 爲雙鍵，或a與b同時爲單鍵。以作爲高血脂症治療藥之 觀點，以a及b同時爲雙鍵者爲較佳。 上述化合物(1)或其鹽之溶液，一般可從化合物(2)側鏈 醯基部分之去醯化反應、或從培養生產所得之溶液使用萃 取或溶劑取代等適當方法而調製。 上述之適當方法比如有，實施特開平6-7176號公報， 將培養產物之化合物(1)於PH4〜4.5下以乙酸異丙酯萃取其 酸型後，再以pHll.5之碳酸鈉水溶液反萃取，而得到化合 物(1)之鈉鹽水溶液之方法；或是再將該水溶液之pH以憐 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 B7 五、發明說明（^ ) 酸調整爲PH4後，以乙酸異丙酯萃取以得到化合物（1)之乙 酸異丙酯溶液之方法。 又，將化合物(2)側鏈醯基去醯化以調製化合物(1)溶液 之方法，比如有將化合物(2)以氫氧化鋰去醯化後以磷酸使 酸化，再以乙酸乙酯萃取得到溶液之例子（特開昭56-122375號公報）。 作爲上述化合物(1)之結晶化法，首先說明將化合物(1) 之鹼鹽溶液酸化之結晶化法。 本結晶化法所使用之化合物（1)之鹼鹽沒有特別的限制 ，但以鹼金屬鹽或胺鹽較佳，具體而言，有比如鋰鹽、鈉 鹽、鉀鹽、銨鹽、吡啶鹽、三甲基胺鹽、三乙基胺鹽等。 本晶析法，係於化合物(1)之鹼鹽溶液與有機溶劑共存 下，進行酸化以使結晶化終了時化合物(1)之溶解度爲3重 量％以下來結晶化。爲使結晶化能適當實施，於酸化時使 與有機溶劑共存爲重要的。 上述溶解度可使用高速液體層析儀，以標準品之絕對 檢量線法測定。其條件如下所示。 管柱：那卡萊得司克(股)製之ODS管柱 Cosmosil 5C18-AR-300 洗提液:乙腈/0.1%磷酸水溶液(ρΗ4·2)=50/100(ν/ν) 流速:1.5ml/min 檢測:238nm(紫外光檢測器）

溫度:35°C 共存之溶劑無特別限定，但以烴類、醚類、酯類、酮 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ____B7___ 五、發明說明（(^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類、鹵化烴類、腈類、醇類爲可適用者，其中較佳者爲以 CnH2n+2或CnH2n所表示之C5~12之飽和烴類、GHhS CnH2n-2 所表示之C5~12之不飽和烴類、C6〜12之芳香族烴類、 C4〜10之醚類、C3~10之酯類、C3~10之酮類，C1〜8之鹵 化烴類、C2〜6之腈類、C1〜8之醇類，更佳者爲C6〜12之 芳香族烴類。 具體而言，以CnH2n+2或CnHh所表示之C5〜12之飽和烴 類有比如，戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、辛烷、甲基 環己烷、乙基環己烷等;CnH2nS CnH^2所表示之C5〜12之不 飽和烴類比如有，1-己烯等;C6〜12之芳香族烴類，比如有 苯、甲苯、二甲苯、乙基苯等；C4〜10之醚類比如有四氫呋 喃、1，4-二噁烷、特-丁基甲基醚等；C3〜10之酯類比如有乙 酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等;C3〜10之酮類，比如有 丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁酮、環己酮等；Cl~8之鹵化 烴類比如有二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等；C2〜6之腈類比如有 乙腈；C1〜8之醇類比如有甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、特-丁醇、1-己醇、2-己醇等。 其中較佳者爲戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、辛烷 、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、特-丁基甲基醚、乙酸 乙酯、丙酮、甲基異丁基酮、二氯甲烷、乙腈、2-丙醇， 更佳者爲苯、甲苯、二甲苯。 該等溶劑可單獨使用也可混合至少兩種以上。又，不 言而明者，上述以外之溶劑於不會產生不良影響下之範圍 內亦可存在。 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1301483 A7 ______Β7 _ 五、發明說明（/ ) 本結晶化法所使用之化合物(1)鹼鹽溶液，係通式(2)所 表示之化合物(2)去醯化反應得到之反應溶液，或將反應液 濃縮或進行溶劑取代，比如進行調整至pH8左右等的後處 理者亦可。比如，使用鹼金屬氫氧化物實施化合物(2)去醯 化反應時，反應所用溶劑只要是於去醯化反應下穩定之溶 劑則不特別限定，通常較佳可使用者有醇類、醚類、水或 其混合溶劑等。具體而言，一般適用者有乙醇、2-丙醇、 特-丁醇等醇類，M-二噁烷等之醚類、水等，其中以2_丙 醇、特-丁醇等之二級、三級醇爲較佳者。 結晶化所使用之溶劑種類不一定要與上述去醯化反應 所使用之溶劑種類相同，於上述去醯化反應後，亦可將反 應溶劑以適於結晶化之溶劑取代。比如，去醯化反應中使 用2-丙醇等醇類、以氫氧化鉀作爲鹼類時，反應後實施一 次或多次濃縮再加水之操作以取代爲水，而作爲化合物(1) 之鉀鹽水溶液來使用，且亦可依需要將過剩之氫氧化鉀中 和調整至適當之pH(比如pH8)後使用。 再者，爲取得高品質之化合物(1)結晶，較佳者爲將上 述去醯化反應所副生之雜質或著色成份於本結晶法實施時 以吸附劑(較佳爲活性碳等）處理，或爲水溶液時，調整至 適當pH後用溶劑萃取(比如調整至ρΗ7·5後以乙酸乙酯萃 取去除)等操作以移除之。 本結晶法可作爲由反應液中離析精製化合物(1)之方法 ’或可用爲化合物(1)之再結晶法。 其次說明關於上述化合物(1)以富水溶性溶劑水溶液與 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ' ' -------------------訂-------- .si (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ______ B7_____ 五、發明說明（°[) 水混合之結晶化法。 本方法所用之富水溶性溶劑溶液並無特別限制，但以 CnH2n+2〇所表示之C1〜6之飽和醇類、CnH2n+2〇2所表示之 C1〜8之飽和二兀醇類、CnH2n+2〇3所表示之C1〜8之飽和三元 醇類、CnHhO所表示之C3〜5之酮類、醚類、腈類爲較佳可 適用者，其中又以上述醇類、酮類、腈類爲較佳。 具體而言，較佳者有甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、 丁醇、2-丁醇、2-甲基丙醇、特-丁醇、2-甲基丁醇、i，2-乙 二醇、1，3-丙二醇、1,5-戊二醇、丙酮、甲基乙基酮、四氫 呋喃、1，4-二噁烷、1，2·二甲氧乙烷、乙腈等，更佳者爲甲 醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈，再更佳者爲甲 醇、2·丙醇、丙酮、乙腈。 該等溶劑可單獨使用，亦可混合至少兩種以上使用。 又，當然上述以外之溶劑只要在無不良影響之範圍內存在 亦可。 化合物(1)之富水溶性溶劑與水之混合，可以將水加入 至上述化合物（1)之富水溶性溶劑溶液中，或是將上述化合 物(1)之富水溶性溶劑溶液加至水中，但由所得到結晶之品 質或粒徑等觀點，較佳者爲將水加入至上述化合物(1)之富 水溶性溶劑溶液者。 本結晶法之特徵在於，爲抑制結晶化時油狀化或結垢 、攪拌困難等，先調製必要懸浮量之漿料，再於該漿料存 在下實施正式晶析。該事先調製之漿料於實施預備晶析時 調製亦可，或添加化合物(1)之結晶亦可。 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 __ B7_ 五、發明說明（/〇 ) 爲抑制結晶化時油狀化或結垢、攪拌困難等之必要懸 浮量，相對於正式晶析終了時化合物（1)之全量，通常爲1 重量％以上，於化合物（1)之富水溶性溶劑溶液中添加水時 ，較佳爲5〜20重量％ ，將化合物(1)之富水溶性溶劑溶液 添加至水時，較佳爲1〜5重量％ 。又，在此所謂之懸浮 量表示，相對於化合物(1)全量由漿料中所析出結晶之重量 比例。 懸浮量之上限無特別限制，但考慮經濟性，對於化合 物（1)全量通常以30重量％以下爲較佳，更佳者爲20重量％ 以下。 以下說明關於爲事先調製漿料之預備晶析。於化合物 (1)之富水溶性溶劑溶液中添加水時，較佳爲將富水溶性溶 劑與水之混合組成調整至可析出一部分化合物(1)的組成以 使其核化，而進行預備晶析。又，將化合物(1)之富水溶性 溶劑溶液添加至水時，較佳爲添加一部分富水溶性溶劑溶 液使其核化，以進行預備晶析。 預備晶析中，爲達成上述懸浮量之較佳混合組成，依 晶析濃度或所使用之溶劑種類無法劃一規定，但富水溶性 溶劑對水之重量比例，於化合物（1)之富水溶性溶劑溶液中 添加水時，較佳者爲0.1〜20，更佳者爲0.1〜1〇，特佳者爲 〇·3〜8。又，將化合物(1)之富水溶性溶劑溶液添加至水時， 以1以下爲較佳，0.5以下爲更佳者。此時之下限通常爲 0·0(Π。 具體而言，使用之富水溶性溶劑爲2-丙醇、乙腈、丙 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 蜗 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ______Β7___ 五、發明說明（p) 水或化合物（1)之富水溶性溶劑溶液添加後約30分鐘以上 即足夠。 事先製作上述懸浮量之漿料之其他方法亦可採用添加 化合物(1)結晶之方法。此時，將化合物(1)之富水溶性溶劑 溶液中添加至水之方法，通常以將化合物（1)之結晶添加至 水爲較佳。又，化合物(1)之富水溶性溶劑溶液添加水之方 法中，通常以將化合物(1)結晶添加至已添加既定量水之混 合液爲較佳，此時之溶劑組成，即富水溶性溶劑對水之重 量比例，依晶析濃度或使用之溶劑種類無法劃一規定，但 較佳爲0.1〜20，更佳爲0.3〜10。 本發明之富水溶性溶劑與水混合之晶析法係事先製出 上述懸浮量之漿料後，於該漿料存在下進行正式晶析。 正式晶析中，化合物(1)之富水溶性溶劑溶液中添加水 之方法，係藉由追加添加既定量水於上述漿料，又化合物 (1)之富水溶性溶劑溶液添加至水之方法，係藉由連續添加 化合物（1)之富水溶性溶劑溶液至上述漿料，以調整最終富 水溶性溶劑與水之比例至既定比例，再使化合物（1)全量之 80%以上析出，而可以在高產率下得到良好之化合物（1)結 晶。 正式晶析終了時富水溶性溶劑與水之比例，依所使用 之富水溶性溶劑與水之組成、或所用化合物(1)之富水溶性 溶劑溶液濃度而不同，但由生產性等觀點，富水溶性溶劑 對水之重量比例以0.01〜2爲較佳，更佳爲0.05〜；1。 具體而言’使用乙腈作爲富水溶性溶劑時，富水溶性 15 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） . 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ___B7 __ 五、發明說明（I}) 溶劑對水之重量比例以0.01〜1爲較佳，更佳爲0.05〜0.7。 同樣的，使用甲醇或乙醇作爲富水溶性溶劑時，富水溶性 溶劑對水之重量比例以0.01〜3爲較佳，更佳爲〇.〇5〜1。 正式晶析中，化合物（1)之富水溶性溶劑溶液之添加以 花費10分鐘以上進行者爲較佳，爲取得大粒徑之結晶通常 以30分鐘以上，較佳者爲花費1小時以上者爲佳。又，將 化合物（1)之富水溶性溶劑溶液添加至水之方法，相較於化 合物(1)之富水溶性溶劑溶液中添加水之方法，前者被認爲 有即使添加時間稍短仍能抑制攪拌困難或結垢等之傾向。 正式晶析時之溫度以70°C以下爲較佳，正式晶析開始 時以60°C以下爲更佳，30°C以下爲特佳。 正式晶析之維持時間無特別限制，但水或化合物(1)之 富水溶性溶劑添加後30分以上即足夠。 又，不以上述條件進行預備晶析，而於化合物(1)之富 水溶性溶劑溶液全量中花費長時間徐徐添加既定量之水全 量，或於既定量之水全量中花費長時間徐徐添加化合物（1) 之富水溶性溶劑溶液全量，以於正式晶析終了時將富水溶 性溶劑與水之比例調整至上述較佳比例之方法，可視爲將 預備晶析與正式晶析連續實施者，且可期待其與經由預備 晶析有同樣效果。 本結晶化法中，將富水溶性溶劑與水之重量比例調整 至既定之比例後，在分離所得到之結晶前進一步冷卻至內 溫爲30°C以下，更佳爲降至0〜25°C，以使結晶完全析出爲 較佳。由此項之冷卻操作可使結晶之產率可再提高。 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- l3〇l483 A7 ------ 友、發明說明（/t/〇 本結晶化法中所用化合物（1)之富水溶性溶劑溶液，可 爲將離析之化合物(1)溶解於對應之富水溶性溶劑而成者， 或將通式(2)表示之化合物(2)去醯化反應得到之反應液中和 ，並將析出之鹽等過濾除去所得到之溶液等。比如，由去 醯化反應液之調製，係於去醯化反應液中使用2-丙醇，而 以氫氧化鉀作爲鹼時，於去醯化反應後以55%硫酸水溶液 酸化至PH3，再將析出之硫酸鉀等鹽類過濾除去，並調整 化合物(1)之濃度以用爲富水溶性溶劑溶液。 又，爲取得高品質之化合物（1)結晶，較佳者爲將富水 溶性溶劑溶液所含之雜質或著色物質於本結晶化法實施時 ’事先以吸附劑(較佳爲活性碳)除去。 以該等結晶法所得到之結晶，可以離心分離、加壓過 濾、減壓過濾等一般性固液分離操作分離，較佳爲以晶析 終了時之溶劑組成洗淨後，依照需要，以常壓乾燥、減壓 乾燥(真空乾燥)等乾燥之。 實施本發明之最佳形態 以下利用實施例對本發明詳細說明，但本發明絕不限 定於該等實施例。再者，以下實施例中化合物(1)及其鹽之 確認係以下述高速液體層析法條件實施定量分析。 管柱:那卡萊得司克(株)製之ODS管柱

Cosmosil 5C18-AR-300 洗提液:乙腈/0.1%磷酸水溶液(ρΗ4·2)=50/100(ν/ν) 流速:1.5ml/min 檢測:23 8nm(紫外光檢測器） 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ___B7 五、發明說明（（f) 溫度:35°C (參考例1) 7-「l，2,6，L呈，名a(R)-六氫-2(S)，6(R)·^ 甲某-以羯某笔 某V3(R),5(R)-二羥某庚酸之鉀鹽 將通式(2)中R爲CH3、a及b爲雙鍵之6(R)-[2-[8(S> (2-甲基丁醯基氧)-2(S)，6(R)·一甲基_1，2,6,7,8,8&(幻-六經基萘 基-1(S)]乙基]-4(R)_經基·3,4,5,6-四氫u比喃_2_酮(以下簡 稱：羅巴司塔汀)16.6g(純度97%、〇·〇4莫耳)懸浮於2-丙醇 100ml，於攪拌下加入氫氧化鉀15.84g(純度85%、0.24莫耳: )’加熱至80 C下使反應。反應6小時後，將一部分反應液 以高速液體層析儀分析，確認原料羅巴司塔汀之殘存率爲 0.5%以下後’冷卻至室溫。以減壓濃縮，餾去2-丙醇後添 加與觀去2-丙醇同樣容量之離子交換水，進行該操作2次 後，得到 6 重量％之 7-[l，2,6,7,8,8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲 基-8(S)-羥基-1(S)_萘基]-3(R)，5(R)_二羥基庚酸（以下簡稱 TOA)之鉀鹽鹼性水溶液。 (實施例1) 將與參考例1同樣操作所得到之TOA水溶液l〇〇g(含 T〇A 6g)於攪拌下，添加55%硫酸並調整至pH8後，加入甲 苯17g。於室溫下一面進行攪拌，添加10%硫酸，將溶液 調整至ρΗ3·0(硫酸添加時間1小時）。ΡΗ3·0下攪拌30分鐘 後，所析出之Τ0Α結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之(結 晶全體中ΤΟΑ濃度爲0.2重量％以下），將結晶以水與甲苯 分別洗淨後，於40t下在真空中乾燥一晚。以高速液體層 18 ---------------------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1301483 A7 B7 - — 五、發明說明（/ t) 析儀分析發現取得結晶之純度爲96%，產率爲92%。 (實施例2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將與參考例1同樣操作所得到之TOA水溶'液1〇〇g(含 T〇A 6g)於攪拌下，添加55%硫酸並調整至pH8後，加入甲 苯100g。於室溫下一面進行攪拌，添加10%硫酸，將:溶液 調整至ρΗ3·0(硫酸添加時間1小時）。PH3.0下攪枠30分鐘 後，所析出之ΤΟΑ結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之(結 晶全體中Τ0Α濃度爲0.2重星％以下），將結晶以水與甲苯 分別洗淨後，於4(TC下在真空中乾燥一晚。以高速液體層 析儀分析發現取得結晶之純度爲99%，產率爲86%。 (實施例3) 將與參考例1同樣操作所得到之T0A水溶液100g(含 T〇A 6g)於攪拌下，添加55%硫酸並調整至PH8後，加入甲 苯25g。於室溫下一面進行攪拌，添加10%硫酸，將溶液 調整至ρΗ3·0(硫酸添加時間1小時）。ρΗ3·0下攪拌30分鐘 後，所析出之ΤΟΑ結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之(結 晶全體中Τ0Α濃度爲0·4重量％)，將結晶以水與甲苯分別 洗淨後，於40°C下在真空中乾燥一晚。以高速液體層析儀 分析發現取得結晶之純度爲99%，產率爲83%。 (實施例4) 將與參考例1同樣操作所得到之T0A水溶液l〇〇g(含 T〇A 6g)於攪拌下，添加55%硫酸並調整至pH8後，加入甲 苯25g。於5°C下一面進行攪拌，添加10%硫酸，將溶液調 整至ρΗ2·9(硫酸添加時間1小時）。PH2.9下攪拌30分鐘後 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1301483 A7 ____B7__ 一 五、發明說明（丨9) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，所析出之TOA結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之(結晶 全體中TOA濃度爲0.2重量％以下），將結晶以水與甲苯分 別洗淨後，於40°C下在真空中乾燥一晚。以高速液體層析 儀分析發現取得結晶之純度爲98% ’產率爲96%。 (實施例5) 將與參考例1同樣操作所得到之TOA水溶液i〇〇g(含 T〇A 6g)於攪拌下，添加55%硫酸並調整至pH8後，加入甲 苯17g。於室溫下一面進行攪拌，添加10%硫酸，將溶液 調整至pH5.0(硫酸添加時間1小時）。PH5.0下攪拌30分鐘 後，所析出之T0A結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之(結 晶全體中T0A濃度爲0.2重量％)，將結晶以水與甲苯分別 洗淨後，於40°C下在真空中乾燥一晚。以高速液體層析儀 分析發現取得結晶之純度爲98%，產率爲88%。 (實施例6) 將與參考例1同樣操作所得到之T0A水溶液i〇〇g(含 T〇A 4g)於攪拌下，添加55%硫酸並調整至pH8後，加入庚 烷25g。於室溫下一面進行攪拌，添加10%硫酸，將溶液 調整至pH3.0(硫酸添加時間1小時）。PH3.0下攪拌30分鐘 後，所析出之T0A結晶以減壓下利用努採漏斗瀘取之(結 晶全體中T0A濃度爲0.2重量％以下），將結晶以水與甲苯 分別洗淨後，於40°C下在真空中乾燥一晚。以高速液體層 析儀分析發現取得結晶之純度爲95%，產率爲97%。 (實施例7) 將與參考例1同樣操作所得到之T0A水溶液l〇〇g(含 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1301483 五、發明說明（（(f ) T〇A 4g)於攪拌下，添加55%硫酸並調整至pH8後，加入乙 酸乙酯25g。於室溫下一面進行攪拌，添加10%硫酸，將 溶液調整至pH3.0(硫酸添加時間1小時）。ρΗ3·0下攪拌30 分鐘後，所析出之ΤΟΑ結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之 (結晶全體中ΤΟΑ濃度爲0.6重量％)，將結晶以水與甲苯分 別洗淨後，於40°C下在真空中乾燥一晚。以高速液體層析 儀分析發現取得結晶之純度爲99%，產率爲68%。 (實施例8) 將與參考例1同樣反應操作所得到之去醯化反應液冷 卻至室溫後，用55%硫酸調整至pHIO後，析出之硫酸鉀以 減壓下利用努採漏斗濾除，並以少量2·丙醇洗淨。所得之 溶液與參考例1同樣於減壓下將溶劑取代爲水，得到T〇C 換算下重量6%之水溶液。使用該水溶液4〇g(含τοΑ 2.4g) ，於攪拌下添加55%硫酸並調整至pH8後，加入2_丙醇8g 。於室溫下一面進行擾拌’添加10%硫酸，將溶液調整至 ρΗ3·0(硫酸添加時間1小時）。PH3.0下攪样3〇分鐘後，所 析出之ΤΟΑ結晶以減壓下利用努採漏斗濟前夕丨#晶全㈣ 中ΤΟΑ濃度爲1.0重量％)，將結晶以20重量％之丙醇^ 溶液洗淨後’於4(TC下在真空中乾燥—晚。以高謹體層 析儀分析發現取得結晶之純度爲80%，產率爲81%。 (實施例9) 將與實施例丨同樣操鋪得到之T0A _結晶l〇g(純 度94%)於室溫下溶解於甲醇40g，於25它攪拌下花費15 分鐘添加水3g，以實施預備晶析。同溫度下攪拌約如分 21 ——----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1301483 A7 _____B7 _ 五、發明說明（丨 鐘，以確認所析出漿料之攪拌狀態變好(預備晶析中析出漿 料量12%，甲醇對水之重量比例爲13.3)。正式晶析係於同 溫度下花費2小時進行水35g之追加添加。於同溫度下進 行30分鐘之攪拌後，析出之TOA結晶以減壓下利用努採 漏斗濾取之，並將結晶以少量50%甲醇水溶液洗淨(正式晶 析終了時甲醇對水之重量比例爲1.05)。所得結晶以高速液 體層析儀分析發現取得結晶之純度爲99.2%，產率爲87% 〇 (實施例10) 將與實施例1同樣操作所得到之TOA乾燥結晶log(純 度94%)於室溫下溶解於2-丙醇40g，添加水10g後，於25 它下添加與實施例8同樣操作所得之TOA結晶O.lg(純度 99%)，並攪拌1小時，以實施預備晶析。同溫度下攪拌約 30分鐘，以確認所析出漿料之攪拌狀態變好(預備晶析中析 出漿料之量爲4%，2-丙醇對水之重量比例爲4·0)。正式晶 析係於同溫度下花費2小時進行水83g之追加添加。於同 溫度下進行30分鐘之攪拌後，析出之TOA結晶以減壓下 利用努採漏斗濾取之，並將結晶以少量30%2-丙醇水溶液 洗淨(正式晶析終了時2-丙醇對水之重量比例爲0.43)。所 得結晶以高速液體層析儀分析發現取得結晶之純度爲 98.8%，產率爲 81%。 (實施例11)

將與實施例1同樣操作所得到之TOA乾燥結晶i〇g(純 度94%)於室溫下溶解於丙酮45g，添加水10g後，於25°C 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ___B7___ 五、發明說明 下添加與實施例8同樣操作所得之TOA結晶〇.lg(純度 99%)，並攪拌1小時，以實施預備晶析。同溫度下攪拌約 30分鐘，以確認所析出漿料之攪拌狀態變好(預備晶析中析 出漿料之量爲10%，丙酮對水之重量比例爲4.5)。正式晶 析係於同溫度下花費2小時進行水58g之追加添加。於同 溫度下進行30分鐘之攪拌後，析出之TOA結晶以減壓下 利用努採漏斗濾取之，並將結晶以少量40%丙酮水溶液洗 淨(正式晶析終了時丙酮對水之重量比例爲0.66)。所得結 晶以高速液體層析儀分析發現取得結晶之純度爲99.0%， 產率爲84%。 (實施例12) 將與實施例1同樣操作所得到之TOA乾燥結晶4g(純 度94%)於室溫下溶解於乙腈40g，添加水14g後，於25°C 下添加與實施例8同樣操作所得之TOA結晶O.lg(純度 99%)，並攪拌1小時，以實施預備晶析。同溫度下攬拌約 30分鐘，以確認所析出漿料之攪拌狀態變好(預備晶析中析 出漿料之量爲8%，乙腈對水之重量比例爲2.86)。正式晶 析係於同溫度下花費2小時進行水146g之追加添加。於同 溫度下進行30分鐘之攪拌後，析出之TOA結晶以減壓下 利用努採漏斗濾取之，並將結晶以少量30%乙腈水溶液洗 淨(正式晶析終了時乙腈對水之重量比例爲〇·25)。所得結 晶以高速液體層析儀分析發現取得結晶之純度爲99.3%’ 產率爲70%。 (比較例1) 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 ΚΙ ____Β7 五、發明說明C/l) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將與參考例1同樣操作所得到之TOA水溶液100g(含 T〇A 6g)於攪拌下，添加55%硫酸並調整至PH8後’除不加 入甲苯外，與實施例1同樣於室溫下一面進行攪拌，添加 10%硫酸，將溶液調整至ρΗ3·0(硫酸添加時間1小時）。因 爲生成黃色之油狀析出物，雖想在減壓下利用努採漏斗進 行濾取，但幾乎無法濾取，故判定爲不能濾取之結晶。 (比較例2) 將與實施例1同樣操作所得到之Τ0Α乾燥結晶10g(純 度94%)於室溫下溶解於甲醇40g，於25°C下攪拌並花費20 分鐘連續添加水40g之途中出現攪拌困難之狀態。判定爲 若不經過預備晶析進行結晶化，則要得到工業上操作性良 好之良好結晶是有問題的。 產業上之可利用性 依本發明，可以用簡便操作以高產率將良好品質之化 合物(1)由反應液直接結晶，再者以高產率將高品質之化合 物(1)再結晶精製亦爲可能的。 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 1301483 韶 C8 D8 六、申請專利範圍 1·一種化合物（1)之結晶化法，係化合物（1)以通式（1)

   (式中，R爲CH3; )所表示之結晶化法， 其特徵在於：將化合物（1)之鹼鹽水溶液與有機溶劑之 混合物酸化，以使結晶化終了時化合物(1)之溶解度爲3重 量％以下。 2· —種化合物（1)之結晶化法，係化合物(1)以通式（1) R (式中，R爲CH3; )所示，以化合物（1)富水溶性溶劑溶液與水混合之化合 物⑴結晶化法， 其特徵在於：爲抑制化合物（1)油狀化及結垢，事先調 製必要懸浮量之漿料後，於該漿料存在下進行正式晶析。 3·如申請專利範圍第1項之結晶化法，其中化合物G) 之鹼鹽，係鹼金屬鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)

   Θ8899 ABCD 1301483 六、申請專利範圍 4. 如申目靑專利軺圍弟3項之結晶化法5其中驗金屬鹽 爲鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 5. 如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法，其中共 存之有機溶劑爲烴類、醚類、酯類、酮類、鹵化烴類、腈 類、醇類或該等之混合溶劑。 6. 如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法，其中共 存之有機溶劑，係以CnH2n+2或表示之C5〜12之飽和 烴類、CnH2n或CnH2n.2所表示之C5〜12之不飽和烴類、 C6〜12之芳香族烴類、C4〜10之醚類、C3〜10之酯類、 C3〜10之酮類、C1〜8之鹵化烴類、C2〜6之腈類、C1〜8之 醇類、或該等之混合溶劑。 7. 如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法，其中共 存之有機溶劑爲C6〜12之芳香族烴類。 8. 如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法，其中共 存之有機溶劑，係戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、辛烷 、甲基環己烷、乙基環己烷、1-己烯、苯、甲苯、二甲苯 、乙基苯、四氫呋喃、1，4-二噁烷、特-丁基甲基醚、乙酸 乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基 異丁酮、環己酮、二氯甲烷、U-二氯乙烷、乙腈、甲醇、 乙醇、卜丙醇、2-丙醇、1-丁醇、特-丁醇、1-己醇、2-己醇 、或該等之混合溶劑。 9. 如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法，其中共 存之有機溶劑，係戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、辛烷 、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、特-丁基甲基醚、乙酸 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1301483 CD8s 六、申請專利範圍 乙醋、丙酉同、甲基異丁酮、二氯甲院、乙睛、2_丙醇、或 該等之混合溶劑。 10.如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化 宜 共存之有機溶劑爲苯、甲苯、二甲苯或該等之混合溶劑。 11·如申請專利範圍第卜3或4項之結晶化法，其中 酸化所使用之酸爲無機酸、甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、 對甲苯磺酸、或甲磺酸。 12·如申請專利麵第1、3 $ 4項之結晶化法，其中 酸化所使用之酸爲無機酸。 】3·如申請專讎瞧12項之結晶化法，其中無機酸 爲硫酸。 14·如申_讎_ 1、3豸4項之結晶化法，其中 酸化最終係進行至pH6以下爲止。 15. 如申請專利範圍第14項之結晶化法，其中酸化最 終係進行至PH5以下爲止。 16. 如申請專利範圍第14項之結晶化法，其中在pH6 以下之溫度爲70°C以下。 17·如申請專利範圍第14項之結晶化法，其中在pH6 以下之溫度爲0〜60°C。 18.如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法，其中 化合物（1)之鹼鹽溶液，係將下述通式(2) 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1301483 - C8 D8 六、申請專利範圍 HO

   R (2) (式中R、a及b與上述相同)所示之化合物⑵進行去醯 化所得到之反應液，或將該反應液濃縮或進行溶劑取代所 得到之溶液。 19·如申請專利範圍第is項之結晶化法，其中結晶化 時，係事先將於去醯化反應中副生之雜質或著色成份以吸 附劑去除。 20·如申請專利範圍第2項之結晶化法，其中必要懸浮 量，相對於正式晶析終了時化合物（1)之全量爲30重量％以 下。 21 ·如申g靑專利軺圍第2或20項之結晶化法，其中發 料，係藉由預備晶析或添加化合物（1)之結晶所調製。 22. 如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中化 合物（1)之富水溶性溶劑溶液與水之混合，係藉由於化合物 (1)之富水溶性溶劑溶液中添加水來進行。 23. 如申請專利範圍第22項之結晶化法，其中預備晶 析時，係於富水溶性溶劑對水之重量比例爲0.1〜2之比例 下，在富水溶性溶劑溶液中添加水。 24. 如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中化 合物（1)之富水溶性溶劑溶液與水之混合，係將化合物（1)之 4 本紙張尺度適用中iii?i^CNS)A4規格(21〇x 297公$ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T 線

   1301483 鐵 C8 D8 Γ : 六、申請專利範圍 •富水溶性溶劑溶液加至水中來進行。 25.如申請專利範圍第24項之結晶化法，其中預備晶 析時’係於富水溶性溶劑對水之重量比例爲1以下之比例 下’將富水溶性溶劑溶液加至水中。 26·如申請專利範圍第22項之結晶化法，其中化合物 (1)之富水溶性溶劑溶液或水添加係以連續添加或分次添加 來進行。 27·如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中預 備晶析之溫度爲70°C以下。 28. 如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中預 備晶析之溫度爲〇〜5(TC。 29. 如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中正 式晶析之溫度爲70°C以下。 3〇·如申請專利範圍第29項之結晶化法，其中正式晶 析最終冷卻至30°C以下使結晶析出量提高。 31.如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中正 式晶析終了時，富水溶性溶劑對水之重量比例爲〇.〇1〜2。 32·如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中化 合物（1)之富水溶性溶劑溶液，係將通式(2) HO κ (2) (式中R、a及b與上述相同)所示之化合物(2)進行去醯 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂： 1301483 I D8 六、申請專利範圍 化所得到之反應液中和，再將析出鹽類過濾除去所得到之 溶液，或將該反應液濃縮或進行溶劑取代得到之溶液。 33. 如申請專利範圍第32項之結晶化法，其中結晶化 時’係事先將於去醯化反應中副生之雜質或著色成份以吸 附劑去除。 34. 如申請專利範圍第32項之結晶化法，其中去醯化 反應溶劑，係兼作爲化合物（1)之富水溶性溶劑溶液中之富 / 水溶性溶劑。 • 35·如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中富 水溶性溶劑，.係以CnH2n+2 0所表示之C1〜6之飽和醇類、 CnH2…Ob所表示之ci〜8之飽和二元醇類、CnH2n+2〇3所表示 之C1〜8之三元醇類、CnH2n〇所表示C3〜5之酮類、醚類、 腈類。 36.如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中富 水溶性溶劑爲甲醇、乙醇、丨-丙醇、2-丙醇、丁醇、2-丁醇 、2-甲基丙醇、特-丁醇、2-甲基丁醇、1，2-乙二醇、l，3-丙 二醇、U-戊二醇、丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、丨，‘二 噁烷、1，2-二甲氧乙烷、乙腈、或其等之混合溶劑。 37·如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中富 水溶性溶劑爲甲醇、乙醇、μ丙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈 、或其等之混合溶劑。 38·如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中富 水溶性溶劑爲甲醇、2-丙醇、丙酮、乙腈、或其等之混合 溶劑。 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） 請 先 間 讀 背 I

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