SE441493B - Antiinflammatorisk komposition innefattande en salicylsyrabaserad, antiinflammatorisk forening och ett organofosfonat - Google Patents
Antiinflammatorisk komposition innefattande en salicylsyrabaserad, antiinflammatorisk forening och ett organofosfonatInfo
- Publication number
- SE441493B SE441493B SE7806449A SE7806449A SE441493B SE 441493 B SE441493 B SE 441493B SE 7806449 A SE7806449 A SE 7806449A SE 7806449 A SE7806449 A SE 7806449A SE 441493 B SE441493 B SE 441493B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- inflammatory
- day
- aspirin
- acid
- ehdp
- Prior art date
Links
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 28
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 title description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 27
- -1 phosphonate compound Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 abstract description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- SRETXDDCKMOQNE-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-methoxyphenyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)C2=CC=CC=C2N1 SRETXDDCKMOQNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229950008443 indoxole Drugs 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 7
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 6
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000006503 pathological mineralization Effects 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- GSPHTEFCVLCFBL-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)OP(=O)O.ClCCl Chemical class P(=O)(O)OP(=O)O.ClCCl GSPHTEFCVLCFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GWBBVOVXJZATQQ-UHFFFAOYSA-L etidronate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].OP(=O)([O-])C(O)(C)P(O)([O-])=O GWBBVOVXJZATQQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical group [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
7806449-0 Enligt föreliggande uppfinning administreras farmakologiskt aktiva fosfonatföreningar i förening med en bestämd, anti- -inflammatorisk förening, som närmare definieras nedan. för att erhålla en förbättrad terapi mot smärta och inflammation, i synnerhet vid behandlingen av artrit och liknande sjukdoms- tillstånd.
Anti-ínflammatoriska föreningar. som är baserade på salicyl- syra, användes allmänt vid behandlingen av reumatiska och artritiska sjukdomar. såsom framgår av Report on Rheumatíc Diseases. nr 33, London. The Arthritis and Rheumatism Council, 1968. Översikter över bemästrandet av smärta í samband med reumatiska sjukdomar återfínnes i British Medical Journal. iii/1968, 635. av F.D. Hart; Prescribers' Journal. 1969, B, 120. av 13.14. Ansen och i Praetitioner. 1970, zos. 597. av F.D. Hart.
Missbruk av smärtlindrande medel observeras ofta hos patienter med kronisk gastrointestinal- eller njursjukdom. Många sådana patienter har som vana att ta analgetika under långa tider och vanligen i kraftiga doseringar; Clin.. Med.. 1968, 75 (aug.) 19; Lancet, ii/1969. 1233. En sammanställning över hänvis- ningar beträffande salicylanalgetika och kontraindikationer återfinnes i Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 26:e uppl., The Pharmaceutical Press, London._síd. 221-227. 7 Användningen av Aspirincq dvs. acetylsalicylsyra. tillsam- mans med andra kända. anti-inflammatoriska föreningar för att uppnå en förbättring av den anti-inflammatoriska effekten har undersökts av flera forskare med i allmänhet otillfredsstäl- lande resultat. såsom framgår av följande litteraturhänvís- ningar.
Interactions of Aspirin, Indomethacin and Other Drugs in Adjuvant-induced Arthrítis in the Rat. Van Arman. et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. vol. 187, nr 2, Sid. 400-14 (1973). 7806449-0 Interactions of Aspírin with Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in Man, Rubin. et al.. Arthrítis and Rheumatísm. vol. 16. nr_5. sid. 635-45 (1973).
Interactions in Rats Between the Nonsteroidal Anti- -inflammatory Drugs. Aspirin and Fenoprofen, Warrick et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. v01. l-svpsid. 599-607 (1974).
Interactions of Anti-inflammatory Drugs in Carrageenan induced Foot Edema of the Rat, Swingle, et al.. The Journal of Pharmcology and Experimental Therapeutics. vol. 172. nr 2.
Sid. 423-25 (1970).
Naproxen-aspirin Interactions in Man. Segre. et al.. Clinical Pharmacology and Therapeutics. vol. 15. nr 4. sid. 374-79 (1973).
Interaction of Sudoxicam and Aspírin i Animals and Man.
Wiseman, et al., Clinical Pharmacology and Therapeutícs, vol. 18. nr 4. Sid. 441-48 (1975).
Effect of Concurrent Administration of Aspirin. Indomethacin or Hydrocortisone with Gold Sodium Thiomalat Against Adjuvant- -induced Arthritis in the Rat, Sofia. et al.. Agents and Actions. vol. 6, nr 6. sid. 728-34 (1976).
Artiklarna av Wissman et al och Sofia et al visar. att koncentrationerna i blodet av dessa medel. åtminstone för sudoxicam och guldföreningar. icke påverkas negativt genom samtidig administrering av Aspirin De vid tillämpning av föreliggande uppfinning utnyttjade fos- fonatföreningarna uppges i litteraturen vara användbara vid behandling av oregelbunden mobilisering och avsättning av kalcíumfosfater (benmíneral) hos människor och andra djur- arter. Se särskilt amerikanska patentskrifterna 3 683 080. 3 678 164, 3 662 066, 3 553 314, 3 553 315. 3 S84 124. 7806449-0 3 584 125 0Ch 3 641 246.
Den av Francis. Flora och King publicerade artikeln. benämnd “The Effects of Disodium Ethane-1-hydroxy-1.l-Diphosphonate on Adjuvant Induced Arthritis in Rats“, som återfinnes i Calc.
Tiss. Res. g, 109-121 (1972) omnâmner användningen av fos- fonater för att förhindra inflammatorisk sönderfrätning av brosk hos råttor.
Dessutom beskriver DE-A-2 731 366 topisk administrering av fosfonatföreningar av den typ. som användes i samband med föreliggande uppfinning, till människor för att lindra pato- logisk förkalkning.
I samband med föreliggande uppfinning förstärkes den anti- -inflammatoriska verkan hos vissa bestämda anti-inflammato- riska föreningar av den typ. som närmare definieras nedan. medelst fosfonatföreningar. Uppfínningen ger sålunda anvisning på en väg, enligt vilken en patient. som lider av vävnads- inflammation, kan tillförsäkras lindring utan att riskera missbruk av analgetika beroende på förhöjd dosering av anti- -inflammatoriska föreningar.
Föremål för föreliggande uppfinning är en anti-inflammatorisk komposition för behandling av smärta och inflammation i djurs och särskilt människors vävnad. Uppfinningen hänför sig så- lunda till effektiva läkemedelskombinationspreparat. samt en terapi som därvid kommer till användning, och är baserad på användningen av farmakologiskt aktiva fosfonatföreningar i kombination med en anti-inflammatorisk förening, vilken ut- göres av acetylsalicylsyra eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
Närmare bestämt hänför sig föreliggande uppfinning till en anti-inflammatorisk komposition i form av en enhetsdos. inne- fattande 10 mg till 500 mg av ett anti-inflammatoriskt medel. valt bland acetylsalicylsyra och farmaceutiskt godtagbara salter därav. vilken komposition är kännetecknad av att den 7806449-0 dessutom som en väsentlig beståndsdel innehåller 50 mg till 250 mg av en organofosfonatförening vald bland etan-1-hydroxi- -1.1-difosfonsyra. diklormetandífosfonsyra. metandifosfonsyra och farmaceutiskt godtagbara salter därav.
Kompositionerna enligt uppfinningen innehåller sålunda en effektiv mängd av en bestämd, anti-inflammatorisk förening, som definieras närmare nedan, i kombination med en effektiv mängd av en fosfonatförening. Föreningarna verkar i samför- stånd. så att man erhåller förbättrad. anti-inflammatorisk effekt.
Vid tillämpning av uppfinningen sker behandlingen genom administrering av en effektiv mängd av en bestämd, anti- -inflammatorisk förening och en effektiv mängd av en fosfonat- förening till ett djur och särskilt till en människa. som lider av vävnadsinflammation.
De salicylsyrabaserade kompositionerna enligt uppfinningen utnyttjar således acetylsalicylsyra (Aspirincx eller de farmaceutiskt godtagbara salterna därav. vid den föredragna behandlingen med de aktuella kompositioner- na användes. oberoende av den anti-inflammatoriska föreningen. som ingår i desamma. såsom fosfonatförening en förening, vald ur en grupp bestående av etan-l-hydroxi-l,l-difosfonsyra och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav. samt diklormetan- difosfonsyra och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.
Diklormetandifosfonaten är överraskande effektiva vid låga doseríngsnivâer och är särskilt föredragna häri. i Etan-l~hydroxi-1,1-difosfonsyra är ett föredraget. dubbelt difosfonat för användning i detta sammanhang. Denna förening har formeln CH3C(0H)(P03H2)2 (enligt nomenklatur i samband med radikaler kan syran även betecknas som l-hydroxi- etylidendifosfonsyra). Det mest lättkristalliserbara saltet av denna syra erhålles, när två eller tre av de sura väteatomerna ersättes med natrium. Föredragna salter är för uppfinningens 7$06449- U ändamål trinatriumvätesaltet och dínatriumdívätesaltet och/eller blandningar därav.
Diklormetandifosfonsyra är ett synnerligen föredraget, dubbelt difosfonat för användning i samband med uppfinningen. Denna förening har formeln Cl2C(PO3H2)2, förkortat CIZMDP.
Diklormetandifosfonaterna. i synnerhet natriumsalterna av Cl MDP. är lätt att framställa och är i hög grad föredragna 2 för användning vid tillämpning av föreliggande uppfinning.
Framställningen av typiska fosfonatföreníngar av den tYP. som är avsedd att användas i samband med uppfinningen. återfinnas i standardverk och publikationer. särskilt de följande.
Etan-l-hydroxi-l.l-difosfonsyra kan framställas på det sätt, som beskrivas i amerikanska patentskriften 3 400 149. vartill sålunda hänvisas.
Metandifosfonsyra och närbesläktade föreningar. som är använd- bara i samband med uppfinningen. beskríves i detalj i amerikanska patentskriften 3 213 030, och en föredragen metod för framställning av sådana föreningar beskrives i amerikanska patentskriften 3 251 907 och här hänvisas till båda dessa- patentskrífter.
Fastän vilket farmaceutiskt gofiægbart salt som helst av fos- fonaterna kan användas vid tillämpningen av föreliggande upp- finning föredrages natriumsalterna. Olika farmaceutiska kat- joner._som t.exÄ_kalíum. ammonium. mono-, di- och trietanol- ammonium samt blandningar därav. är även_1ämpliga för använd- ning som motjoner i salterna. förutsatt att man iakttar försiktighet vad gäller att reglera det totala intaget av den i saltkompositionen ingående katjonstypen. Dy1ika.sa1ter kan framställas med hjälp av vilken lämplig metod som helst. inbe- gripande neutralisering av utgångsfosfonsyra. 7806449-0 Djurförsök Nedan följer en utvärdering av de anti-inflammatoriska effekterna hos etan-1-hydroxi-1.l-difosfonat (EHDP). diklor- metandifosfonat (Cl MDF) och dessa föreningar i kombination 2 med acetylsalicylsyra (Aspirin i ett levande djursystem.
Djursystemet begagnar ett framkallat. artritliknande tillstånd och har visat sig vara ett verktyg för att förutsäga anti- -inflammatoriska kompositioners effekter hos människan. 235 Sprague-Dawley-hanråttor (160-190 g. Sprague Dawley Company, Madison. Wisconsin) delades slumpvis upp i 16 grup- per. varefter de fick l vecka på sig att anpassa sig till sin miljö och sedan erhöll de de i tabell I angivna behandlingarna.
Artrítsymtom framkallades den första dagen av själva försöket med hjälp av en enda subkutan injektion av s.k. modifierat Freund's hjälpmedel ("MFA“. mineralolja innehållande Mycobacterium butyricum) i den yttre tredjedelen av svansen.
”MBA”-beredningen framställdes, så att den innehöll 8 mg H. butyricum (Difco Laboratories. Detroit, Michigan) per ml mineralolja ("USP nr 185". Boron Oil Co.. Cleveland. Ohio). och den erhållna blandningen omrördes noggrant med hög hastig- het (Omni-blandare. Sorvol Co.. Newtown, Connecticut) i 45 minuter. innan den användes. Denna blandning hölls under konstant omröring vid admínístreringstillfället. "MFA"-bered- ningen administrerades efter kroppsvikt. varvid doserings- volymerna varierade mellan 0,09 ml för djur i viktintervallet 153-170 g till 0.15 ml för djur 1 viktintervallet 261-280 g.
Aspiriiic) (Hallinckrodt, St. Louis, Missouri) blandades med 0,52 metylcellulosa (Hatheson, Norwood, Ohio) och sedan bereddes en suspension med hjälp av en omrörare med hög has- tighet (Omni-blandare). Dessa suspensioner administrerades med 1/2 ml/100 g kroppsvikt och hölls under konstant omröring för att säkerställa homogenitet.
EHDP och CIZMDP gavs 1 form av lösningar, vars pH-värde 7806449-0 justerats till 7.4 med natriumhydroxíd. Lösningarnas koncentrationer justerades på ett sådant sätt, att en konstant volym av 2 ml/kg kunde upprätthâllas för djur. som erhöll sub- kutan behandling. Lösningarna bereddes i 0,9% saltlösning, när koncentrationen låg under l.0% och i destillerat vatten. när koncentrationen låg över l,0% (se tabell I).
EHDP och CIZMDP gavs en gång dagligen med start första dagen av försöket genom subkutan injektion på olika ställen längs djurets rygg. Aspirin -suspensíoner gavs även de en gång dagligen med början den första försöksdagen med hjälp av gastrointubation. I grupper. som erhöll både Aspirin och fosfonaterna. separerades behandlingarna genom ett 4 timmar långt mellanrum för att begränsa ett eventuellt möjligt in- flytande av en förening på absorptionen av den andra.
Försöksperioden uppgick till 8 veckor. Djuren var placerade var för sig i burar och fick fri tillgång till vatten och föda ("Purina Lab Chow". Ralston Purina Co.. St. Louis. Missouri).
Artrítsymtomen följdes viktmässigt, röntgenfotografiskt och genom mätning av ödem i tassarna med l-2 veckors intervall.
Patalogisk mineralisering. som syntes på röntgenfotografier av artrítiska extremiteter, mättes under användande av ett rut- system för att fastställa det relativa område, som var invecklat. Den benresorption. som inträffade i artritiska ektremiteter, fastställdes också röntgenfotografiskt och gavs en gradering från 0 till 3 beroende på hur svår den var (0 = ingen resorption och 3 = kraftig resorption). varvid standard- exempel av varje grad på skalan utnyttjades. Ödem i tassarna mättes med hjälp av en standardmetod. som inbegriper undan- trängandet av vätska. * 7806449-0 9 Tabell I Antal Grupp djur _ Behandling I 15 Modifierat Freund's hjälpmedel (MFA) + 0,5 mg P/kg/dag EHDP. givet subkutant (sk) (0,10 % lös- ning i 0.9 % saltlösning) II 15 MFA + 1 mg P/kg/dag EHDP sk (0,21 % lösning i saltlösning) III 15 MIA + 2 mg P/kg/dag EHDP sk (0.4l % lösning i saltlösning) IV 15 MA + 4 mg P/kg/dag EHDP sk (0,82 t lösning i saltlösning) V 15 MTA + 0.5 mg P/kg/dag CIZMDP sk (0.l3 t lösning i saltlösning) VI 15 MFA + l mg P/kg/dag Cl2MDP sk (0.23 % lösning i saltlösning) VII 15 MFA + 2 mg P/kg/dag CIZMDP sk (0.46 % lösning i saltlösning) VIII 15 HFA + 4 mg P/Kg/dag CIZMDP Sk (0,93 2 lösning i saltlösning) IX 15 MFA + 8 mg P/kg/dag CIZMP sk (1.86 2 vattenlösning) X 15 MBA + 200 mglkg/dag Aspirínég givet oralt po (4 % lösning) XI 15 MFA + 0.5 mg P/kg/dag EHDP sk + 200 mg/kg/dag Aspírin po XII 15 MFA + 1 mg P/kg/dag EHDP sk + 200 mg/kg/dag Aspirin po XIII 15 MFA + 0.5 mg P/kg/dag CIZMDP sk + 200 mg/kg/dag Aspirin po XIV 15 MFA + 1 mg P/kg/dag Cl MP sk + 200 mg/kg/dag Aspirín(:?po XV 15 MFA + saltlösning sk XVI 10 Obehandlad kontrollgrupp I tabell I är fosfonatnivåerna uttryckta som mg fosfor per kg kroppsvikt per dag (mg P/kg/dag). varigenom de provade före- 7806449-0 10 ningarna kan jämföras på basis av deras molekylvikt. De ut- nyttjade fosfonatlösningarna justerades med hänsyn till i obe- tydlig mängd ingående föroreningar.
A. Frekvens av artrit Tecken på inflammation iakttogs på samtliga djurs svansar 24-48 timmar efter injicering med MFA. Detta symtom avtog sedan i omkring 4 till 6 dagar och började därefter vidga sig uppåt och spridas längs svansarna 10-12 dagar efter det att MFA administrerats. Vid denna tidpunkt fick djuren feber och visade tecken på smärta och inflammation i extremiteterna. Det fanns inga indikationer på att någon av behandlingarna hade någon effekt på vare sig angreppets hastighet eller omfatt- ningen av denna inflammatoriska reaktion.
B. Tassvolymer Såväl EHDP och CIZMDP hämmade effektivt fotödem (mätt med hjälp av förändringar i tassvolymer) vid nära_nog samtliga doseringsnivåer från vecka 3 till dess att försöket var slut- fört. Vid varje doseringsnívå blev dessutom tassvolymerna hos de difosfonatbehandlade djuren mindre som en funktion av tiden. medan tassvolymerna hos djuren i saltlösningskontroll- gruppen fortsatte att bli större. Vid doseringsnivåer på 0.5 och l mg P/kg/dag visade sig CIZMDP vara effektivare än EHDP vad gäller att hämma fotödem. men effektiviteten hos CIZMDP visade inte någon större förbättring med de högre doseringe- nivåerna. Å andra sidan förbättrades verkan hos djur. som givits EHBP, med ökande doseringsnivåer. så att de två fos- fonaterna visade sig vara lika effektiva vid de högre dose- ringsnivåerna.
® Våra effektivare än båda fosfonaterna vad gäller att hämma fotödem.
I de tidigare skedena av försöket visade sig Aspirín men allteftersom försöket fortgick hade de flesta fosfonat- behandlade grupperna tassvolymer. som var mindre än hos den grupp. som erhöll Aspirin _. 7806449-0 ll När fosfonaterna och Aspirín®gavs som en kombinerad behandling. framträdde en additiv effekt. i det att tass- volymerna nästan alltid var numeriska. och i vissa fall signi- fikant (P < 0.05). mindre än volymerna hos djuren i de grupper som erhållit liknande doseringsnivåer av föreningarna var för sig. Båda fgsfonaterna visade sig lika effektiva i detta hänseende.
C- Röntqenfotografiska förändringar 1) Patologisk benresorption Båda fosfonaterna hämmade signifikant (P < 0.05) patologisk benresorptiqn under hela försöksperíoden vid samtliga dose- ringsnivâeg. Vid 0.5 och l mg P/kg/dag visade sig CIZMDP effektivare än EHDP, medan de två fosfonaterna visade sig vara lika effektiva vid högre nivåer. Åspirin®var också signifikant (P < 0,05) effektiv vad gäller att förhindra benresorption. men fosfonaterna var effektivare vid nära noga alla doseringsnivåer och -inter- valler.
Kombinationen av EHD? och Aspirin®visade sig också ge en additiv effekt i detta avseende. då benresorptionen i många fall var signifikant (P < 0.05) mindre allvarlig i grupper som erhöll Aspirin + EHDP än i grupper. som erhöll liknande doseringsnivåer av endera av föreningen enbart. En likartad effekt íakttogs även i den grupp. som erhöll 0.5 mg P/kg/dag CIZMDP + Aspirin . under det att resultatet visade sig något allvarligare i den grupp. som erhöll 1 mg P/kg/dag CIZMDP + Aspirin , om man jämfiër resultaten med samma doseringsnivâ av Cl2MDP enbart. Det är möjligt, att det förekommer en svag. negçtiv växelverkan mellan den högre nivån av CIZMDP och Aspirin . men resultatet var vid alla nivåer fortfarande signifikant (P < 0.05) bättre än för Aspirin enbart. 7806449-0 12 2) Patologisk mineralisering Båda fosfonaterna hindrade även signifikant patologisk mineralisering vid alla intervaller och vid alla doserings- nivåer. CIZMP visade sig ånyo något effektivare vid dose- ringarna 0.5 och l mg P/kg/dag, när hela försöksperioderna beaktades. Vid nivån 2 mg P/kg/dag visade sig fosfonaterna vara lika effektiva. medan EHDP var klart effektivare vid 4 mg P/kg/dag och totalt hindrade mineraliseríngen vid 6 och 8 veckor. Äspirin®var synnerligen effektiv vad gäller att hämma denna verkan. dvs. mineralisering. och visade sig i själva verket vara likvärdig med eller bättre än fosfonaterna med undantag för vid doseringen 4 mg P/kg/dag av EHDP.
I samtliga fall resulterade kombinationen av Aspirin®och fosfonater i en numerisk förbättring av den patologiska míneraliseringen i jämförelse med samma doseríngsnivâer av föreningarna var för sig. men på grund av de föränderliga resultaten i samband med denna behandlingseffekt var inte någon av skillnaderna statistiskt säkerställd.(P < 0,05).
D. Kroppsvikter Administrering av MA visade sig störa de normala viktöknings- mönstren hos samtliga djur. som deltog i detta försök. Beroen~ de på behandlingsgrupp ökade djuren antingen mycket litet eller också visade de en ren viktförlust under de första 3 till 4 veckorna. Under de sista 5 till 8 veckorna inträffade ett visst återvinnande av vikten. Under 8-veckors perioden var den genomsnittliga viktökningen hos de obehandlade djuren i kontrollgruppen signifikant (P < 0,05) större än hos någon av de grupper. som erhållit MFA.
Beroende på den administrerade doseringsnivån hämmade både fosfonater och Aspirin signifikant (P < 0.05) den störning i kroppsvíktens tilltagande. som visade sig vara karakteris- 7806449-0 13 tisk för denna modell. Aspirin()\üsade sig något effektiva- re i detta avseende. Under de perioder. när störningen i kroppsvikterna var mest framträdande (veckorna 2-4), ökade de djur, som erhållit CIZMDP, i allmänhet mera med ökande dose- ringsnivåer. De djur, som givits EHDP visade sig ge samma behandlingsresultat tills en nivå av 2 mg P/kg/dag uppnåtts och sedan vid 4 mg P/kg/dag visade sig viktökningen avta avse- värt. Det är mycket möjligt. att den påtagliga bristen på effekt i denna grupp är beroende på en upphävande effekt hos EHDP. som tidigare har visat sig dämpa viktökningsmönstren hos råttor vid nivåer inom detta område.
När EHDP och Aspirin®gavs som en kombinerad behandling visade sig effekten på viktökningen ännu mer uttalad. men skillnaderna var inte tillräckligt stora för att påvisa en statistiskt signifikant förbättring (P < 0.05) relativt Aspírin . givet enbart. Kombinationen av Cl2MP och Aspirin visade också en förbättring i jämförelse med samma nivåer av enbart CIZMDP. men i jämförelse med Aspirin -gruppen visade sig viktökningarna vara i stort sett desam- ma.
Sammanfattningsvis kan sålunda beträffande resultaten av djur- försöken konstateras: Pâ basis av ett flertal kriterier (kroppsviktökning, fotödem samt benresorption och -förkalk- ning) visar de ovan redovisade försöken klart. att båda de ovannämnda, typiska difosfonatföreningarna och Aspirin är. när föreningarna ges var för sig. effektiva vad gäller att behandla de inflammatoriska symtomen hos MA-behandlade råttor. När acetylsalicylsyran och difosfonaterna administre- ras i samma behandlingskur. erhålles dessutom en förbättrad effekt, vilket visar på att difosfonaterna gör verkan av salícylatet starkare. Utan någon avsikt att begränsa uppfin- ningen på grund av några teorier kan dock konstateras, att detta förbättrade gensvar kan vara att tillskriva det faktum, att difosfonaterna och salicylaten förmedlar den anti-inf1am- matoriska verkan genom helt olika mekanismer med en förbätt- ring totalt sett. när man tillämpar en kombinationsterapi av 7806449-0 14 den aktuella typen.
Kompositioner, innehållande den bestämda, anti-inflammatoriska föreningen och fosfonatföreningen kan administreras parenteralt i vattenlösning genom subkutan. intradermal. intramnskulär eller intravenös injektion.
När fosfonatföreningarna enligt uppfinningen administreras oralt, absorberas endast omkring 10 % via tarmarna, medan resten utsöndras. Orala kompositioner innehåller därför normalt ett överskott av fosfonatmaterialet relativt den mängd, som effektivt kan användas i en injicerbar form, för att ta hänsyn till den låga absorptionen.
För användning i samband med oral administrering kan komposi- tionerna utformas som kapslar. tabletter eller granuler. För behandling av djur låter man företrädesvis kompositionerna ingå i djurfoderprodukter. fodertillägg eller foderkoncentrat.
Kompositioner. som innehåller den bestämda. anti-ínflamma- toriska föreningen och fosfonatföreníngen. kan administreras som sådana eller lämpligare i kombination med ett fast eller vätskeformigt fyllnadsmedel. utspädningsmedel eller inkaps- lingsmaterial som en farmaceutisk bärare. t.ex. material av den typ som vanligen användes vid tillverkningen av tabletter. kapslar. elixirer. suppositorier och liknande former. Som exempel på substanser. vilka kan tjäna som farmaceutiska bär- material i samband med uppfinningen, kan nämnas pyrogenfritt vatten. vatten-alkohol-blandningar. saltlösning. sockerarter. t.ex. laktos. glukos och sackaros, stärkelsematerial. som t.ex. majsstärkelse och potatisstärkelse. cellulosa och deri- vat därav. som t.ex. natriumkarboximetylcellulosa. etylcellu- losa. cellulosaacetat. pulverformiga gummimateríal. malt, gelatin. stearinsyra. kalciumsulfat, vegetabiliska oljor. t.ex. jordnötsolja och bomullsfröolja. mineralolja. polyoler. t.ex. propylenglykol. glycerol, sorbitol, mannitol och poly- etylenglykol. agar. algininsyra och dessutom andra icke- -toxiska. kompatibla substanser, vilka användes i farmaceu- 7806449-0 15 tiska formuleringar. Vätmedel och smörjmedel. som t.ex. natriumlaurylsulfat liksom färgämnen. smaksättningsmedel och konserveríngsmedel kan också ingå i kompositionerna.
Följande exempel är ägnade att belysa kompositionerna enligt uppfinningen men är ej avsedda att begränsa uppfínningens omfattning. I Exempel I Med konventionella metoder framställdes kapslar med följande sammansättning: Beståndsdel mg per kagsel Etan-1-hydroxi-1.1-difosfonsyra 100 Acetylsalicylsyra 300 Två kapslar av ovan angiven typ adminístrerades oralt fyra gånger dagligen för att väsentligen reducera den smärta och inflammation. som är förbunden med artrit. reumatism, bursit och lumbago.
I kompositionen enligt exempel I ersattes etan-l-hydroxi-l.l- -difosfonsyra med etan-1-hydroxí-l.1-difosfonsyra i form av natriumsaltet och därvid erhölls likvärdiga resultat.
Exempel II Med konventionella metoder framställdes kapslar med följande sammansättning: Beståndsdel mg ger kapsel Diklormetandífosfonsyra 100 Acetylsalicylsyra 300 Två kapslar av ovan angiven typ administrerades oralt fyra gånger dagligen för att väsentligen reducera den smärta och inflammation. som var förbunden med artrit. reumatism. bursit 7806449-0- 16 och lumbago.
I kompoeitíonen enligt exempel II ersattes diklormetandí- fosfonsyran med díklormetandifosfonsyra í form av natríumsalt. och därvid säkerställdes likvärdiga resultat.
Claims (1)
1. -dí- _fosfonsyra, díklormetandifosfonsyra. metandifosfonsyra och farmaceutískt gqdtagbara salter därav.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7803247,A NL175882C (nl) | 1977-03-28 | Farmaceutisch preparaat, dat een verbinding met ontstekingtegengaande werking bevat. | |
| CA299,663A CA1109794A (en) | 1977-03-28 | 1978-03-23 | Salicylate anti-inflammatory composition |
| FR7808745A FR2385398A1 (fr) | 1977-03-28 | 1978-03-24 | Compositions anti-inflammatoires contenant un compose du type phosphonate et un compose du type salicylate |
| DE2813165A DE2813165C2 (de) | 1977-03-28 | 1978-03-25 | Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis eines entzündungshemmenden Mittels und Dichlormethandiphosphonsäure |
| GB12010/78A GB1588284A (en) | 1977-03-28 | 1978-03-28 | Anti-inflammatory drug based on phosphonates plus other anti-inflammatories |
| BE186315A BE865370A (fr) | 1977-03-28 | 1978-03-28 | Compositions anti-inflammatoires contenant un compose du type phosphonate et un compose du type salicylate |
| NLAANVRAGE7803247,A NL175882B (nl) | 1977-03-28 | 1978-03-28 | Farmaceutisch preparaat, dat een verbinding met ontstekingtegengaande werking bevat. |
| AU34511/78A AU524180B2 (en) | 1977-03-28 | 1978-03-28 | Antiinflamatory composition |
| JP3591378A JPS542340A (en) | 1977-03-28 | 1978-03-28 | Antiinflammatory composition containing salycilic acid |
| CH601678A CH645542A5 (de) | 1977-03-28 | 1978-06-01 | Entzuendungshemmende arzneimittelpraeparate. |
| SE7806449A SE441493B (sv) | 1977-03-28 | 1978-06-01 | Antiinflammatorisk komposition innefattande en salicylsyrabaserad, antiinflammatorisk forening och ett organofosfonat |
| US05/924,477 US4269828A (en) | 1977-03-28 | 1978-07-13 | Indole anti-inflammatory composition |
| US05/929,471 US4275059A (en) | 1977-03-28 | 1978-07-31 | Salicylate anti-inflammatory composition |
| SE8001363A SE441494B (sv) | 1977-03-28 | 1980-02-21 | Antiinflammatorisk komposition innefattande en indolbaserad, antiinflammatorisk forening och ett organofosfonat |
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78214477A | 1977-03-28 | 1977-03-28 | |
| US78214377A | 1977-03-28 | 1977-03-28 | |
| US80189677A | 1977-05-31 | 1977-05-31 | |
| US80189577A | 1977-05-31 | 1977-05-31 | |
| US80170477A | 1977-05-31 | 1977-05-31 | |
| US80170577A | 1977-05-31 | 1977-05-31 | |
| US80170777A | 1977-05-31 | 1977-05-31 | |
| CH601678A CH645542A5 (de) | 1977-03-28 | 1978-06-01 | Entzuendungshemmende arzneimittelpraeparate. |
| SE7806449A SE441493B (sv) | 1977-03-28 | 1978-06-01 | Antiinflammatorisk komposition innefattande en salicylsyrabaserad, antiinflammatorisk forening och ett organofosfonat |
| SE8001363A SE441494B (sv) | 1977-03-28 | 1980-02-21 | Antiinflammatorisk komposition innefattande en indolbaserad, antiinflammatorisk forening och ett organofosfonat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7806449L SE7806449L (sv) | 1979-12-02 |
| SE441493B true SE441493B (sv) | 1985-10-14 |
Family
ID=27579075
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7806449A SE441493B (sv) | 1977-03-28 | 1978-06-01 | Antiinflammatorisk komposition innefattande en salicylsyrabaserad, antiinflammatorisk forening och ett organofosfonat |
| SE8001363A SE441494B (sv) | 1977-03-28 | 1980-02-21 | Antiinflammatorisk komposition innefattande en indolbaserad, antiinflammatorisk forening och ett organofosfonat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8001363A SE441494B (sv) | 1977-03-28 | 1980-02-21 | Antiinflammatorisk komposition innefattande en indolbaserad, antiinflammatorisk forening och ett organofosfonat |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4269828A (sv) |
| JP (1) | JPS542340A (sv) |
| AU (1) | AU524180B2 (sv) |
| BE (1) | BE865370A (sv) |
| CA (1) | CA1109794A (sv) |
| CH (1) | CH645542A5 (sv) |
| DE (1) | DE2813165C2 (sv) |
| FR (1) | FR2385398A1 (sv) |
| GB (1) | GB1588284A (sv) |
| NL (2) | NL175882B (sv) |
| SE (2) | SE441493B (sv) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1229554A (en) * | 1983-04-18 | 1987-11-24 | Warner-Lambert Company | Meclofenamic acid topical pharmaceutical composition |
| US4602040A (en) * | 1983-04-18 | 1986-07-22 | Warner-Lambert Company | Meclofenamic acid topical pharmaceutical composition |
| DE3324193A1 (de) * | 1983-07-05 | 1985-01-17 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Depot-antiphlogistika |
| US4681897A (en) * | 1984-01-16 | 1987-07-21 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical products providing enhanced analgesia |
| JPH0639449B2 (ja) * | 1989-04-10 | 1994-05-25 | エーザイ株式会社 | ポリプレニル系化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬 |
| EP0550385A1 (de) * | 1991-12-19 | 1993-07-07 | Ciba-Geigy Ag | Peroral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzungen, die Methandiphosphonsäure-Derivate und 18-Krone-6 Ether enthalten |
| RU2119794C1 (ru) * | 1992-06-30 | 1998-10-10 | Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. | Использование фосфонатов и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств для лечения артрита, способ лечения |
| SE9303740L (sv) * | 1993-11-12 | 1995-05-13 | Leiras Oy | Farmaceutisk komposition |
| US5652227A (en) * | 1995-01-30 | 1997-07-29 | Teronen; Olli Pekka | Inhibition of the degradation of connective tissue matrix protein components in mammals |
| AU6835696A (en) * | 1995-10-09 | 1997-04-30 | Russinsky Limited | Esters of cyclooxygenase inhibitors and terpene derivatives as pharmaceutical products |
| DE19615577A1 (de) * | 1996-04-19 | 1997-10-23 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Salicin als antiirritativer Wirkstoff in kosmetischen und topischen dermatologischen Zubereitungen |
| SE9703691D0 (sv) * | 1997-10-10 | 1997-10-10 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions |
| DE10049735A1 (de) * | 2000-09-28 | 2002-04-18 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zur Isolierung von pharmazeutisch verwertbarem Etidronat-Dinatrium |
| AUPR283801A0 (en) * | 2001-02-01 | 2001-03-01 | Australian National University, The | Chemical compounds and methods |
| CA2759125C (en) | 2009-04-24 | 2017-08-15 | Iceutica Pty Ltd | A novel formulation of indomethacin |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3584125A (en) * | 1968-12-23 | 1971-06-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| US3553314A (en) * | 1968-12-23 | 1971-01-05 | Procter & Gamble | Oral compositions for calculus retardation |
| US3584124A (en) * | 1968-12-24 | 1971-06-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| US3553315A (en) * | 1968-12-24 | 1971-01-05 | Procter & Gamble | Oral compositions for calculus retardation |
| US3678164A (en) * | 1969-02-12 | 1972-07-18 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| US3641246A (en) * | 1970-01-14 | 1972-02-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phcosphate in animal tissue |
| US3662066A (en) * | 1970-03-04 | 1972-05-09 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| US4044125A (en) * | 1975-07-18 | 1977-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of stabilizing acetylsalicylic acid in the presence of d-propoxyphene hydrochloride and compositions thereof |
| US4049803A (en) * | 1976-04-26 | 1977-09-20 | Bristol-Myers Company | Augmentation of blood levels of aspirin |
-
0
- NL NLAANVRAGE7803247,A patent/NL175882C/xx active
-
1978
- 1978-03-23 CA CA299,663A patent/CA1109794A/en not_active Expired
- 1978-03-24 FR FR7808745A patent/FR2385398A1/fr active Granted
- 1978-03-25 DE DE2813165A patent/DE2813165C2/de not_active Expired
- 1978-03-28 BE BE186315A patent/BE865370A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-28 NL NLAANVRAGE7803247,A patent/NL175882B/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-28 JP JP3591378A patent/JPS542340A/ja active Pending
- 1978-03-28 AU AU34511/78A patent/AU524180B2/en not_active Expired
- 1978-03-28 GB GB12010/78A patent/GB1588284A/en not_active Expired
- 1978-06-01 SE SE7806449A patent/SE441493B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-06-01 CH CH601678A patent/CH645542A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 US US05/924,477 patent/US4269828A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-02-21 SE SE8001363A patent/SE441494B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS542340A (en) | 1979-01-09 |
| US4269828A (en) | 1981-05-26 |
| DE2813165A1 (de) | 1978-10-12 |
| AU524180B2 (en) | 1982-09-02 |
| FR2385398B1 (sv) | 1980-04-04 |
| SE441494B (sv) | 1985-10-14 |
| AU3451178A (en) | 1979-10-04 |
| SE7806449L (sv) | 1979-12-02 |
| NL175882C (nl) | |
| CH645542A5 (de) | 1984-10-15 |
| FR2385398A1 (fr) | 1978-10-27 |
| NL7803247A (nl) | 1978-10-02 |
| BE865370A (fr) | 1978-09-28 |
| GB1588284A (en) | 1981-04-23 |
| NL175882B (nl) | 1984-08-16 |
| SE8001363L (sv) | 1980-02-21 |
| DE2813165C2 (de) | 1983-12-15 |
| CA1109794A (en) | 1981-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE441493B (sv) | Antiinflammatorisk komposition innefattande en salicylsyrabaserad, antiinflammatorisk forening och ett organofosfonat | |
| Bell et al. | Gallstone dissolution in man using chenodeoxycholic acid | |
| US4330530A (en) | Anti-arthritic compositions and method using gold salts and organophosphonates | |
| Fitzharris et al. | VP16-213 as a single agent in advanced testicular tumors | |
| SA98190775A (ar) | صيغة جديدة مطورة لعلاج تخلخل العظام | |
| Fleisch | The bisphosphonate ibandronate, given daily as well as discontinuously, decreases bone resorption and increases calcium retention as assessed by 45 Ca kinetics in the intact rat | |
| JP3581150B2 (ja) | 神経学的損傷からの保護のための薬物 | |
| HARRISON | Mechanisms of action of vitamin D | |
| US4634691A (en) | Method for inhibiting tumor metastasis | |
| DE3201865A1 (de) | Pharmazeutisches mittel und dessen verwendung fuer die behandlung der osteopathie | |
| DE1813659C3 (de) | Arzneimittel zur Verhinderung der anomalen Mobilisierung und Ablagerung von Calciumphosphat in menschlichen und tierischen Geweben | |
| Sognnaes et al. | Studies on the distribution of radioactive phosphorus in the tooth enamel of experimental animals | |
| US4107331A (en) | Zinc chelating fungicidal composition | |
| Erf et al. | Clinical studies with the aid of radio-phosphorus. III. The absorption and distribution of radio-phosphorus in the blood of, its excretion by, and its therapeutic effect on, patients with polycythemia | |
| Jowsey et al. | Influence of diphosphonates on progress of experimentally induced osteoporosis | |
| RU2448973C2 (ru) | Применение соединений три-замещенного глицерина для лечения радиационных поражений | |
| Anbar et al. | Fate and toxicity of orally administered polyethylene polyphosphonates | |
| JP7152785B2 (ja) | 白血病治療のための非晶質炭酸カルシウム | |
| Moreland | Hypophosphatemia: Causes and Clinical Consequences | |
| Billmeier et al. | Procarbazine hydrochloride in childhood cancer | |
| IE47042B1 (en) | Anti-inflammatory drug based on phosphonates plus other anti-inflammatories | |
| Walker et al. | Chemical Protection Against Lethal Effects of Nitrogen Mustard in Rats. | |
| JPH0128006B2 (sv) | ||
| Cornish et al. | Effect of 2-N-mono-and 2-N-diethylaminoethanol on normal and choline-deficient rats | |
| US3703579A (en) | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7806449-0 Effective date: 19880318 Format of ref document f/p: F |