CZ278799A3 - Arginin-silikát-inositolový komplex a jeho použití - Google Patents

Abstract

Řešeníse zabývápřípravou atginin-siiikát-inositolového komplexu ajeho využití při prevenci a léčení aterosklerózy,jako dietního doplňku a pro povzbuzení strukturní integrity kostí a chrupavek. Přípravky, obsahující tento komplex, se hodí pro preventivcní aterapeutické použití při léčení onemocnění kostí a chrupavekjskojsou osteoporosa, vrozená lomivost kostí, zlomenina kostí, osteoarthritida, zánětlivá artritida, natržená šlacha nebo natržené vazivo.

Description

Arginin-silikát-inositolový komplex a jeho použití

Oblast techniky

Vynález se vztahuje k arginin-silikátovému komplexu a jeho použití v prevenci a léčení aterosklerózy, jako dietní složku a pro posílení strukturní integrity kostí a chrupavek.

Dosavadní stav techniky

Ateroskleróza je složitá a chronická nemoc zahrnující postupnou akumulaci lipidů, kolagenu, elastických vláken a proteoglykanů ve stěnách arterií. Současné metody léčení aterosklerózy zahrnují nízkotučnou dietu, cvičení a různé léky na snižování cholesterolu. Ačkoliv tyto způsoby mohou významně zpomalit postu aterosklerózy, nejsou zcela uspokojivé.

Má se za to, že heparinsulfát proteoglykany (HSPG), produkované vaskulámím endothelem, zpomaluje migraci, množení a fenotypickou přeměnu vaskulárních buněk hladkého svalstva, tedy dějů, které hrají ústřední roli v atherogenických procesech, a udržují antikoagulační luminální povrch tím, že váží a aktivují antithrombin III (Clowes et al., Nátuře, 265: 625-626, 1977; Guyton et al., Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Edelman et al., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 87: 3773-3777,1990).

Bylo prokázáno, že různé silikonové sloučeniny podávané orálně nebo parenterálně inhibují cholesterolem vyvolanou intimální hyperplasii (aterosklerózu) u králíků (Loeper et al.,

Atherosclerosis, 33: 397-408, 1979; Loeper et al., in Biochemistry of Silicon and Related Problems, Plenům Press, New York, 1978, str. 281-296; Garson et al., J. Pharm. Sci., 60, 11131127, 1971). Injekce nebo polknutí nutričně dostupných silikonových sloučenin (to jest monomethyltrisilanol, lysinsilikát, natriumsilikát) je prevencí charakteristickému intimálnímu ztloustnutí a fragmentaci arteriálních elastických vláken, pozorované při ateroskleróze. Kromě toho, několik epidemiologických studií popsalo, že zvýšený potravní příjem křemíku je spojen se sníženým rizikem koronárních srdečních nemocí u lidí (Schwarz et al., Lancet, i: 454:457; Schwarz et al., Lancet, i: 538-539, 1977; Bassler, Brit. Med. J., 1: 919, 1978; Parr, Lancet, i: 1087, 1980).

Studie na rostoucích mladých krysách a kuřatech ukázaly, že vážný nedostatek křemíku ve stravě vede k abnormální struktuře kostí a kloubů, podle všeho díky subnormální produkci i

·· ·♦ • · · · • · · • · · • · *

9 9 · · · ·· *· • * · Φ

9 99 • » « · · • 9 9 9

99 • · Φ • 9 9 99 9 ’ 9 9* φφ kolagenu a mukopolysacharidů (Carlisle, J. Nutr. 106: 478-484, 1976; Carlisle, J. Nutr. 110: 1046-1055, 1980). Křemík podporuje syntézu kolagenu a mukopolysacharidů in vitro (Carlisle, Fed. Proč. 37: 404, 1978; Carlisle et al., Fed. Proč. 39: 787, 1980). Biochemická metoda, kterou křemík dosahuje tohoto efektu, zatím není známa. Bylo ukázáno, že křemík zesiluje minerální hustotu kostí. Když byly injekčně podávány organokřemičité sloučeniny (monomethyltrisilanol) ženám po menopause v dávce 50 mg dvakrát týdně, femorální hustota významně vzrostla v průměru o 4,7 % během 14 měsíců podávání (Eisinger et al., Magnesium Res. 6: 247-249, 1993). U ovariektomizováných krys zpomaluje orálně podávaná orthokřemičitá kyselina fluktuaci a zvýšení rychlosti růstu kostí (Hott et al., Calcif. Tissue Int. 53: 174-179,1993).

Kosti a chrupavky jsou dynamické tkáně jak u mladých tak u dospělých zvířat, V kostech rozpouštějí osteoklasty hydroxyapatit kostní matrice a degradují kolagen, zatímco osteoblasty konkurenčně znovu vystavují kosti prostřednictvím syntézy kolagenu a usazování hydroxyapatitu. Analogicky, chondrocyty ve chrupavkách současně degradují kolagen a proteoglykanovou matrici a znovu ji syntetizují. Vliv křemíku na formování kostí a chrupavky u dospělých živočichů je v podstatě neznámý. Je ovšem vysoce nepravděpodobné, že role křemíku v metabolismu kostí a chrupavek je omezena pouze na nedospělé živočichy.

Nutriční role křemíku je podpora adekvátní syntézy mukopolysacharidů, proteoglykanů a kolagenu (Schwarz et al., Nátuře, 239: 333-334, 1972; Carlisle, Science, 178: 619-621, 1972; Carlisle, J. Nutr., 106: 478-484, 1976; Scwarz, in Biochemistry of Silicon and Related Problems, Plenům Press, New York, 1978, str. 207-230). Optimální spotřeba křemíku v potravě může povzbuzovat produkci ochranných HSPG endothelními buňkami.

Arginin, esenciální aminokyselina, je biosyntetickým prekursorem pro oxid dusnatý (NO) produkovaný vaskulámím endothelem (Moncada, New Engl. J. Med., 329: 2002-2012, 1993). NO projevuje vasodilatační, antiatherosklerotické a antithrombotické působení a deficitní endothelní produkce NO může hrát prominentní pathogenní roli v ateroskleróze, hypertensi a diabetů (Calver et al., J. Hypertension, 10: 1025-1031, 1992; Coke et al., Arterioscler. Thromb., 14: 653-655, 1994; Rubanyi, v Cardiovascular Significance of Endothelium-Derived Vasoactive Factors, Futura Publishing Co, lne., New York, 1991, str. xi-xix). V některých studiích, i když dosud ne klinických, parenterální nebo orální podávání argininu zesilovalo vaskulámí syntézu NO (Drexler et al., Lancet, 338: 1546-1550, 1991). U zvířecích modelů hypertense, zásobování argininem mírnilo zvýšený krevní tlak (Chen et al., J. Clin. Invest., 88: 1559-1567,1991; Laurant et al., Clin. Exp. Hyperten., 17: 1009-1024, 1995). Takže alespoň za určitých okolností může být ♦ Φ Φ« ΦΦ ΦΦ *· ΦΦ • φφφ φφφφ φφφφ

Φ·· φ · »« φ · φ · φ φ ·*· ΦΦ · · Φφφ «ΦΦ φ φ φ · φ φ φ φ · φφφφ ·· ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ dostupnost argininu faktorem limitujícím rychlost produkce NO. V současné době publikovaná klinická studie naznačuje, že orální podávání argininu může zvýšit relaxaci závislou na endothelu u hypercholesterolemických mladých lidí (Creager et al., J. Clin. Invest., 90: 1248-1253, 1992; Clarkson et al., J. Clin. Invest., 97: 1989-1994, 1996), což je indikativní pokud jde o zvýšenou schopnost vaskulární produkce NO.

Je zde neustálá potřeba terapeutického/profylaktického činidla, schopného prevence nebo zastavení rozvoje aterosklerózy a posílení formovém kostí a chrupavek. Tento vynález odpovídá ny tyto potřeby.

Podstata vynálezu

Jedno z provedeních tohoto vynálezu je způsob přípravy arginin-silikát-inositolového komplexu, zahrnující kroky:

(a) spojem' argininu, silikátové soli a inositolu za vzniku suspenze (b) zahřívání suspenze za vzniku gelu (c) ponechání gelu krystalizovat (d) smíchání krystalů vzniklých v kroku (c) s alkoholem, aby byla povzbuzena krystalizace a (e) sebrání krystalů vzniklých v kroku (d).

Silikátovou solí je s výhodou křemičitan draselný. Výhodné je provádět zahřívání na 95 °C. Způsob přípravy může dále zahrnovat opakování kroku (d) před sebráním krystalů. V jednom aspektu tohoto preferovaného provedení jsou krystaly sbírány pomocí filtrace. S výhodou je alkoholem pro povzbuzení krystalizece ethanol.

Tento vynález také zajišťuje arginin-silikát-inositolový komplex, vzniklý výše popsanou metodou.

Další provedení tohoto vynálezu je způsob prevence nebo inhibice aterosklerózy u savců, především u lidí, zahrnující krok podávání účinného množství výše uvedeného arginin-silikátinositolového komplexu pro prevenci nebo inhibici aterosklerózy savcům. Podávání je s výhodou parenterální nebo orální. Účinné množství je s výhodou mezi 250 mg až 25000 mg, výhodněji od 500 mg do asi 1000 mg. Pro člověka průměrně vážícího 70 kg je tedy dávka mezi 3,6 až 14 mg/kg (250-2500 mg) a mezi 7,1 mg/kg a 14 mg/kg (500-1000 mg).

·· ·♦ ·· ·· »· ·» ···· · · 9 · · « · · ··· · · ·· · ··· • · · · · · · · > ··· ··· ······« · · ···· »· ·· ·· ·· ··

Další provedení tohoto vynálezu je způsob zajištění argininu v potravě, zahrnující podávání výše uvedeného komplexu jedincům.

Tento vynález také zajišťuje arginin-silikát-inositolový komplex, kde poměr mezi argininem, silikátem a inositolem je kolem 3:3:1.

Další provedení tohoto vynálezu je použití výše popsaného arginin-silikát-inositolového komplexu pro zajištění argininu v potravě.

Tento vynález také zajišťuje použití výše popsaného arginin-silikát-inositolového komplexu pro prevenci nebo inhibici aterosklerózy.

Další provedení tohoto vynálezu je způsob prevence demineralizace kostí nebo degradace chrupavek u jedinců, kteří takovýto postup vyžadují, přičemž se jedincům podává výše popsaný arginin-silikátový komlexu v množství účinném pro ovlivnění demineralizace kostí a degradace chrupavek.

Další aspekt vynálezu je využití výše popsaného arginin-silikátového komplexu pro prevenci demineralizace kostí a degradace chrupavek u jedinců. Způsob podávání je s výhodou parenterální nebo orální.

Tento vynález také zajišťuje způsob léčení onemocnění kostí a chrupavek u jedinců, vyžadujících tuto proceduru, zahrnující podávání výše uvedeného arginin-silikátového komplexu. V jednom aspektu tohoto provedení vynálezu je kostním onemocněním osteoporosa, vrozená lomivost kostí nebo zlomenina kosti. S výhodou je onemocněním chrupavky osteoarthritida, zánětlivá artritida, natržená šlacha nebo natržené vazivo. S výhodou je podávání parenterální nebo orální.

Další provedení vynálezu je použití výše popsaného arginin-silikátového komplexu pro léčení poruch kostí a chrupavek u jedinců.

Dalším aspektem vynálezu jsou farmaceutické přípravky pro potlačování demineralizace kostí a inhibice degradace chrupavek, obsahující účinné množství výše uvedeného argininsilikátového komplexu a farmaceuticky akceptovatelný nosič nebo ředidlo.

Tento vynález také zajišťuje způsob léčení savců zmírňující pathologické účinky osteoporosy, vrozenou lomivost kostí, zlomeniny kostí, osteoartritidy a dalších poruch kostí a chrupavek, přičemž způsob zahrnuje podávání výše uvedeného arginin-silikátového komplexu savcům, kde zmíněný komplex je podáván savcům v množstvích dostatečných pro potlačení demineralizace a pro inhibici degradace chrupavek.

Detailní popis preferovaných aspektů vynálezu

Tento vynález zajišťuje arginin-silikátový komplex, vyrobený spojením argininu, silikátové soli a inositolu, způsob jeho syntézy a jeho využití jako přídavku do potravy pro prevenci a léčení aterosklerózy a pro podporu strukturální integrity kostí a chrupavky. Ačkoliv zde popsaný produkt obsahuje arginin, silikát a inositol, mluví se o něm jako o arginin-silikátu.

Arginin-silikát se syntetizuje reakcí argininu (volná báze), draselného silikátu a inositolu, jak je popsáno v Příkladu 1. Vzniklý komplex je zcela rozpustný a zajišťuje silikát v biodostupné formě, která má dobrou nutriční dostupnost. Silikáty jsou typicky nerozpustné ve vodných roztocích. Ovšem použití inositolu při syntéze arginin-silikátového komplexu činí komplex rozpustný ve vodném roztoku. Oproti tomu, arginin-silikátový komplex syntetizovaný bez přítomnosti inositolu byl nerozpustný ve vodném roztoku. Tento neočekávaný rozpouštěcí efekt inositolu je svrchované důležitosti pro použití komplexu jako biodostupného zdroje argininu a silikátu. Inositol usnadňuje rozpouštění arginin-silikátu tím, že zvyšuje vodíkové vazby mezi argininem a křemičitou kyselinou. Ačkoliv další polyhydroxysloučeniny, včetně mannitolu a sorbitolu, mohou být také použity, inositol je preferován. Biodostupnost silikátu byla potvrzena v Příkladu 3. V preferovaném provedení vynálezu je kombinován arginin a silikát v molárním poměru 1:1a poměr inositolu k argininu a silikátu je kolem 1:3. Ačkoliv byl jako reaktant použit draselný silikát, použití dalších silikátových solí včetně natrium silikátu a magnesium silikátu je také v rámci rozsahu tohoto vynálezu. Směs vzniklá kombinací inositolu, silikátové soli a argininu je vysoce viskózní suspenzí, která se vyčeří zahříváním. V preferovaném provedení je suspenze zahřívána mezi 80 °C až 100 °C, výhodněji kolem 95 °C až do pozorovaného vyčeření. V této době se přeruší zahřívání a míchání a je iniciována tvorba gelu. Krystalizace argininsilikátového komplexu probíhá během tvorby gelu. Vzniklé krystaly jsou dispergovány a míchána s alkoholem po dobu 30 min, aby byla ovlivněna kompletní krystalizace a zisk čistšího produktu. Obsah těžších kovů v konečném produktu byl nižší než 5 ppm, což je považováno za nedetekovatelné. Úroveň železa byla velmi nízká (10 ppm). Tato zjištění naznačují, že produkt je v podstatě zbaven těchto kontaminantů. Ačkoliv použití ethanolu pro krystalizací argininsilikátového komplexu je preferováno, použití dalších alkoholů je také možné. Může být případně proveden druhý krystalizační krok s alkoholem. Konečný produkt, komplex obsahující arginin, silikát a inositol, se shromažďuje filtrací, promyje se a suší.

Arginin-silikát může být použit jako zdroj esenciální aminokyseliny argininu a zároveň jako zdroj silikátu, přičemž obé dává komplexu antiatherosklerotické vlastnosti. Orální podávání této sloučeniny dodává arginin a silikát do příslušných míst působení. Arginin-silikát je užitečný • · · · · · ·· ·· it · · jako therapeutické nebo preventivní činidlo pro aterosklerózu a může být také dáván jako přídavek do jídla za účelem zachování antiatherogenického stavu. Podávání arginin-silikátu má tedy profylaktické stejně jako therapeutické aplikace. Arginin-silikát je vysoce rozpustný ve vodě a zajišťuje dobrou nutriční dostupnost jak argininu tak i silikátu. Kromě dodávky silikátu je arginin-silikátový komplex také dobrým dietním doplňkem pro esenciální aminokyselinu arginin.

Arginin-silikátový komplex podle tohoto vynálezu povzbuzuje formování kostí a chrupavek u savců, obzvláště u lidí. Biodostupný nutriční křemík ve formě výše uvedeného arginin-silikátového komplexu také zvyšuje hustotu kostí a předchází demineralizaci kostí. V preferovaném provedení je komplex podáván profylakticky za účelem prevence kostní demineralizace a degradace chrupavek. Preferované použití komplexu je prevence a léčení osteoporosy, která vyplývá z demineralizace kostí u žen po menopause. Komplex se používá k prevenci nebo léčení libovolné poruchy demineralizace kostí, včetně osteoporosy a vrozené lomivosti kostí. Arginin-silikátový komplex je také používán jako doplněk při léčení fraktury kostí. Například, jedinec s frakturou kosti je léčen sádrou v kombinaci s orálním podáváním arginin-silikátového komplexu podle tohoto vynálezu za účelem urychlení léčení zlomeniny. To zmenšuje dobu potřebnou k nošení sádry v situacích, kdy je sádra aplikována. Arginin-silikátový komplex může být také použit k léčení částečných zlomenin, ve kterých nedochází k žádné faktické separaci kostí.

V dalším provedení vynálezu je arginin-silikátový komplex používán pro léčení nebo prevenci osteoartritidy a zánětlivé artritidy.

V dalším preferovaném provedení vynálezu se arginin-silikátový komplex podává jedincům s natrženou chrupavkou nebo šlachou, a to buď samotný nebo po lékařském zákroku opravujícím postiženou oblast. Arginin-silikátový komplex zmenšuje čas potřebný po chirurgickém zákroku tím, že povzbuzuje tvorbu chrupavek.

' Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány parenterálně, orálně, intravenosně, intraarteriálně, intramuskulámě nebo libovolným jiným systematickým způsobem v příslušné dávkové formě podle požadavku. Termín parenterální, použitý v tomto textu, zahrnuje subkutánní, intravenosní, intraarteriální, injekční nebo infusní techniku bez omezení. Ovšem orální podávání je preferováno. Pro orální podávání může být sloučenina dodána ve formě tablet, vodných nebo orálních suspenzí, dispergovatelných prášků nebo granulí, emulsí, tuhých nebo měkkých kapslí, syrupů nebo elixírů. Přípravky zamýšlené pro orální použití mohou být připraveny podle metod, známých v oboru přípravy farmaceutických přípravků a takovéto přípravky mohou obsahovat jednu nebo více následujících složek: sladidla, chuťové látky, barvící látky, preservativa, rozpouštědla, smáčecí činidla, stabilizátory, koloranty, antioxidanty, potahová činidla a ředidla. Sladidla a chuťová činidla zvýší chutnost preparátu. Jsou akceptovatelné tablety, obsahující arginin-silikát ve směsi s netoxickými farmaceuticky akceptovatelnými excipienty, vhodnými pro výrobu tablet. Tyto excipienty zahrnují inertní ředidla jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo sodný, granulující a desintegrující činidla jako je pšeničný škrob nebo alginová kyselina, vázací činidla jako je škrob, želatina nebo akácie a lubrikačm činidla jako jsou stearát hořečnatý, stearová kyselina a mastek. Tablety mohou být nepotáhnuté nebo mohou být potáhnuté známými technikami k odložení desintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu a tedy zajišťují působení s odloženou dobou působení. Například, mohou být použity materiály zajišťující odložené působení jako jsou glyceiylmonostearát nebo glyceryldistearát a to samotné nebo ve směsi s voskem.

Formulace pro orální používání mohou být přítomny jako tuhé želatinové kapsle, kde je aktivní ingredience smíchána s inertním tuhým ředidlem, např. uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, popř. jako měkké želatinové kapsle, kde je aktivní ingredience smíchána s vodou nebo olejovým médiem, jako jsou arašídový olej, kapalný parafín nebo olivový olej.

Vodné suspenze mohou obsahovat sloučeniny podle tohoto vynálezu ve směsi s excipienty, vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Tyto excipienty zahrnují suspenzní činidla, dispergační činidla nebo smáčecí činidla, jedno nebo více preservativ, jedno nebo více barvících činidel, jeden nebo více chuťových látek a jeden nebo více sladidel jako je sacharosa nebo sacharín.

Olejové suspenze mohou být formulovány suspendováním aktivní složky v rostlinném oleji, jako je arašídový olej, olivový olej, sesamový olej nebo v minerálním oleji jako je třeba kapalný parafín. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadlo jako je třeba včelí vosk, tuhý parafín nebo cetylakohol. Mohou být přidána sladidla, jako jsou třeba výše popsaná, a chuťové látky za účelem zvýšení chutnosti orálního preparátu. Tyto přípravky mohou být chráněny přidáním antioxidantu jako je kyselina aksorbová. Dispergovatelné prášky a granule podle tohoto vynálezu, vhodné pro přípravu vodných suspenzí jejich přidáním do vody, zajišťují aktivní ingredienci ve směsi s dispergujícím nebo smáčecím činidlem, suspenzním činidlem nebo jedním či více preservativy. Mohou být přítomny další excipienty, např. sladidla, chuťové a barvící látky.

Syrupy a elixíry mohou být formulovány se sladidly jako je glycerol, sorbitol nebo sacharosa. Tyto formulace mohou také zahrnovat demulcent, preservativum, chuťovou nebo barvící látku. Jako pomoc při formulování přípravků podle tohoto vynálezu lze konzultovat Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 15. vydání, Mack Publishing Co., Easton, PA.

Arginin-silikátové preparáty pro parenterální podávání může být ve forměsterilního injektovatelného preparátu, jako je sterilní injektovatelná vodná nebo olejová suspenze. Tato suspenze může být formulována způsoby známými v oboru s využitím vhodných disergujících nebo smácecích činidel a suspendujících látek. Sterilní injektovatelné preparáty mohou být také sterilními injektovatelnými roztoky nebo suspenzemi v netoxickém parenterálně akceptovatelném ředidle nebo rozpouštědle, jako jsou roztoky v 1,3-butandiolu, Vhodná ředidla zahrnují např. vodu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho mohou být konvenčně použity sterilní fixované oleje jako rozpouštědlo nebo suspenzní médium. Pro tyto účely může být použit jakýkoliv nedráždivý fixovaný olej včetně syntetických mono- a diglyceridů. Kromě toho mohou být pro přípravu injektovatelných preparátů podobně použity mastné kyseliny jako třeba kyselina olejová.

Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu mohou případně zahrnovat argininsiikátový komplex v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami, vykazujícími různou aktivitu, např. antibiotický nebo další farmakologický materiál.

Množství arginin-silikátu, které může být kombinováno s materiálem nosiče za vzniku jednoduché dávkové formy se bude lišit v závislosti na léčené nemoci a konkrétní formě podávání.

V preferovaném provedení jako preventivní a terapeutické činidlo pro aterosklerózu nebo poruchy kostí a chrupavek je arginin-silikát podáván třikrát denně v množstvích pohybujících se od 250 mg do 2500 mg. V obzvláště preferovaném provedení jsou sloučeniny podávány třikrát denně v množstvích pohybujících se od 500 do 1000 mg. Je také uvažováno podávání sloučenin jedenkrát nebo dvakrát denně spíše než třikrát denně, v závislosti na vážnosti atherosklerotickém zánětu.

Arginin-silikát byl syntetizován podle následujících příkladů.

• · · · ·· · · · · *4 ··

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Příprava arginin-silikátu

Arginin (3,8 g, 21,8 mmol) byl přidán do intenzivně míchaného roztoku inositolu (1,25 g, 6,9 mmol) v draselném silikátu [5 ml, 29,8°Be, 8,3 % K2O (0,52 g, 5,5 mmol), 20,8% S1O2 (1,3 g, 21,8 mmol)], což vede k vysoce viskózní suspenzi. Suspenze byla zahřívána na 95 °C. Zahřívání a míchání bylo přerušeno v okamžiku, kdy se směs vyčeřila započal vznik gelu. Směs byla ponechána přes noc při laboratorní teplotě a ponechána krystalizovat. Vzniklé objemné krystaly byly dispergovány, smíchány s 5 ml ethanolu a ponechány 30 min. Tato procedura byla opakována s dalšími 5 ml ethanolu na vznikajících krystalech a ponechána přes noc aby se krystalizace dokončila. Finální arginin-silikátový produkt byl sebrán filtrací, promyt s ethanolem a sušen ve vakuu. Bylo získáno 7,7 g produktu ve formě hydrátu (111% celkové hmotnosti použitých činidel).

Analytický vzorek, udržovaný 1 h při 90 °C, ztratil 11,5 % hmotnosti díky ztrátě vody. Elementární analýza: 25,13 % C, 6,24 % H, 14,11 % N, 8,25 % Si (17,68 % SÍO2). Obsah draslíku (5,4 %) byl určen s využitím kitu HACH Co., Loveland CO, Katalog č.: 234394) a byl založen na dobře známé tetrafenylborátové metodě. Tyto výsledky jsou v souladu s vypočteným obsahem prvků v arginin-silikátovém produktu.

Příklad 2

Kinetika arginin-silikátového produktu

Studie kinetiky vodného roztoku arginin-silikátového produktu naznačují vznik nedisociovatelného arginin-silikátového komplexu jako funkce použité koncentrace. Měření poměru disociované a nedisociované formy arginin-silikátu bylo provedeno s využitím kitu HACH (katalogové číslo 24296-00), kdy absorbance při 452 nm je funkcí koncentrace silikomolybdatu vzniklého za kyselých podmínek a vyjádřeném jako % oxidu křemičitého (SÍO2). Vodný roztok arginin-silikátového produktu (10 g/1) byl naředěn v odpovídající čas na 0,5 g/1 a obsah oxidu křemičitého byl měřen s využitím HACH metody. Úroveň oxidu křemičitého v čase 0 byla 17,5 %, v 1 h byla 11,8 %, 2 h byla 10,8 % a po 24 h byla 9,2 %. Ve vodných roztocích 0,5 g/1 arginin-silikátu byla úroveň oxidu křemičitého 17,5 % a byla stabilní po 24 h, což potvrzuje rozpustnost produktu.

Příklad 3

Biodostupnost arginin-silikátu

Byl připraven roztok (8 g/1) arginin-silikátu a po proměření sběru moči za 24 h jako základní linii zkonzumoval lidský dobrovolník třikrát jeden pohár denně po tři dny. Třetí den opět odevzdal sběr moči za 24 h. Stanovém křemíku odhalilo, že výstup křemíku v moči byl zvýšen více než desetkrát ve srovnání se základní linií. Množství křemíku v moči třetí den odpovídalo přibližně 25% křemíku vylučovaného denně z roztoku arginin-silikátového roztoku. To demonstruje dobrou biodostupnost křemíku v rozpuštěném arginin-silikátu.

Zatímco byly detailně popsány peovedení vynálezu, odborníkům v oboru je zřejmé, že tato provedení jsou spíše exemplárními než limitujícími, a skutečný rozsah vynálezu je definován pomocí připojených nároků.

Průmyslová využitelnost

Arginin-silikátový komplex a jeho využití při prevenci a léčení aterosklerózy, jako dietního doplňku a pro povzbuzení strukturní integrity kostí a chrupavek. Přípravky, obsahující tento komplex, se hodí pro preventivní a terapeutické použití při léčení onemocnění kostí.

Claims (25)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby arginin-silikát-inositolového komplexu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

   (a) kombinace argininu, silikátové soli a inositolu za vzniku suspenze, (b) zahřívání suspenze za účelem urychlení formace gelu (c) ponechání gelu krystalizovat (d) smíchání krystalů vzniklých v kroku (c) s alkoholem za účelem podpory krystalizace (e) sebrání krystalů vzniklých v kroku (d).
2. 2. Způsob výroby arginin-silikát-inositolového komplexu podle nároku 1, vyznačující se t i m, že zmíněný silikát je draselný silikát.
3. 3. Způsob výroby arginin-silikát-inositolového komplexu podle nároku 1, vyznačující se t i m, že zmíněné zahřívám je prováděno při 95 °C.
4. 4. Způsob výroby arginin-silikát-inositolového komplexu podle nároku 1, vyznačující se t i m, že dále zahrnuje opakování kroku (d) před sebráním krystalů.
5. 5. Způsob výroby arginin-silikát-inositolového komplexu podle nároku 1, vyznačující se t i m, že krystaly jsou shromažďovány filtrací.
6. 6. Způsob výroby arginin-silikát-inositolového komplexu podle nároku 1, vyznačující se t i m, že alkohol v kroku (d) je ethanol.
7. 7. Arginin-silikát-inositolový komplex, vyznačující se tím, že je připraven podle nároku 1.
8. 8. Způsob prevence nebo inhibice aterosklerózy u jedinců, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání účinného množství arginin-silikát-inositolového komplexu podle nároku 7, dostatečného pro prevenci nebo inhibici aterosklerózy u jedinců.
9. 9 9 9

   9 9 9 •999 99 ·· · ·«· • 4 t* Μ

   9. Způsob prevence nebo inhibice aterosklerózy podle nároku 8, vyznačující se tím, že zmíněné podávání je parenterální nebo orální.
10. 10. Způsob prevence nebo inhibice aterosklerózy podle nároku 8,vyznačující se tím, že zmíněné účinné množství je mezi 250 mg až asi 2500 mg.
11. 11. Způsob prevence nebo inhibice aterosklerózy podle nároku 10, v y z n a č u j í c í se tím, že zmíněné účinné množství je mezi 500 mg až asi 1000 mg.
12. 12. Způsob doplňování argininu do potravy, vyznačující se t í m, že zahrnuje podávání komplexu podle nároku 7 jedincům.
13. 13. Arginin-silikát-inositolový komplex, vyznaěující s e t í m, že poměr mezi argininem, silikátem a inositolem je 3:3:1.
14. 14. Použití arginin-silikát-inositolového komplexu podle nároku 7, vyznaěující se tím, že se používá pro doplňování argininu do potravy,
15. 15. Použití arginin-silikát-inositolového komplexu podle nároku 7, vyznačující se tím, že se používá pro prevenci nebo inhibici aterosklerózy.
16. 16. Způsob prevence demineralizace kostí nebo degradace chrupavek, vyznačující se tím, že se jedincům podává účinné množství komplexu podle nároku 7 pro zabránění demineralizace kostí nebo inhibici degradace chrupavek.
17. 17. Použití arginin-silikát-inositolového komplexu podle nároku 7, v y z n a ě u j í c í se tím, že je podáván pro prevenci demineralizace kostí nebo degradace chrupavek u jedinců.
18. 18. Způsob prevence demineralizace kostí nebo degradace chrupavek podle nároku 16, v y z n a ě u j í c í se t í m, že zmíněné podávání je parenterální nebo orální.

    • · 4 4 4 4 · · 44 4

    44 444 44 44 4·4 ·♦·

    4 4 · 4 4 · 4 4 4

    444 9 44 44 44 44 44
19. 19. Způsob léčení onemocnění kostí nebo chrupavek u jedinců, vyznačující se t í m, že zahrnuje podávání účinného množství komplexu podle nároku 7 potřebným jedincům.
20. 20. Způsob léčení onemocnění kostí nebo chrupavek u jedinců podle nároku 19, vyznačuj ící se t í m, že zmíněné onemocnění kostí je vybráno ze skupiny obsahující osteoporezu, vrozenou lomivost kostí a frakturu kostí.
21. 21. Způsob léčení onemocnění kostí nebo chrupavek u jedinců podle nároku 19, v y z n a č u j í e í se t í m, že onemocnění chrupavek je osteoarfritida, zánětlivá artritida, natržené šlachy nebo natržené vazivo.
22. 22. Způsob léčení onemocnění kostí nebo chrupavek u jedinců podle nároku 19, vyznačující se t í m, že zmíněné podávání je parenterálm nebo orální.
23. 23. Použití arginin-silikát-inositolového komplexu podle nároku 7, vyznačující se tím, že se používá pro léčení onemocnění kostí nebo chrupavek u jednotlivců.
24. 24. Farmaceutický přípravek pro zabránění demineralizace kostí a pro inhibici degradace chrupavek, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje:

    (a) terapeuticky účinné množství komplexu podle nároku 7 a (b) farmaceuticky akceptovatelný nosič nebo ředidlo.
25. 25. Způsob léčení savců za účelem zmírnění pathologických efektů osteoporosy, vrozené lomivosti kostí, fraktury kostí, osteoartritidy a dalších onemocnění kostí a chrupavek, vyznač u j í c í se t í m, že zahrnuje podávání komplexu podle nároku 7 zmíněným savcům, kde zmíněný komplex je podáván savcům v množství dostatečném pro zamezení demineralizace kostí a pro inhibici degradace chrupavek.