DE2128808B2 - Quaternäre Verbindungen des Bis-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3piperidyliden) -methans - Google Patents

Quaternäre Verbindungen des Bis-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3piperidyliden) -methans

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Description

OCH,
(D
in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe und X ein anionisches Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Bis - (2 - thienyl) - (N - methyl - 5 - methoxy-3-piperidyIiden)-methan mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
25 R-X (H)
in der R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise umsetzt.
Die Erfindung betrifft Verbindungen des Bis-(2 - thienyl) -(N - methyl - 5 - melhoxy - 3 - piperidyliden)-methans der allgemeinen Formel 1
OCH3
CH3 R
X* (I)
808 2
Im Geuensalz hierzu betrügt der ED5IJ-Wen von Atroninsulfat unter den gleichen Bedingungen, wie sie oben »eschildert worden sind. 30 ag kg. Darüber hinaus beträgt die anticholinwirksame Aktivität <pA,) der Verbindung 8,37 bei einer Prüfung unter Verwendung eines isolierten Ileums vom Meerschweinchen Im Gegensatz dazu beträgt der Wert im Falle von Atropinsulfal 8,57, wobei der pA,-Weri der Wert des negativen Logarithmus der molaren Konzentration der Testverbindung ist. der eine Verschiebung von log. 2 in Richtung auf die hohe Konzentration in der"Dosis-Ansprechkurve von Methaeholin verursacht.
Eis ist bekannt, daß Parasympathikolytika ungünstie'e Nebenwirkungen, wie beispielsweise eine die Pupillen erweiternde und antispeichelanregcnde (antisialagoaische) Aktivität, besitzen. Derartige Nebenwirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind im Vergleich zu den bekannten Parasynipaihikolytika relativ gering. Beispielsweise beträgt die pupillenerweiternde und antispeichelanregende Aktivität von Bis - (2 - thienyl) - (N - methyl - 5 - methoxy - 3 - piperidyliden)-methan-melhylbromid etwa das ' ,„- bis '/,o-fache derjenigen von Alropinsulfat. Die erlindungsgemäßen Verbindungen besitzen fast keine zentrale anticholinwirksame Aktivität.
Zusätzlich ist die Toxizität der erfindungsgem.ißen Verbindungen relativ niedrig. Bei einer oralen Applikation beträgt beispielsweise die akute Toxizität (LD50) von Bis-(2-lhienyl)-(N-inethy!-5-melhoxy-3 -piperidyliden)- methan - methylbromid mehr als 700 mg; kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I Tassen sich in der Weise herstellen. daß man Bis-(2-thienyl)-(N -methyl- 5-methoxy-3-piperidyliden)-methan mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
R — X
(H)
a η ne
in der R eine Methyl- oder Älhylgruppe und X ein anionisches Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure bedeutet.
Diese Verbindungen zeigen eine wirksame antispasmodische Aktivität.
Die parasympathetische Blockierungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist derjenigen von Atropinsulfat vergleichbar oder überlegen. Beispielsweise weist Bis-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidyliden)-methan-methylbromid eine etwa dreimal größere inhibitorische Wirksamkeit als Atropinsulfat auf die durch elektrische Reizung des Nacken-Vagusnerven in Ratten induzierte Magenkontraktionen auf. Die Inhibitoraktivität (ED50) der Verbindung, welche 50% dieser durch Reizung induzierten Magenkontraktionen unterdrückt, beträgt etwa lOpg/inl, wenn die Reizung am dislalen Ende des Hals-Vagusnervcs von Ratten alle 2 Minuten in einer Ratte von supramaximalen Quadratwellen (etwa 1,5 V, 10 Hz) 1 Minute nach Injektion der Testvcrbindunu in die Oberschenkelvenc durchgeführt wird.
in der R und X die in der allgemeinen Formel
gebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise umsetzt.
Bevorzugte Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel II sind die Methyl- oder Äthylhalogenide. wie beispielsweise Mcthyljodid, Methylbromid. Methylchlorid, Äthyljodid, Äthylbromid oder Äthylchlorid, Methyl- oder Äthylester von Alkansulfonsäure, beispielsweise Mcthylmelhansulfonal, Mcthyläthansulfonal oder Äthyläthansulfonat, Methyl- oder Äthylester aromatischer Sulfonsäuren, beispielsweise Methyl-p-toluolsulfonat, Methylbenzolsulfonal.Äthylp-toluolsulfonat, Äthylbenzolsulfonat oder Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat.
Das Verfahren kann beispielsweise derart durchgeführt werden, daß das Bis-(2-thienyl)-(N-mcthyI-5-rr,ethoxy-3-piperidyliden)-methan mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R — X in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Aceton oder Äther, bei Zimmertemperatur vermischt wird. Wird der Methylester einer Alkansulfonsäure oder der Methylester einer aromatischen Sulfonsäure eingesetzt, dann ist es vorzuziehen, die Reaktion in Anwesenheit eines Katalysators, wie eines Alkalimetalljodids, beispielsweise Kalium- oder Natriumjodid, durchzuführen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eignen sich auch zur Behandlung und/oder zur Verhütung von Magengeschwüren sowie zur Steuerung der Magensekretion.
Die folgenden Beispiele erläutern ihre Hersteilung. 365 mg Bis - (2 - thienyl) - (N - methyl - 5 - methoxy-3-piperidyiiden)-methan, IR-Absorptionsspektrum:
it; (cm"'): 1460, 1440, 1360, 1105, 855, 705;
N.M.R. (60 mc; in CDCl3):
2,75 (m, 3H), 3,05 (m, 3H), 6,67 (s, 3H)
7,71 (s, 3H).
werden in 15 ml Äther aufgelöst. 1 ml Methylbromid wird zu der Lösung hinzugegeben. Dann wird die Lösung über Nacht gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristallisiert. Es werden so 390 mg Bis-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidyliden)-methan-methylbromid als farblose Kristalle erhalten; Fp. = 198 bis 200"C.
IR-Absorptionsspektrum:
,■^r' (cm-'): 1460, 1378. 1100. 834, 800. 715, 700.
In analoger Weise wird das Bis-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidyliden)-methan-äthyljodid als blaßgelbe Kristalle erhalten. Deren Umkristallisation ergibt farblose, körnerförrniee Kristalle; Fp. = 201 bis 2020C.
IR-Absorptionsspektrum:
,•^"' (cm"1): 1460, 1450, 1370, 1093, 1065, 1013, 828, 750, 700.
Vergleichsversuch
Nachfolgend werden Vcrgieichsversuche beschrieben, die unter Einsatz von repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu p-(f/-Phcnylbenzylidenl-i .1-dimethylpiperidiniummethylsulfat und N-Butylscopolammoniumbromid durchgeführt worden sind. Diese Vergleichssubstanzen weisen die gleichen therapeutischen Eigenschaften wie die erfindungsgemäßcn Verbindungen auf. Es handelt sich um in dieser Wirkungsrichtung anerkannte Substanzen (vgl. »Merck-Index«, 8. Auflage, S. 183 und 385/386).
1. Methoden zur Durchführung der Vergleichsversuche
A. Spasmolyse
Männliche Albinoratten, die während einer Zeitspanne von 24 Stunden vor der Durchführung der Versuche nicht gefüttert worden sind, wurden mit Urethan (1 g/kg) durch intraperitoneale Injektion betäubt. Die Magenkontraktion wurde durch Druckveränderung nach der Ballonmethode beobachtet. Ein Ballon wurde in den Magen durch den Mund eingeführt und in dem Pylorusgebiet durch einen Mittelbauchschnitt fixiert. Eine gleichmäßige kurze Kontraktion wurde durch eine elektrische Stimulierung des Hals-Vagusnerves in 2-Minuten-Intervallen (2 msec Dauer, 10 Hz während einer Zeitspanne von 3 Sekunden) induziert.
Eine Testverbindung wurde in die kanülierte Obcrschenkelvene injiziert. Es wurde die Dosis untersucht, die für eine 50%ige Inhibicrung der Magenkontraktion (ED50) erforderlich ist.
65 B. Anticholinergetische Wirkung
Die antispastische Wirksamkeil einer Testverbin-Hnne auf ein isoliertes Meerschweinchen-lleum wurde untersucht, wobei Meihacholin als Spasmogen verwendet wurde.. Die lleum-Streifen wurden in einer auf einer Temperatur von 25° C gehaltenen Tyrode-Lösung, durch die Luft geperlt wurde, suspendiert, wobei die Kontraktreflexe isotonisch aufgezeichnet wurden. Die Wirksamkeit wurde in der Weise ermittelt, daß kumulative Reflexe auf das Spasmogen vor der Verabreichung und 5 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung aufgezeichnet wurden. Die Aktivität wird ausgedrückt als pA2-Wert nach der Methode von van R ο s s u m et al. (vgl. Arch, int. Pharmacodyn. Ther., 143 [1963], S. 299). Der pA2-Wert ist der Wert des negativen Logarithmus der molaren Konzentration der Testverbindung, die eine Verschiebung des Logarithmus 2 auf eine hohe Konzentration in der Dosis-Ansprechkurve von Metacholin zur Folge hai.
C. Mydriasis
Die mydriatische Wirksamkeit einer Testverbindung wurde bei einer Gruppe von 5 männlichen Albinomäusen beobachtet. Der Pupillendurchmesser wurde vor sowie 5 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung der Testverbindung gemessen. Die Messungen erfolgten unter Verwendung eines Okulars mit einem Tür zwei Augen ausgelegten Vergrößerungsgerät. Der ED50-Wert wurde durch Messung der Dosis bestimmt, die für eine halbmaximale Mydriasis erforderlich ist.
D. Asialie
tine Testverbindung wurde intraperitoneal einer , Gruppe von 5 männlichen Albinomäusen verabreicht. 20 Minuten später wurden an die Mäuse 10 mg/kg Pilocarpin subkutan verabreicht. Die inhibierende Wirkung der Testverbindung wurde aus der Anzahl der Mäuse bestimmt, die keine Salivation innerhalb 20 Minuten nach der Pilocarpin-Verabreichung zeigten. Der ED50-Wert wurde nach der
Methode von Weil (vgl. Biometrics, 8 [1952], S. 249} berechnet.
E. Akute Toxizität
Vier verschiedene Dosen einer Testverbindung wurden intraperitoneal an eine Gruppe von 5 männlichen Albinomäusen (dd-Stamm) verabreicht. 72 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung wurde der LD50-Wert nach der Methode von Weil berechnet.
2. Liste der getesteten Verbindungen
Verbindung Nr.
(erfindungsgemäße Verbindungen)
1. Bis-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidyliden)-methan-methylbromid.
2. Bis-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidyliden)-methan-äthyljodid.
(Vergleichssubstanzen)
3. ρ - («- Phenylbenzyliden) -1,1 - dimethylpiperidinium-methy'.sulfat.
4. N-Butylscopolammoniumbromid.
3. Ergebnisse der Vergleichsversuche
Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
45
Verbindune Therapeutische Wirkungen
Nr.
Spasmolyse Anlicholin-
(A) ergetische
Wirkung (Rl		 pAj-Werl 0,010 0,020 8,37 Nebenwirkungen
M\driasis Asialie
(Cl (Dl		 ED51, (mg kgl Akute
To.uzitäi
(E)		 Verhältnis
CA		 kgl 280 DA EA
Erfindungsgemäße Verbindungen 0.039 0,050 8,08 ED51, (mg kg) LD51, (mg 236
ED50 (mg Ttg) 1 Vergleichssubstanzen 15.6
2 3 7,98 2,8 >30 97 160 1560 97(H)
4 7.09 9.2 132 120 >769 3385
8.6
3.2 19.4 70 430 35(M)
6.0 123 388 2460
Aus den vorstehenden Vergleichsversuchen geht bei etwa gleicher, akuter Toxizität wirksamer als die
eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbin- Vergleichssubstanzen. Bis - (2 - thienyl) - (N - methyl-
dungen gegenüber den Vergleichssubstanzen besser 20 5-methoxy-3-piperidyliden)-methan-äthyljodid ist
gegen Nebenwirkungen (Mydriasis oder Asialie) wirk- ebenfalls etwa um das 2fache gegenüber Mydriasis
sam sind und auch eine geringere akute Toxizität oder Asialie bei einer Verwendung gegen Spasmolyse
aufweisen. Beispielsweise ist Bis-(2-thienyl)-(N-mcthyl- wirksamer als die Vergleichssubstanzen. Daraus geht
5-methoxy-3-piperidyliden)-methan-mclhylbromid hervor, daß die erfindungsgemäßen Substanzen im
etwa um das 2- bis 4fache stärker gegenüber Mydria- 25 Vergleich zu den Vergleichssubstanzen eine größere
sis, Asialie oder bei einem Einsatz gegen Spasmolyse Sicherheit als Antispastika bieten.

Claims (1)

Patentansprüche: 21 I
1. Quaternäre Verbindungen des Bis-(2-thienyI)-(N - methyl - 5 - methoxy - 3 - piperidy liden)- methans der allgemeinen Formd 1
DE19712128808 1970-06-11 1971-06-09 Quaternäre Verbindungen des BIs-(2-ttiienyl)-(N-metriyl-5-memoxy-3plperMyliden) -methane Expired DE2128808C3 (de)

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JP5054070 1970-06-11
JP45050540A JPS4831886B1 (de) 1970-06-11 1970-06-11

Publications (3)

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DE2128808A1 DE2128808A1 (de) 1971-12-16
DE2128808B2 true DE2128808B2 (de) 1975-11-06
DE2128808C3 DE2128808C3 (de) 1976-08-05

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HK74376A (en) 1976-12-10
MY7700001A (en) 1977-12-31
FR2100750A1 (de) 1972-03-24
CH558379A (de) 1975-01-31
US3764607A (en) 1973-10-09
DK126333B (da) 1973-07-02
NL7107961A (de) 1971-12-14
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ES392110A1 (es) 1974-08-01
SE370701B (de) 1974-10-28
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DE2128808A1 (de) 1971-12-16
FR2100750B1 (de) 1974-09-27
JPS4831886B1 (de) 1973-10-02
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