HU211261A9 - Imidazol-1-yl methyl pyridine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals - Google Patents
Imidazol-1-yl methyl pyridine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals Download PDFInfo
- Publication number
- HU211261A9 HU211261A9 HU95P/P00198P HU9500198P HU211261A9 HU 211261 A9 HU211261 A9 HU 211261A9 HU 9500198 P HU9500198 P HU 9500198P HU 211261 A9 HU211261 A9 HU 211261A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- acid addition
- free base
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- FCEHCAHIVBGTRZ-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-yl-2-methylpyridine Chemical class CC1=NC=CC=C1N1C=NC=C1 FCEHCAHIVBGTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- -1 2-methylimidazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 208000033647 Classic progressive supranuclear palsy syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 208000032207 progressive 1 supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- SQEUYNQLUMQWKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)pyridine Chemical class C=1C=CC=NC=1CC1=NC=CN1 SQEUYNQLUMQWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010305 Confusional state Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011672 OFA rat Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004283 incisor Anatomy 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000627 locus coeruleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány új imidazolil-metil-piridin-származékokra, azok előállítására, gyógyszerként való alkalmazásukra és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Közelebbről a találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol
- R| jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, 9-35 rendszámú halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen adott esetben helyettesített aminocsoport;
- R2 és R3 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és -R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy 9-35 rendszámú halogénatom szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában, a továbbiakban új vegyületekként említve.
Amennyiben az előzőleg definiált vegyületek molekulájában van alkil- vagy alkoxicsoport, előnyösek az 1-2 szénatomos csoportok, elsősorban a metilcsoport és a metoxicsoport.
Az imidazolil-metil-csoport előnyös esetben 2-es helyzetben kapcsolódik a piridingyűrűhöz.
Előnyös esetben R, metilcsoport, R2 és R3 egyaránt hidrogénatom, csakúgy, mint R4. Az 1. példa szerinti vegyület előnyös.
Az új vegyületek egy sajátos csoportjában R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1^1 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 9-35 rendszámú halogénatom.
A találmány szerint az új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R, jelentése a már megadott és X jelentése halogénatom egy (III ) általános képletű vegyülettel - ahol R,, R2 és R3 jelentése a már megadott - reagáltatunk, majd - adott esetben - a keletkezett (I) általános képletű szabad bázisból ismert módon savaddíciós sót készítünk.
A (II) általános képletű vegyületet ismert módon lehet reagáltatni a (II) általános képletű vegyülettel inért oldószerekben, például dimetil-formamidban vagy valamilyen rövid szénláncú alkoholban. A (II) általános képletben az X helyettesítő előnyösen klóratom.
A keletkezett reakcióelegy feldolgozását, valamint a feldolgozás során elkülönített (I) általános képletű vegyületek tisztítását ismert módszerek alkalmazásával lehet végrehajtani.
Az (1) általános képletű vegyületek szabad bázis és savaddíciós sók alakjában egyaránt előfordulhatnak. Szabad bázisokból savaddíciós sókat, illetve savaddíciós sókból szabad bázisokat egyaránt elő lehet állítani ismert eljárásokkal.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert eljárásokkal, illetve az önmagukban ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek, illetve azok fiziológiai szempontból elfogadható sói - amelyeket a következőkben „a találmány szerinti vegyületek”-nek fogunk nevezni - érdekes farmakológiai hatásúak, és ezért mint gyógyszer-hatóanyagok alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek befolyásolják az alvási-ébrenléti ciklust a hosszabb idő óta fogságban levő patkányok esetében: szájon keresztül 1-100 mg/kg testtömeg dózisban alkalmazva megnövelik az ébrenlét időtartamát, mert meghosszabbítják a ciklus ébrenléti szakaszát [a módszert lásd Vigouret és munkatársainál, J. Pharmacol. 10, 503 (1978)].
A találmány szerinti vegyületek 1-100 mg/kg testtömeg dózisban alkalmazva jelentős mértékben javítják a locus coeruleus-on és a Meynert-féle nucleus basalis-on kétoldalt sérült patkányok esetében az észlelési képességet, amelyet azon mértünk le, hogy egy rázóketrecben mennyire tudják elkerülni az elektromos áramütést.
A módszer hasonló ahhoz, amelyet V. Haroutunian és munkatársai írtak le a Brain Research-ben [507, 261-266 (1990)]. Hímnemű OFA-patkányokat (300 g) érzéstelenítünk pentobarbitállal, majd behelyezzük őket egy sztereotaxikus készülékbe olyan módon, hogy a felső metszőrúd készlet 5 mm-rel (LC) vagy 3,3 mm-rel (NBM) legyen az interaurális vonal alatt. A metszéseket rádiófrekvenciás léziógenerátorral végezzük 60 °C hőmérsékleten 10 másodperc alatt. A műtét után 5 héttel elvégezzük a viselkedésvizsgálatot, rázóketrecben végezve az aktív elkerülési próbát A. R. Dravid, A. - L. Jaton és Ε. B. Van Deusen módszerével, amelyet az Experimental Brain Research-ben írtak le [Suppl. 13, 249 (1986)].
A találmány szerinti vegyületeket ezért a következő betegségek kezelésére lehet felhasználni: öregkori elmebaj, Alzheimer-kór, valamint más degeneratív betegségek, beleértve a Huntington-féle choreát, a Parkinson-kórt, a Steel-Richardson-szindrómát, a retardációs mozgászavarokat, a túlzott mozgékonyságot, az akut zavartsági állapotokat, a Down-kórt, a súlyos izomgyengeséget és a Friedrich-féle mozgásrendezettségi zavart; a vegyületek felhasználhatók antidepresszánsokként is.
A találmány szerinti vegyületeket mintegy 1-100 mg/nap dózisban, például megosztott dózisokban, legfeljebb napi négyszeri adagolással lehet alkalmazni.
A találmány szerinti vegyületeket minden szokásos alkalmazási módon be lehet juttatni a szervezetbe, elsősorban enterálisan, előnyösen orálisan, például tabletták vagy kapszulák formájában, valamint parenterálisan, például injektálható oldatok vagy szuszpenziók alakjában.
A fentebb mondottakkal összhangban a találmány egy találmány szerinti vegyületet is szolgáltat a gyógyászatban való felhasználásra, például öregkori elmebaj, Alzheimer-kór és más degeneratív betegségek, így Huntington-féle chorea, Parkinson-kór, Steel-Richardson-szindróma, retardációs mozgászavarok, túlzott mozgékonyság, akut zavartsági állapotok, Down-kór, súlyos izomgyengeség és Friedrich-féle mozgásrendezettségi zavar, továbbá depresszió kezelésére.
A találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületeket legalább egy, gyógyászati szempontból
HU 211 261 A9 elfogadható hordozóanyag vagy hígítóanyag mellett hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmény előállítása is. Az ilyen készítményeket a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott, ismert eljárásokkal lehet előállítani. Az egységdózis fonnák például mintegy 0,25 mg-tól mintegy 50 mg-ig terjedő mennyiségű találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
A következő példákat a találmány részletesebb ismertetése céljából közöljük. A példákban szereplő hőmérsékletadatokat ’C-ban korrekció alkalmazása nélkül adjuk meg.
1. példa l2-l2-Metil-imidazol-l-U)-metil]-piridin előállítása
9,7 g (75 mM) 2-(klór-metil)-piridint és 42 g (512 mM) 2-metil-imidazolt 40 ml dimetil-formamidban szuszpendáltunk, majd a keletkezett szuszpenziót 3 óra hosszat kevertettük 105 ’C-on. A reakcióelegyből ezután desztillálással eltávolítottuk a dimetil-formamidot, és a kristályos maradékot etil-acetáttal, valamint kevés hexánnal hígítottuk. A szűrés után kapott anyalúgot bepároltuk és a dimetil-formamidot ledesztilláltuk, majd a maradékot kirázással többször megosztottuk víz és metilén-klorid között. Ilyen módon 10,3 g mennyiségben, olajszerű termék formájában kaptuk meg a cím szerinti vegyületet.
Az előző bekezdés szerint ellőállított szabad bázisból 9,3 g-ot etanolos oldatban 12,7 g fumársavval reagáltattunk. Az így keletkezeti dibázis-tri(hidrogén-fumarát)-ot kikristályosítottuk etanol és etil-acetát elegyéből, majd ugyanebbőlaz oldószerelegyből egyszer átkristályosítottuk. A keletkezett termék a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint egységes, az olvadáspontja 109-110 ’C.
Az 1. példában ismertetett módon állítottuk elő a következő táblázatban szereplő 2., 3. és 4. sorszámú [2-(imidazol-l-il)-metil]-piridin-származékokat, valamim az 5. sorszámú -(4-(imidazol-1 -il)-metil]-piridint:
| A példa sorszáma | R, | R2 | Rt | r4 | Olvadáspont, ’C |
| 2. | ch3 | H | H | 6-CH3 | 129-130’ |
| 3. | CH, | CH, | H | H | 250-253 (bomlással) |
| 4. | ch3 | H | CH, | H | 213-220 (bomlással)’’ |
| 5. | CH, | H | H | H | 155-156’ |
* Fumarát *· DihidrokJond
Ebben a leírásban és az alább következő igénypontokban a „tartalmaznak” vagy e kifejezés változatai, így a „tartalmaz” vagy „tartalmazó” szavakat úgy kell érteni, hacsak a szövegösszefüggés ezt másképp nem kívánja, hogy a kifejezések a szóban forgó anyag egész egységét vagy egész egységeinek csoportjait is jelentik, de nem jelentik bármilyen egyéb egység vagy egységcsoport kizárását.
Claims (10)
- A találmányt meghatározó szabadalmi igénypontok a következők:1. Eljárás egy (I) képletű vegyület előállítására szabad bázis vagy savaddíciós sók alakjában ahol az (I) képletben- R| jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 9-35 rendszámú halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen adott esetben helyettesített aminocsoport;- R2 és R3 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; és -R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy 9-35 rendszámú halogénatom azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R4 jelentése a már megadott és X jelentése halogénatom - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol Rb R2 és R3 jelentése a már megadott -, majd a reakcióelegyből a keletkezett (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy savaddíciós só formájában kinyerjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyület előállítására szabad bázis vagy savaddíciós só formájában, lényegileg az itt leírt módon, a példákra utalással.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület szabad bázis vagy savaddíciós formájában, amennyiben az 1. igénypont szerinti eljárással készült.
- 4. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyület szabad bázis vagy savaddíciós só formájában, amennyiben az 1. igénypont szerinti eljárással készült.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R4 jelentése hidrogénalom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 9-35 rendszámú halogénatom, szabad bázis vagy savaddíciós só formájában.
- 6. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely [2-(2metil-imidazol-l-il)-metil]-piridin szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában.
- 7. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben- R, = CH3, R2 = H, R, = H, R4 = 6-CH, vagy- R, = CH,, R2 = CH3, R3 = H, R4 = H vagy- R, = CH,, R2 = H, R, = CH3, R4 = H, és az imidazolil-metil-csoport 2-es helyzetben van, vagy- R, = CH,, R2 = H, R, = H, R4 = H és az imidazolil-metil-csoport 4-es helyzetben van, szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában.
- 8. A 3-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag elfogadható alakban, gyógyászati felhasználásra.
- 9. A 3-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület fiziológiailag elfogadható alakban öregkori elmebaj, Alzheimer-kór, Huntington-féle chorea, Parkinson-kór, Steel-Richardson-szindróma, retardációsHU 211 261 A9 mozgászavar, túlzott mozgékonyság, akut zavartsági állapotok, Down-kór, súlyos izomgyengeség vagy Friedrich-féle mozgásrendezettségi zavar kezelésére vagy depresszió kezelésére.
- 10. Gyógyászati készítmény, amely a 3-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet fiziológiailag elfogadható alakban egy gyógyászati hordozóanyaggal vagy hígítószerrel együtt tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4131584A DE4131584A1 (de) | 1991-09-23 | 1991-09-23 | Imidazolylmethyl-pyridine, ihre herstellung und anwendung als pharmazeutika |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211261A9 true HU211261A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=6441240
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202886A HUT61993A (en) | 1991-09-23 | 1992-09-09 | Process for producing new imidazolylmethylpyridyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| HU95P/P00198P HU211261A9 (en) | 1991-09-23 | 1995-06-13 | Imidazol-1-yl methyl pyridine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202886A HUT61993A (en) | 1991-09-23 | 1992-09-09 | Process for producing new imidazolylmethylpyridyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0534904B1 (hu) |
| JP (1) | JP2568356B2 (hu) |
| KR (1) | KR100254085B1 (hu) |
| AT (1) | ATE144509T1 (hu) |
| AU (1) | AU650569B2 (hu) |
| CA (1) | CA2078700C (hu) |
| CZ (1) | CZ281675B6 (hu) |
| DE (2) | DE4131584A1 (hu) |
| DK (1) | DK0534904T3 (hu) |
| ES (1) | ES2092666T3 (hu) |
| FI (1) | FI103887B1 (hu) |
| GR (1) | GR3021444T3 (hu) |
| HU (2) | HUT61993A (hu) |
| IL (1) | IL103229A (hu) |
| MX (1) | MX9205365A (hu) |
| MY (1) | MY110450A (hu) |
| NO (1) | NO301162B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ244420A (hu) |
| RO (1) | RO109337B1 (hu) |
| RU (1) | RU2058312C1 (hu) |
| SG (1) | SG43079A1 (hu) |
| SK (1) | SK289692A3 (hu) |
| TW (1) | TW222630B (hu) |
| ZA (1) | ZA927279B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10165349A (ja) * | 1996-12-06 | 1998-06-23 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 食器洗浄機 |
| DE10000161A1 (de) * | 2000-01-06 | 2001-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Identifikation eines Proteaseinhibitors |
| GB0009037D0 (en) * | 2000-04-13 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0614701A2 (pt) * | 2005-07-29 | 2011-04-12 | Vanda Pharmaceuticals Inc | usos de um composto para melhorar a vigìlia e composições farmacêuticas |
| MX2008010322A (es) * | 2006-02-13 | 2009-03-05 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de dosificacion estable de imidazolilalquil-piridina s. |
| WO2009097416A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Vanda Pharmaceuticals, Inc. | Imidazolylalkyl- pyridines as dbh inhibitors |
| CN102245625A (zh) | 2008-10-17 | 2011-11-16 | 威斯康星旧生研究基金会 | 制备有生物活性的α-β肽的方法 |
| EP2630136A1 (en) * | 2010-10-21 | 2013-08-28 | Universität des Saarlandes | Selective cyp11b1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases |
| BR112019024534A2 (pt) * | 2017-05-22 | 2020-06-09 | Torrey Pines Inst For Molecular Studies | composições, métodos de uso e métodos de tratamento |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0003732B1 (en) * | 1978-02-01 | 1983-10-19 | The Wellcome Foundation Limited | Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof |
| GB2028317B (en) * | 1978-08-15 | 1982-11-10 | Pfizer Ltd | 2-(imidazol-1-ylmethyl)-pyridine and -quinoline thromboxane synthetase inhibitors |
| US4634711A (en) * | 1985-08-02 | 1987-01-06 | Smithkline Beckman Corporation | Pyridylalkyl imidazole-2-thiols |
| DE3811574A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Schering Ag | N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1991
- 1991-09-23 DE DE4131584A patent/DE4131584A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-09-09 HU HU9202886A patent/HUT61993A/hu unknown
- 1992-09-18 MY MYPI92001673A patent/MY110450A/en unknown
- 1992-09-21 NO NO923653A patent/NO301162B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-21 EP EP92810719A patent/EP0534904B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-21 NZ NZ244420A patent/NZ244420A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-21 AU AU25226/92A patent/AU650569B2/en not_active Ceased
- 1992-09-21 SG SG1996003366A patent/SG43079A1/en unknown
- 1992-09-21 SK SK2896-92A patent/SK289692A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-21 DE DE59207425T patent/DE59207425D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-21 CA CA002078700A patent/CA2078700C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-21 FI FI924233A patent/FI103887B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-21 DK DK92810719.2T patent/DK0534904T3/da active
- 1992-09-21 IL IL10322992A patent/IL103229A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-21 AT AT92810719T patent/ATE144509T1/de active
- 1992-09-21 ES ES92810719T patent/ES2092666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-21 CZ CS922896A patent/CZ281675B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 MX MX9205365A patent/MX9205365A/es unknown
- 1992-09-22 RU SU925052552A patent/RU2058312C1/ru active
- 1992-09-22 KR KR1019920017228A patent/KR100254085B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 RO RO92-01218A patent/RO109337B1/ro unknown
- 1992-09-22 JP JP4252692A patent/JP2568356B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-23 ZA ZA927279A patent/ZA927279B/xx unknown
- 1992-09-24 TW TW081107550A patent/TW222630B/zh active
-
1995
- 1995-06-13 HU HU95P/P00198P patent/HU211261A9/hu unknown
-
1996
- 1996-10-24 GR GR960402593T patent/GR3021444T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60008372T2 (de) | Pharmazeutisch aktive verbindungen | |
| CH664152A5 (fr) | Derives de tetrahydrocarbazolones. | |
| ZA200402999B (en) | Polymorphous form of rimonabant, preparation method and pharmaceutical compositions containing same. | |
| US20040162324A1 (en) | Thienylazolylalkoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments | |
| JP2001512109A (ja) | 結晶性ジベンゾチアゼピン誘導体およびその抗精神病薬としての使用 | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| JPS63146874A (ja) | インドール誘導体 | |
| DE19512639A1 (de) | Benzonitrile und -fluoride | |
| AU1641592A (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| HU211261A9 (en) | Imidazol-1-yl methyl pyridine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
| HU203233B (en) | Process for producing aryl piperazinyl alkoxy derivatives of cyclic imides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| DE69031111T2 (de) | Indolderivate | |
| US5342960A (en) | Azomethines agonist compounds of the histamine H3 receptor for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of the said receptor and preparation process | |
| CH695216A5 (de) | Verfahren zur Herstellung eines nicht hydratisierten Salzes eines Piperidinderivats und eine so erhältliche neue kristalline Form eines solchen Salzes. | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| US5635521A (en) | Imidazolylmethyl-pyridines | |
| KR20110005722A (ko) | Ｃｂ1-길항 활성을 갖는 (5ｒ)-1,5-디아릴-4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸-3-카복스아미딘 유도체 | |
| US3823155A (en) | Imidazoline derivatives with diuretic properties | |
| HU187600B (en) | Process for preparing 2-methyl-9,10-didehydro-ergolines | |
| JPH09508917A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用 | |
| US5508401A (en) | Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists | |
| FR2694005A1 (fr) | Nouvelles aminoalkylchromones, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| BE900003A (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments. | |
| CZ289526B6 (cs) | (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy | |
| HU193903B (en) | Process for preparing pyrrolyl-amino-piperidine derivatives and pharmaceutics comprising the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG, CH |