DE2128808A1 - Derivate von 3-Piperidylidenmethan und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Derivate von 3-Piperidylidenmethan und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
DIPL-ING. FINSTERWALD DIPL-ING. GRÄMKOW 2128808
"ft JiIMI «ft
Dek/Sh - I 1123
Tanabe Seiyaku Co., Ltd·,
21, Doshomachi, 3-chome,
Higashi-ku, Osaka, Japan.
21, Doshomachi, 3-chome,
Higashi-ku, Osaka, Japan.
Derivate von 3-Pip eri dylidenme than und Verfahren zu ihrer Herstellung
Priorität: Japan v. 11. Juni 1970 Nr. 50540/70
Die Erfindung betrifft neue Derivate von Di-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidyliden)
-methan und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Diese Derivate werden durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben:
CD
109851/1981
™«">» (P531) 73887 ΤΛ|βΒ ,„,,„ ^3445 T-w ^3050 ^
MarkMrafl.3,fthfa. (0711)
worin E einen niederen Alkylrest bedeutet und X einen anionischen
Rest einer pharmazeutisch annehmbaren Säure bedeutet.
Es wurde gefunden, daß die quarternäre Ammoniumverbindung
(I) der Erfindung eine wirksame, antispasmodische Aktivität besitzt.
Die parasympathetische Blockierungsaktivität der erfindungsgemäßen
Verbindung ist derjenigen von Atropinsulfat vergleichbar
oderüberlegen. Beispielsweise weist Di-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidyliden)-methan-methobromid
eine um etwa das 3-fache größere inhibitorische Wirksamkeit als Atropinsulfat auf die durch die elektrische Reizung des
Nacken-Vagusnerven in Ratten induzierten Magenkontraktionen auf. Die Inhibitoraktivität (ED50) der Verbindung, welche
50 % dieser durch Reizung induzierten Magenkontraktionen
unterdrückt, betrug 10 ug/kg, wenn die Reizung am distalen
Ende des Hals-Vagusnerves von Ratten alle 2 min in einer Rate von supramaximalen Quadratwellen (etwa 1,5 V, 10 Zyklen/
see) eine Minute nach Injektion der Testverbindung in die
Oberschenkelvene durchgeführt wurde. Im Gegensatz hierzu erwies sich der ED,-Q-Wert von Atropinsulfat unter den gleichen
Bedingungen wie oben zu 30 ug/kg. Darüberhinaus betrug die
anticholinwirksame Aktivität (pA2) der Verbindung 8,37 bei
der Prüfung unter Verwendung von isoliertem Ileum von Meerschweinchen. Im Gegensatz hierzu zeigte Atropinsulfat einen
Wert von 8,57» wobei der pAg-Wert der Wert des negativen Logarithmus der molaren Konzentration der festverbindung
war, welcher eine Verschiebung von log. 2 zur hohen Konzentration in der Dosis-Ansprechkurve von Methacholin verursachte.
Es ist wohl bekannt, daß Parasympathikolytika ungünstige Nebenwirkungen wie Pupillen erweiternde und anti-speichelanregende
(anti-sialagogische) Aktivität, zeigen. Solche Nebenwirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung sind im
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Vergleich zu den bekannten Parasympathikolytika relativ gering. Beispielsweise sind die pupillenerweiternde und
anti-speichelanregende Aktivität von Di-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidyliden)-methan-methobromid
etwa das 1/10 bis 1/20-fache derjenigen von Atropinsulfat· Die erfindungsgemäße
Verbindung besitzt fast keine zentrale, anticholinwirksame Aktivität.
Zusätzlich ist die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen
relativ niedrig. Bei der oralen Applikation beträgt z. B. die akute Toxizität (LD™) von Di-(2-thienyl)-<N-methyl-5-methoxy-3-piperidyliden)-methanmethobromid
mehr als 700 mg/kg.
Gemäß der Erfindung kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, indem 2-Thienylmagnesiumhalogenid
oder 2-Ihienyllithium (II) mit N-Methyl-5-methoxynipecotinsäur^fnlB?
folgenden Formel:
COOR'
(III)
worin R1 einen Esterrest darstellt, umgesetzt wird, das entstandene
Oarbinolderivat (IV) einer Dehydyierungsreaktion unterworfen wird und die so erhaltene Piperidylidenverbindung (V)
mit einer Verbindung der Formel: RX (VI), worin R und Z dieselbe Bedeutung, wie oben definiert besitzen, umgesetzt wird.
Die oben genannten Reaktionen gemäß der Erfindung können durch folgendes Schema wiedergegeben werden:
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(IH)
(IV)
(VI)
(I)
Die Ausgangsverbindung (III) kann leicht erhalten werden. Beispielsweise
kann ein Alkylester von N-Methyl-5-methoxy-nipecotinat
hergestellt werden, indem 5-Bromnicotinsäure mit einem Gemisch
von Natriumhydroxid, Kupfersulfat und Kupferpulver unter Rückfluß gekocht wird, die so erhaltene 5-Hydroxynicotinsäure mit
einem Dialkyl sulfat in Stickstoff atmosphäre behandelt wird
und dann das entstandene N-Alkylpiperidinderivat der katalytischen
Reduktion in Anwesenheit von Raney-Nickel unterzogen wird.
Bevorzugte Beispiele der Ausgangsverbindung (VI) sind die niederen
Alkylhalogenide, z. B. Methyljodid, Methylbromid, Methylchlorid,
Äthyl^odid, Ä'thylbromid, Ä'thylchlorid, ein niederer
Alkylester von Alkansulfonsäure, z. B. Methylmethansulfonat,
Methyläthansulfonat, Äthyläthansulfonat, ein niederer Alkylester
einer aromatischen fiulfonsäure, z. B. Methyl-p-toluolsulfonat,
Methylbenzolsulf onat, Ithyl-p-toluolsulfonat, Äthylbenzolsulf onat,
und di-niedere Alkylsulfate, z· B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat.
Der Esterrest R1 schließt einen niederen Alkylrest ein, z. B.
den Methyl-, Äthyl-, Propylrest.
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Die Herstellung des Carbinolderivates (IV) kann durch Vermischen
der Verbindungen (II) und (III) bei Zimmertemperatur oder unter Rückfluß in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Äther, Tetrahydrofuran, Benzol usw. sind als Reaktionslösungsmittel geeignet.
at is
Die nachfolgende Dehydraerungsreaktion kann durch Erhitzen der Verbindung (IV) auf etwa 60 ° bis 80 0O in Anwesenheit einer verdünnten Mineralsäure, ζ. Β. von verdünnter Salzsäure, verdünnter Schwefelsäure, bewirkt werden. Alternativ kann die Reaktion durch KocheruderVerbindung IV unter Rückfluß mit einem inerten Lösungsmittel, ζ. B. Benzol, Toluol, in Anwesenheit von Arylsulfonsäure, z. B. Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, durchgeführt werden.
Die nachfolgende Dehydraerungsreaktion kann durch Erhitzen der Verbindung (IV) auf etwa 60 ° bis 80 0O in Anwesenheit einer verdünnten Mineralsäure, ζ. Β. von verdünnter Salzsäure, verdünnter Schwefelsäure, bewirkt werden. Alternativ kann die Reaktion durch KocheruderVerbindung IV unter Rückfluß mit einem inerten Lösungsmittel, ζ. B. Benzol, Toluol, in Anwesenheit von Arylsulfonsäure, z. B. Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, durchgeführt werden.
Die quarternäre Ammoniumverbindung (I) kann in konventioneller Weise hergestellt wrden. Beispielsweise wird sie leicht durch
Vermischen der Verbindungen (V) und (VI) in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Aceton, Äther, bei Zimmertemperatur
erhalten. Wenn d?r Methylester von Alkansulfonsäure oder der
Methylester einer aromatischen Sulfonsäure als Verbindung (VI) verwendet werden soll, wird es vorgezogen, die Reaktion in
Anwesenheit eines Katalysators wie eines Alkali, metall jodides,
z.B. Kaliumiodid oder Natriumiodid, durchzuführen.
Die so erhaltene Verbindung (I) ist als antispasmodisehes Mittel
nützlich. Die Verbindung ist ebenfalls zur Behandlung und/
oder Verhütung von Magengeschwüren und zur Kontrolle der Magensekretion brauchbar. Die Verbindung kann in Form einer pharmazeutischen
Präparation für die enterale oder parenterale Applikation in einer täglichen Dosis von 0,05 bis 50 mg/kg
verwendet werden.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen in Form praktischer und derzeit bevorzugter Ausführungsformen näher
beschrieben.
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50 g 5-Bromnicotinsäure wurden zu einer Lösung gegeben, welche
50 g Natriumhydroxid, 15 g Kupfersulfat-5-hydrat, 2 g Kupferpulver
und 400 ml Wasser enthielt. Das Gemisch wurde unter Rühren während 20 h unter Rückfluß gehalten und dann abgekühlt.
In das Gemisch wurde Schwefelwasserstoff eingeführt. Dann wurde das Gemisch mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Das
Filtrat wurde auf einen pH-Wert von 3-4 mit Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die ausgefällten Kristalle wurden
durch !Filtration gesammelt. Umkristallisation der Kristalle
aus Methanol ergab 30 g 5-Hydroxynicotinsäure; Fp » 298 - 299 °C
(Zers.).
120 g 5-Hydroxynicotinsäure werden in 1 1 Methanol aufgelöst.
Nach Sättigung mit trockenem Chlorwasserstoffgas bei 0 0C
wird die Lösung 2 h unter Rückfluß gehalten. Dann wird die Lösung zur Trockene eingeengt· Der so erhaltene Rückstand
wird in Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Die ausgefällten Kristalle werden durch
filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Es werden 126 g Methyl-5-hydroxynicotinat erhalten; Ausbeute
=* 93 %', ϊρ » 184 - 186 0C.
460 g ifebhyl-5-hydroxynicotinat und 621 g Kaliumcarbonat werden
in 200 ml Tetrahydro furan-Methanol (4:1) suspendiert. Zu der Suspension werden 1134 g Dimethylsulfat tropfenweise in Stickstoff
atmosphäre bei Zimmertemperatur hinzugegeben. Das Gemisch wird bei derselben Temperatur für eine Nacht gerührt und dann
filtriert. Das Piltrat wird zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene
Rückstand wird mit 1,6 1 Methanol und 280 ml Raney-Nickel vermischt und der Hydrierung bei Zimmertemperatur in
einem Autoklaven von 85 atm Druck für eine Nacht unterworfen.
200 g Raney-Nickel werden zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt.
Das Gemisch wird auf pH ■ 9»5 mit Triäthylamin eingestellt,
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und es wird der Hydrierung bei 70 0C in einem Autoklaven von
100 atm Druck für 20 h weiter unterzogen. Kaliumcarbonat und eine kleine Menge von Eis werden zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt,
um den pE-Wert auf 11 zu bringen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird die Äther schicht
filtriert. Das Filtrat wird zur Entfernung von Äther eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird unter vermindertem
Druck destilliert. Es werden 450 g Methyl-N-methyl-5-methoxynipecotinat
erhalten; Ausbeute·» 80 %; Kp » 80 - 81 °C/0,5 mmHg.
Eine Lösung von 18 g 2-Thienylbromid in 30 ml Tetrahydrofuran
wird allmählich zu einem Gemisch von 2,6 g Magnesium und 80 ml Tetrahydrofuran unter Rühren bei 50 °0 hinzugegeben. Das Gemisch
wird 5 h bei Zimmertemperatur gerührt, bis das Magnesium vollständig in der Lösung aufgelöst ist. 6,2 g Methyl-N-methyl-5-methoxy-nipecotinat
werden zu dem Gemisch hinzugegeben. Dann wird das Gemisch 4 h unter Rückfluß gehalten. Nachdem die Reaktion
abgeschlossen ist, wird Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. Eine wäßrige Ammoniumchloridlösung wird
zu dem Rückstand hinzugegeben, und die Lösung wird mit Chloroform extrahiert· Der Extrakt wird getrocknet und dann zur Entfernung
von Chloroform eingedampft. Das so erhaltene, viskose öl wird aus einem Gemisch von Benzol und Äther umkristallisiert.
Es werden 7 g 'Di-(2-tMenyl)-iN-methyl-5-niethoxy-3-piperidyl)-carbinol
als Kristalle erhalten; ]fp » 142 ° 146 0C.
7 g des Produktes werden in 150 ml 10 %iger Salzsäure aufgelöst,
und die Lösung wird 30 min auf 80 0C erhitzt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird die Lösung mit Natriumhydroxid
alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur
Entfernung von Äther eingedampft. Es werden 5 g Di-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidyliden)-methan
als blaßgelbes öl erhalten.
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ΙΕ-Absorptionsspektrum:
flüssig
\λ (cm"1): 1460, 1440, 1360, 1105, 855,
max
N.M.R. (60 mc; in CDCl3):
2,75 (m, 3H), 3,05 (m, 3H), 6,67 (s, 3H), 7,71 (s, 3H)
365 mg Di-(2-thienyl)-(NHmethyl-5-methoxy-3-piperidyliden)-methan
werden in 15 ml Äther aufgelöst, 1 ml Methylbromid
wLrd zu der Lösung hinzugegeben· Dann wird die Lösung über
Nacht gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch von Aceton und
Äther umkristallisiert· Es werden 390 mg Di-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidyliden)-methan-methobromid
als farblose Kristalle erhalten; Fp » 198 - 200 °C·
IR-Absorptionsspektrum:
Nujol .
V (cm Ί): 1460, 1378, 1100, 834, 800, 715,
max
Eine Lösung von 2-Thienyllithium in 200 ml Äther wird aus
1,4 g metallischem Lithium und 18 g 2-Thienylbromid auf bekannte
Veise hergestellt· 4 g Methyl-N-methyl-5-methoxy-nipecotinat
werden tropfenweise zu der Lösung hinzugegeben. Die Lösung wird 8 h unter Rückfluß gekocht und dann bei
Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird zur Entfernung von Äther eingedampft. Zu dem Rückstand wird Eiswasser hinzu-
- 8 109851/1981
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gegeben, und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Entfernung von Chloroform eingedampft.
Bas so erhaltene, viskose Öl wird aus einem Gemisch von Benzol und Ither umkristallisiert. Es werden 5 g Di-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidyl)-carbinol
erhalten; Fp - 140 ° - 145 0C.
75 g des Produktes werden in 230 ml 10 %iger Salzsäure aufgelöst
,und die Lösung wird auf 70 - 80 0C während 2 h erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Natriumhydroxid auf pH β 9,0 alkalisch gemacht und dann mit Benzol extrahiert.
Der Extrakt wird getrocknet und zur Entfernung von Benzol eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird durch Destillation
gereinigt und dann in Äther suspendiert. Die ausgefällten Kristalle werden durch filtration gesammelt. Es werden 64 g
Di-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidyliden)-methan als farblose Kristalle erhalten; Ep = 70 ° - 71 °C
500 mg von Di-(2-thienyl)-CN-methyl-5-methoxy-3-piperidyliden)-methan
werden in 10 ml Aceton aufgelöst. Eine Lösung von 1,25 g Äthyljodid in 10 ml Aceton wird zu der Lösung unter Rühren bei
Zimmertemperatur hinzugefügt, und das Gemisch wird für eine Nacht gerührt. Dann wird das Gemisch zur Entfernung von Lösungsmittel
eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton, Methanol und Isopropanol umkristallisiert·
Es werden 650mg Di-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-iiiperidyliden)-methan-äthojodid
als blaßgelbe Kristalle erhalten, !^kristallisation der Kristalle ergibt firblose, körnerförmige
Kristalle; Fp » 201 ° - 202 0C.
IR-Absorptionsspektrum;
(cm"1): 1460» 145°» 157°» 1O95' 1065»
najc 1013, 828, 750, 700
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Der Rest K der erfindungsgemäßen Derivate der allgemeinen
Formel (I) ist vorteilhaft erweise ein niederer Alkylrest
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Hierbei sind Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt und Alkylreste mit 1
bis 4- Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt·
Patentansprüche:
- 10 -
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Claims (6)
- Patentansprüche· Verbindung der allgemeinen Formel:[i i OCH.π ιworin R einen niederen Alkylrest darstellt und X ein anioni scher Best einer pharmazeutisch annehmbaren Säure ist.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß H. der Methyl- oder Äth^j.rest ist.
- · Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Halogenidion, insbesondere das Jodidion, Bromidion, Chloridion, ein Arylsulfonation, insbesondere das p-Toluolsulfonation, Benzol sulfonat ion, oder ein Alkylsulf onation, insbesondere das Methylsulfonation oder Äthylsulfonation 1st.
- 4-, Verbindung nach Anspruch i, dadurch gekennzeich net, daß X ein Halogenidion ist.
- 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß Di-(2-thienyl)-(N-methyl-5-»etho:ry-3-piperidyl)-carbinol einer Dehydjpierungsreaktion unterworfen wird und das entstandene Di-(2-109851/1981tliienyl)-(li-methyl--5-Bietlioxy-5-piperidyliden)-methan mit einer Verbindung der Formel R-X umgesetzt wird, worin R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung "besitzen.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennz eichn e t , daß Di-Ca-thienylJ-Cli-methyl-^-methoxy-J-piperidyl)-carbinol durch Umsetzung von 2-iEhienylmagnesiumhalogenid oder 2-Thienyllithium mit einem Ester von B-Hethyl-5-methoxy-nipecotinsäure hergestellt wird·7· Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennz eichnet, daß als Verbindung R-X ein niederes Alkylhdbgenid, ein niederer Alkylester einer aromatischen Sulfonsäure oder ein di-niederes Alkylsulfonat verwendet wird.- 12 -109851 /1981
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP45050540A JPS4831886B1 (de) | 1970-06-11 | 1970-06-11 | |
| JP5054070 | 1970-06-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2128808A1 true DE2128808A1 (de) | 1971-12-16 |
| DE2128808B2 DE2128808B2 (de) | 1975-11-06 |
| DE2128808C3 DE2128808C3 (de) | 1976-08-05 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4283405A (en) * | 1979-01-17 | 1981-08-11 | Degussa Aktiengesellschaft | Dithienylpiperidines, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4283405A (en) * | 1979-01-17 | 1981-08-11 | Degussa Aktiengesellschaft | Dithienylpiperidines, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK126333B (da) | 1973-07-02 |
| DE2128808B2 (de) | 1975-11-06 |
| MY7700001A (en) | 1977-12-31 |
| NL7107961A (de) | 1971-12-14 |
| CH557837A (de) | 1975-01-15 |
| CS159788B2 (de) | 1975-01-31 |
| US3764607A (en) | 1973-10-09 |
| HK74376A (en) | 1976-12-10 |
| SE370701B (de) | 1974-10-28 |
| ZA713566B (en) | 1972-01-26 |
| FR2100750B1 (de) | 1974-09-27 |
| NL148897B (nl) | 1976-03-15 |
| FR2100750A1 (de) | 1972-03-24 |
| CS159789B2 (de) | 1975-01-31 |
| CH558379A (de) | 1975-01-31 |
| ES392110A1 (es) | 1974-08-01 |
| GB1358446A (en) | 1974-07-03 |
| AT304532B (de) | 1973-01-10 |
| JPS4831886B1 (de) | 1973-10-02 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |