TWI301483B - - Google Patents
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Description
1301483 A7 B7
或下述通式(4) HO
五、發明說明( 技術領域 本發明係關於一種化合物之結晶化法,該化合物係以 下述通式(1)表示: 〇 ⑴ (式中,R 爲 CH3、CH2〇H、CtLOCOR1、C〇2R2、 C〇NR3R4、〇H、CH20R1,或 CH2NR3R4; R1爲Cl〜5之烷基;R2爲H或Cl〜5之烷基;R3及R4爲獨 立擇自Η或Cl〜5之烷基;a及b同時爲雙鍵,或a或b中之 一爲單鍵而另一爲雙鍵,或a與b同時爲單鍵)。化合物(1) 係極有用的化合物,而能當作高血脂症之治療藥、特別是 以下述通式(3) (3) ⑷ (式中,Z*爲Η、Cl〜5之烷基,或被苯基、二甲基胺 4 -----------裝--------訂------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1301483 A7 B7 五、發明說明(>) 或乙醯胺所構成群中之一種所取代之C1〜5之烷基;R*爲 〇
;R、a、b與上述相同;R1 2 3 4爲Η或CH3)所表示之一群高機能 藥劑(藉由抑制HMG-CoA還原酵素以限制膽固醇之生物合 成)的共通中間體來使用。 背景技術 先前,雖有化合物(1)之對應銨鹽等鹽類被離析之 報告(特開平6-7176號公報),但化合物(1)之單體結晶被離 析之例子並無所知。化合物(1)雖可由通式(2)
-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1 2 所表示之化合物(2)合成,但化合物(1)之取得法皆爲以 溶液狀態取得者,比如有將化合物(2)之側鏈醯基以酵素水 解以得到溶液(歐洲公開專利EP0486153A2號),或以鹼水 解後以溶劑萃取以得到溶液(特開昭56-122375),或將含化 3 合物(1)之培養液以溶劑萃取以得到萃取溶液(特開平6-7176 4 號公報)等。 1301483 A7 ____B7__ 五、發明說明(> ) 先前之化合物(1)取得方法,在工業化利用上有一些問 題。比如,以溶液來取得之方法中,若不經過溶劑取代之 過程,則下個過程中反應溶劑種類會受限於去醯化或萃取 時所使用之溶劑種類,或含有該溶劑之混合溶劑。又,溶 液狀態下運送或保管等處理上不便利,且用爲汎用性中間 體會有問題。再者,醫藥品中間體一般而言要求要有高品 質,但以溶液取得時精製法有限,比如雖可適用離子交換 法精製,但若要以汎用設備取得便宜且高純度品是困難的 〇 又,於特開平6-7176號公報中雖已知可以銨鹽之形式 離析,但爲取得鹽時,因爲取代爲一般析出適用之溶劑系 之操作煩雜、與具羧基雜質共存下效率良好的精製有困難 、取得鹽後之後製程之溶劑種類會受到限剌等,尙稱不上 是工業化之良好方法。 發明槪要 本發明人等爲解決該等課題,經過致力硏究之結果, 發現可避免油狀化或結垢,且操作性良好易處理之結晶型 態化合物(1)之可工業化實施之晶析法,因而完成本發明。 亦即,本發明係化合物(1)之結晶法,其係使通式(1)所 示之化合物(1)之鹼鹽溶液與有機溶劑之混合物進行酸化, 以使結晶化終了時化合物(1)之溶解度爲3重量%以下,而 使化合物(1)結晶化。 又’本發明之化合物⑴之結晶化法,係將化合物⑴ 之富水溶性溶劑溶液與水混合後再將化合物(1)結晶化之方 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ____Β7____ 五、發明說明(+) 法,爲抑制化合物(1)之油狀化或結垢而事先調製必要懸浮 量之漿料後,於該漿料存在下進行正式晶析。 發明之詳細揭示 本發明中使用之化合物係下式(1)所示之化合物
R (1) 此處,R 表示 CH3、CH2〇H、CH20C0R1、CCbR2、 C〇NR3R4、〇H、Ct^OR1,或 CmNWai1 爲 Cl〜5 之烷基, R2爲Η或Cl〜5之烷基,R3及R4爲獨立擇自Η或Cl〜5之 烷基),a及b同時爲雙鍵,或a或b中之一爲單鍵而另一 爲雙鍵,或a與b同時爲單鍵。以作爲高血脂症治療藥之 觀點,以a及b同時爲雙鍵者爲較佳。 上述化合物(1)或其鹽之溶液,一般可從化合物(2)側鏈 醯基部分之去醯化反應、或從培養生產所得之溶液使用萃 取或溶劑取代等適當方法而調製。 上述之適當方法比如有,實施特開平6-7176號公報, 將培養產物之化合物(1)於PH4〜4.5下以乙酸異丙酯萃取其 酸型後,再以pHll.5之碳酸鈉水溶液反萃取,而得到化合 物(1)之鈉鹽水溶液之方法;或是再將該水溶液之pH以憐 7 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 B7 五、發明說明(^ ) 酸調整爲PH4後,以乙酸異丙酯萃取以得到化合物(1)之乙 酸異丙酯溶液之方法。 又,將化合物(2)側鏈醯基去醯化以調製化合物(1)溶液 之方法,比如有將化合物(2)以氫氧化鋰去醯化後以磷酸使 酸化,再以乙酸乙酯萃取得到溶液之例子(特開昭56-122375號公報)。 作爲上述化合物(1)之結晶化法,首先說明將化合物(1) 之鹼鹽溶液酸化之結晶化法。 本結晶化法所使用之化合物(1)之鹼鹽沒有特別的限制 ,但以鹼金屬鹽或胺鹽較佳,具體而言,有比如鋰鹽、鈉 鹽、鉀鹽、銨鹽、吡啶鹽、三甲基胺鹽、三乙基胺鹽等。 本晶析法,係於化合物(1)之鹼鹽溶液與有機溶劑共存 下,進行酸化以使結晶化終了時化合物(1)之溶解度爲3重 量%以下來結晶化。爲使結晶化能適當實施,於酸化時使 與有機溶劑共存爲重要的。 上述溶解度可使用高速液體層析儀,以標準品之絕對 檢量線法測定。其條件如下所示。 管柱:那卡萊得司克(股)製之ODS管柱 Cosmosil 5C18-AR-300 洗提液:乙腈/0.1%磷酸水溶液(ρΗ4·2)=50/100(ν/ν) 流速:1.5ml/min 檢測:238nm(紫外光檢測器)
溫度:35°C 共存之溶劑無特別限定,但以烴類、醚類、酯類、酮 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ____B7___ 五、發明說明((^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類、鹵化烴類、腈類、醇類爲可適用者,其中較佳者爲以 CnH2n+2或CnH2n所表示之C5~12之飽和烴類、GHhS CnH2n-2 所表示之C5~12之不飽和烴類、C6〜12之芳香族烴類、 C4〜10之醚類、C3~10之酯類、C3~10之酮類,C1〜8之鹵 化烴類、C2〜6之腈類、C1〜8之醇類,更佳者爲C6〜12之 芳香族烴類。 具體而言,以CnH2n+2或CnHh所表示之C5〜12之飽和烴 類有比如,戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、辛烷、甲基 環己烷、乙基環己烷等;CnH2nS CnH^2所表示之C5〜12之不 飽和烴類比如有,1-己烯等;C6〜12之芳香族烴類,比如有 苯、甲苯、二甲苯、乙基苯等;C4〜10之醚類比如有四氫呋 喃、1,4-二噁烷、特-丁基甲基醚等;C3〜10之酯類比如有乙 酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等;C3〜10之酮類,比如有 丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁酮、環己酮等;Cl~8之鹵化 烴類比如有二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等;C2〜6之腈類比如有 乙腈;C1〜8之醇類比如有甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、特-丁醇、1-己醇、2-己醇等。 其中較佳者爲戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、辛烷 、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、特-丁基甲基醚、乙酸 乙酯、丙酮、甲基異丁基酮、二氯甲烷、乙腈、2-丙醇, 更佳者爲苯、甲苯、二甲苯。 該等溶劑可單獨使用也可混合至少兩種以上。又,不 言而明者,上述以外之溶劑於不會產生不良影響下之範圍 內亦可存在。 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1301483 A7 ______Β7 _ 五、發明說明(/ ) 本結晶化法所使用之化合物(1)鹼鹽溶液,係通式(2)所 表示之化合物(2)去醯化反應得到之反應溶液,或將反應液 濃縮或進行溶劑取代,比如進行調整至pH8左右等的後處 理者亦可。比如,使用鹼金屬氫氧化物實施化合物(2)去醯 化反應時,反應所用溶劑只要是於去醯化反應下穩定之溶 劑則不特別限定,通常較佳可使用者有醇類、醚類、水或 其混合溶劑等。具體而言,一般適用者有乙醇、2-丙醇、 特-丁醇等醇類,M-二噁烷等之醚類、水等,其中以2_丙 醇、特-丁醇等之二級、三級醇爲較佳者。 結晶化所使用之溶劑種類不一定要與上述去醯化反應 所使用之溶劑種類相同,於上述去醯化反應後,亦可將反 應溶劑以適於結晶化之溶劑取代。比如,去醯化反應中使 用2-丙醇等醇類、以氫氧化鉀作爲鹼類時,反應後實施一 次或多次濃縮再加水之操作以取代爲水,而作爲化合物(1) 之鉀鹽水溶液來使用,且亦可依需要將過剩之氫氧化鉀中 和調整至適當之pH(比如pH8)後使用。 再者,爲取得高品質之化合物(1)結晶,較佳者爲將上 述去醯化反應所副生之雜質或著色成份於本結晶法實施時 以吸附劑(較佳爲活性碳等)處理,或爲水溶液時,調整至 適當pH後用溶劑萃取(比如調整至ρΗ7·5後以乙酸乙酯萃 取去除)等操作以移除之。 本結晶法可作爲由反應液中離析精製化合物(1)之方法 ’或可用爲化合物(1)之再結晶法。 其次說明關於上述化合物(1)以富水溶性溶劑水溶液與 11 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) " ' ' -------------------訂-------- .si (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ______ B7_____ 五、發明說明(°[) 水混合之結晶化法。 本方法所用之富水溶性溶劑溶液並無特別限制,但以 CnH2n+2〇所表示之C1〜6之飽和醇類、CnH2n+2〇2所表示之 C1〜8之飽和二兀醇類、CnH2n+2〇3所表示之C1〜8之飽和三元 醇類、CnHhO所表示之C3〜5之酮類、醚類、腈類爲較佳可 適用者,其中又以上述醇類、酮類、腈類爲較佳。 具體而言,較佳者有甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、 丁醇、2-丁醇、2-甲基丙醇、特-丁醇、2-甲基丁醇、i,2-乙 二醇、1,3-丙二醇、1,5-戊二醇、丙酮、甲基乙基酮、四氫 呋喃、1,4-二噁烷、1,2·二甲氧乙烷、乙腈等,更佳者爲甲 醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈,再更佳者爲甲 醇、2·丙醇、丙酮、乙腈。 該等溶劑可單獨使用,亦可混合至少兩種以上使用。 又,當然上述以外之溶劑只要在無不良影響之範圍內存在 亦可。 化合物(1)之富水溶性溶劑與水之混合,可以將水加入 至上述化合物(1)之富水溶性溶劑溶液中,或是將上述化合 物(1)之富水溶性溶劑溶液加至水中,但由所得到結晶之品 質或粒徑等觀點,較佳者爲將水加入至上述化合物(1)之富 水溶性溶劑溶液者。 本結晶法之特徵在於,爲抑制結晶化時油狀化或結垢 、攪拌困難等,先調製必要懸浮量之漿料,再於該漿料存 在下實施正式晶析。該事先調製之漿料於實施預備晶析時 調製亦可,或添加化合物(1)之結晶亦可。 12 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 __ B7_ 五、發明說明(/〇 ) 爲抑制結晶化時油狀化或結垢、攪拌困難等之必要懸 浮量,相對於正式晶析終了時化合物(1)之全量,通常爲1 重量%以上,於化合物(1)之富水溶性溶劑溶液中添加水時 ,較佳爲5〜20重量% ,將化合物(1)之富水溶性溶劑溶液 添加至水時,較佳爲1〜5重量% 。又,在此所謂之懸浮 量表示,相對於化合物(1)全量由漿料中所析出結晶之重量 比例。 懸浮量之上限無特別限制,但考慮經濟性,對於化合 物(1)全量通常以30重量%以下爲較佳,更佳者爲20重量% 以下。 以下說明關於爲事先調製漿料之預備晶析。於化合物 (1)之富水溶性溶劑溶液中添加水時,較佳爲將富水溶性溶 劑與水之混合組成調整至可析出一部分化合物(1)的組成以 使其核化,而進行預備晶析。又,將化合物(1)之富水溶性 溶劑溶液添加至水時,較佳爲添加一部分富水溶性溶劑溶 液使其核化,以進行預備晶析。 預備晶析中,爲達成上述懸浮量之較佳混合組成,依 晶析濃度或所使用之溶劑種類無法劃一規定,但富水溶性 溶劑對水之重量比例,於化合物(1)之富水溶性溶劑溶液中 添加水時,較佳者爲0.1〜20,更佳者爲0.1〜1〇,特佳者爲 〇·3〜8。又,將化合物(1)之富水溶性溶劑溶液添加至水時, 以1以下爲較佳,0.5以下爲更佳者。此時之下限通常爲 0·0(Π。 具體而言,使用之富水溶性溶劑爲2-丙醇、乙腈、丙 13 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 蜗 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ______Β7___ 五、發明說明(p) 水或化合物(1)之富水溶性溶劑溶液添加後約30分鐘以上 即足夠。 事先製作上述懸浮量之漿料之其他方法亦可採用添加 化合物(1)結晶之方法。此時,將化合物(1)之富水溶性溶劑 溶液中添加至水之方法,通常以將化合物(1)之結晶添加至 水爲較佳。又,化合物(1)之富水溶性溶劑溶液添加水之方 法中,通常以將化合物(1)結晶添加至已添加既定量水之混 合液爲較佳,此時之溶劑組成,即富水溶性溶劑對水之重 量比例,依晶析濃度或使用之溶劑種類無法劃一規定,但 較佳爲0.1〜20,更佳爲0.3〜10。 本發明之富水溶性溶劑與水混合之晶析法係事先製出 上述懸浮量之漿料後,於該漿料存在下進行正式晶析。 正式晶析中,化合物(1)之富水溶性溶劑溶液中添加水 之方法,係藉由追加添加既定量水於上述漿料,又化合物 (1)之富水溶性溶劑溶液添加至水之方法,係藉由連續添加 化合物(1)之富水溶性溶劑溶液至上述漿料,以調整最終富 水溶性溶劑與水之比例至既定比例,再使化合物(1)全量之 80%以上析出,而可以在高產率下得到良好之化合物(1)結 晶。 正式晶析終了時富水溶性溶劑與水之比例,依所使用 之富水溶性溶劑與水之組成、或所用化合物(1)之富水溶性 溶劑溶液濃度而不同,但由生產性等觀點,富水溶性溶劑 對水之重量比例以0.01〜2爲較佳,更佳爲0.05〜;1。 具體而言’使用乙腈作爲富水溶性溶劑時,富水溶性 15 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) . 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ___B7 __ 五、發明說明(I}) 溶劑對水之重量比例以0.01〜1爲較佳,更佳爲0.05〜0.7。 同樣的,使用甲醇或乙醇作爲富水溶性溶劑時,富水溶性 溶劑對水之重量比例以0.01〜3爲較佳,更佳爲〇.〇5〜1。 正式晶析中,化合物(1)之富水溶性溶劑溶液之添加以 花費10分鐘以上進行者爲較佳,爲取得大粒徑之結晶通常 以30分鐘以上,較佳者爲花費1小時以上者爲佳。又,將 化合物(1)之富水溶性溶劑溶液添加至水之方法,相較於化 合物(1)之富水溶性溶劑溶液中添加水之方法,前者被認爲 有即使添加時間稍短仍能抑制攪拌困難或結垢等之傾向。 正式晶析時之溫度以70°C以下爲較佳,正式晶析開始 時以60°C以下爲更佳,30°C以下爲特佳。 正式晶析之維持時間無特別限制,但水或化合物(1)之 富水溶性溶劑添加後30分以上即足夠。 又,不以上述條件進行預備晶析,而於化合物(1)之富 水溶性溶劑溶液全量中花費長時間徐徐添加既定量之水全 量,或於既定量之水全量中花費長時間徐徐添加化合物(1) 之富水溶性溶劑溶液全量,以於正式晶析終了時將富水溶 性溶劑與水之比例調整至上述較佳比例之方法,可視爲將 預備晶析與正式晶析連續實施者,且可期待其與經由預備 晶析有同樣效果。 本結晶化法中,將富水溶性溶劑與水之重量比例調整 至既定之比例後,在分離所得到之結晶前進一步冷卻至內 溫爲30°C以下,更佳爲降至0〜25°C,以使結晶完全析出爲 較佳。由此項之冷卻操作可使結晶之產率可再提高。 16 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- l3〇l483 A7 ------ 友、發明說明(/t/〇 本結晶化法中所用化合物(1)之富水溶性溶劑溶液,可 爲將離析之化合物(1)溶解於對應之富水溶性溶劑而成者, 或將通式(2)表示之化合物(2)去醯化反應得到之反應液中和 ,並將析出之鹽等過濾除去所得到之溶液等。比如,由去 醯化反應液之調製,係於去醯化反應液中使用2-丙醇,而 以氫氧化鉀作爲鹼時,於去醯化反應後以55%硫酸水溶液 酸化至PH3,再將析出之硫酸鉀等鹽類過濾除去,並調整 化合物(1)之濃度以用爲富水溶性溶劑溶液。 又,爲取得高品質之化合物(1)結晶,較佳者爲將富水 溶性溶劑溶液所含之雜質或著色物質於本結晶化法實施時 ’事先以吸附劑(較佳爲活性碳)除去。 以該等結晶法所得到之結晶,可以離心分離、加壓過 濾、減壓過濾等一般性固液分離操作分離,較佳爲以晶析 終了時之溶劑組成洗淨後,依照需要,以常壓乾燥、減壓 乾燥(真空乾燥)等乾燥之。 實施本發明之最佳形態 以下利用實施例對本發明詳細說明,但本發明絕不限 定於該等實施例。再者,以下實施例中化合物(1)及其鹽之 確認係以下述高速液體層析法條件實施定量分析。 管柱:那卡萊得司克(株)製之ODS管柱
Cosmosil 5C18-AR-300 洗提液:乙腈/0.1%磷酸水溶液(ρΗ4·2)=50/100(ν/ν) 流速:1.5ml/min 檢測:23 8nm(紫外光檢測器) 17 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ___B7 五、發明說明((f) 溫度:35°C (參考例1) 7-「l,2,6,L呈,名a(R)-六氫-2(S),6(R)·^ 甲某-以羯某笔 某V3(R),5(R)-二羥某庚酸之鉀鹽 將通式(2)中R爲CH3、a及b爲雙鍵之6(R)-[2-[8(S> (2-甲基丁醯基氧)-2(S),6(R)·一甲基_1,2,6,7,8,8&(幻-六經基萘 基-1(S)]乙基]-4(R)_經基·3,4,5,6-四氫u比喃_2_酮(以下簡 稱:羅巴司塔汀)16.6g(純度97%、〇·〇4莫耳)懸浮於2-丙醇 100ml,於攪拌下加入氫氧化鉀15.84g(純度85%、0.24莫耳: )’加熱至80 C下使反應。反應6小時後,將一部分反應液 以高速液體層析儀分析,確認原料羅巴司塔汀之殘存率爲 0.5%以下後’冷卻至室溫。以減壓濃縮,餾去2-丙醇後添 加與觀去2-丙醇同樣容量之離子交換水,進行該操作2次 後,得到 6 重量%之 7-[l,2,6,7,8,8a(R)-六氫-2(S),6(R)-二甲 基-8(S)-羥基-1(S)_萘基]-3(R),5(R)_二羥基庚酸(以下簡稱 TOA)之鉀鹽鹼性水溶液。 (實施例1) 將與參考例1同樣操作所得到之TOA水溶液l〇〇g(含 T〇A 6g)於攪拌下,添加55%硫酸並調整至pH8後,加入甲 苯17g。於室溫下一面進行攪拌,添加10%硫酸,將溶液 調整至ρΗ3·0(硫酸添加時間1小時)。ΡΗ3·0下攪拌30分鐘 後,所析出之Τ0Α結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之(結 晶全體中ΤΟΑ濃度爲0.2重量%以下),將結晶以水與甲苯 分別洗淨後,於40t下在真空中乾燥一晚。以高速液體層 18 ---------------------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1301483 A7 B7 - — 五、發明說明(/ t) 析儀分析發現取得結晶之純度爲96%,產率爲92%。 (實施例2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將與參考例1同樣操作所得到之TOA水溶'液1〇〇g(含 T〇A 6g)於攪拌下,添加55%硫酸並調整至pH8後,加入甲 苯100g。於室溫下一面進行攪拌,添加10%硫酸,將:溶液 調整至ρΗ3·0(硫酸添加時間1小時)。PH3.0下攪枠30分鐘 後,所析出之ΤΟΑ結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之(結 晶全體中Τ0Α濃度爲0.2重星%以下),將結晶以水與甲苯 分別洗淨後,於4(TC下在真空中乾燥一晚。以高速液體層 析儀分析發現取得結晶之純度爲99%,產率爲86%。 (實施例3) 將與參考例1同樣操作所得到之T0A水溶液100g(含 T〇A 6g)於攪拌下,添加55%硫酸並調整至PH8後,加入甲 苯25g。於室溫下一面進行攪拌,添加10%硫酸,將溶液 調整至ρΗ3·0(硫酸添加時間1小時)。ρΗ3·0下攪拌30分鐘 後,所析出之ΤΟΑ結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之(結 晶全體中Τ0Α濃度爲0·4重量%),將結晶以水與甲苯分別 洗淨後,於40°C下在真空中乾燥一晚。以高速液體層析儀 分析發現取得結晶之純度爲99%,產率爲83%。 (實施例4) 將與參考例1同樣操作所得到之T0A水溶液l〇〇g(含 T〇A 6g)於攪拌下,添加55%硫酸並調整至pH8後,加入甲 苯25g。於5°C下一面進行攪拌,添加10%硫酸,將溶液調 整至ρΗ2·9(硫酸添加時間1小時)。PH2.9下攪拌30分鐘後 19 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1301483 A7 ____B7__ 一 五、發明說明(丨9) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,所析出之TOA結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之(結晶 全體中TOA濃度爲0.2重量%以下),將結晶以水與甲苯分 別洗淨後,於40°C下在真空中乾燥一晚。以高速液體層析 儀分析發現取得結晶之純度爲98% ’產率爲96%。 (實施例5) 將與參考例1同樣操作所得到之TOA水溶液i〇〇g(含 T〇A 6g)於攪拌下,添加55%硫酸並調整至pH8後,加入甲 苯17g。於室溫下一面進行攪拌,添加10%硫酸,將溶液 調整至pH5.0(硫酸添加時間1小時)。PH5.0下攪拌30分鐘 後,所析出之T0A結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之(結 晶全體中T0A濃度爲0.2重量%),將結晶以水與甲苯分別 洗淨後,於40°C下在真空中乾燥一晚。以高速液體層析儀 分析發現取得結晶之純度爲98%,產率爲88%。 (實施例6) 將與參考例1同樣操作所得到之T0A水溶液i〇〇g(含 T〇A 4g)於攪拌下,添加55%硫酸並調整至pH8後,加入庚 烷25g。於室溫下一面進行攪拌,添加10%硫酸,將溶液 調整至pH3.0(硫酸添加時間1小時)。PH3.0下攪拌30分鐘 後,所析出之T0A結晶以減壓下利用努採漏斗瀘取之(結 晶全體中T0A濃度爲0.2重量%以下),將結晶以水與甲苯 分別洗淨後,於40°C下在真空中乾燥一晚。以高速液體層 析儀分析發現取得結晶之純度爲95%,產率爲97%。 (實施例7) 將與參考例1同樣操作所得到之T0A水溶液l〇〇g(含 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 1301483 五、發明說明(((f ) T〇A 4g)於攪拌下,添加55%硫酸並調整至pH8後,加入乙 酸乙酯25g。於室溫下一面進行攪拌,添加10%硫酸,將 溶液調整至pH3.0(硫酸添加時間1小時)。ρΗ3·0下攪拌30 分鐘後,所析出之ΤΟΑ結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之 (結晶全體中ΤΟΑ濃度爲0.6重量%),將結晶以水與甲苯分 別洗淨後,於40°C下在真空中乾燥一晚。以高速液體層析 儀分析發現取得結晶之純度爲99%,產率爲68%。 (實施例8) 將與參考例1同樣反應操作所得到之去醯化反應液冷 卻至室溫後,用55%硫酸調整至pHIO後,析出之硫酸鉀以 減壓下利用努採漏斗濾除,並以少量2·丙醇洗淨。所得之 溶液與參考例1同樣於減壓下將溶劑取代爲水,得到T〇C 換算下重量6%之水溶液。使用該水溶液4〇g(含τοΑ 2.4g) ,於攪拌下添加55%硫酸並調整至pH8後,加入2_丙醇8g 。於室溫下一面進行擾拌’添加10%硫酸,將溶液調整至 ρΗ3·0(硫酸添加時間1小時)。PH3.0下攪样3〇分鐘後,所 析出之ΤΟΑ結晶以減壓下利用努採漏斗濟前夕丨#晶全㈣ 中ΤΟΑ濃度爲1.0重量%),將結晶以20重量%之丙醇^ 溶液洗淨後’於4(TC下在真空中乾燥—晚。以高謹體層 析儀分析發現取得結晶之純度爲80%,產率爲81%。 (實施例9) 將與實施例丨同樣操鋪得到之T0A _結晶l〇g(純 度94%)於室溫下溶解於甲醇40g,於25它攪拌下花費15 分鐘添加水3g,以實施預備晶析。同溫度下攪拌約如分 21 ——----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1301483 A7 _____B7 _ 五、發明說明(丨 鐘,以確認所析出漿料之攪拌狀態變好(預備晶析中析出漿 料量12%,甲醇對水之重量比例爲13.3)。正式晶析係於同 溫度下花費2小時進行水35g之追加添加。於同溫度下進 行30分鐘之攪拌後,析出之TOA結晶以減壓下利用努採 漏斗濾取之,並將結晶以少量50%甲醇水溶液洗淨(正式晶 析終了時甲醇對水之重量比例爲1.05)。所得結晶以高速液 體層析儀分析發現取得結晶之純度爲99.2%,產率爲87% 〇 (實施例10) 將與實施例1同樣操作所得到之TOA乾燥結晶log(純 度94%)於室溫下溶解於2-丙醇40g,添加水10g後,於25 它下添加與實施例8同樣操作所得之TOA結晶O.lg(純度 99%),並攪拌1小時,以實施預備晶析。同溫度下攪拌約 30分鐘,以確認所析出漿料之攪拌狀態變好(預備晶析中析 出漿料之量爲4%,2-丙醇對水之重量比例爲4·0)。正式晶 析係於同溫度下花費2小時進行水83g之追加添加。於同 溫度下進行30分鐘之攪拌後,析出之TOA結晶以減壓下 利用努採漏斗濾取之,並將結晶以少量30%2-丙醇水溶液 洗淨(正式晶析終了時2-丙醇對水之重量比例爲0.43)。所 得結晶以高速液體層析儀分析發現取得結晶之純度爲 98.8%,產率爲 81%。 (實施例11)
將與實施例1同樣操作所得到之TOA乾燥結晶i〇g(純 度94%)於室溫下溶解於丙酮45g,添加水10g後,於25°C 22 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ___B7___ 五、發明說明 下添加與實施例8同樣操作所得之TOA結晶〇.lg(純度 99%),並攪拌1小時,以實施預備晶析。同溫度下攪拌約 30分鐘,以確認所析出漿料之攪拌狀態變好(預備晶析中析 出漿料之量爲10%,丙酮對水之重量比例爲4.5)。正式晶 析係於同溫度下花費2小時進行水58g之追加添加。於同 溫度下進行30分鐘之攪拌後,析出之TOA結晶以減壓下 利用努採漏斗濾取之,並將結晶以少量40%丙酮水溶液洗 淨(正式晶析終了時丙酮對水之重量比例爲0.66)。所得結 晶以高速液體層析儀分析發現取得結晶之純度爲99.0%, 產率爲84%。 (實施例12) 將與實施例1同樣操作所得到之TOA乾燥結晶4g(純 度94%)於室溫下溶解於乙腈40g,添加水14g後,於25°C 下添加與實施例8同樣操作所得之TOA結晶O.lg(純度 99%),並攪拌1小時,以實施預備晶析。同溫度下攬拌約 30分鐘,以確認所析出漿料之攪拌狀態變好(預備晶析中析 出漿料之量爲8%,乙腈對水之重量比例爲2.86)。正式晶 析係於同溫度下花費2小時進行水146g之追加添加。於同 溫度下進行30分鐘之攪拌後,析出之TOA結晶以減壓下 利用努採漏斗濾取之,並將結晶以少量30%乙腈水溶液洗 淨(正式晶析終了時乙腈對水之重量比例爲〇·25)。所得結 晶以高速液體層析儀分析發現取得結晶之純度爲99.3%’ 產率爲70%。 (比較例1) 23 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 ΚΙ ____Β7 五、發明說明C/l) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將與參考例1同樣操作所得到之TOA水溶液100g(含 T〇A 6g)於攪拌下,添加55%硫酸並調整至PH8後’除不加 入甲苯外,與實施例1同樣於室溫下一面進行攪拌,添加 10%硫酸,將溶液調整至ρΗ3·0(硫酸添加時間1小時)。因 爲生成黃色之油狀析出物,雖想在減壓下利用努採漏斗進 行濾取,但幾乎無法濾取,故判定爲不能濾取之結晶。 (比較例2) 將與實施例1同樣操作所得到之Τ0Α乾燥結晶10g(純 度94%)於室溫下溶解於甲醇40g,於25°C下攪拌並花費20 分鐘連續添加水40g之途中出現攪拌困難之狀態。判定爲 若不經過預備晶析進行結晶化,則要得到工業上操作性良 好之良好結晶是有問題的。 產業上之可利用性 依本發明,可以用簡便操作以高產率將良好品質之化 合物(1)由反應液直接結晶,再者以高產率將高品質之化合 物(1)再結晶精製亦爲可能的。 24 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
- 1301483 韶 C8 D8 六、申請專利範圍 1·一種化合物(1)之結晶化法,係化合物(1)以通式(1)(式中,R爲CH3; )所表示之結晶化法, 其特徵在於:將化合物(1)之鹼鹽水溶液與有機溶劑之 混合物酸化,以使結晶化終了時化合物(1)之溶解度爲3重 量%以下。 2· —種化合物(1)之結晶化法,係化合物(1)以通式(1) R (式中,R爲CH3; )所示,以化合物(1)富水溶性溶劑溶液與水混合之化合 物⑴結晶化法, 其特徵在於:爲抑制化合物(1)油狀化及結垢,事先調 製必要懸浮量之漿料後,於該漿料存在下進行正式晶析。 3·如申請專利範圍第1項之結晶化法,其中化合物G) 之鹼鹽,係鹼金屬鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)Θ8899 ABCD 1301483 六、申請專利範圍 4. 如申目靑專利軺圍弟3項之結晶化法5其中驗金屬鹽 爲鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 5. 如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法,其中共 存之有機溶劑爲烴類、醚類、酯類、酮類、鹵化烴類、腈 類、醇類或該等之混合溶劑。 6. 如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法,其中共 存之有機溶劑,係以CnH2n+2或表示之C5〜12之飽和 烴類、CnH2n或CnH2n.2所表示之C5〜12之不飽和烴類、 C6〜12之芳香族烴類、C4〜10之醚類、C3〜10之酯類、 C3〜10之酮類、C1〜8之鹵化烴類、C2〜6之腈類、C1〜8之 醇類、或該等之混合溶劑。 7. 如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法,其中共 存之有機溶劑爲C6〜12之芳香族烴類。 8. 如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法,其中共 存之有機溶劑,係戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、辛烷 、甲基環己烷、乙基環己烷、1-己烯、苯、甲苯、二甲苯 、乙基苯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、特-丁基甲基醚、乙酸 乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基 異丁酮、環己酮、二氯甲烷、U-二氯乙烷、乙腈、甲醇、 乙醇、卜丙醇、2-丙醇、1-丁醇、特-丁醇、1-己醇、2-己醇 、或該等之混合溶劑。 9. 如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法,其中共 存之有機溶劑,係戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、辛烷 、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、特-丁基甲基醚、乙酸 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1301483 CD8s 六、申請專利範圍 乙醋、丙酉同、甲基異丁酮、二氯甲院、乙睛、2_丙醇、或 該等之混合溶劑。 10.如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化 宜 共存之有機溶劑爲苯、甲苯、二甲苯或該等之混合溶劑。 11·如申請專利範圍第卜3或4項之結晶化法,其中 酸化所使用之酸爲無機酸、甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、 對甲苯磺酸、或甲磺酸。 12·如申請專利麵第1、3 $ 4項之結晶化法,其中 酸化所使用之酸爲無機酸。 】3·如申請專讎瞧12項之結晶化法,其中無機酸 爲硫酸。 14·如申_讎_ 1、3豸4項之結晶化法,其中 酸化最終係進行至pH6以下爲止。 15. 如申請專利範圍第14項之結晶化法,其中酸化最 終係進行至PH5以下爲止。 16. 如申請專利範圍第14項之結晶化法,其中在pH6 以下之溫度爲70°C以下。 17·如申請專利範圍第14項之結晶化法,其中在pH6 以下之溫度爲0〜60°C。 18.如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法,其中 化合物(1)之鹼鹽溶液,係將下述通式(2) 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1301483 - C8 D8 六、申請專利範圍 HOR (2) (式中R、a及b與上述相同)所示之化合物⑵進行去醯 化所得到之反應液,或將該反應液濃縮或進行溶劑取代所 得到之溶液。 19·如申請專利範圍第is項之結晶化法,其中結晶化 時,係事先將於去醯化反應中副生之雜質或著色成份以吸 附劑去除。 20·如申請專利範圍第2項之結晶化法,其中必要懸浮 量,相對於正式晶析終了時化合物(1)之全量爲30重量%以 下。 21 ·如申g靑專利軺圍第2或20項之結晶化法,其中發 料,係藉由預備晶析或添加化合物(1)之結晶所調製。 22. 如申請專利範圍第2或20項之結晶化法,其中化 合物(1)之富水溶性溶劑溶液與水之混合,係藉由於化合物 (1)之富水溶性溶劑溶液中添加水來進行。 23. 如申請專利範圍第22項之結晶化法,其中預備晶 析時,係於富水溶性溶劑對水之重量比例爲0.1〜2之比例 下,在富水溶性溶劑溶液中添加水。 24. 如申請專利範圍第2或20項之結晶化法,其中化 合物(1)之富水溶性溶劑溶液與水之混合,係將化合物(1)之 4 本紙張尺度適用中iii?i^CNS)A4規格(21〇x 297公$ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T 線1301483 鐵 C8 D8 Γ : 六、申請專利範圍 •富水溶性溶劑溶液加至水中來進行。 25.如申請專利範圍第24項之結晶化法,其中預備晶 析時’係於富水溶性溶劑對水之重量比例爲1以下之比例 下’將富水溶性溶劑溶液加至水中。 26·如申請專利範圍第22項之結晶化法,其中化合物 (1)之富水溶性溶劑溶液或水添加係以連續添加或分次添加 來進行。 27·如申請專利範圍第2或20項之結晶化法,其中預 備晶析之溫度爲70°C以下。 28. 如申請專利範圍第2或20項之結晶化法,其中預 備晶析之溫度爲〇〜5(TC。 29. 如申請專利範圍第2或20項之結晶化法,其中正 式晶析之溫度爲70°C以下。 3〇·如申請專利範圍第29項之結晶化法,其中正式晶 析最終冷卻至30°C以下使結晶析出量提高。 31.如申請專利範圍第2或20項之結晶化法,其中正 式晶析終了時,富水溶性溶劑對水之重量比例爲〇.〇1〜2。 32·如申請專利範圍第2或20項之結晶化法,其中化 合物(1)之富水溶性溶劑溶液,係將通式(2) HO κ (2) (式中R、a及b與上述相同)所示之化合物(2)進行去醯 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂: 1301483 I D8 六、申請專利範圍 化所得到之反應液中和,再將析出鹽類過濾除去所得到之 溶液,或將該反應液濃縮或進行溶劑取代得到之溶液。 33. 如申請專利範圍第32項之結晶化法,其中結晶化 時’係事先將於去醯化反應中副生之雜質或著色成份以吸 附劑去除。 34. 如申請專利範圍第32項之結晶化法,其中去醯化 反應溶劑,係兼作爲化合物(1)之富水溶性溶劑溶液中之富 / 水溶性溶劑。 • 35·如申請專利範圍第2或20項之結晶化法,其中富 水溶性溶劑,.係以CnH2n+2 0所表示之C1〜6之飽和醇類、 CnH2…Ob所表示之ci〜8之飽和二元醇類、CnH2n+2〇3所表示 之C1〜8之三元醇類、CnH2n〇所表示C3〜5之酮類、醚類、 腈類。 36.如申請專利範圍第2或20項之結晶化法,其中富 水溶性溶劑爲甲醇、乙醇、丨-丙醇、2-丙醇、丁醇、2-丁醇 、2-甲基丙醇、特-丁醇、2-甲基丁醇、1,2-乙二醇、l,3-丙 二醇、U-戊二醇、丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、丨,‘二 噁烷、1,2-二甲氧乙烷、乙腈、或其等之混合溶劑。 37·如申請專利範圍第2或20項之結晶化法,其中富 水溶性溶劑爲甲醇、乙醇、μ丙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈 、或其等之混合溶劑。 38·如申請專利範圍第2或20項之結晶化法,其中富 水溶性溶劑爲甲醇、2-丙醇、丙酮、乙腈、或其等之混合 溶劑。 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 請 先 間 讀 背 If 訂 線
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