JPS611660A - ３‐ニトロ‐ジヒドロピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な５−ニトロ−ジヒドロピリジン類、その
製造方法並びに薬剤として１殊に循環器系に影響を及ぼ
し且つ正の変力作用（ｐｏｓｉ−ｔｉｖｅｌｙ　　１ｎ
ｏｔｒｏｐｉｃ　　ａｃｔｉｏｎ）　　を有する薬剤と
してのその用途に関する。

１．４−ジヒドロピリジン類は血管張特性を有し、冠状
脈薬剤及び抗高血圧剤として使用し得ることがすでに開
示されている〔英国特許第１゜１７３、０６２号１同第
１．５５ａ９５１号；ＤＥ−Ｏ８（ドイツ国特許出願公
開明細書）第乙６２９、３９２号及び同第２．７５２．
８２０号参照〕。

更Ｋ　ｓ　７！Ｊ　ルシ’ｙム拮抗剤として１．４−ジ
ヒドロピリジン類は筋肉及び心筋の収縮力を抑制し、冠
状脈及び血管疾患の処置に使用し得ることが公知で６る
［エイ・フレッヶンスタイン（Ａ、Ｆｌｅｃ−ｋｅｎａ
ｔｅｉｎ　）、アン・レプ・ファーマコル・トキシコル
（Ａｎｎ、Ｒｅｖ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｔｏｘｉｃｏｌ、１７，１４９〜１６６（Ｉ９７７）参
照〕。

ジヒドロピリジン類のこれらの特性を知っていても一以
下に述べた物質のこの種による化合物が収縮−抑制作用
をもたぬが１しかし心筋において正の変力である収縮カ
ー増強作用を有することは予見できなかった。

本発明は一般式（Ｉ） 式中ＳＲ１及びＲｔは同一もしくは相異なるものである
ことができ、水素、Ｃ８〜Ｃ４−アルキル、ＣＩ”Ｃ１
２−アルコキシ、０１〜Ｃ４−ハロゲノアルコキシルハ
ロゲン、ニトロ、Ｃ８〜Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１
〜Ｃ，−ハｏ　ｒ／　７　ルキルメルカグトまたは基 の一つを表わし、 ２は酸素または硫黄を表わし、 Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なるものであることか
でき、水素ｔ０１〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アル
コキシ、ハＩ：Ｉｒン、ｃ、〜ｃ。

−ハロゲノアルキルｓｃ１〜Ｃ４−ハロｆ）アルコキシ
またはニトロを表わすかへ或いはＲ１及びＲ１は〜フェ
ニル環の２個の炭素原子Ｘは酸素または硫黄を表わし、 人は炭素原子１２個までを有する直鎖状または分校鎖状
の飽和または不飽和炭化水素基を表わし１該基は随時０
、Ｓ及びＣＯからなる群よシ選ばれる１個ｉたは２個の
同一もしくは相異なる鎖員を含んでいてもよくｔそして
／または随時ヒドロキシルまたは炭素原子４個までの脂
肪族アシルオキシで置換されていてもよく、Ｒ１は−０
−ＣＯＲ（Ｉｓ　−８−ＣＯ−Ｒ６ｓ　５ＨｓＣＯＣ）
Ｒ６、Ｎ　Ｒｙ　Ｒａ及びＣ０ＮＲ，Ｒ，からなる群よ
り選ばれる基を表わし、 Ｒ６は水素または炭素原子６個までを有する脂肪族基も
しくはフェニル基を表わし、そしてＲ？及びＲ８は水素
または炭素原子６個までを有する脂肪族基もしくはフェ
ニル基を表わす、の新規な６−ニトローソヒＦロビリソ
ン誘導体及びその生理学的に許容し得る塩に関する。

式（Ｉ）の好ましい化合物は Ｒ１が水素゛を表わし１ Ｒａ７＞（ハロゲン１　トリフルオロメチル、ニトロ、
水素％Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは基 の一つを表わし−ここで ＺｓＢ−４及びＲ，はすでに述べた意味を有し、Ｒ３が
０ＣＯＲ６，５−ＣＯＲ１１％　ＳＲ％ＮＨ！、ＣＯＯ
Ｒ６、Ｎ　Ｈ””　ＣＯＲ＠または一〇〇−ＮＲ？Ｒ。

を表わし、 Ｘが酸素または硫黄を表わしへ ＡがＣ１−Ｃ，−アルキル基を表わし、そしてＲａ　ｓ
　Ｒｑ及びＲ１がＣｘ〜Ｃｓ−アルキル基を表わす 化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。

式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は Ｒ１が水素を表わし、 Ｒ２がハロｆ７％　トリフルオ゛ロメテルｔニトロ−ま
たは基 の一つを表わし翫 Ｚ％Ｒ，及びＲ，がすでに述べた意味を有し、Ｒ３がＯ
ＣＯＲｅ　、Ｓ　””　ＣＯＲｅまたはＳＲを表わし、 Ｘが酸素または硫黄を表わし１ ＡがＣ，〜Ｃ８−アルキル基を表わし、そしてＲ６がＣ
１〜Ｃ８−アルキル基を表わす化合物である。

本発明による一般式（Ｉ）のジヒドロピリジン類は〜Ａ
）一般式（ＩＩ） 式中％Ｘ％Ａ及びＲ１は上記の意味を有する、のアミノ
クロトン酸エステルを一般式（ＩＩＩ）ＨＯ 式中％Ｒ１及びＲ１は上記の意味を有する−のアルデヒ
ド及び式 ％式％ のニトロアセトンと反応させるが１ Ｂ）式（■）のベンズアルデヒド及び一般式（ＩＶ） ＣＨｌ−Ｃｏ−ＣＨｌ−Ｃｏ−Ｘ−Ａ−Ｒｓ　　　（■
）式中％ＸｓＡ及びＲｓ　Ｆｉ上記の意味を有する〜の
アセト酢酸エステルまたは一般式（ＶｌＣＨ （Ｉ Ｃ）Ｉ２−ＣＯ−Ｃ−Ｃ０−Ｘ−Ａ−Ｒ。

のそのノエペナーグル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）Ｒｔ
４合生酸生成物リデン化合物）を式 ％式％ のニトロアセトン及びアンモニアの伺加化合物と反応さ
せる〃へ Ｃ）式（ｎ）のアミノクロトン酸エステルを一般式（Ｖ
ｌ） ＣＨ のベンジリデン−ニトロアセトンと反応テ辷るか、Ｄ）
一般式（■） Ｒ１ のカルボン酸誘導体を公知の方法によって１適当ならば
反応性酸誘導体を介して１一般式（■）Ｈ−Ｘ−Ａ−Ｒ
ｓ　　　　　（Ｍｌり 式中、Ｘｓ　Ａ及びＲ８は上記の意味を有する、の化合
物と反応させるか、 Ｅ）式■、但しＲ１、Ｒｔ％Ｘ及びＡは」二記の意味を
有し、そしてＲ５ば一０Ｃｒ）Ｒ６、−８−ＣＯＲ。

または−ＮＨ・−ＣＯａ、を表わす、の化合物をニスデ
ル転位によって式Ｉ、但しＲ３はＯ）１％ＳＲまたは−
ＮＨ，を表わす、の化合物に転化丈るか）Ｆ）ＲＩ％　
Ｒ２、Ｘ及びＡが上記の意味を有ＩハそしてＲ３がＯＨ
，ＮＩ（２またはＳＨを表わす化合物を公知の方法でア
シル化によって、ｉ、が−Ｏ−ＣＯＲ６％　−Ｎ　Ｈ−
ＣＯＲｓまたは−８−ＣＯＲ。

を表わす化合物に転化するか１或いは Ｇ）一般式（Ｉ）、但しＲ１，Ｒ，、Ｘ及びＡは上記の
意味を有し、そしてＲ３が−３−ＣＯＲ６または−０−
ＣＯＲ，ｉ表わす）の化合物を製造するために、一般式
（ＩＸ） 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＡは上記の意味を有し、そし
て Ｙはハロゲン原子または反応性基、例えばメシル、トシ
ルまたはトリフレート基を表わす、の化合物を一般式（
３） ％式％ 式中、Ｍｅは反応性金属原子、好ましくはアルカリ金属
原子を表わし、そして Ｒ３は−８−ＣＯＲｅまたは一〇−ＣＯＲ６を表わす１ の化合物と反応石せる 方法によって製造すると七ができる。

例えば方法Ａンに従ってβ−７ミノクロトン酸エステル
及ヒペンズアルデヒドをニトロアセトンと反応させる場
合、この反応は次の反応式によって表わすことができる
： ＣＨ，Ｏ ＣＭ、　−Ｃｏ　−ＣＨ，−Ｎｏ２　　→Ｈ 例えば方法Ｂ）に従って２−トリフルオロベンジリデン
−アセト酢酸エステルをニトロアセトン／アンモニアと
反応させる場合、この反応は次の反応式によって表わす
ことができる： Ｈ ＣＨ８Ｃｏ−Ｃ−ＣＯＸ−Ａ−Ｒ。

例工Ｆ！方法Ｃ）に従って２−ベンジルオキシベンジリ
デンをアミノクロトン酸エステルと反応させる場合、こ
の反応は次の反応式によって表わすことができる： 例えば方法Ｄ）に従って１．４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー５−ニトロ−４−（２−クロロフェニル）ピリ
ジン−５−カルピン酸β−ブロモエチルをチオ酢酸カリ
ウムと反応させる場合、この反応は次の反応式によって
表わすことができる： 全ての方法Ａ及びＢ−Ｇに対して使用可能な希釈剤は全
ての不活性有機溶媒である。これらの溶媒には１好まし
くはアルコール類１例えばエタノール、メタノール及び
イングロパノール、エーテル類１例えばソオキサンラジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールモノ
メチルエーテル及びグリコールジメチルエーテル、また
は氷酢酸１ジメチルホルムアミド１ジメチルスルホキシ
ドｔアセトニトリルへピリジン及びヘキサメチルリン酸
トリアミドが含まれる。

反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
に％この反応は１０乃至１５０℃間を殊に２０乃至１２
０℃間ｔしかし好ましくは１特定の溶媒の沸点で行われ
る。

この反応は常圧下で行うことができるが１また昇圧下で
行うこともできる。一般に反応は常圧下で行われる。

上記の製造方法は単なる説明として示したものであり一
式（Ｉ）の化合物の製造はこれらの方法に限定されるも
のではなく、本発明による化合物を製造するために、こ
れらの方法の全ての変法を同様の方法で適用することが
できる。

反応体を相互に所望の比で用いることができ、一般に等
モル量が用いられる。しかしながら、方法Ａにおいてニ
トロアセトン５モル過剰量まで、そして方法Ｂにおいて
ニトロアセトン／アンモニア付加物５モル過剰量までを
用いることが有利であることがわかった。

出発物質の選択に応じて１本発明による化合物は、鏡像
としてふる捷う（エナンチオマー）か、または鏡像とし
てふるまわぬ（ジアステレオマー）立体異性体型で存在
することができる。本発明は対掌体及びラセミ型の双方
、並びＶこジアステレオマー混合物に閥する。ラセミ型
及びジアステレオマーを公知の方法において立体異性体
的に均一成分に分割することができる〔イー・エル・エ
イリール（Ｅ、Ｌ、Ｅｉｌｉｅｌ）、炭素化合物の立体
化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒ
ｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ）、ＭｃＧｒａｗ　Ｈｉｌｌ
、１９６２参照〕。

式（ＩＩＩ）のアミノクロトン酸エステルはある場合に
は公知のものであるか、或いはこれらのものに、式（ｆ
Ｖ）のアセト酢酸エステルとアンモニアから公知の方法
によって製造することができる、エイ・スイー・コープ
（Ａ、Ｃ，Ｃｏｐｅ）、ジャーナル・オグ・アメリカン
・ケミカル・ソサーテイ（Ｊ、　　Ａｍ、　　Ｃｈｅｍ
＊　　Ｓｏｃ、）６フ、１ｏｉ７（Ｉ９４５）参照。

式（ＩＶ）のアセト酢酸エステルはある場合には公知の
ものであるか、或いはこれらのものはそれ自体公知の方
法によって製造することができる〔ディーａボルマン（
Ｄ、Ｂｏｒｒｍａｎｎ）Ｓソケテンとアルコール類、フ
ェノール類及びメルカプタン類の反応（”Ｕｍｓｅｔｚ
ｕｎｇ　　ｖｏｎ　　Ｄｉｋｅｔｅｎｍｊｔ　　Ａ］ｋ
ｏｈｏｌｅｎ、Ｐｈｅｎｏｌｅｎ　　ｕｎｄＭｅｒｃａ
ｐｔａｎｅｎ　”　　（”Ｒｅａｃｔｉｏｎ　　ｏｆｄ
ｉｋｅｔｅｎｃ　　ｗｉｔｈ　　ａｌｃｏｈｏｌｓｓ　
　ｐｈｅｎｏｌｓａｎｄ　　ｍｅｒｃａｐｔａｎｓ“）
）ホーベン−ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−ｖｅｙｌ）、’
１７３機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ　　
ｏｒｇａｎｉａｃｈｅｎＣｈｅｍｉａ　　（Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ　　ｏｆ　　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）
中、第■／４巻１，２３０頁以下（Ｉ９／）８）；ワイ
・オイカワ（Ｙ、　　Ｏｉｋａｗａ）ｑケイ・スガノ（
Ｋ、Ｓｕｇａｎｏ）及びオー・ヨネミツ（０，Ｙｏｎｅ
ｍｌｔｓｕ）、ジャーナル・オプ６オーガニツク・ケミ
ストリー（Ｊ、　　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、）４６．２
０８７（Ｉ９７Ｂ）参照〕。

使用するアルデヒド（ＩＩＩ）は公知のものであるか、
或いは文献から公知の方法によって製造することができ
る〔ティー・ディー・ハリス（Ｔ、　Ｄ。

Ｈａｒｒｉｓ）及びジーＯビー・ロス（Ｇ、Ｐ。

Ｒｏｔｈ）、ジャーナル・オブＱオーガニック・ケミス
トリー（Ｊ。Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。）４４．ｊ４６（Ｉ９
７９）：ドイツ国特許出願公開明細書第２゜１６５、２
６５号−同第２，４０１，６６５号；ミソヤノ（Ｍｉｊ
ａｎｏ）等、ケミカル・アブストラクト（Ｃｈｅｍ、Ａ
ｂｓｔｒ、５９（Ｉ９６５）％　　１．５９２９ｃ　：
イー・アト７−（Ｅ、Ａｄｌｅｒ）及びエイチ・デー・
ペラカー（Ｈ，Ｄ、Ｂｅａｋｅｒ）、ケム・スカンド（
Ｃｈｅｍ、５ｃａｎｄ、）１５．８４９（Ｉ９６１）；
並びにイー・ビー・パパドボウロス（Ｅ、Ｐ、Ｐａｐａ
ｄｏｐｏｕｌｏｓ）、ｘム−マーディン（Ｍ、　　Ｍａ
ｒａｉｎ）及びチ・イシドリジス（Ｃｈ、　　Ｉ＋５ｉ
ｄｏｒｉｄｉｓ）、ジャーナ／ｌ／ａオブ・オーガニツ
ク・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、５　”＋、６１５（Ｉ９６６）、ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサーテイー（Ｊ、Ａ
ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、７８，２５４５＜１９５６）参
照〕。

本発明に従って使用し得る式（Ｖ）のイリデン化合物は
未公知のものであるが、しかしこれらのものは公知の方
法によって製造することができる〔オーがニックＯリア
クションズ（ＯｒｇａｎｉｒＲｅａｃｔｉｏｎｓ）、第
Ｘ■巻、２０４頁以Ｃ１９１！＋７）参照〕。

使用し得る式（Ｗ）の化合物は公知のものであり、エイ
チ・ドルノフ（Ｈ，Ｄｏｒｎｏｆｆ）及びダブリュー・
サツセンペルグ（Ｗ、Ｓａ、ｓｇｅｎｂｅｒｇ）Ｓリー
ビツヒス・アンナーレン・デアやヘミ−（Ｌｉｅｂｉｇ
ｓ　　Ａｎｎｅ　　Ｃｈａｍ、）６０２．１４（Ｉ９５
７）に記載されている。

ニトロアセトンＸＮＨ３付加物は、エイチ・ベータ（Ｈ
，Ｂｏｅｈｍｅ）及びケイ・エイチ・ノぐイゼ（Ｋ、Ｈ
，Ｗｅｉｓｅ）、アルヒ・ファルム（Ａｒｃｈ。

Ｐｂａｒｍ、）、６１０．５０（Ｉ９７７）に記載の方
法と同様にして製造することができる。

ニトロアセトンは公知の方法によって製造することがで
きる〔ニス・レビー（Ｎ、Ｌｅｖｙ）及びスイーＯダブ
リュー・スカーフ（Ｃ，Ｗ、　　５ｃａｒｆｓ）〜ジャ
ーナル・オブＯケミカル・ンサーテイ（Ｊ。

Ｃｈｅｍ、５−ｏｅ、）　　（Ｌｏｎｄｏｎ）（Ｉ９４
６）１１０３；並びにスイー・ディー・フルド（Ｃ，Ｄ
、Ｈｕｒｄ）及びエム・イー・ニルリン（Ｍ、Ｅ、Ｎｉ
１ａｏｎ）、ジャーナルφオプ・オーガニック・ケミス
トリー（Ｊ、　　　Ｏｒｇ、　　　Ｃｈｅｍ、）ｘ　　
２０％　　９２７（Ｉ９５５）参照〕。

式■〜Ｘの化合物はすでに公知のものであるか１或いは
公知の方法によって製造することができる；ヨーロッパ
特許公告第７１．８１５参照。

新規な活性化合物は、不活性な無毒性の製薬学的に適す
る賦形剤または溶媒を用いて、公知の方法において普通
の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣丸へ丸剤を粒
剤〜エアロゾル、シロップ１乳液−懸濁液及び溶液に転
化することができる。

治療的に活性な化合物は各々の場合に１全混合物の約１
５〜９０重量％の濃度、即ち示した投薬量範囲を達成す
るために十分な量で存在すべきでおる。

調製物は例えば活性化合物を随時乳化剤及び／または分
散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤で伸展すること
によって製造され１そして例えば希釈剤として水を用い
る場合１場合によっては補助溶媒として有機溶媒を用い
ることができる。

挙げ得る補助物質の例は次のものである；水、無毒性有
機溶媒１例えばパラフィン類（例えば石油留分）、植物
油（例えば落花生油／ゴマ油）Ｓアルコール類（例えば
エチルアルコール及びグリセリン）及びグリコール類（
例えばプロピレングリコール及びポリエチレングリコー
ル）、固体の担体、例えば天然岩石粉末（例えばカオリ
ン、アルミナｔタルク及びチョーク）へ合成岩石粉末（
例えば高分散性シリカ及びシリケー）　）、　＃ｆ類（
例えばスクロース、ラクトース及びグルコース）〜乳化
剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル〜ポリオ
キシエチレン＆ｒ肪族アルコール−ｃ−ｆル、アルキル
スルホネート及びアリールスルホネート）１分散剤（例
えばリグニン−スルファイト廃液、メチルセルロースへ
殿粉及びポリビニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えば
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及び
２クリル硫酸ナトリウム）。

投与は普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的に、殊に舌下的または静脈内に行われる。経口用
途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、
種々な添加物質１例えば殿粉、好ましくはポテト殿粉、
ゼラチン等と共に１クエン酸ナトリウム１炭酸カルシウ
ム及びリン酸二カルシウムの如き添加物を含ませること
ができる。更に錠剤を製造する際に、潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び
タルクを共に用いることができる。経口用途を目的とす
る水性懸濁液及び／またはエリキシルの場合には、上記
の補助物質に加えてｔ活性化合物を種々な風味改善剤ま
たは着色剤と混合することができる。

非経口用途の場合、好ましくは活性化合物の溶液を１適
当な液体賦形剤を使用して用いる。

一般に、静脈内投与の場合に、効果的な成果を得るため
に、約α００１〜１ｍｙ／ｈ体重、好ましくは約α０１
〜α５■／に体重の量を投与することが有利であること
がわかシ、そして経口投与の場合には１投薬量は約α０
１〜２０〜／Ｋｆ１好ましくはα１〜１０ｗ１ｇ／〜で
ある。

それにもかかわらず、時には上記の投薬量からいずれる
必要がるシ、殊にそのことは実験動物の体重または投与
径絡め特質・また動物種及び薬剤忙対するその個々の反
応の理由によシ、薬剤調製物の性質及び投与を行う時期
または間隔に依存する。かくして、ある場合には上記の
最少量より少なく用いて十分であシ、一方他の場合には
上記の上限を越えなければならない場合がある。比較的
多量を投与する場合１１日に数回に・分けて投与するこ
とが有利である。同一の投薬量範囲が人間の医薬として
投与するために考えられる。またこの場合、上記の一般
的な意味が適用される。

本発明による化合物は正の変力作用を有し、かくして〜
予見できなかった有用な薬理学的作用スペクトルを示す
０本化合物は心臓の収縮性を改善するために強心剤とし
て用いることができる。更に本化合物は抗高血圧剤とし
て）血糖降下、粘膜の膨化減少並びに塩及び体液の均衡
に影響を及ぼすために用いることができる。

本発明による式（Ｉ）の化合物の可能な変力作用を次の
実験側画法において決定した＝１ｏ−５ｙ／ｍｅの濃度
から、単離したモルモット心臓の左耳介に正の変力作用
をすでに示す化合物が殊に好ましい： モルモットの心臓の左耳介を単離し、適当な栄養と共に
、イオン性媒質及び体液のｐＨ値に調和する等張性無機
塩溶液を含む定渦調節された器官浴中につるした。この
器官浴に酸素及び二酸化炭素からなるガス混合物を通し
、二酸化炭素含有量を器官浴のｐ　Ｈ値が一定に保持さ
れる様に選んだ。

左耳介を器官浴中にフランジし、張力をカドランスデュ
ーサーによって記録し、信頼できる基本緊張を確立した
。次に左耳介をある間隔で連続して電気的に刺激し、こ
れによって起こる収縮を記録した。活性化合物の添加後
、収縮の記録を続けた。

少なくとも２５％の収縮強化を顕著な正の変力作用とみ
なした。

かくして〜例えばＩＨ，で電気的に刺激されたモルモッ
トの左耳介の収縮は実施例２８による化合物１０−’　
ｙ　／、ｔで６５％及び実施例５４による化合物１０−
’ｆ／ηｌで９４％強化された。

具体例 実施例１（方法Ａ） １゜２４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−ニトロ−
４−（２−クロロフェニル）−ピリジン−５−カルボン
酸β−アセトキシエチル２−クロロベンズアルデヒド２
ｆ１１Ｆ（２００ミリモル）をエタノール４０〇−中で
β−アミノクロトン酸２−アセトキシエチル５７．４　
Ｆ（２００ミｌＪモル）及ヒニトロアセトン６２．６１
（，６２０ミリモル）と共に４時間還流下で沸騰させた
。混合物を冷却し、そして濃縮した。蒸発残渣を酢酸エ
チルに採り入れｔ混合物を水、重炭酸ナトリウム溶液及
び再び水で洗浄し、乾煙し、そして濃縮した。半固体の
蒸発残渣をエタノールと共にｌｕ刊しへ吸引戸別し、エ
タノールで洗浄した。

融点１５８〜１６０℃の黄色に着色した生成物２３、２
１　（理論量の２９４係）が得られた。

次の化合物を同様にして製造した： 実施例２ 融点１９９℃の１．４−ジヒドロ−２゜６−ヅメナル−
６−二１・ロー４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）
−ピリジン−５−カルボン酸β−アセトキシエチル。

実施例６ 融点１６５〜１６５℃の１．４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー６−ニトロー４−フェニル−ビリノン−５−カ
ルボン酸β−アセトキシエチル。

実施例４ 融点１５２〜１５４℃の１．４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー５−二トロー４−（２−ベンジルオキシ−フェ
ニル）−ピリジン−５−カルボン酸２−アセチルチオエ
チル。

寅五例５ 融点１８５〜１８７℃の１．５−ジヒドロ−２，６−ノ
メチルー６−ニトロー４−（２−ベンジルオキ゛ンーフ
ェニル）−ピリジン−５−カルボン酸５−アセチルチオ
−プロピル。

実施例６ 融点２２５℃の１．４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー
５−二トロー４−（２−ペンツルオキシ−フェニル）−
ビリノン−５−カルボン酸β−フタルイミド−エチル。

実施例７ 融点２２４℃の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
６−ニトロー４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−
ピリジン−５−カルボン酸６−フタルイミド−ヘキシル
。

実施例８ 融点１６４℃の１．４−ジヒドロ−２゜６−ヅメチル−
６−ニトロ−４−（２−ペンツイルオキシ−フェニル）
−ピリジン−５−カルボン酸５−フタルイミドーペンチ
ル。

実施例９ 融点１３５〜１５７℃の１．４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー６−二トロー４−［２−（４−メチルーペンジ
ルオキン）フェニルクーピリジン−５−チオカルボン酸
β−アセトキシエチル。

実施例１０ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−ニトロ−４
−（２−フルオロフェニル＞−ビｖジンー５−チオカル
ざン酸β−アセトキシエテル、泡状物として単離、Ｒｆ
値［１４５゜ 特記せぬ限シ〜上記及び以下の全てのＲｆ値は次に基づ
いて測定した：薄層クロマトグラフィーアルミニウムロ
ール、メルク（Ｍｅｒｃｋ）−シリカゲル６０Ｆ２５４
：溶離剤：トルエン：酢酸エチル（Ｉ：１容量比）。

実施例１１ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−二トロー４
−（２−二トロフェニル）−ビリシン−５−カルボン酸
β−アセチルチオ−エチル、泡状物として単離、Ｒｆ値
：・１６０゜ 実施例１２ 融点１４０〜１４３℃の１．４−ソヒドロー２．６−シ
メチルー５−二トロー４−（２−フルオロフェニル）−
ビリジン−５−カルＹン酸β−アセチルチオーエチル。

実施例１６ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー６−二トロー４
−（２−クロロフェニル）−ヒリソンー５−チオカルデ
ン酸β−アセトキシエチル１泡状物として単離、Ｒｆ値
：α５６４゜、 実施例１４ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−ニトロ−４
−（４−クロロフェニル＞−ヒリソンー５−チオカルゴ
ン酸β−アセトキシエチル〜泡状物として単離、Ｒｆ値
：α３８６゜ 実施例１５ 融点１２２〜゛１′２４℃の１．４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー５−ニトロ−４−（５−クロロフェニル）
−ピリジン−５−カルボン酸Ｉ−アセトキシエチル。

実施例１６ 融点１８２〜１８４℃の１．４−ジヒドロ−２，６−ジ
メテルー６−ニトロー４−（２−フルオロフェニル）−
ピリジン−５−カルボン酸β−アセトキシエ“チル。

実施例１７ 方法Ｄ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−ニトロ−４
−（２−クロロフェニル）　、−ヒＩＪ　シン−５−チ
オカルボン酸β−ヒドロキシエチル１．４−ジヒドロ−
２，６−シメチルー６−二トロー４−（２−クロロフェ
ニル）−ビリシン−５−カルボン酸イミダゾリド３２を
無水テトラヒドロフラン１２．５−中でメルカゾトエタ
ノール５−と共に７時間沸騰させた。この混合物を濃縮
し１濃厚物を７０℃でオイルポンプを用いて濃縮し、残
渣をクロロホルムに溶解し１この溶液を水で２回洗浄し
１乾燥し、そして濃縮した。得られた蒸発残置を１６０
ゴの容量のシリカケ゛ルカラム上で１移動相としてトル
エン、後にトルエン／酢酸エチル６：１を用いて精製し
た。主フラクションとしてＲ’ｆ値α２５を有する黄色
泡状物１．９４Ｆが得られた。　　　　　□ 単離した副生成物は次のものであった：実施例１□８ Ｒｆ値ｌ１５５の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー６−二トロー４−（２−クロロフェニル）−ピリノン
−５−カルボン酸β−メルカプトエチルＯ 実施例１７と同様にして次の化合物が得られた：実施例
１９ Ｒｆ値α５４の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
３−ニトロ−４−（５−／ｌクロロフェニルーピリジン
ー５−カルがン酸β−メルカプトエチルＯ 実施例２０ Ｒｆ値０２４の１．４−ジヒドロ−２，６−ジメテルー
５−ニトロ−４−（５−クロロフェニル）−ピリジン−
５−チオカルボン酸β−ヒドロキシ−エチル。

実施例２１ Ｒｆ値ａ２５（７）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチ
ルー６−二トロー４−（２−フルオロフェニル）−ピリ
ジン−５−チオカルボン酸β−ヒドロキシ−エチル。

実施例２２ 融点１８６℃の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
５−ニトロ−４−（２−（４−クロロ−ペンツルオキシ
）−フェニル］−ヒｌＪソンー５−チオカルボン酸β−
ヒドロキシエチル。

実施例２５ １．４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー５−二トロー４
−フェニル−ピリジン−５−チオカルボン酸β−ヒドロ
キシエチル１Ｒｆ値０．２１の泡状物として単離。

実施例２４ 融点１８６〜９０℃の１．４−ジヒドロ−２，６−ノメ
チルー５−ニトロ−４−［ｚ−（４−メチルーペンジル
オキン）−フェニルツーピリジン−５−チオカルダン酸
Ｉ−ヒドロキシエチル。

実施例２５ 方法Ｅ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−二トロー４
−（２−ペンツルオキシフエ＝　ル）　−ビリジン−５
−カルゲン酸β−ヒドロキシエチル １．４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー５−二トロー４
−（２−ペンツルオキシフェニル）−ビリジン−５−カ
ルボン酸β−アセトキシエチル１りを無水メタノール１
２０ゴに懸濁させ、１Ｍナトリウムメチレート溶液２　
ｍｌを加え、直ちに暗赤色溶液を生じた。反応が終了し
た際（薄層クロマトグラフィーによってチェック）−混
合物をアンバー２イト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲ１２
０Ｈ■　で中性にし、濾過し、Ｆ液を濃縮した。固体の
蒸発残渣をエタノールと共に攪拌し、吸引Ｐ別しｆｃ、
融点１８６〜１８５℃の黄色に着色した化合物６００■
（理論量の６５．８％）が得られた。

実施例２５と同様にして次の化合物を製造・した：実施
例２６ 融点１７０〜１７２℃の１．４−ソヒドロー２．６−ソ
メチルー６−ニトロー４−フェニル−ピリジン−５−カ
ルボン酸β−ヒドロキシエチル。

実施例２７ 融点９６℃の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５
−二トロー４−（２−クロロフェニル）−ビリノン−５
−カルボン酸β−ヒドロキシエチル。

実施例２８ 融点１６８℃の１．４−ジヒドロ−２，６−ソメテルー
６−二トロー４−（５−クロロフェニル）−ビリジンー
５−カルボン酸β−ヒドロキシエチル。

実施例２９ 方法Ｄ １．４−ジヒドロ−２，６−ソメチルー３−二トロー４
−［２−（４−クロロベンジルオキシ）−フェニル〕−
ビリソンー５−カルボン酸β−ヒドロキシエチル １．４−ジヒドロ−２，６−ソメチルー３−ニトロ−４
−［２−（４−クロロベンジルオキシ）−フェニル〕−
ビリソンー５−カルデン酸イミダゾリド６２をエチレン
グリコール７５ｒｎ１．中にて１４０℃で２時間攪拌し
た。この混合物を冷却し〜酢酸エチル／水に採シ入れ〜
相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合液した酢
酸エチル相を水で数回洗浄し亀乾燥しへそして濃縮した
。固体の蒸発残渣をアセトニトリルから再結晶させた。

融点２０４〜２０７℃の黄色に着色した結晶１．５２が
得られた。

同様にして次の化合物を製造しｆｃ＝ 実施例６０ 融点２００℃の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
６−ニトロー４−（５−ニトロフェニルクーピリジン−
５−カルボン酸β−ヒドロキシエチル口 実施例６１ １．４−ジヒドロ−？、６−シメチルー６−二トロー４
−（２−フルオロフェニル）−ピリシン−５−カルボン
酸β−ヒドロキシエチル、Ｒｆ値値引１６泡状物として
単離。

実施例３２ 融点１９６〜１９４℃の１．４−ジヒドロ−２゜６−シ
メチルー５−二トロー４−［２−（４−メチル−ベンジ
ルオキシ）−フェニルクーピリジン−５−カルボン酸ｔ
−ヒドロキシエチル。

実施例５６ 融点１５４℃の１．４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー
５−ニトロ−４−（２−ニトロフェニル）−ピリジン−
５−カルざン酸β−ヒドロキシエチル。

実施例５４ 融点１２５℃の１．４−ジヒドロ−２，６−ジメｆｋ−
５−＝ドロー４−（２−メチルフェニル）−ピリジン−
５−カルメン酸β−ヒドロキシエチルＯ 製造実施例５５（方法Ｆ） １．４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー５−二トロー４
−（２−クロロフェニル）−ヒリソンー５−カルボン酸
β−アセトキシエチル１．４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルー５−二トロー４−（２−クロロフェニル）−ピリ
シン−５−カルボン酸β−ヒドロキシエチル１ｆｉピＩ
Ｊジン１５ｍｊ及び無水酢酸１５−の混合物中で一夜撹
拌した。この混合物を水に注ぎ１酢酸エチルで抽出し、
抽出液をＩＮＨ０１％水１重炭酸ナトリウム溶液及び再
び水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。蒸発残渣をエ
タノールから結晶させ１吸引Ｐ別し１エタノールで洗浄
した。１１ｉ造実施例１、方法人による化合物と同一の
融点１６６℃の黄色に着色した化合物８００〜が得られ
た。

同様にして次の化合物を製造した： 実施例５６ 融点１９１℃の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
５−ニトロ−４−（２−ベンジルオキシフェニル）−ピ
リジン−５−カルだン酸５−アセチルアミノペンチル。

実施例３７ 融点２５２℃の１．４−ジヒドロ−２，６−ジメーｆ−
ルー５−ニトロ−４−（２−ベンジルオキシフェニル）
−ピリジン−５−カルボン酸β−アセチルアミノエチル
。

製造実施例５８（方法Ｅ） １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−二）０−４
−　（２−ペンツルオキシフェニル）−ビリジンー５−
カルがン酸β−アミノエチル１．４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー５−二　　　′ドロー４−（２−ベンゾイ
ルオキシフェニル）−ピリジン−５−カルボン酸β−フ
タルイミド−エチル１４５ｆ（２６，２２ミリモル）を
エタノール２６０−に懸濁させ、エタノール２０ｒｎｔ
中のヒドラソン水利物７１ｄ（Ｉ４０ミリモル・）を沸
騰させなから滴下した。この混合物を２時間沸騰させ〜
冷却し、そして吸引濾過した。生じた固体生成物をα５
Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００−と共に５０分間攪拌し
１吸引Ｆ別し、水及びエタノールで洗浄し、そして乾燥
した。赤−橙色の且つ融点２１６℃を有する結晶９．５
２が得られた。

同様にして次の化合物を製造した： 実施例６９ 融点１４６℃の１９４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
５−二トロー４−（２−ベンジルオキシフェニル）−ピ
リジン−５−カルボン酸６−アミツヘギシル。

実施例４０ 融点１４８℃の１．４−ジヒドロ−２，６−ソメチルー
６−ニトロー４−（２−ベンジルオキシフェニル）−ピ
゛リソンー５−カルボン酸５〜アミノペンチル。

実施例４１ 方法Ｃ １，４−ジヒドロ−２，６−ヅメチル−６−ニトロ−４
−（２−ベンジルオキシフェニル）−ピリジン−５−カ
ルボン酸エトキシ力）１／ボニルエチルメルカプトエチ
ル ２−ベン′ソルオキシベンソリデンーニトロアセトン１
２１（４０ミリモル）をエタノール８０ｍ１中の工トギ
シカルｙＫニルーエチルメルカノトβ−アミノクロトネ
ート”＋ａｓｙと共に４時間沸騰さぜ７ｒ、この混合物
を濃縮し、残’ｌｌｉ　ｔシリカケ゛ルカラム上で、１
０二１の容量比におけるトルエン／酢酸エチルを用いて
精製した。汚れのない生成物を含むフラクションを合液
し、そして濃縮した。

エタノールから再結晶させた後、融点１６５℃の橙色に
着色した結晶１ａ；Ｍが得られた。

実施例４２ 融点１２１℃の１．４−ジヒドロ−２，６−ソメチルー
５−ニトロ−４−（２−ペンツルオキシ−フェニル）−
ピリジン−５−カルボン酸エトキシカルビニルグロピル
ーメルカプトエチル。

実施例４１による化合物の加水分解により次のものを得
た： 実施例４３ 融点１７８℃の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
５−ニトロ−４−（２−ベンゾイルオキシ−フェニル）
　＋　＋？　リジン−５−カルボン酸ヒドロキシカルボ
ニルエチルメルカプトエチル。

実施例４４〈実施例４２による） 融点１６０℃の１．４−ジヒドロ−２，６−ジメｆルー
５−ニトロ−４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−
ピリノン−５−カルボン酸ヒドロキ’、’力ｈボ二ルプ
ロビルメル力りトエチル。

実施例４５ 方法Ｇ １．４−ジヒドロ−２，６−ジメテルー６−二トロー４
−（２−ペンツルオキシフェニル）−ピリジン−５−カ
ルボン酸２−（２−アセチルチオ−エトキシ）−エチル １■ １．４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー６−二トロー４
−（２−ベンジルオキシフェニル）−ヒリヅンー５−カ
ルボン酸２−（２−クロロエトキシ）−エチル１．５２
をジメチルホルムアミド１５−に溶解し、チオ酢酸カリ
ワム５００ηの添カロ後、混合物を１００℃で一夜攪拌
した１反応終了後、−混合物を回転蒸発機を介して濃縮
し、残渣をクロロホルムに採り入れ、有機相を水で洗浄
し、乾燥し、そして濃縮した。結晶性残渣を耐酸エチル
／石油エーテルから再結晶させた。

収量：　ｔ　１　ｙ　（７ａ％）；融点１６７℃；Ｒｆ
ｌトル：ｒ−ン／アセト７４：１）：Ｑ、４６；Ｒｆｌ
トルエン／酢酸エチル（ＥＡ）　６：　１　）：α５９
゜ 同様にして次の化合物を製造しｆｃ： 実施例４６ １．４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー３−二）ｏ−４
−（２−ペンツイルオキシフェニル）−ピリジン−５−
カルボン酸（４−アセチルチオ）ブチル。

Ｒｆ（）ルエン／アセトン４：１）二α４８；Ｒｆ（）
ルエン／ＥＡＩＳ：１）：α５９゜実施例４７ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−二トロ〜４
−（２−ベンジルオキシフェニル）−ヒリソンー５−カ
ルボン酸（６−アセチルチオ）ヘキシル。

Ｒｆ（）ルエン／アセトン４：１）：α５４；Ｒｆ（ト
ルエン／ＥＡ６：１）：α４１゜実施例４８ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー６−二トロー４
−（２−ベンジルオキシフェニル）−ヒリソンー５−カ
ルボン酸（８−アセチルチオ−５，６−ジオキソ）−オ
クチル。

Ｒｆ（）ルエン／アセトン４：１）：α４２；Ｒｆ（）
ルエン／ＥＡ６　：　１）：　［１５９゜実施例４９（
方法Ｇによる製造） １゜４−ジヒドロ−２゜６−シメチルー５−二）０−４
−（２−ペンツルオキシフェニル）−ピリジン−５−カ
ルゴン酸（Ｉ１−アセチルチオ）ウンデシル。

Ｒｆ（トルエン／アセトン４二１）：α５９；Ｒｆ（）
ルエン／ＥＡ６：１）：α４５゜実施例５０ 融点１２５℃の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
５−ニトロ−４−（２−ペンジルオキシフェニルンーピ
リソン−５−カルボン酸（２−ツメチルアミノエチルメ
ルカプト）−αチル。

（Ｒｆ値、薄層クロマトグラフィーアルミニウムロール
、メルク、シリカゲル６．０Ｆ２５４、溶離剤：クロロ
ホルム／メタノール、容量比３：１）Ｒｆ値：α６６゜ 実施例５１ 融点１２７℃の１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
６−二トロー４−（２−ベンジルオキシフェニル）−ピ
リジン−５−カルボン酸（６−ツメチルアミノエチルメ
ルカプト）−プロピル。

（Ｒｆ値１薄層クロマトグラフィーアルミニウムロール
、メルク、シリカゲル６０Ｆ２５４ｓ溶離剤：クロロホ
ルム／メタノール１容量比３：１）Ｒｆ値：α４５゜ 実施例５２ 融点１２５〜１２７℃の１．４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー６−二トロー４−（６−クロロフェニル）−ビ
リジン−５−カルボン酸６−アセチルメルカプトプロピ
ル。

実施例５５ 融点１２５〜１３０℃の１．４−ジヒドロ−２，６−ジ
メテルー６−二トロー４−（２−フルオロフェニル）’
ビ！Ｊジンー５−カルボン酸３−アセチルメルカブトグ
ロビル。

実施例５４ 融点１０２〜１０４℃の１．４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー５−二トロー４−（５−クロロフェニル）−ピ
リジン−５−カルボン酸β−アセチルメルカプトエチル
。

実施例５５ 融点１５０℃の１．４−ジヒドロ−２，６−ソメチルー
３−ニトロ−４−（５−メチルフェニル）−ピリノン−
５−カルデン酸β−アセチルメルヵグトエチル。

実施例５６ 融点１８４℃の１．４−ジヒドｏ−２．６−シメチルー
５−二トロー４−（３−メチルフェニル）−ビリジン−
５−カルざン酸５−アセチルメルカプトプロピル。

実施例５７ 融点１９７℃の１．４−ジヒドロＰ２゜６〜ツメチル−
３−二トロー４−（２−クロロフェニル）−ピリジン−
５−カルがン酸３−アセチルメルカ゛□　ブトプロピル
。

実施例５８ 融点１８０℃の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
３−ニトロ−４−（２−メチルフェニル）−ビリジン−
５−カルゴン酸β−アセチルメルカプトエチル。

実施例５９ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−ニトロ−４
−（２，５−ジクロロフェニル）−ビリジン−５−カル
ボン酸β−アセチルメルカプトエチル。

実施例６０ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー６−二トロー４
−（２，５−ジクロロフェニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸５−アセチルメルカブトグロビル。

実施例６１ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−ニトロ−４
−（５−クロロフェニル）−ピリジン−５−カルボン酸
６−メルカブトプロピル。

Ｒｆ値＝０５゜ 薄層クロマトグラフィーアルミニウムロール、メルク、
シリカゲル６０　Ｆ　２５４　、溶離剤”クロロホルム
／酢酸エチル１容量比６：１゜ 実施例６２ Ｒｆ値α５の１．４−ジヒドロ−２，６−ジメｆ’に−
５−ニド０−４−（２−フルオロフェニル）−ピリジン
−５−カルピン酸５−メルカプトプロピル。

実施例６６ Ｒｆ値ａ４９（７）１　、４−ジヒドロ−２，６−ジ、
Ｉｆルー５−ニトロ−４−（５−メチルフェニル〕−ビ
リソンー５−カルゴン酸Ｉ−メルカプトエチル。

実施例　６４ Ｒｆ値α４９の１．４−ジヒドロ−２，６−ソメチルー
５−＝）ロー４−（，５−メチルフェニル）−ピリジン
−５−カルボン酸５−メルカプトプロピル。

実施例６５ Ｒｆ値［１Ｌ４６の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチ
ル−５−ニトロ−４−（２−クロロフェニルンーピリソ
ンー５−カルボン酸５−メルカプトプロピル。

実施例６６ Ｒｆ値α５２の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
６−ニトロー４−（２−メチルフェニル）−ピリジン−
５−カルボン酸２−メルカプトエチルＯ 実施例６７ １．４−ジヒドロ−２，６−ジメテルー３−二トロー４
−（２，５−ジクロロフェニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸、２−メルカプトエチル。

実施例６８ １．４−ジヒドロ−２，６゜ジメチル−５−ニトロ−４
−（２，５−ジクロロフェニル）−ピリジン−５−カル
ピン酸５−メルカグトプロビル。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一もしくは相異なるもので
   あることができ、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿１＿２−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ハロ
   ゲノアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
   ハロゲノアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ハロゲノアルキル
   メルカプトまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
   学式、表等があります▼ の一つを表わし、 Ｚは酸素または硫黄を表わし、 Ｒ＿４及びＲ＿５は同一もしくは相異なるものであるこ
   とができ、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ハロ
   ゲノアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ハロゲノアルコキシま
   たはニトロを表わすか、或いは Ｒ＿１及びＲ＿２は、フェニル環の２個の炭素原子と一
   緒になつて、環▲数式、化学式、表等があります▼を形
   成し、 Ｘは酸素または硫黄を表わし、 Ａは炭素原子１２個までを有する直鎖状または分枝鎖状
   の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該基は随時Ｏ
   、Ｓ及びＣＯからなる群より選ばれる１個または２個の
   同一もしくは相異なる鎖員を含んでいてもよく、そして
   ／または随時ヒドロキシルまたは炭素原子４個までの脂
   肪族アシルオキシで置換されていてもよく、 Ｒ＿３は−Ｏ−ＣＯＲ＿６、−Ｓ−ＣＯ−Ｒ＿６、ＳＨ
   、ＯＨ、ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼
   、ＮＨ−ＣＯＲ＿６、ＣＯＯＲ＿６、ＮＲ＿７Ｒ＿８及
   びＣＯＮＲ＿７Ｒ＿８からなる群より選ばれる基を表わ
   し、 Ｒ＿６は水素または炭素原子６個までを有する脂肪族基
   もしくはフェニル基を表わし、そしてＲ＿７及びＲ＿８
   は水素または炭素原子６個までを有する脂肪族基もしく
   はフェニル基を表わす、の３−ニトロ−ジヒドロピリジ
   ン誘導体及びその生理学的に許容し得る塩。 ２、Ｒ＿１が水素を表わし、 Ｒ＿２がハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、水素
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
   学式、表等があります▼ の一つを表わし、ここで Ｚ、Ｒ＿４及びＲ＿５は特許請求の範囲第１項記載の意
   味を有し、 Ｒ＿■がＯＣＯＲ＿６、Ｓ−ＣＯＲ＿６、ＳＨ、ＮＨ＿
   ２、ＣＯＯＲ＿６、ＮＨ−ＣＯＲ＿６または−ＣＯ−Ｎ
   Ｒ＿７Ｒ＿８を表わし、 Ｘが酸素または硫黄を表わし、 ＡがＣ＿２〜Ｃ＿８−アルキル基を表わし、そしてＲ＿
   ６、Ｒ＿７及びＲ＿８がＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキル基を
   表わす、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物及
   びその生理学的に許容し得る塩。 ３、Ｒ＿１が水素を表わし、 Ｒ＿２がハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、水素
   または基 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
   学式、表等があります▼ の一つを表わし、 Ｚ、Ｒ＿４及びＲ＿５が特許請求の範囲第１項記載の意
   味を有し、 Ｒ＿３がＯＣＯＲ＿６、Ｓ−ＣＯＲ＿６またはＳＨを表
   わし、 Ｘが酸素または硫黄を表わし、 ＡがＣ＿２〜Ｃ＿８−アルキル基を表わし、そしてＲ＿
   ６がＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキル基を表わす、特許請求の
   範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物。 ４、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一もしくは相異なるもので
   あることができ、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿１＿２−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ハロ
   ゲノアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
   ハロゲノアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ハロゲノアルキル
   メルカプトまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
   学式、表等があります▼ の一つを表わし、 Ｚは酸素または硫黄を表わし、 Ｒ＿４及びＲ＿５は同一もしくは相異なるものであるこ
   とができ、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ハロ
   ゲノアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ハロゲノアルコキシま
   たはニトロを表わすか、或いは Ｒ＿１及びＲ＿２は、フェニル環の２個の炭素原子と一
   緒になつて、環▲数式、化学式、表等があります▼を形
   成し、 Ｘは酸素または硫黄を表わし、 Ａは炭素原子１２個までを有する直鎖状または分枝鎖状
   の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該基は随時Ｏ
   、Ｓ及びＣＯからなる群より選ばれる１個または２個の
   同一もしくは相異なる鎖員を含んでいてもよく、そして
   ／または随時ヒドロキシルまたは炭素原子４個までの脂
   肪族アシルオキシで置換されていてもよく、 Ｒ＿３は−Ｏ−ＣＯＲ＿６、−Ｓ−ＣＯ−Ｒ＿６、ＳＨ
   、ＯＨ、ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼
   、ＮＨ−ＣＯＲ＿６、ＣＯＯＲ＿６、ＮＲ＿７Ｒ＿８及
   びＣＯＮＲ＿７Ｒ＿８からなる群より選ばれる基を表わ
   し、 Ｒ＿６は水素または炭素原子６個までを有する脂肪族基
   もしくはフェニル基を表わし、そしてＲ＿７及びＲ＿８
   は水素または炭素原子６個までを有する脂肪族基もしく
   はフェニル基を表わす、の化合物及びその生理学的に許
   容し得る塩を製造するにあたり、 Ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｘ−、Ａ及びＲ＿３は上記の意味を有する、のア
   ミノクロトン酸エステルを一般式（III）▲数式、化学
   式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の意味を有する、のアル
   デヒド及び式 ＣＨ＿３−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＮＯ＿２ のニトロアセトンと反応させるか、 Ｂ）式（III）のベンズアルデヒド及び一般式（IV） ＣＨ＿３−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｘ−Ａ−Ｒ＿３（I
   V）式中、Ｘ−、Ａ及びＲ＿３は上記の意味を有する、
   のアセト酢酸エステルまたは一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） のそのノエベナーゲル縮合生成物（イリデン化合物）を
   式 ＣＨ＿３−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＮＯ＿２・ＮＨ＿３のニト
   ロアセトン及びアンモニアの付加化合物と反応させるか
   、 Ｃ）式（II）のアミノクロトン酸エステルを一般式（V
   I） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） のベンジリデン−ニトロアセトンと反応させるか、Ｄ）
   一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） のカルボン酸誘導体を既知の方法によつて、適当ならば
   反応性酸誘導体を介して、一般式（VIII）Ｈ−Ｘ−Ａ−
   Ｒ＿３（VIII） 式中、Ｘ、Ａ及びＲ＿３は上記の意味を有する、の化合
   物と反応させるか、 Ｅ）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｘ及びＡが上記の意味を有し、そ
   してＲ＿３が−ＯＣＯＲ＿６、−Ｓ−ＣＯＲ＿６または
   −ＮＨ−ＣＯＲ＿６を表わす式 I の化合物をエステル
   化によつて、Ｒ３がＯＨ−、ＳＨまたは−ＮＨ＿２を表
   わす式 I の化合物に転化するか、 Ｆ）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｘ及びＡが上記の意味を有し、そ
   してＲ＿３がＯＨ−、ＮＨ＿２またはＳＨを表わす化合
   物を既知の方法でアシル化することによつて、Ｒ＿３が
   −Ｏ−ＣＯＲ＿６、−ＮＨ−ＣＯＲ＿６または−Ｓ−Ｃ
   ＯＲ＿６を表わす化合物に転化するか、或いは Ｇ）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｘ及びＡが上記の意味を有し、そ
   してＲ＿３が−Ｓ−ＣＯＲ＿６または−Ｏ−ＣＯＲ＿６
   を表わす一般式（ I ）の化合物を製造するために、一
   般式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｘ及びＡは上記の意味を有し、
   そして Ｙはハロゲン原子または反応性基、例えばメシル、トシ
   ルまたはトリフレート基を表わす、の化合物を一般式（
   Ｘ） ＭｅＲ＿３（Ｘ） 式中、Ｍｅは反応性金属原子、好ましくはアルカリ金属
   原子を表わし、そして Ｒ＿３は−Ｓ−ＣＯＲ＿６または−Ｏ−ＣＯＲ＿６を表
   わす、 の化合物と反応させる ことを特徴とする上記一般式（ I ）の化合物及びその
   生理学的に許容し得る塩の製造方法。 ５、反応を１０乃至１５０℃間の温度で行う特許請求の
   範囲第４項記載の方法。 ６、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の一般
   式（ I ）の化合物を含有する薬剤。 ７、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の一般
   式（ I ）の化合物を含有する循環器系に影響を及ぼし
   且つ正の変力作用を有する薬剤。 ８、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
   物を、適当ならば普通の補助剤及び賦形剤を用いて、適
   当な投与形態に変えることを特徴とする特許請求の範囲
   第６項及び第７項記載の薬剤の製造方法。 ９、病気を防除する際における特許請求の範囲第１項記
   載の一般式（ I ）の化合物の使用。 １０、循環器系の病気を防除する際における特許請求の
   範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物の使用。