CZ303774B6 - Zpusob krystalizace hydroxykarboxylové kyseliny - Google Patents
Zpusob krystalizace hydroxykarboxylové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303774B6 CZ303774B6 CZ20030677A CZ2003677A CZ303774B6 CZ 303774 B6 CZ303774 B6 CZ 303774B6 CZ 20030677 A CZ20030677 A CZ 20030677A CZ 2003677 A CZ2003677 A CZ 2003677A CZ 303774 B6 CZ303774 B6 CZ 303774B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- crystallization process
- water
- Prior art date
Links
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 title claims abstract description 103
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 title claims abstract description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 90
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 113
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 81
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 15
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 12
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 10
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-ol Chemical compound CCCCC(C)O QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims description 5
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNVRIHYSUZMSGM-LURJTMIESA-N 2-Hexanol Natural products CCCC[C@H](C)O QNVRIHYSUZMSGM-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N n-butyl methyl ketone Natural products CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 73
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- FHSAZOGISLHXPK-SCSAIBSYSA-N (3r)-3-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O[C@@H]1CCCOC1=O FHSAZOGISLHXPK-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/02—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from salts of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob krystalizace hydroxykarboxylové kyseliny obecního vzorce 1, který zahrnuje okyselení smesi roztoku obsahujícího alkalickou sul této slouceniny obecného vzorce 1 a organického rozpoustedla takovým zpusobem, aby rozpustnost slouceniny obecného vzorce 1 pri dokoncení krystalizace byla 3 hmotnostní procenta nebo mensí. Sloucenina obecného vzorce 1 predstavuje vhodný meziprodukt pro prípravu terapeutických cinidel pro lécení hyperlipémie.
Description
Způsob krystalizace hydroxykarboxylové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu krystalizace hydroxykarboxylové kyseliny následujícího obecného vzorce 1:
(1), ve kterém;
R znamená CH3, CH2OH, CH^OCOR1, CO2R2, CONR3R4, OH, CH2OR‘ nebo CH2NR3R4,
R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
R3 a R4 jsou navzájem na sobě nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a a b každý znamená dvojnou vazbu, jeden z významů a nebo b znamená jednoduchou vazbu, přičemž druhý znamená dvojnou vazbu nebo a a b každý znamená jednoduchou vazbu.
Výše uvedená sloučenina obecného vzorce 1 je velice vhodnou sloučeninou jako obecně přijatelný meziprodukt pro přípravu terapeutických činidel pro léčení hyperlipémie, zejména pro přípravu skupiny vysoce účinných léčiv schopných kontrolovat biosyntézu cholesterolu inhibováním HMG-CoA reduktázy, které jsou reprezentovány následujícím obecným vzorcem 3:
(3) nebo následujícím obecným vzorcem 4:
(4) ve kterých:
Z znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku substituovanou zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu a acetylaminovou skupinu,
R* znamená zbytek obecného vzorce:
ve kterém:
R, a a b mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a R5 je atom vodíku nebo skupina CH3.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, existuje dokument, ve kterém se popisuje postup izolování výše specifikované sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě amonné nebo jiné soli (viz publikace Japanese Kokai Publication Hei-6-7176), ovšem neexistuje žádný dokument, ze kterého by bylo známo, že by tato výše uvedená sloučenina obecného vzorce 1 byla někdy izolována ve formě krystalů jednoduché látky. Z dosavadního stavu techniky je sice známo, že tuto sloučeninu obecného vzorce 1 je možno synteticky připravit ze sloučeniny reprezentované následujícím obecným vzorcem 2:
ve kterém mají R, a a b stejný význam jako je shora uvedeno, ovšem izolování bylo až dosud prováděno několika alternativními metodami, kromě jiných například metodou, která zahrnuje enzymatické hydrolyzování acylové skupiny v postranním řetězci ve sloučenině obecného vzorce 2 za vzniku příslušného roztoku (viz publikovaná evropská patentová přihláška EP 486 153 A2), dále metodou, která zahrnuje alkalickou hydrolýzu a následnou extrakci rozpouštědlem, za vzniku příslušného roztoku (viz publikace Japanese Kokai Publication Sho-56-122375) a metodou, která zahrnuje extrakci kultivačního média obsahujícího sloučeninu obecného vzorce 1 rozpouštědlem za vzniku příslušného roztoku extraktu (viz publikace Japanese Kokai Publication Hei-6-7176), ovšem produktem, který se těmito postupy izoluje je roztok.
Metody získání sloučeniny výše specifikovaného obecného vzorce 1 podle dosavadního stavu techniky vykazují při uplatnění v průmyslovém měřítku některé problémy. Například, jestliže se konečný produkt získá ve formě roztoku, potom je nevyhnutelné, pokud se neprovede náhrada
- 7 CZ 303774 B6 použitého rozpouštědla, aby druh reakčního rozpouštědla, které je možno použít k provádění následujícího stupně byl omezen na druh rozpouštědla vhodného k provedení deacylace nebo extrakce nebo na rozpouštědlovou směs obsahující stejný druh rozpouštědla. Kromě toho produkt, který je ve formě roztoku je nevhodný z hlediska manipulace s ním, například pro transport a skladování, takže zde nastávají problémy s využitím tohoto meziproduktu jako univerzální všeobecně přijatelné látky. Kromě toho je třeba uvést, že u farmaceutických meziproduktů se obecně vyžaduje, aby měly vysokou kvalitu, přičemž v případě, kdy jsou čištěné látky dostupné pouze ve formě roztoku jsou technologické metody jejich čištění sami o sobě velmi omezené, a i když je možno použít iontovýměnné čisticí metody a podobné další postupy je při použití víceúčelových zařízení velice obtížné získat produkty o vysoké čistotě při nízkých nákladech.
Kromě toho je třeba dále uvést, že i když je známa metoda izolace ve formě amonné soli (viz publikace Japanese Kokai Publication Hei-6-7176), izolování soli obecně nejenom vyžaduje velice časově náročnou náhradu rozpouštědla za rozpouštědlový systém, který je vhodný pro oddělování produktu, ale rovněž přítomnost znečišťujících složek obsahujících karboxylovou skupinu nepříznivě ovlivňuje účinné vyčištění produktu, takže získání požadovaných solí klade nároky na použití omezeného druhu rozpouštědla, které je možno použít i k provádění následujícího stupně, přičemž výsledkem je to, že tuto metodu není možno v žádném případě doporučit pro průmyslové využití.
Podstata vynálezu
Výsledkem značně intenzivních výzkumných prací zaměřených na překonání výše uvedených nevýhod je postup podle předmětného vynálezu, podle kterého byla vynalezena metoda krystalizace, kterou je možno provádět v průmyslovém měřítku, dále při které je možno zabránit tvorbě oleje a šupin a získat tak sloučeninu výše definovaného obecného vzorce 1 ve formě krystalů dobré kvality, se kterými je možno dobře manipulovat a zpracovávat. Na základě těchto výsledků byl definován postup podle vynálezu.
Předmětný vynález se týká způsobu krystalizace hydroxykarboxylové kyseliny obecného vzorce 1:
ve kterém:
R znamená CH3, CH2OH, CH2OCOR', CO2R2, CONR3R4, OH, CH2OR‘ nebo CH2NR3R4,
R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
R3 a R4 jsou navzájem na sobě nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
-3 CZ 303774 B6 a a b každý znamená dvojnou vazbu, jeden z významů a nebo b znamená jednoduchou vazbu, přičemž druhý znamená dvojnou vazbu nebo a a b každý znamená jednoduchou vazbu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje okyselení směsi roztoku obsahujícího alkalickou sůl této sloučeniny obecného vzorce 1 a organického rozpouštědla takovým způsobem, aby rozpustnost sloučeniny obecného vzorce 1 při dokončení krystalizace byla 3 hmotnostní procenta nebo menší.
Ve výhodném provedení podle tohoto vynálezu je alkalickou solí sloučeniny obecného vzorce 1 sůl s alkalickým kovem nebo aminová sůl, podle ještě výhodnějšího provedení lithná sůl, sodná sůl nebo draselná sůl, a podle dalšího výhodného provedení amonná sůl, pyridiniová sůl, trimethy laminová sůl nebo triethylaminová sůl.
Ve výhodném provedení podle tohoto vynálezu je organické rozpouštědlo, které je současně přítomno, vybráno ze skupiny zahrnující uhlovodíky, ethery, estery, ketony, halogenované uhlovodíky, nitrily a alkoholy a směsi dvou nebo více těchto uvedených rozpouštědel, podle dalšího výhodného provedení je toto organické rozpouštědlo, které je současně přítomno, vybráno ze skupiny zahrnující nasycené uhlovodíky obsahující 5 až 12 atomů uhlíku reprezentované obecným vzorcem CnH2n+2 nebo CnH2n, nenasycené uhlovodíky obsahující 5 až 12 atomů uhlíku reprezentované obecným vzorcem CnH2n nebo CnH2n-2, aromatické uhlovodíky obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, ethery obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, estery obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ketony obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, halogenované uhlovodíky obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nitrily obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkoholy obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a dále směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel. Podle dalšího výhodného provedení je toto organické rozpouštědlo, které je současně přítomno, vybráno ze skupiny zahrnující aromatické uhlovodíky obsahující 6 až 12 atomů uhlíku. Podle dalšího výhodného provedení je toto organické rozpouštědlo, které je současně přítomno, vybráno ze skupiny zahrnující pentan, n-hexan, isohexan, n-heptan, oktan, methylcyklohexan, ethylcyklohexan, 1-hexen, benzen, toluen, xylen, ethylbenzen, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, terc-butylmethylether, ethylacetát, isopropylacetát, butylacetát, aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, cyklohexanon, dichlormethan, 1,2dichlorethan, acetonitril, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, terc-butanol, 1hexanol a 2-hexanol a dále směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel. Podle dalšího výhodného provedení je toto organické rozpouštědlo, které je současně přítomno i, vybráno ze skupiny zahrnující pentan, n-hexan, isohexan, n-heptan, oktan, methylcyklohexan, benzen, toluen, xylen, terc-butylmethylether, ethylacetát, aceton, methylisobutylketon, dichlormethan, acetonitril a 2propanol a dále směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel. Podle dalšího výhodného provedení je toto organické rozpouštědlo, které je současně přítomno, vybráno ze skupiny zahrnující benzen, toluen a xylen a směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.
Podle dalšího výhodného provedení podle tohoto vynálezu se acidifikace provede za pomoci anorganické kyseliny, kyseliny mravenčí, kyseliny trifluoroctové, kyseliny trichloroctové, p-toluensulfonové kyseliny nebo methansulfonové kyseliny. Podle dalšího výhodného provedení se tato acidifikace provede za pomoci anorganické kyseliny. Výhodně je touto anorganickou kyselinou kyselina sírová.
Podle dalšího výhodného provedení se acidifikace při provádění postupu podle předmětného vynálezu provede na konečnou hodnotu pH maximálně 6, podle ještě výhodnějšího provedení se acidifikace povede na konečnou hodnotu pH maximálně 5.
Ve výhodném provedení tohoto postupu krystalizace podle předmětného vynálezu je teplota systému při hodnotě pH 6 nebo menší maximálně 70 °C, a teplota systému při hodnotě pH 5 nebo menší je výhodně 0 až 60 °C.
-4CZ 303774 B6
Podle dalšího výhodného provedení tohoto způsobu krystalizace podle předmětného vynálezu je roztok alkalické soli sloučeniny obecného vzorce 1 reakčním roztokem získaným při deacylaci sloučeniny následujícího obecného vzorce 2:
ve kterém R, a a b mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo roztokem získaným podrobením tohoto reakčního roztoku zkoncentrování nebo náhradě rozpouštědla.
Při této variantě postupu podle předmětného postupu podle tohoto vynálezu se nečistoty nebo barevné látky jako znečišťující vedlejší produkty vzniklé v průběhu deacylace odstraní před krystalizací adsorbentem.
Ve výhodném provedení postupu krystalizace podle tohoto vynálezu R znamená v uvedených sloučeninách skupinu CH3 nebo OH, podle ještě výhodnějšího provedení R znamená skupinu CH3.
Ve stručnosti je tedy možno uvést, že se předmětný vynález týká způsobu krystalizace hydroxykarboxylové kyseliny obecného vzorce 1, který zahrnuje okyselení směsi roztoku obsahujícího alkalickou sůl této sloučeniny obecného vzorce 1 a organického rozpouštědla takovým způsobem, aby rozpustnost sloučeniny obecného vzorce 1 při dokončení krystalizace byla 3 hmotnostní procenta nebo menší.
V alternativním provedení je možno provést postup krystalizace hydroxykarboxylové kyseliny obecného vzorce 1 smícháním roztoku sloučeniny obecného vzorce 1 ve s vodou dobře mísitelném rozpouštědle s vodou, přičemž se předem připraví suspenze s nezbytným suspendovaným podílem sloučeniny obecného vzorce 1 k zabránění tvorby oleje a šupinek této sloučeniny obecného vzorce 1, načež se provede hlavní krystalizace v přítomnosti této suspenze.
Sloučenina, kteráje určena k použití podle předmětného vynálezu, je sloučenina reprezentovaná následujícím obecným vzorcem 1:
-5CZ 303774 B6
Ve výše uvedeném obecném vzorci R znamená CH3, CH2OH, CH2OCOR', CO2R2, CONR3R4, OH, CH2OR1 nebo CH2NR3R4 (R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, R3 a R4 jsou navzájem na sobě nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku), a a b každý znamená dvojnou vazbu, jeden z významů a nebo b znamená jednoduchou vazbu, přičemž druhý znamená dvojnou vazbu nebo a a b každý znamená jednoduchou vazbu. Z hlediska využití těchto sloučenin jako meziproduktů pro přípravu antihyperlipemických činidel je výhodné, jestliže R znamená skupinu CH3 nebo OH, zejména skupinu CH3, a dále a a b každý znamená dvojnou vazbu.
Ve výše uvedeném popisu je zmiňován roztok sloučeniny obecného vzorce 1 nebo soli této sloučeniny, přičemž tento roztok je možno všeobecně připravit některou ze vhodných metod, jako je například extrakce nebo náhrada rozpouštědla v roztoku, který byl získán při deacylační reakci acylové skupiny v postranním řetězci sloučeniny obecného vzorce 2 nebo v procesu kultivace nebo podobným jiným způsobem.
Tento výše uvedený vhodný postup zahrnuje například postup popsaný v publikaci Japanese Kokai Publication Hei-6-7176, podle kterého se sloučenina obecného vzorce 1 získá jako produkt kultivace, přičemž následuje extrakce v kyselé formě za použití isopropylacetátu při hodnotě pH v rozmezí od 4 do 4,5 a zpětná extrakce do vodného roztoku uhličitanu sodného při hodnotě pH 11,5, přičemž tímto způsobem se získá vodný roztok sodné soli sloučeniny obecného vzorce 1, nebo postup, podle kterého se výše uvedený vodný roztok dále opětovně upraví na hodnotu pH 4 za pomoci kyseliny fosforečné a potom následuje extrakce isopropylacetátem, čímž se získá roztok sloučeniny obecného vzorce 1 v isopropylacetátu.
A dále, pokud se týče metody, která zahrnuje deacylaci acylové skupiny v postranním řetězci sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 2 za vzniku roztoku sloučeniny obecného vzorce 1, potom je možno jako příklad tohoto postupu uvést metodu, při které se sloučenina obecného vzorce 2 deacyluje hydroxidem lithným, přičemž potom následuje okyselení kyselinou fosforečnou a extrakce takto získaného reakčního produktu ethylacetátem, čímž se získá požadovaný roztok (viz publikace Japanese Kokai Publication Sho-56- 122375).
Pokud se týče postupu krystalizace sloučenin obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu, bude dále nejdříve popsána metoda krystalizace prováděná acidifikací (okyselením) roztoku alkalické soli sloučeniny obecného vzorce 1.
Na tuto alkalickou sůl sloučeniny obecného vzorce 1, která se používá při této metodě krystalizace, nejsou kladeny žádné omezující požadavky, ovšem ve výhodné provedení podle předmětného vynálezu se používá sůl alkalického kovu nebo aminová sůl, přičemž konkrétně je možno uvést například lithnou sůl, sodnou sůl, draselnou sůl, amonnou sůl, pyridiniovou sůl, trimethylaminovou sůl, triethylaminovou sůl, atd.
Při provádění této krystalizační metody se krystalizace provádí acidifikací (okyselením) roztoku alkalické soli sloučeniny obecného vzorce 1 za současné přítomnosti organického rozpouštědla takovým způsobem, aby rozpustnost sloučeniny obecného vzorce 1 při dokončení krystalizace byla 3 % hmotnostní nebo nižší. K tomu, aby tato krystalizace probíhala vhodným způsobem je důležité, aby v okamžiku acidifikace bylo současně přítomno organické rozpouštědlo.
Tuto výše definovanou rozpustnost je možno určit pomocí absolutní kalibrační metody za použití referenčních standardů postupem vysokoúčinné kapalinové chromatografie. Podmínky tohoto měření jsou následující:
Kolona: ODS kolona, Nacalai Tesque, Inc., Cosmosil 5C18-AR-300; Eluční činidlo: acetonitril/0,1% vodný roztok kyseliny fosforečné (pH 4,2) = 50/100 (obj./obj.)
-6CZ 303774 B6
Průtokové množství 1,5 mililitru/minutu;
Detekce: 238 nm (UV detektor);
Teplota: 35 °C.
Na organické rozpouštědlo, které musí být současně přítomno v okamžiku acidifikace, nejsou kladeny žádné omezující nároky, ovšem při provádění postupu podle vynálezu je výhodné použít rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnující uhlovodíky, ethery, estery, ketony, halogenované uhlovodíky, nitrily a alkoholy. Z této skupiny jsou pro účely předmětného vynálezu nejvýhodnější nasycené uhlovodíky obsahující 5 až 12 atomů uhlíku reprezentované obecným vzorcem CnH2n+2 nebo CnH2n, nenasycené uhlovodíky obsahující 5 až 12 atomů uhlíku reprezentované obecným vzorcem CnH2n nebo CnH2n-2, aromatické uhlovodíky obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, ethery obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, estery obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ketony obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, halogenované uhlovodíky obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nitrily obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkoholy obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž vůbec nej výhodnější jsou aromatické uhlovodíky obsahující 6 až 12 atomů uhlíku.
Konkrétně je možno mezi výhodná rozpouštědla patřící do skupiny nasycených uhlovodíků obsahujících 5 až 12 atomů uhlíku reprezentovaných obecným vzorcem CnH2n+2 nebo CnH2n zařadit pentan, n-hexan, iso-hexan, n-heptan, oktan, methylcyklohexan a ethylcyklohexan, mezi nenasycené uhlovodíky reprezentované obecným vzorcem C„H2n nebo CnH2n-2 obsahující 5 až 12 atomů uhlíku je možno zařadit 1-hexan, mezi aromatické uhlovodíky obsahující 6 až 12 atomů uhlíku je možno zařadit benzen, toluen, xylen a ethylbenzen, mezí ethery obsahující 4 až 10 atomů uhlíku je možno zařadit tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a terc-butylmethylether, mezi estery obsahující 3 až 10 atomů uhlíku je možno zařadit ethylacetát, isopropylacetát a butylacetát, mezi ketony obsahující 3 až 10 atomů uhlíku je možno zařadit aceton, methylethylketon, methylisobutylketon a cyklohexanon, mezi halogenované uhlovodíky obsahující 1 až 8 atomů uhlíku je možno zařadit dichlormethan, 1,2-dichlorethan, mezi nitrily obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je možno zařadit acetonitril a mezi alkoholy obsahující 1 až 8 atomů uhlíku je možno zařadit methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, terc-butanol, 1-hexanol a 2-hexanol.
Mezi výhodná rozpouštědla patří pentan, n-hexan, isohexan, n-heptan, oktan, methylcyklohexan, benzen, toluen, xylen, terc-butylmethylether, ethylacetát, aceton, methylisobutylketon, dichlormethan, acetonitril a 2-propanol. Ještě výhodnějšími jsou benzen, toluen a xylen.
Tato rozpouštědla mohou být použita samostatně nebo jako směsi dvou nebo více rozpouštědel. V této souvislosti je nutno poznamenat, že mohou být přítomna i jiná rozpouštědla než jsou rozpouštědla výše uvedená, a sice v míře, která neovlivňuje nepříznivým způsobem daný postup krystalizace.
Množství tohoto organického rozpouštědla, které musí být současně přítomno závisí na druhu organického rozpouštědla a na koncentraci sloučeniny obecného vzorce 1, přičemž z hlediska produktivity procesu a i s ohledem na jiná hlediska se tento hmotnostní poměr rozpouštědla k roztoku alkalické soli sloučeniny obecného vzorce 1 ve výhodném provedení pohybuje v rozmezí od 0,05 do 10, a podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 0,2 do 4.
Konkrétně je možno uvést, že v případě, kdy je použito jako současně přítomné rozpouštědlo uhlovodík, jako je například hexan, nebo aromatický uhlovodík, jako je například toluen, potom hmotnostní poměr tohoto rozpouštědla k roztoku alkalické soli sloučeniny obecného vzorce 1 se ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu pohybuje v rozmezí od 0,1 do 10, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 0,2 do 4. Podobně je možno uvést, že jestliže se jako současně přítomné rozpouštědlo použije ester, jako je například ethylacetát, keton, jako je například methylisobutylketon, nebo alkohol, jako je například 2-propanol, potom hmotnostní poměr tohoto rozpouštědla k roztoku alkalické soli sloučeniny obecného vzorce 1 se ve výhodném
-7CZ 303774 B6 provedení podle předmětného vynálezu pohybuje v rozmezí od 0,05 do 2, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 0,1 do 0,5.
Jestliže se při provádění postupu krystalizace podle předmětného vynálezu roztok alkalické soli sloučeniny obecného vzorce 1 acidifikuje za současné přítomnosti výše uvedeného organického rozpouštědla, potom se tato acidifikace z hlediska vlastního provádění obvykle uskutečňuje přidáním kyseliny do uvedeného roztoku alkalické soli sloučeniny obecného vzorce 1. Mezi kyseliny, které se takto přidávají do roztoku alkalické soli sloučeniny obecného vzorce 1 k provedení acidifikace je možno zařadit nejrůznější kyseliny, přičemž podmínkou je pouze to, aby hodnota pH byla v konečné fázi upravena na 6 nebo na hodnotu nižší, ve výhodném provedení na hodnotu 5 nebo nižší, takže mezi tyto kyseliny je možno zařadit anorganické kyseliny, jako je například kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná a kyselina chloristá, dále karboxylové kyseliny, jako je například kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová a kyselina trichloroctová, a sulfonové kyseliny, jako je například kyselina p-toluensulfonová a kyselina methansulfonová, atd. Z hlediska komerčního jsou ovšem výhodné levné anorganické kyseliny, přičemž nejvhodnější je z tohoto hlediska kyselina sírová.
Přídavek této výše uvedené kyseliny je možno provádět v intervalu asi 5 minut až asi 10 hodin, ovšem z hlediska snahy o získání krystalů o velké velikosti částic, které mají dobrou zpracovatelnost a manipulovatelnost při filtraci a podobně, by tento přídavek měl být proveden v intervalu minimálně 10 minut, ve výhodném provedení minimálně 30 minut.
Výše uváděná teplota této acidifikace není nijak omezována žádnými zvláštními požadavky, pokud ovšem tato sloučenina obecného vzorce 1 zůstane stabilní a rozpustnost této sloučeniny obecného vzorce 1 v celém systému při dokončení krystalizace nebude vyšší než 3 % hmotnostní. Ovšem jestliže se vezme v úvahu ochota sloučeniny obecného vzorce 1 podlehnout cyklizací, při které se tvoří lakton, stabilita sloučeniny obecného vzorce 1 a podobné další skutečnosti, ke kterým dochází za acidických podmínek a při vysoké teplotě, potom je možno uvést, že výhodná teplota je obvykle maximálně 70 °C při hodnotě pH 6 nebo nižší, podle ještě výhodnějšího provedení je tato teplota v rozmezí od 0 do 60 °C za acidických podmínek do hodnoty pH 5.
Roztokem alkalické soli sloučeniny obecného vzorce 1, který se používá při postupu krystalizace podle předmětného vynálezu, je buďto reakční směs vznikající při deacylační reakci sloučeniny reprezentované obecným vzorcem 2, nebo roztok získaný zkoncentrováním nebo náhradou rozpouštědla v této reakční směsi nebo dodatečným zpracováním, jako je například úprava hodnoty pH, například na hodnotu asi 8. Například je možno uvést, že v případě, kdy se deacylace sloučeniny obecného vzorce 2 provádí za použití hydroxidu alkalického kovu, potom na reakční rozpouštědlo nejsou kladeny žádné zvláštní omezující podmínky, pokud ovšem je toto reakční rozpouštědlo stabilní během provádění této deacylační reakce a obvykle je ve výhodném provedení tímto rozpouštědlem alkohol, ether, voda nebo směs těchto látek. Konkrétně je možno uvést, že všeobecně je možno jako výhodných rozpouštědel použít alkoholy, jako je například ethanol, 2-propanol, terc-butanol, dále ethery, jako je například 1,4-dioxan, a vodu. Ze skupiny těchto látek jsou velice výhodné sekundární a terciární alkoholy, jako je například 2-propanol a terc-butanol.
Druh rozpouštědla použitý pro krystalizaci a druh rozpouštědla použitý pro deacylační reakci nemusí být nutně stejný, přičemž po provedení výše uvedené deacylační reakce může být toto reakční rozpouštědlo nahrazeno rozpouštědlem vhodným k provedení krystalizace. V případě, že se pro deacylační reakci použije jako rozpouštědlo například alkohol, jako je konkrétně například 2-propanol, a jako alkalického činidla se použije hydroxidu draselného, potom je možno reakční rozpouštědlo nahradit vodou, což se uskuteční po deacylační reakci provedením jednoho nebo více cyklů zkoncentrování a zředění vodou, přičemž ve výhodném provedení je výsledným vodným roztokem vodný roztok draselné soli sloučeniny obecného vzorce 1. V případě potřeby je možno použít reakční rozpouštědlo obsahující přebytek hydroxidu draselného předem neutralizovaný na vhodnou hodnotu pH (jako je například pH 8).
-8CZ 303774 B6
Při provádění postupu krystalizace podle předmětného vynálezu, jehož cílem je získání krystalů sloučeniny obecného vzorce 1 o vysoké kvalitě, je výhodné odstranit znečišťující látky a barevné složky, vytvořené během provádění uvedené deacylační reakce jako vedlejší produkty, zpracováním s adsorbentem (ve výhodném provedení aktivním uhlím) nebo podobnými jinými metodami, nebo v případě vodného roztoku úpravou systému na vhodnou hodnotu pH a potom extrahováním tohoto roztoku rozpouštědlem (jako například úpravou roztoku na hodnotu pH 7,5 a následně provést extrakci ethylacetátem k vyčištění konečného produktu).
Postup krystalizace podle předmětného vynálezu je možno rovněž využít jako proces izolování a vyčištění sloučeniny obecného vzorce 1 od reakční směsi nebo jako postup rekrystalizace sloučeniny obecného vzorce 1.
V dalším bude popsán postup krystalizace podle předmětného vynálezu prováděný smícháním roztoku sloučeniny obecného vzorce 1 ve s vodou dobře mísitelném rozpouštědle s vodou.
Na rozpouštědle dobře mísitelná s vodou, která se používají při provádění této metody, nejsou kladeny žádné zvláštní omezující požadavky, ale je výhodné použít rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující nasycené alkoholy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku reprezentované obecným vzorcem CnH2n+2O, nasycené dioly obsahující 1 až 8 atomů uhlíku reprezentované obecným vzorcem CnH2n+2O2, nasycené trioly obsahující 1 až 8 atomů uhlíku reprezentované obecným vzorcem CnH2n+2O3, ketony obsahující 3 až 5 atomů uhlíku reprezentované obecným vzorcem CnH2nO, ethery a nitrily. Ze skupiny těchto látek jsou zejména výhodné alkoholy, ketony a nitrily.
Konkrétně je možno uvést, že výhodnými rozpouštědly jsou v tomto případě methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, 2-butanol, 2-methylpropanol, terc-butanol, 2-methylbutanol, 1,2-ethandioI, 1,3-propandiol, 1,5-pentandiol, aceton, methylethylketon, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan, acetonitril a podobné další látky, přičemž ještě výhodnějšími jsou methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, aceton a acetonitril a nejvýhodnějšími jsou methanol, 2-propanol, aceton a acetonitril.
Tato rozpouštědla mohou být použita samostatně nebo jako směsi dvou nebo více druhů. V této souvislosti je nutno poznamenat, že mohou být přítomna i jiná rozpouštědla než jsou rozpouštědla výše uvedená, a sice v míře, která neovlivňuje nepříznivým způsobem daný postup.
Smíchávání roztoku sloučeniny obecného vzorce 1 ve s vodou dobře mísitelném rozpouštědle a vodou je možno provést buďto přidáním vody do roztoku sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou, nebo přidáním roztoku sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou do vody. Z hlediska kvality produktu, velikosti částic a podobných jiných vlastností získaných krystalů je výhodnější metoda, která zahrnuje přidání vody do roztoku sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelným s vodou.
Postup krystalizace podle předmětného vynálezu je charakteristický tím, že nezbytný podíl suspenze k inhibování tvorby oleje, šupinek, k zabránění problémů, ke kterým dochází při míchání, a podobným jiným negativním jevům, ke kterým dochází v průběhu krystalizace, se připraví předem, přičemž hlavní krystalizace se provádí v přítomnosti této suspenze. Tuto suspenzí, kterou je tedy nutno připravit předem před prováděním vlastní krystalizace, je možno připravit předběžnou krystalizací nebo přidáním krystalů sloučeniny obecného vzorce 1.
Tento podíl suspenze, který je nutný k inhibování tvorby oleje, šupinek, zabránění problémů při míchání a podobným jiným negativním jevům, v porovnání s celkovým množstvím sloučeniny obecného vzorce 1 při dokončení hlavní krystalizace, je obvykle minimálně 1 % hmotnostní, ve výhodném provedení v rozsahu od 5 do 20 % hmotnostních v případě, kdy je voda přidávána do roztoku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou, nebo v rozmezí od 1 do 5 % hmotnostních v případě, zeje roztok sloučeniny obecného vzorce 1
-9CZ 303774 B6 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou přidáván do vody. Tímto termín „podíl suspenze“, který je použit ve výše uvedeném textu, znamená procentuální hmotnostní podíl krystalů oddělený v celém podílu suspenze, vztaženo na celkovou hmotnost sloučeniny obecného vzorce 1.
Při provádění tohoto postupu není stanoven žádný homí limit týkající se uvedeného podílu suspenze, ovšem z ekonomických důvodů je obvykle tento horní limit ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu 30 % hmotnostních, podle ještě výhodnějšího provedení 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost sloučeniny obecného vzorce 1.
V dalším popisu bude vysvětleno provádění předběžně krystalizace sloužící pro předběžnou přípravu suspenze. V případě, že se voda přidává do roztoku sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou, je výhodné navodit nukleaci k provedení předběžné krystalizace úpravou složení směsi obsahující rozpouštědlo dobře mísitelné s vodou a vodu takovým způsobem, aby toto složení vedlo k částečné separaci sloučeniny obecného vzorce 1. V případě, že se roztok obsahující sloučeninu obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou přidává do vody je výhodné navodit tuto nukleaci k provedení předběžné krystalizace přidáním podílu roztoku v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou.
Při provádění této předběžné krystalizace závisí výhodné složení směsi k získání výše uvedeného požadovaného podílu suspenze na koncentraci tohoto krystalizačního systému a na druhu použitého rozpouštědla, přičemž nelze v tomto směru vyvozovat žádné konkrétní závěry. Ovšem hmotnostní poměr rozpouštědla dobře mísitelného s vodou k vodě, v případě kdy je voda přidávána do roztoku sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou, se ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu pohybuje v rozmezí od 0,1 do 20, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 0,1 do 10, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 0,3 do 8. V případě, kdy se roztok sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou přidává do vody, je poměr specifikovaný výše ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu maximálně 1, podle ještě výhodnějšího provedení je tento poměr maximálně 0,5, přičemž spodní limit má v tomto případě obecně hodnotu 0,001.
Konkrétně je možno uvést, že v případě, kdy se například použije 2-propanol, acetonitril nebo aceton jako rozpouštědlo dobře mísitelné s vodou, a kdy se voda přidává do roztoku sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou, se hmotnostní poměr rozpouštědla dobře mísitelného s vodou k vodě ve výhodném provedení pohybuje v rozmezí od 0,1 do 6, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 0,2 do 5. Na druhé straně, v případě, že se roztok sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou přidává do vody, je tento výše definovaný poměr ve výhodném provedení podle vynálezu maximálně 0,5, podle ještě výhodnějšího provedení se tento poměr pohybuje v rozmezí od 0,001 do 0,2. V případě, že se například použije methanol nebo ethanol jako výše uvedené rozpouštědlo dobře mísitelné s vodou, a v případě, kdy se voda přidává do roztoku sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou, potom se výše definovaný poměr ve výhodném provedení podle vynálezu pohybuje v rozmezí od 0,3 do 20, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 0,3 do 15, nebo v případě, kdy se roztok sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou přidává do vody se tento poměr pohybuje ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od 0,001 do 0,5.
K tomu, aby mohlo být dosaženo dobré nukleace a dobrého požadovaného růstu krystalů při provádění této předběžné krystalizace je všeobecně výhodné provést tuto předběžnou krystalizací takovým způsobem, aby nenastalo přerušení oddělování krystalů. Výhodné provedení postupu vedoucího k dosažení tohoto cíle spočívá v tom, že v případě, kdy se přidává voda do roztoku sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou, se voda přidává kontinuálním způsobem nebo po částech, nebo v případě, kdy se roztok obsahující sloučeninu obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou přidává do vody, se podíl roztoku v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou přidává kontinuálně nebo po částech. Výše uvedené kontinuální přidávání nebo přidávání po částech se obecně provádí například v intervalu minimálně 10
- 10CZ 303774 B6 minut, ovšem, obvykle je zapotřebí intervalu minimálně 30 minut, ve výhodném provedení je tento interval k dosažení dobré nukleace a růstu krystalů větší než asi 1 hodina. Při provádění varianty tohoto postupu, kdy se roztok sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou přidává do vody, nastává při porovnání s variantou postupu, kdy se voda přidává do roztoku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou, tendence k potlačování potíží spojených s mícháním, tvorbou šupinek a jiných negativních jevů i v případě, kdy je doba přidávání poněkud kratší.
Teplota vhodná k provádění předběžné krystalizace, jestliže se vezme v úvahu stabilita sloučeniny obecného vzorce 1 a podobné další faktory, jako je ochota sloučeniny obecného vzorce 1 k laktonizaci při vyšších teplotách, je ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu maximálně 70 °C. Podle ještě výhodnějšího provedení, jestliže je cílem tohoto postupu ještě více maximalizovat účinek postupu podle vynálezu, se tato teplota pohybuje v rozmezí od 0 do 50 °C, přičemž ještě výhodnější, jestliže je cílem postupu získání krystalů o velké velikosti částic a dobrá reprodukovatelnost postupuje teplota v rozmezí od 0 do 40 °C.
Při provádění předběžné krystalizace není inkubační doba nijak zvlášť omezena, ovšem obvykle je dostatečná doba inkubace systému minimálně asi 30 minut, přičemž potom následuje přidání předem stanoveného množství vody nebo roztoku sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou.
Alternativní metodou přípravy tohoto suspenzního podílu uvedené suspenze před samotným provedením krystalizace je metoda zahrnující přidání krystalů sloučeniny obecného vzorce 1. V případě, že se použije tato metoda a v případě, že se použije varianta postupu, kdy se roztok sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle mísitelném s vodou přidává do vody, je obvykle výhodné přidávat krystaly sloučeniny obecného vzorce 1 do vody. V případě, kdy se použije varianta postupu, kdy se voda přidává do roztoku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou, je obvykle výhodné přidávat tyto krystaly sloučeniny obecného vzorce 1 do směsi připravené z předem stanoveného množství vody. Složení rozpouštědla, to znamená hmotnostní poměr rozpouštědla dobře mísitelného s vodou k vodě, v tomto případě závisí na koncentraci tohoto krystalizačního systému a na druhu použitého rozpouštědla, přičemž nelze v tomto případě uvádět žádné konkrétní údaje, ovšem ve výhodném provedení podle vynálezu se tento poměr pohybuje v rozmezí od 0,1 do 20, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 0,3 do 10.
Při provádění postupu krystalizace smícháváním s vodou dobře mísitelného rozpouštědla s vodou podle předmětného vynálezu se nejdříve připraví suspenzní podíl uvedené suspenze, přičemž hlavní krystalizace se provede v přítomnosti této suspenze.
Tato hlavní krystalizace se provede takovým způsobem, že v případě varianty postupu, kdy se voda přidává do roztoku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou, se do suspenze přidá předem stanovené množství vody nebo v případě varianty postupu, kdy se roztok sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou přidává do vody, se roztok sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou přidává do této suspenze takovým způsobem, aby konečný poměr rozpouštědla dobře rozpustného ve vodě k vodě odpovídal požadovanému poměru k dosažení vysrážení celkového podílu sloučeniny obecného vzorce 1 v míře minimálně 80 % hmotnostních za současného dosažení dobré kvality krystalů sloučeniny obecného vzorce 1 při dobré rychlosti produkce.
Poměr rozpouštědla dobře mísitelného s vodou k vodě při dokončení hlavní krystalizace závisí na kombinaci použitého rozpouštědla dobře mísitelného s vodou a vody a na koncentraci sloučeniny obecného vzorce 1 v tomto rozpouštědle dobře mísitelném s vodou, ovšem z hlediska produktivity se tento hmotnostní poměr rozpouštědla dobře mísitelného s vodou k vodě ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu pohybuje v rozmezí od 0,01 do 2, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 0,05 do 1.
- 11 CZ 303774 B6
Konkrétně je možno uvést, že jestliže se jako rozpouštědla dobře mísitelného s vodou použije acetonitril, potom se hmotnostní poměr tohoto rozpouštědla dobře mísitelného s vodou k vodě ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu pohybuje v rozmezí od 0,05 do 0,7. Podobně je možno uvést, že v případě, kdy se jako rozpouštědlo dobře mísitelné s vodou použije například methanol nebo ethanol, potom se hmotnostní poměr tohoto rozpouštědla dobře mísitelného s vodou k vodě ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu pohybuje v rozmezí od 0,01 do 3, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 0,05 do 1.
Přídavek vody nebo roztoku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou při provádění hlavní krystalizace se ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu provádí v intervalu přinejmenším 10 minut, přičemž v případě, kdy je cílem postupu získání krystalů o velké velikosti částic, se tento přídavek uskutečňuje obvykle v intervalu minimálně 30 minut, ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu v intervalu minimálně jedné hodiny. Při provádění varianty tohoto postupu, kdy se roztok sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou přidává do vody, nastává při porovnání s variantou postupu, kdy se voda přidává do roztoku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou, tendence k potlačování potíží spojených s mícháním, tvorbou šupinek ajiných negativních jevů i v případě, kdy je doba přidávání poněkud kratší.
Teplota, pří které se provádí tato hlavní krystalizace, je ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu maximálně 70 °C, přičemž na začátku hlavní krystalizace se podle ještě výhodnějšího provedení používá teplot maximálně 60 °C a podle ještě výhodnějšího provedení maximálně 30 °C.
Při provádění hlavní krystalizace není inkubační doba nijak zvlášť omezena, ovšem obvykle je dostatečná doba inkubace systému minimálně asi 30 minut, přičemž potom následuje přidání vody nebo roztoku sloučeniny obecného vzorce (1) v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou.
Metoda, při které se místo provedení předběžné krystalizace za výše popsaných podmínek provádí přidávání celkového předem stanoveného množství vody do celkového podílu roztoku sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou postupně během dlouhého časového intervalu nebo přidávání celkového množství roztoku sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou do předem stanoveného množství vody postupným způsobem během dlouhého časového intervalu za účelem úpravy poměru rozpouštědla dobře mísitelného s vodou kvodě při dokončení hlavní krystalizace na poměr pohybující se ve výše zmiňovaném výhodném rozmezí, může být považována za kontinuální postup, který sestává z předběžné krystalizace a hlavní krystalizace, přičemž je možno u tohoto postupu předpokládat stejný výsledek jako v případě metody zahrnující předběžnou krystalizací.
Výhodný způsob praktického provádění metody krystalizace podle předmětného vynálezu zahrnuje úpravu hmotnostního poměru rozpouštědla dobře mísitelného s vodou a vody na předem stanovený poměr, následné ochlazení systému před získáním produkovaného podílu krystalů na vnější teplotu maximálně 30 °C, ve výhodném provedení na teplotu v rozmezí od 0 do 25 °C, čímž se zajistí dostatečná separace těchto krystalů. Toto ochlazení vede k dalšímu zlepšení produktivity procesu oddělování krystalů.
Roztokem sloučeniny obecného vzorce 1 v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou, který se používá v postupu krystalizace podle předmětného vynálezu, může být roztok izolovaný od sloučeniny obecného vzorce 1 rozpuštěný v odpovídajícím rozpouštědle dobře mísitelném s vodou nebo roztok připravený neutralizací reakční směsi získané při deacylaci sloučeniny reprezentované obecným vzorcem 2 a odstranění oddělené soli, atd. filtrací. Při přípravě tohoto roztoku z deacylační reakční směsi, například v případě, kdy je jako rozpouštědlo deacylační reakční směsi použit 2-propanol jako alkalické činidlo je použit hydroxid draselný, je možno použít jako roztok v rozpouštědle dobře mísitelném s vodou roztok připravený postupem zahrnujícím acidifikaci
- 12 CZ 303774 B6 deacylační reakční směsi na hodnotu pH 3 za pomoci vodného roztoku kyseliny sírové o koncentraci 55 %, odstranění soli, jako například odstranění síranu draselného filtrací, a úpravou koncentrace sloučeniny obecného vzorce 1.
Při provádění postupu krystalizace podle předmětného vynálezu je za účelem získání kvalitních krystalů požadované sloučeniny obecného vzorce 1 výhodné z roztoku rozpouštědla dobře mísitelného s vodou předem odstranit znečišťující složky a barevné látky za pomoci adsorbentu (ve výhodném provedení je použito aktivní uhlí).
Krystaly získané touto krystalizační metodou podle předmětného vynálezu je možno oddělit všeobecně známými a používanými metodami oddělování pevných látek od kapalin, jako je například odstřeďování, tlaková filtrace a filtrace za použití odsávání, ve výhodném provedení po tomto oddělení následuje promývání promývacím rozpouštědlem, které je stejného složení jako rozpouštědlo použité při dokončování krystalizace, případně potom dále následuje sušení, jako například sušení při atmosférickém tlaku nebo sušení za sníženého tlaku (sušení ve vakuu).
Příklady provedení vynálezu
Postup podle vynálezu bude dále blíže vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů provedení. Tyto příklady jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Dále je třeba poznamenat, že v následujících příkladech bylo identifikování a testování sloučenin obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu a solí těchto sloučenin provedeno metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografíe, prováděné za následujících podmínek:
Kolona : ODS kolona, Nacalai Tesque, lne., Cosmosil 5C18-AR-300;
Eluent: acetonitril/0,1% vodný roztok kyseliny fosforečné (pH 4,2) = 50/100 (obj./obj.); Průtokové množství: 1,5 ml/minutu;
Detekce : 238 nm (UV detektor);
Teplota : 35 °C.
Referenční příklad 1
Postup přípravy roztoku draselné soli 7-[ 1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimethyl-8-(S)hydroxy-1 (S)-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanové kyseliny.
Podle tohoto postupu bylo ve 100 mililitrech 2-propanolu suspendováno 16,6 gramu 6(R) [2-|8(S)-(2-methylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaftyl-l(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onu (v popisu předmětného vynálezu bude stručně označován lovastatin) (čistota 97 %, 0,04 mol), který odpovídá výše uvedenému obecnému vzorci 2, ve kterém R znamená skupinu CFE, a a a b každý znamená dvojnou vazbu, načež potom následoval přídavek 15,84 gramu hydroxidu draselného (85% čistota, 0,24 mol), přičemž tento přídavek byl proveden za míchání. Takto získaná směs byla zahřáta na teplotu 80 °C, načež byla ponechána zreagovat. Po 6 hodinách reakce byla část této reakční směsi podrobena analýze provedené vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Za účelem potvrzení, že procentuální zbytek výchozí sloučeniny, lovastatinu, nebyl vyšší než 0,5 %, byl tento reakční systém ochlazen na teplotu místnosti. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku za účelem oddestilování 2-propanolu a přidáno bylo stejné množství deionizované vody jako byl podíl oddestilovaného 2-propanolu. Tento postup byl opakován dvakrát, přičemž byl získán alkalický vodný roztok obsahující 6 % hmotnostních draselné soli 7-[ 1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimethyl-8-(S)-hydroxy-l(S)-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanové kyseliny (v popisu předmětného vynálezu označované jako TOA).
- 13 CZ 303774 B6
Příklad 1
Podle tohoto příkladu bylo použito 100 gramů vodného roztoku TOA (obsahujícího 6 gramů TOA), získané stejným způsobem jako je postup uvedený v referenčním příkladu 1, přičemž k tomuto roztoku byla přidána 55% kyselina sírová za míchání za účelem úpravy pH na hodnotu 8, načež potom následoval přídavek 17 gramů toluenu. Takto získaný roztok byl promícháván při teplotě místnosti, přičemž byla hodnota pH tohoto roztoku upravena na 3,0 za pomoci 10% kyseliny sírové (tato kyselina sírová byla přidávána v intervalu 1 hodiny). Takto získaná směs byla potom dále promíchávána při hodnotě pH 3 po dobu 30 minut, přičemž na konci tohoto intervalu byly krystalky TOA odděleny filtrací za současného odsávání (podtlaková filtrace) na zařízení Nutsche (koncentrace TOA v celém filtrátu byla maximálně 0,2 % hmotnostní). Získané krystaly byly promyty vodou, resp. toluenem, a potom byly sušeny ve vakuu při teplotě 40 °C po dobu přes noc. Analýzou, provedenou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, bylo zjištěno, že čistota a regenerovaný podíl krystalů byly 96 %, respektive 92 %.
Příklad 2
Podle tohoto příkladu bylo použito 100 gramů vodného roztoku TOA (obsahujícího 6 gramů TOA), získané stejným způsobem jako je postup uvedený v referenčním příkladu 1, přičemž k tomuto roztoku byla přidána 55% kyselina sírová za míchání za účelem úpravy pH na hodnotu 8, načež potom následoval přídavek 100 gramů toluenu. Takto získaný roztok byl promícháván při teplotě místnosti, přičemž byla hodnota pH tohoto roztoku upravena na 3,0 za pomoci 10% kyseliny sírové (tato kyselina sírová byla přidávána v intervalu 1 hodiny). Takto získaná směs byla potom dále promíchávána při hodnotě pH 3 po dobu 30 minut, přičemž na konci tohoto intervalu byly krystalky TOA odděleny filtrací za současného odsávání (podtlaková filtrace) na zařízení Nutsche (koncentrace TOA v celém filtrátu byla maximálně 0,2 % hmotnostní). Získané krystaly byly promyty vodou, resp. toluenem, a potom byly sušeny ve vakuu při teplotě 40 °C po dobu přes noc. Analýzou, provedenou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, bylo zjištěno, že čistota a regenerovaný podíl krystalů byly 99 %, respektive 86 %.
Příklad 3
Podle tohoto příkladu bylo použito 100 gramů vodného roztoku TOA (obsahujícího 6 gramů TOA), získané stejným způsobem jako je postup uvedený v referenčním příkladu 1, přičemž k tomuto roztoku byla přidána 55% kyselina sírová za míchání za účelem úpravy pH na hodnotu 8, načež potom následoval přídavek 25 gramů toluenu. Takto získaný roztok byl promícháván při teplotě 55 °C, přičemž byla hodnota pH tohoto roztoku upravena na 3,0 za pomoci 10% kyseliny sírové (tato kyselina sírová byla přidávána v intervalu 1 hodiny). Takto získaná směs byla potom dále promíchávána při hodnotě pH 3 po dobu 30 minut, přičemž na konci tohoto intervalu byly krystalky TOA odděleny filtrací za současného odsávání (podtlaková filtrace) na zařízení Nutsche (koncentrace TOA v celém filtrátu byla 0,4 % hmotnostní). Získané krystaly byly promyty vodou, resp. toluenem, a potom byly sušeny ve vakuu při teplotě 40 °C po dobu přes noc. Analýzou, provedenou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, bylo zjištěno, že čistota a regenerovaný podíl krystalů byly 99 %, respektive 83 %.
Příklad 4
Podle tohoto příkladu bylo použito 100 gramů vodného roztoku TOA (obsahujícího 6 gramů TOA), získané stejným způsobem jako je postup uvedený v referenčním příkladu 1, přičemž k tomuto roztoku byla přidána 55% kyselina sírová za míchání za účelem úpravy pH na hodnotu 8, načež potom následoval přídavek 25 gramů toluenu. Takto získaný roztok byl promícháván při teplotě 5 °C, přičemž byla hodnota pH tohoto roztoku upravena na 2,9 za pomoci 10% kyseliny
- 14CZ 303774 B6 sírové (tato kyselina sírová byla přidávána v intervalu 1 hodiny). Takto získaná směs byla potom dále promíchávána při hodnotě pH 2,9 po dobu 30 minut, přičemž na konci tohoto intervalu byly krystalky TOA odděleny filtrací za současného odsávání (podtlaková filtrace) na zařízení Nutsche (koncentrace TOA v celém filtrátu byla maximálně 0,2 % hmotnostní). Získané krystaly byly promyty vodou, resp. toluenem, a potom byly sušeny ve vakuu při teplotě 40 °C po dobu přes noc. Analýzou, provedenou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, bylo zjištěno, že čistota a regenerovaný podíl krystalů byly 98 %, respektive 96 %.
Příklad 5
Podle tohoto příkladu bylo použito 100 gramů vodného roztoku TOA (obsahujícího 6 gramů TOA), získané stejným způsobem jako je postup uvedený v referenčním příkladu 1, přičemž k tomuto roztoku byla přidána 55% kyselina sírová za míchání za účelem úpravy pH na hodnotu 8, načež potom následoval přídavek 17 gramů toluenu. Takto získaný roztok byl promícháván při teplotě místnosti, přičemž byla hodnota pH tohoto roztoku upravena na 5,0 za pomoci 10% kyseliny sírové (tato kyselina sírová byla přidávána v intervalu 1 hodiny). Takto získaná směs byla potom dále promíchávána při hodnotě pH 5 po dobu 30 minut, přičemž na konci tohoto intervalu byly krystalky TOA odděleny filtrací za současného odsávání (podtlaková filtrace) na zařízení Nutsche (koncentrace TOA v celém filtrátu byla maximálně 0,2 % hmotnostní). Získané krystaly byly promyty vodou, resp. toluenem, a potom byly sušeny ve vakuu při teplotě 40 °C po dobu přes noc. Analýzou, provedenou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, bylo zjištěno, že čistota a regenerovaný podíl krystalů byly 98 %, respektive 88 %.
Příklad 6
Podle tohoto příkladu bylo použito 100 gramů vodného roztoku TOA (obsahujícího 4 gramy TOA), získané stejným způsobem jako je postup uvedený v referenčním příkladu 1, přičemž k tomuto roztoku byla přidána 55% kyselina sírová za míchání za účelem úpravy pH na hodnotu 8, načež potom následoval přídavek 25 gramů heptanu. Takto získaný roztok byl promícháván při teplotě místnosti, přičemž byla hodnota pH tohoto roztoku upravena na 3,0 za pomoci 10% kyseliny sírové (tato kyselina sírová byla přidávána v intervalu 1 hodiny). Takto získaná směs byla potom dále promíchávána při hodnotě pH 3 po dobu 30 minut, přičemž na konci tohoto intervalu byly krystalky TOA odděleny filtrací za současného odsávání (podtlaková filtrace) na zařízení Nutsche (koncentrace TOA v celém filtrátu byla maximálně 0,2 % hmotnostní). Získané krystaly byly promyty vodou, resp. toluenem, a potom byly sušeny ve vakuu při teplotě 40 °C po dobu přes noc. Analýzou, provedenou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, bylo zjištěno, že čistota a regenerovaný podíl krystalů byly 95 %, respektive 97 %.
Příklad 7
Podle tohoto příkladu bylo použito 100 gramů vodného roztoku TOA (obsahujícího 4 gramy TOA), získané stejným způsobem jako je postup uvedený v referenčním příkladu 1, přičemž k tomuto roztoku byla přidána 55% kyselina sírová za míchání za účelem úpravy pH na hodnotu 8, načež potom následoval přídavek 25 gramů ethylacetátu. Takto získaný roztok byl promícháván při teplotě místnosti, přičemž byla hodnota pH tohoto roztoku upravena na 3,0 za pomoci 10% kyseliny sírové (tato kyselina sírová byla přidávána v intervalu 1 hodiny). Takto získaná směs byla potom dále promíchávána při hodnotě pH 3 po dobu 30 minut, přičemž na konci tohoto intervalu byly krystalky TOA odděleny filtrací za současného odsávání (podtlaková filtrace) na zařízení Nutsche (koncentrace TOA v celém filtrátu byla 0,6 % hmotnostní). Získané krystaly byly promyty vodou, resp. toluenem, a potom byly sušeny ve vakuu při teplotě 40 °C po dobu přes noc. Analýzou, provedenou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, bylo zjištěno, že čistota a regenerovaný podíl krystalů byly 99 %, respektive 68 %.
- 15CZ 303774 B6
Příklad 8
Podle tohoto příkladu byla deacylační reakční směs, která byla získána pro provedené deacylaci stejným způsobem jako je popsaný v referenčním příkladu 1, ochlazena na teplotu místnosti, přičemž hodnota pH této směsi byla potom upravena na asi 10 za pomoci 55% kyseliny sírové. Takto získaný oddělený síran draselný byl separován filtrací za současného odsávání na zařízení Nutsche, přičemž potom následovalo promytí malým podílem 2-propanolu. Takto získaný roztok byl potom podroben náhradě rozpouštědla vodou za sníženého tlaku, což bylo provedeno stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1, a tímto způsobem byl získán vodný roztok obsahující 6% hmotnostních TOA. Podíl 40 gramů tohoto vodného roztoku (obsahující 2,4 gramu TOA) byl potom upraven na pH 8 za pomoci 55% kyseliny sírové za míchání, načež potom následoval přídavek 8 gramů 2-propanolu. V následujícím postupu byla za současného promíchávání pri teplotě místnosti upravena hodnota pH na 3,0 za pomoci 10% kyseliny sírové (tato kyselina sírová byla přidávána během intervalu 1 hodiny). Takto získaná směs byla potom dále promíchávána při pH 3 po dobu 30 minut, přičemž na konci tohoto intervalu byly krystaly TOA odděleny filtrací za současného odsávání (podtlaková filtrace) na zařízení Nutsche (koncentrace TOA v celém filtrátu byla 1,0 % hmotnostní). Získané krystaly byly promyty vodným roztokem 2-propanolu o koncentraci 20 % hmotnostních a potom byly sušeny ve vakuu při teplotě 40 °C po dobu přes noc. Analýzou, provedenou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, bylo zjištěno, že čistota a regenerovaný podíl krystalů byly 80 %, respektive 81 %.
Příklad 9
Podle tohoto postupu bylo použito 40 gramů methanolu, přičemž při teplotě místnosti bylo v tomto podílu rozpuštěno 10 gramů suchých TOA krystalů (čistota 94 %), získaných stejným způsobem jako v příkladu 1. Potom byly přidány 3 gramy vody za míchání a při teplotě 25 °C za účelem provedení předběžné krystalizace, přičemž tento přídavek byl proveden v intervalu čtvrt hodiny. Takto získaný systém byl dále promícháván při stejné teplotě po dobu asi 30 minut za účelem zajištění lepšího rozmíchání usazené suspenze (podíl usazené suspenze získaný při této předběžné krystalizací byl 12 % a hmotnostní poměr methanolu k vodě byl 13,3). K provedení hlavní krystalizace bylo potom přidáno 35 gramů vody v intervalu 2 hodin při stejné výše uvedené teplotě. Takto získaná směs byla potom promíchávána při stejné výše uvedené teplotě po dobu 30 minut, načež na konci tohoto intervalu byly oddělené TOA krystaly separovány filtrací za současného odsávání (podtlaková filtrace) na zařízení Nutsche, přičemž získané krystaly byly promyty malým podílem 50% vodného roztoku methanolu (hmotnostní poměr methanolu k vodě při dokončení hlavní krystalizace byl 1,05). Takto získané krystaly byly potom sušeny ve vakuu při teplotě 40 °C po dobu přes noc. Analýzou, provedenou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, bylo zjištěno, že čistota a regenerovaný podíl krystalů byly 99,2 %, respektive 87 %.
Příklad 10
Podle tohoto postupu bylo použito 40 gramů 2-propanolu, přičemž bylo v tomto podílu rozpuštěno 10 gramů suchých TOA krystalů (čistota 94 %), získaných stejným způsobem jako v příkladu 1, načež následoval přídavek 10 gramů vody. Potom bylo při teplotě 25 °C přidáno 0,1 gramu TOA krystalů (čistota 99 %) získaných stejným způsobem jako je postup v příkladu 8, a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny za účelem provedení předběžné krystalizace. Takto získaný systém byl dále promícháván při stejné výše uvedené teplotě po dobu asi 30 minut za účelem zajištění lepšího rozmíchání usazené suspenze (podíl usazené suspenze získaný při této předběžné krystalizací byl 4 % a hmotnostní poměr 2-propanolu k vodě byl 4,0). K provedení hlavní krystalizace bylo potom přidáno 83 gramů vody v intervalu 2 hodin při stejné výše uvedené teplotě. Takto získaná směs byla potom promíchávána při stejné výše uvedené teplotě po dobu 30 minut, načež na konci tohoto intervalu byly oddělené TOA krystaly
- 16CZ 303774 B6 separovány filtrací za současného odsávání (podtlaková filtrace) na zařízení Nutsche, přičemž získané krystaly byly promyty malým podílem 30% vodného roztoku 2-propanolu (hmotnostní poměr 2-propanolu k vodě při dokončení hlavní krystalizace byl 0,43). Takto získané krystaly byly potom sušeny ve vakuu při teplotě 40 °C po dobu přes noc. Analýzou, provedenou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, bylo zjištěno, že čistota a regenerovaný podíl krystalů byly
98,8 %, respektive 81 %.
Příklad 11
Podle tohoto postupu bylo použito 45 gramů acetonu, přičemž bylo v tomto podílu rozpuštěno 10 gramů suchých TOA krystalů (čistota 94 %), získaných stejným způsobem jako v příkladu 1, načež následoval přídavek 10 gramů vody. Potom bylo při teplotě 25 °C přidáno 0,1 gramu TOA krystalů (čistota 99 %) získaných stejným způsobem jako je postup v příkladu 8, a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny za účelem provedení předběžné krystalizace. Takto získaný systém byl dále promícháván při stejné výše uvedené teplotě po dobu asi 30 minut za účelem zajištění lepšího rozmíchání usazené suspenze (podíl usazené suspenze získaný při této předběžné krystalizací byl 10 % a hmotnostní poměr acetonu k vodě byl 4,5). K provedení hlavní krystalizace bylo potom přidáno 58 gramů vody v intervalu 2 hodin při stejné výše uvedené teplotě. Takto získaná směs byla potom promíchávána při stejné výše uvedené teplotě po dobu 30 minut, načež na konci tohoto intervalu byly oddělené TOA krystaly separovány filtrací za současného odsávání (podtlaková filtrace) na zařízení Nutsche, přičemž získané krystaly byly promyty malým podílem 40% vodného roztoku acetonu (hmotnostní poměr acetonu k vodě při dokončení hlavní krystalizace byl 0,66). Takto získané krystaly byly potom sušeny ve vakuu při teplotě 40 °C po dobu přes noc. Analýzou, provedenou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, bylo zjištěno, že čistota a regenerovaný podíl krystalů byly 99,0 %, respektive 84 %.
Příklad 12
Podle tohoto postupu bylo použito 40 gramů acetonitrilu, přičemž byly v tomto podílu rozpuštěny 4 gramy suchých TOA krystalů (čistota 94 %), získaných stejným způsobem jako v příkladu 1, načež následoval přídavek 14 gramů vody. Potom bylo při teplotě 25 °C přidáno 0,1 gramu TOA krystalů (čistota 99 %) získaných stejným způsobem jako je postup v příkladu 8, a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny za účelem provedení předběžné krystalizace. Takto získaný systém byl dále promícháván při stejné výše uvedené teplotě po dobu asi 30 minut za účelem zajištění lepšího rozmíchání usazené suspenze (podíl usazené suspenze získaný při této předběžné krystalizací byl 8 % a hmotnostní poměr acetonitrilu k vodě byl 2,86). K provedení hlavní krystalizace bylo potom přidáno 146 gramů vody v intervalu 2 hodin při stejné výše uvedené teplotě. Takto získaná směs byla potom promíchávána při stejné výše uvedené teplotě po dobu 30 minut, načež na konci tohoto intervalu byly oddělené TOA krystaly separovány filtrací za současného odsávání (podtlaková filtrace) na zařízení Nutsche, přičemž získané krystaly byly promyty malým podílem 30% vodného roztoku acetonitrilu (hmotnostní poměr acetonitrilu k vodě při dokončení hlavní krystalizace byl 0,25). Takto získané krystaly byly potom sušeny ve vakuu při teplotě 40 °C po dobu přes noc. Analýzou, provedenou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, bylo zjištěno, že čistota a regenerovaný podíl krystalů byly 99,3 %, respektive 70 %.
Porovnávací příklad 1
Podle tohoto postupu byl vodný roztok TOA (obsahující 6 gramů TOA) o hmotnosti 100 gramů, získaný stejným postupem jako je postup uvedený v referenčním příkladu 1 upraven zamíchání na hodnotu pH 8 za pomoci 55% kyseliny sírové. S výjimkou vynechání přídavku toluenu byl přídavek 10% kyseliny sírové za míchání při teplotě místnosti k upravení hodnoty pH na 3,0
- 17CZ 303774 B6 (tento přídavek kyseliny sírové byl proveden v intervalu 1 hodiny) proveden stejným způsobem jako v příkladu 1. Výsledkem byl žlutý olej, který byl oddělen, přičemž bylo zjištěno, že není možno separovat filtrací za současného odsávání (podtlaková filtrace) na zařízení Nutsche v podstatě žádné krystaly, což naznačovalo, že popsaný postup neposkytuje krystaly, které by mohly být separovány filtrací.
Porovnávací příklad 2
Podle tohoto postupu bylo ve 40 gramech methanolu při teplotě místnosti rozpuštěno 10 gramů suchých TOA krystalů (čistota 94 %) získaných stejným způsobem jako je postup v příkladu 1. Po přídavku 40 gramů vody, který byl proveden kontinuálním způsobem během intervalu 20 minut a za míchání při teplotě 25 °C, se tento systém stal obtížně míchatelným v průběhu krystalizace, což naznačovalo, že v případě, kdy se krystalizace provede s vynecháním předběžné krystalizace, je obtížné získat dobré krystaly s dobrou průmyslovou zpracovatelností.
Podle předmětného vynálezu je možno získat sloučeninu obecného vzorce 1 ve vysoké kvalitě přímo ve formě krystalů z reakční směsi jednoduchým způsobem a s dobrým výtěžkem, přičemž tuto sloučeninu obecného vzorce 1 je možno čistit rekrystalizací na vyšší stupeň kvality a s dobrou regenerovatelností.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY ve kterém:R znamená CH3, CH2OH, CHjOCOR1, CO2R2, CONR3R4, OH, CH2OR' nebo CH2NR3R4,R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,R3 a R4 jsou navzájem na sobě nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a a b každý znamená dvojnou vazbu, jeden z významů a nebo b znamená jednoduchou vazbu, přičemž druhý znamená dvojnou vazbu nebo a a b každý znamená jednoduchou vazbu.- 18 CZ 303774 B6 vyznačující se tím, že zahrnuje okyselení směsi roztoku obsahujícího alkalickou sůl této sloučeniny obecného vzorce 1 a organického rozpouštědla takovým způsobem, aby rozpustnost sloučeniny obecného vzorce 1 při dokončení krystalizace byla 3 hmotnostní procenta nebo menší.
- 2. Způsob krystalizace podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkalickou solí sloučeniny obecného vzorce 1 je sůl s alkalickým kovem nebo aminová sůl.
- 3. Způsob krystalizace podle nároku 2, vyznačující se tím, že alkalickou solí je lithná sůl, sodná sůl nebo draselná sůl.
- 4. Způsob krystalizace podle nároku 2, vyznačující se tím, že aminovou solí je amonná sůl, pyridiniová sůl, trimethylaminová sůl nebo triethylaminová sůl.
- 5. Způsob krystalizace podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo, které je současně přítomno, je vybráno ze skupiny zahrnující uhlovodíky, ethery, estery, ketony, halogenované uhlovodíky, nitrily a alkoholy a směsi dvou nebo více těchto uvedených rozpouštědel.
- 6. Způsob krystalizace podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo, které je současně přítomno, je vybráno ze skupiny zahrnující nasycené uhlovodíky obsahující 5 až 12 atomů uhlíku reprezentované obecným vzorcem CnH2n+2 nebo CnH2n, nenasycené uhlovodíky obsahující 5 až 12 atomů uhlíku reprezentované obecným vzorcem CnH2n nebo CnH2n 2> aromatické uhlovodíky obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, ethery obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, estery obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ketony obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, halogenované uhlovodíky obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nitrily obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkoholy obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a dále směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.
- 7. Způsob krystalizace podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo, které je současně přítomno, je vybráno ze skupiny zahrnující aromatické uhlovodíky obsahující 6 až 12 atomů uhlíku.
- 8. Způsob krystalizace podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo, které je současně přítomno, je vybráno ze skupiny zahrnující pentan, n-hexan, iso-hexan, n-heptan, oktan, methylcyklohexan, ethylcyklohexan, 1-hexen, benzen, toluen, xylen, ethylbenzen, tetrahydrofuran, 1,4—dioxan, terc-butylmethylether, ethylacetát, isopropylacetát, butylacetát, aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, cyklohexanon, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, acetonitril, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, terc-butanol, 1-hexanol a 2-hexanol a dále směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.
- 9. Způsob krystalizace podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo, které je současně přítomno, je vybráno ze skupiny zahrnující pentan, n-hexan, isohexan, n-heptan, oktan, methylcyklohexan, benzen, toluen, xylen, terc-butylmethylether, ethylacetát, aceton, methylisobutylketon, dichlormethan, acetonitril a 2-propanol a dále směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.
- 10. Způsob kiy stal izace podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo, které je současně přítomno, je vybráno ze skupiny zahrnující benzen, toluen a xylen a směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.
- 11. Způsob krystalizace podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, žese acidifikace provede za pomoci anorganické kyseliny, kyseliny mravenčí, kyseliny trifluoroctové, kyseliny trichloroctové, p-toluensulfonové kyseliny nebo methansulfonové kyseliny.- 19CZ 303774 B6
- 12. Způsob krystalizace podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se acidifikace provede za pomoci anorganické kyseliny.
- 13. Způsob krystalizace podle nároku 12, vyznačující se tím, že anorganickou kyselinou je kyselina sírová.
- 14. Způsob krystalizace podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že se acidifikace provede na konečnou hodnotu pH maximálně 6.
- 15. Způsob krystalizace podle nároku 14, vyznačující se tím, že se acidifikace provede na konečnou hodnotu pH maximálně 5.
- 16. Způsob krystalizace podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že teplota systému při hodnotě pH 6 nebo menší je maximálně 70 °C.
- 17. Způsob krystalizace podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že teplota systému při hodnotě pH 5 nebo menší je 0 až 60 °C.
- 18. Způsob krystalizace podle některého z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že roztok alkalické soli sloučeniny obecného vzorce 1 je reakčním roztokem získaným při deacylaci sloučeniny následujícího obecného vzorce 2:ve kterém R, a a b mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo roztokem získaným podrobením tohoto reakčního roztoku zkoncentrování nebo náhradě rozpouštědla.
- 19. Způsob krystalizace podle nároku 18, vyznačující se tím, že nečistoty nebo barevné látky jako znečišťující vedlejší produkty vzniklé v průběhu deacylace se odstraní před krystalizací adsorbentem.
- 20. Způsob krystalizace podle některého z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že kde R znamená skupinu CH3 nebo OH.
- 21. Způsob krystalizace podle některého z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že kde R znamená skupinu CH,.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000271895 | 2000-09-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ303774B6 true CZ303774B6 (cs) | 2013-05-02 |
Family
ID=18758116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030677A CZ303774B6 (cs) | 2000-09-07 | 2001-09-07 | Zpusob krystalizace hydroxykarboxylové kyseliny |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7034180B2 (cs) |
| EP (1) | EP1323701B1 (cs) |
| JP (2) | JP4870320B2 (cs) |
| AU (1) | AU2001284469A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303774B6 (cs) |
| DE (1) | DE60139264D1 (cs) |
| ES (1) | ES2329974T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0302929A3 (cs) |
| IL (2) | IL154718A0 (cs) |
| PL (1) | PL205567B1 (cs) |
| SI (1) | SI1323701T1 (cs) |
| TW (1) | TWI301483B (cs) |
| WO (1) | WO2002020453A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE202014100297U1 (de) | 2013-10-03 | 2014-02-18 | Hedviga Group A.S. | Vorrichtung zur Aufbereitung und Regelung der Gase für eine Verbrennungsanlage |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6887855B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-05-03 | Pharmion Corporation | Forms of 5-azacytidine |
| US6943249B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-09-13 | Ash Stevens, Inc. | Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine |
| MX2009000448A (es) | 2006-07-20 | 2009-01-27 | Asahi Kasei Pharma Corp | Nuevos cristales de acido fenilalcanoico sustituido y metodo para producir los mismos. |
| JP2011016790A (ja) | 2009-06-08 | 2011-01-27 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ピラゾリノン誘導体の精製方法 |
| CN101973904B (zh) * | 2010-09-28 | 2014-01-01 | 雅本化学股份有限公司 | 一种具有高光学纯度的n2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n6-三氟乙酰基-l-赖氨酸的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0033538A2 (en) * | 1980-02-04 | 1981-08-12 | Merck & Co. Inc. | 6(R)-(2-(8'-acyloxy-2'-methyl-6'-methyl (or hydrogen)-polyhydronaphthyl-1')-ethyl)-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones, the hydroxy acid form of said pyranones, the pharmaceutically acceptable salts of said hydroxy acids, and the lower alkyl, and phenyl, dimethylamino or acetylamino substituted lower alkyl esters of said hydroxy acid, processes for preparing the same, and a pharmaceutical antihypercholesterolemic composition containing the same |
| GB2073199A (en) * | 1980-04-08 | 1981-10-14 | Sankyo Co | Compounds Which Inhibit Cholesterol Biosynthesis, and Their Preparation |
| GB2075013A (en) * | 1980-04-22 | 1981-11-11 | Sankyo Co | Hydronaphthalene derivatives their preparation and use |
| EP0486153A2 (en) * | 1990-10-15 | 1992-05-20 | Merck & Co. Inc. | Enzymatic hydrolysis of lovastatin acid using an enzyme derived from Clonostachys compactiuscula |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA81703B (en) | 1980-02-04 | 1982-09-29 | Merck & Co Inc | New antihypercholesterolemic compounds,intermediates and processes |
| US5250435A (en) | 1991-06-04 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Mutant strains of Aspergillus terreus for producing 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexa-hydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-hydroxy-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid),I) |
| HUT75342A (en) | 1994-01-27 | 1997-05-28 | Schering Ag | New leukotriene b4 derivatives, methods of preparing them and their use as drugs |
| EP0725054A1 (de) | 1995-01-24 | 1996-08-07 | Hüls Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Terephthalsäure und ihrer Isomeren |
-
2001
- 2001-09-07 SI SI200130943T patent/SI1323701T1/sl unknown
- 2001-09-07 US US10/362,460 patent/US7034180B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-07 HU HU0302929A patent/HUP0302929A3/hu unknown
- 2001-09-07 DE DE60139264T patent/DE60139264D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-07 JP JP2002525079A patent/JP4870320B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-07 CZ CZ20030677A patent/CZ303774B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-07 ES ES01963496T patent/ES2329974T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-07 WO PCT/JP2001/007762 patent/WO2002020453A1/ja active Application Filing
- 2001-09-07 PL PL361205A patent/PL205567B1/pl unknown
- 2001-09-07 AU AU2001284469A patent/AU2001284469A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-07 IL IL15471801A patent/IL154718A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-07 EP EP01963496A patent/EP1323701B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-07 TW TW090122172A patent/TWI301483B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-03 IL IL154718A patent/IL154718A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-23 US US11/276,306 patent/US7323592B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-08-30 JP JP2011187565A patent/JP5357226B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0033538A2 (en) * | 1980-02-04 | 1981-08-12 | Merck & Co. Inc. | 6(R)-(2-(8'-acyloxy-2'-methyl-6'-methyl (or hydrogen)-polyhydronaphthyl-1')-ethyl)-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones, the hydroxy acid form of said pyranones, the pharmaceutically acceptable salts of said hydroxy acids, and the lower alkyl, and phenyl, dimethylamino or acetylamino substituted lower alkyl esters of said hydroxy acid, processes for preparing the same, and a pharmaceutical antihypercholesterolemic composition containing the same |
| GB2073199A (en) * | 1980-04-08 | 1981-10-14 | Sankyo Co | Compounds Which Inhibit Cholesterol Biosynthesis, and Their Preparation |
| GB2075013A (en) * | 1980-04-22 | 1981-11-11 | Sankyo Co | Hydronaphthalene derivatives their preparation and use |
| EP0486153A2 (en) * | 1990-10-15 | 1992-05-20 | Merck & Co. Inc. | Enzymatic hydrolysis of lovastatin acid using an enzyme derived from Clonostachys compactiuscula |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE202014100297U1 (de) | 2013-10-03 | 2014-02-18 | Hedviga Group A.S. | Vorrichtung zur Aufbereitung und Regelung der Gase für eine Verbrennungsanlage |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0302929A3 (en) | 2004-10-28 |
| IL154718A (en) | 2009-02-11 |
| US20050075508A1 (en) | 2005-04-07 |
| PL205567B1 (pl) | 2010-05-31 |
| IL154718A0 (en) | 2003-10-31 |
| EP1323701A1 (en) | 2003-07-02 |
| PL361205A1 (en) | 2004-09-20 |
| US7323592B2 (en) | 2008-01-29 |
| WO2002020453A1 (fr) | 2002-03-14 |
| US7034180B2 (en) | 2006-04-25 |
| JP2012025757A (ja) | 2012-02-09 |
| AU2001284469A1 (en) | 2002-03-22 |
| DE60139264D1 (de) | 2009-08-27 |
| EP1323701B1 (en) | 2009-07-15 |
| US20060149098A1 (en) | 2006-07-06 |
| JP5357226B2 (ja) | 2013-12-04 |
| EP1323701A4 (en) | 2005-11-23 |
| JP4870320B2 (ja) | 2012-02-08 |
| TWI301483B (cs) | 2008-10-01 |
| ES2329974T3 (es) | 2009-12-03 |
| SI1323701T1 (sl) | 2009-12-31 |
| HUP0302929A2 (hu) | 2003-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2114912C1 (ru) | Способ выделения ловастатина | |
| WO1994029292A9 (en) | Process for the isolation of lovastatin | |
| FR2467211A1 (fr) | Solvats d'ethers alicycliques et d'acide syn-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino) acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylique, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de l'acide libre et de ses sels | |
| IE53740B1 (en) | Mb-530b derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP5357226B2 (ja) | ヒドロキシカルボン酸の結晶化法 | |
| CZ297093B6 (cs) | Zpusob izolace a cistení inhibitoru HMG-CoA reduktasy | |
| CA1103264A (en) | Purification of pseudomonic acid | |
| EP0005614B1 (en) | Lithium pseudomonate, process for its isolation and its hydrolysis | |
| EP0980437A1 (en) | HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR PREPARATION PROCESS | |
| KR100200242B1 (ko) | 클라불란산염의 제조 방법 | |
| CZ20031052A3 (cs) | Způsob čištění pravastinu | |
| CZ20023723A3 (cs) | Způsob čištění soli klavulanové kyseliny | |
| MXPA02005893A (es) | Proceso para la preparacion de sales de sodio de estatinas. | |
| EP1149086B1 (en) | Novel process for the removal of a silyloxy protecting group from 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-ones | |
| CN106699802B (zh) | 一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法 | |
| JP5430857B2 (ja) | 有機化合物の精製方法 | |
| JPH04228092A (ja) | 光学活性な２級アルコール化合物の製造方法 | |
| EP0045205B1 (en) | Macrolides | |
| JP2004250426A (ja) | プラバスタチンナトリウムの精製方法 | |
| JPH04228093A (ja) | 光学活性なα−ヒドロキシアルケン誘導体の製造方法 | |
| NZ197869A (en) | 5-0-mycarosyl-20-dihydro-20,23-dideoxytylonolide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150907 |