DE2014860B2 - Phenothiazinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Phenothiazinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/28—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom with other substituents attached to the ring system
Description
CH2-CH-CH2-N(R2),
CH3
CH3
in der R' einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R2 einen Methyl- oder Äthylrest darstellt und deren Additionssalze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel
CH2-CH-CH2-X1
CH3
CH3
in üblicher Weise mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
HN(R-I2
in denen R1, R2 und Y die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und X1 ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest
darstellt, kondensiert und, falls Y einen Anil- oder COOCH2-CH-CH2-N(R-K
CH3
in der Y. R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, in üblicher Weise auf eine Temperatur über 100 C erhitzt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus zumindest einer Verbindung gemäß
Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Es ist bekannt, daß verschiedene N-substituierte Phenothiazinderivate wertvolle therapeutische Eigenschaften
besitzen. Einige sind bei der Behandlung von psychischen Störungen, insbesondere denjenigen,
bei denen eine Steigerung der psychomotori*chen Aktivität vorhanden ist, brauchbar. Einige sind bei der
Bekämpfung von Erbrechen, beispielsweise bei Reisekrankheit. Schwangerschaftserbrechen und Bestrahlungskrankheil
brauchbar. Einige sind wirksame Antagonisten von Histamin und 5-Hydrox\tryptamin
und bei der Behandlung gewisser allergischer und pruritischer Zustände verwendbar. Noch andere sind
beispielsweise als Hustenmittel brauchbar. Es hat sich jedoch gezeigt, daß unter der sehr großen Zahl
von möglichen N-substituierten Phenothiazinverbindüngen, die bisher vorgeschlagen oder geprüft wurden,
sich nur verhältnismäßig wenige Typen als in der Human- oder Veterinärmedizin brauchbar erwiesen
haben und daß sich sowohl die Art als auch der Grad der brauchbaren Wirkung selbst bei offensichtlich
kleinen Änderungen in der chemischen Struktur vollständig ändern kann.
In der britischen Palentschrift 8 16 582 sind 3-Acyl-N-dialkylaminoalkylphenothiazine
(wobei der Ausdruck »Acyl« allgemein den Rest einer Carbonsäure bedeutet) und insbesondere 3-Acyl-N-o-dialkylaminoalkylphenothiazine
beschrieben. Alle in dieser Patentschrift speziell beschriebenen Phenothiazinderivate.
einschließlich des 3-Acetyl- und 3-Propionyl-N-y-dimethylaminopropylphenothiazins,
3-Acetyl- und 3- Propionyl-N-y-diäthylaminopropylphenothiazins
und 3 -Acetyl - N - β- dimethylaminoäthylphenothiazins weisen eine an dem Stickstoffitom des Phenothiazinrings
gebundene geradketüge Alkylengruppe, nämlich -CH2CH2- oder -CFI2CH2CH2-, auf. In der
f>o genannten britischen Patentschrift sind pharmakologischc
Eigenschaften nur von 3-Acetyl-r,'-5-dimethylaminopropylphenothiazin
(Acepromazin) beschrieben, für welches angegeben ist. daß es infolge seiner
narkotischen und lokalanästhetischen Wirkung, durch seine antiemetische Wirkung, durch seine hypothermische
Wirkung und durch seine dämpfende Wirkung auf die Nervenzentren, allein verwendet, eine hypnotische
Wirkung besitzt die Chlorpromazin nicht hat.
Die genannte Verbindung ist nach »The Merck Index« (8. Auflage, !968, Seite 12) als Tranquilizer verwendbar.
In der britischen Patentschrift 8 71 002 sind weitere
spezielle 3 - Acyl - N - dialkylaminoalkylphenothiazirie beschrieben, die alle eine an dem Stickstoffatom des
Phenothiazinrings gebundene geradkettige Alkylengruppe
oder die Alkylengruppe
-CH2-CH-
CH3
aufweisen, wobei die Acylgruppe Acetyl, Propionyl, aminosubstituiertes Propionyl Butyryl oder Valeryl
ist. Von den in der britischen Patentschrift 8 7! 002 beschriebenen Phenothiazinen wird dort aligemein
angegeben, daß sie eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem und andere therapeutisch
wertvolle Eigenschaften haben, wie neuroplegisch. Narkose und Lokalanästhesie potenzierend, adrenolytisch,
hypotensiv, parasympatholytisch. antihistaminisch, die Magensekretion inhibierend, hypnotisch,
antikonvulsiv, lokalanästhetisch. spasmolytisch.
Keine der in den britischen Patentschriften 8 16 582 und 8 7] (K)2 Tür die dort beschriebenen Phenothiazinderivate
genannten pharmakologischen Eigenschaften, einzeln oder in Kombination genommen, leet
eine mögliche Brauchbarkeit bei der Herabsetzung von Spastizität, beispielsweise im Skelettmuskel bei
durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastizität nahe. Bei der Behandlung von spastischen
Zuständen ist es außerordentlich erwünscht, daß das verwendete Produkt wenig oder keine unerwünschten
Nebenwirkungen bei der angewendeten Dosierung aufweist, wobei eine sedative Wirkung eine besonders
nachteilige Nebenwirkung in dieser Beziehung ist. da ein Medikament, das Spasiizilät herabsetzt, jedoch
auch bei dem Patienten zu einem Zustand der Sedation führt, wenig praktische Brauchbarkeit besäße.
So würden gewisse der pharmakologischen Eigenschaften, die in den britischen Patentschriften 8 16 582
und 8 71 002 Tür die Klasse der 3-Acyl-10-dialkylaminoalkylphenothiazine beschrieben sind, beispielsweise
die narkotischen Eigenschaften, die dem Acepromazin in der britischen Patentschrift 8 16 582 zugeschrieben
werden, klar darauf hinweisen, daß die Klasse von Substanzen bei der Behandlung spastischer
Zustände contra-indiziert wäre.
Es sei bemerkt, daß in den britischen Patentschriften
8 16 582 und 8 71 002 die Beilstein-Nomenklatur verwendet wird, bei v-elcher die 3-Stellung des
Phenothiazinrings der 2-Stellung in dem Nomenklatursystem entspricht, das hier zur Beschreibung
der erfindungsgemäßen Verbindungen dient.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bei Substitution in der 2-Stellung (oder 3-Stellung
gemäß der Beilstein-Nomenklatur) des Phenothiazinrings durch eine Alkanoylgruppe mit fünf Kohlenstoffatomen
verbunden mit einer Substitution der ΙΟ-Stellung des Phenothiazinrings durch eine Dialkylaminoalkylgruppc
mit der speziellen verzweigten Alkylenkette
-CH2-CH-CH,-
CH1
die das Stickstoffatom des Phenothiazinrings mit einer Aminogruppe der Formel N(R2J2, worin R2 einen Methyl- oder Äthylrest darstellt, verbindet, Phenothiazinderivate erhalten werden, die als solche oder in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze bei der Behandlung von durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastizität bei Docen wirksam sind, die nicht zu signifikanten unerwünschten sedativen Nebenwirkungen führen.
die das Stickstoffatom des Phenothiazinrings mit einer Aminogruppe der Formel N(R2J2, worin R2 einen Methyl- oder Äthylrest darstellt, verbindet, Phenothiazinderivate erhalten werden, die als solche oder in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze bei der Behandlung von durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastizität bei Docen wirksam sind, die nicht zu signifikanten unerwünschten sedativen Nebenwirkungen führen.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel 1
"5
CH2-CH-CH2-N(R2),
CH3
in der R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest
mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 einen Methyl- oder Äthylrest darstellt und deren Additionssalze mit Säuren.
Die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel I haben eine asymmetrische Struktur und können
daher in optisch isomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle diese Formen und
Racemate und Gemische davon.
Besonders geeignet für die Behandlung von spastisehen Zuständen sind diejenigen Verbindungen der
allgemeinen Formel I. in welchen R1 eint Alkylgruppe mit 4 Kohlenstoffatomen und die Reste R2 Methylgruppen
darstellen, und ganz besonders 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin.
Zu therapeutischen Zwecken können die Basen der allgemeinen Formel 1 als solche oder in Form
von nichttoxischen Säureadditionssalzen verwendet werden, d. h. der Salze, die Anionen enthalten, die für
den Organismus in therapeutischen Dosen der Salze unschädlich sind (wie beispielsweise Hydrochloride
und andere Hydrohalogenide, Phosphate, Nitrate. Sulfate, Acetate, Propionate, Oxalate, Succinate, Benzoate,
Fumarate, Maleate, Citrate, Tartrate, Theophyllinate, Theophyllinacetate, Salicylate. Phenolphthalinate,
Methansulfonate, Ätbandisulfonate, Amsonate und Embonate). so daß die den Basen innewohnenden
günstigen physic'^sisüien Eigenschaften
nicht durch Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind, beeinträchtig werden.
Die Spastizität stellt eine Krankheit dar, die verschiedene pathologische Ursachen haben kann, von
denen die jeweilige Behandlung abhängt. Eine der Ursachen beruht auf Läsionen der Pyramidenbahn,
die bei multipler Sklerose auftreten, was zu einer Hyperaktivität des fusimotorischen Systems führt.
Bis zum Vorliegen der erfindungsgemäßen Verbindungen war keine Substanz bekannt, durch die die
fusimotorische Aktivität vermindert werden konnte, ohne einen unerwünscht hohen Sedierungseffekt
nebenher zu erzeugen.
Zwei Produkte, die auf diesem Gebiet eine gewisse Blockierungswirkung besitzen, das Chlorpromazin
und das Chlorproethazin konnten nicht in der klinischen Praxis verwendet werden, da sie eine sehr
f>5 starke sedative Nebenwirkung aufweisei. und das
Chlorproethazin dazu auf bukalem Wege nicht verabreicht werden kann. Das Diazepam und das Mephenesin,
die mangels besserer Substanzen häufig in
der klinischen Praxis Verwendung finden, wirken auf die unteren Zentren des Rückenmarks und inhibieren
die spinalen polysynaptischen Reflexe. Sie bewirken so eine Verminderung der Spastizität, jedoch erzeugen
sie dabei unvermeidlich eine gewisse Muskelschwäche. Die Injektion von Phenol ar. der Basis der spinalen
Nerven führt zu einer Paralyse der durch diese Nerven gesteuerten Muskeln und kann daher bei Patienten
mit schmerzhaften Spasmen der Beuger angewendet werden. Dabei muß jedoch eine Lähmung des Patienten
iij Kauf genommen werden.
Eine Behandlung der Spastizität sollte den Patienten so nahe wie möglich an den Normalzustand heranführen,
ohne dabei eine Sedierung oder Muskelschwäche beim Patienten zu erzeugen. Die erfindungsgemäßen
Phenothiazinderivate haben eine vom Diazepam und Mephenesin völlig verschiedene Wirkung.
Sie wirken wahrscheinlich auf einen unteren Teil des Gehirns und beeinflussen nicht d;e Muskelkraft. Bei
ihrer Verabreichung wurden keine besonders nachteiligen Nebeneffekte wie bei den bekannten Substanzen
beobachtet; sie verursachen nahezu ausschließlich eine Verminderung der durch die Pyramidenbahn
bedingten Spastizität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind also geeignet, das nach
wirklich anwendbaren antispastischen Mitteln bestehende Bedürfnis zu befriedigen.
Die nachfolgenden pharmakologischen Versuche zeigen die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen im Vergleich mit Diazepam. Mephenesin, Chlorpromazin-hydrochlorid und Chlorproclhazin-hydrochlorid.
Versuchsbericht
Versuch 1
Versuch 1
Verminderung der durch Entfernung der
intercolliculären Gehirnteile bedingten Starre
intercolliculären Gehirnteile bedingten Starre
Katzen wurden mit Äthei narkotisiert, die Carolis-Arterien
wurden abgeklammert und das Mittelhirn etwa zwischen den Colliculi entfernt. Der Äther wurde
dann abgesetzt und die Klammern von den Carotis-Arterien 5 Minuten nach Entfernung des Gehirns entfernt.
Mit den Messungen wurde frühestens I Stunde nach der Entfernung des Gehirns begonnen. Das
Tier wurde auf eine Seite gelegt und der linke Oberschenkelknochen mit einer Stahlnadel in seinem
unteren Ende in vertikaler Position gehalten, wobei der Unterschenkel frei vom Knie weg hängen konnte.
Die elektrische Aktivität des Quadriceps femoralis-Muskels wurde mit bipolaren Elektroden aus rostfreiem
Stahl gemessen. Diese wurden durch einen kleinen Einschnitt in der Haut etwa in der Mitte
längs des Quadriceps im 0.5-cm-Abstand voneinander eingeführt. Der erhaltene elektrische Strom wurde
verstärkt und durch ein Schreibgerät zum Ausdruck gebracht, wobei die maximale Empfindlichkeit etwa
25 ;aV/cm betrug.
Der in dem ruhenden Quadriceps-Muskcl aufgenommene elektrische Strom der enthirnlen Katze
war sehr unterschiedlich und häufig nicht vorhanden. Gute elektromyographische Standardwerte wurden
durch leichtes Strecken des Unterschenkels auf seine volle Länge erhalten, d. h. in vertikaler Richtung.
und langsames Senken bis er von dem Tonus des Quadriceps-Muskels gehalten wurde. Die Streckungen
des Unterschenkels (»Streckantworten«) wurden in Intervallen von 5 Minuten im Verlauf von einer
Kontrollzeit von etwa 45 bis 60 Minuten durchgeführt.
Zur Bestimmung der oralen Wirksamkeit der Verbindungen wurden Katzen, die bei Bewußtsein waren,
durch orale Verabreichung der Verbindung vorbehandelt. 45 Minuten später wurden die Katzen mit
ίο Äther narkotisiert und wie vorstehend beschrieben
im Intercollicularraum enthirnt. Die elektromyographische Aktivität, die beim Strecken des Quadriceps-Muskels
aufgezeichnet wurde, wurde bestimmt und mit den Werten der nicht vorbehandelten Kontrolltiere
verglichen. Der Anteil der Katzen, deren elektromyographische Aktivität völlig verschwunden
war, wurde an Hand einer Anzahl von Dosierungen bestimmt und es wurden Linderungskurven berechnet.
Aus diesen Kurven wurden die Dosierungen der Ver-
:o bindungen bestimmt, die erforderlich waren, um die
elektromyographische Aktivität bei 50% der behandelten Tiere aufzuheben (Effektivdosis: ED).
Versuch 2
Wirkung auf die motorische Aktivität
(Test auf die sedative Wirksamkeit)
(Test auf die sedative Wirksamkeit)
Gruppen von K) Mäusen wurden die Testverbindungen oral verabreicht und ähnlichen Gruppen
wurden Lösungsmittel zur Kontrolle verabreicht. Eine Stunde später wurden die Tiere in eine Vorrichtung
zur Messung der motorischen Aktivität cingebracht und ihre Aktivität 5 Minuten lang durch
Aufzeichnung der Anzahl der Unterbrechungen eines Lichtstrahls, der auf eine photoeleklrische Zelle fiel,
gemessen.
Die Aktivität der mit den Testverbindungen behandelten Mäuse wurde als Prozentsat/ der Aktivität
der Kontrollmäuse ausgedrückt. Die effektive Dosis (ED) war die Dosis der Testverbindung, die die
Aktivität der behandelten Mäuse auf 50% der der Kontrollmäuse herabsetzte,
Versuch 3
Potenzierung von Hexobarbiton
(Test auf die sediercnde Wirksamkeit)
(Test auf die sediercnde Wirksamkeit)
Die minimale anästhetisch wirkende Dosis von Hexobarbiton für Mäuse wurde durch Injektion
einer 2-mg/ml-Lösung von Hexobarbiton-Natrium auf intravenösem Wege mit einer Geschwindigkeit
von 0,05 ml/10 Sekunden, so lange, bis der »Righting«-
Reflex für einen Zeitraum von 10 Sekunden aufgehoben
war, bestimmt.
Die minimale anästhetische Dosis wurde an unbehandelten Kontrollmäusen und an Mäusen verglichen,
die auf oralem Wege mit abgestuften Dosen der Testverbindung I Stunde vor dem Test vorbehandelt
worden waren. Die effektive Dosis (ED) war die Dosis der Testverbindung, die erforderlich war.
hs um die minimale anästhetische Dosis von Hexobarbiton-Natrium
im Vergleich mit den unbehandelten Kontrolltieren, bestimmt aus einer Linderungskurve, um 25% zu senken.
Versuch 4
Ataxie bei der Katze
Man verabreicht die zu untersuchende Substanz in Form von Gelatinekapseln an Katzen beiderlei
Geschlechts mit einem Gewicht von 1,5 bis 2 kg. Eine Stunde später benotet man subjektiv die beim
Gehen, Klettern und Springen beobachtete Ataxie. Die Ataxie wird mit Null 0, mäßig 1, stark 2 in jedem
Falle benotet. Die maximale Note kann 6 betragen.
Man bestimmt die Dosis ED, durch die eine mäßige Ataxie erzielt wird.
Versuch 5
Wirkung auf spinale Reflexe (polysynaptischer Flexor-Reflex)
Katzen wurden leicht mit Chloralosc (60 mg/kg i. p.) narkotisiert. Der Flexor-Reflex wurde durch elektrische
Stimulierung des zentralen Endes des durchschnittenen Tibialnervs hervorgerufen und die Zukkungen
des Tibialis-Anterior-Muskels unter Verwendung einer übertragungsvorrichtung für Kraftentfaltung,
die mit einem Schreibgerät verbunden war, aufgezeichnet. Bipolare Platin-Stimulierungs-Elektroden
wurden an dem Tibialnerv im Abstand von 2 cm distal zu dem Punkt angebracht, wo sich die Tibial-
und Peronealnerven trennen. Der Stimulus bestand aus einer Reihe von Impulsen von 0,5 msek Dauer,
die in Intervallen von 10 msek während 100 msek wiederholt wurden. Der Nerv wurde so alle 10 Sekunden
stimuliert. In allen Fällen wurden die Substanzen durch Infusion intravenös verabreicht, und es wurde
die Wirkung der Substanzen auf die Höhe der Zukkungen beobachtet. Der arterielle Blutdruck wurde
bei jedem Versuch an einer mit einer Kanüle versehenen Carotis-Arterie gemessen. Die Änderungen
des Flexor-Reflexes waren keinen Blutdruckänderungen zuzuschreiben.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen aufgeführt.
Verbindung | Versuch 1 | Versuch 2 | Versuch 3 | Versuch 4 | DL50 |
UD p. o. | IDp. o. | ED p. o. | ED p. o. | ||
(Katze) | (mg/kg) | ||||
(mg kg) | (mg/kg) | (mg/kg) | (mg/kg) | 1400 | |
10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)- | 0,5 | 57 | 41 | >20 | |
2-väierylphenothiazin-hydrochlorid | >1000 | ||||
Diazepam | 2,7 | 119 | 3.8 | 3—5 | 1650 |
Mephenesin | >100 | >800 | — | 1100 | |
Chlorpromazin-hydrochlorid | 0,7 | 15 | 3,3 | -12 | 725 |
Chlorproethazin-hydrochlorid | 6,0 | 17 | 25 | ||
Verbindung (i. v.) | Versuch 5 |
Wirkung | |
10-(3-Dimethylamino- | keine Wirkung bei |
2-methylpropyl)- | Dosen bis zu 2,0 mg/kg |
2-valerylphenothiazin- | (höchste untersuchte |
hydrochlorid | Dosis) |
Diazepam | 50% Abnahme bei |
0,02 mg/kg | |
Mephenesin | völlige Abnahme bei |
25 mg/kg | |
Chlorpromazin- | 20—40% Abnahme bei |
hydrochlorid | 0,75—1,0 mg/kg; |
keine weitere Abnahme | |
Chlorproethazin- | 20-40% Depression bei |
hydrochlorid | 0,5—5,0 mg/kg; |
keine weitere Abnahme |
In Tabelle 3 ist das Verhältnis der sedativen Wirkung
B gemäß Versuch 2 und C gemäß Versuch 3, der Ataxie-Wirkung D gemäß Versuch 4 sowie die
Toxizität DL50 zur antispastischen Wirkung ρ. ο. Α
gemäß Versuch 1 angegeben.
B | C | D | DL50 | |
A | A | A | A | |
10-(3-Di- | 114 | 82 | >40 | 2800 |
methylamino- | ||||
2-(methyl- | ||||
propyl)- | ||||
2-valeryl- | ||||
phenothiazin- | ||||
hydrochlorid | ||||
(Hydrochlorid) | ||||
Diazepam | 44 | 1,4 | 1,1—1,9 | >37O |
Mephenesin | — | — | — | < 16,5 |
Chlorprom | 21,4 | 4,7 | ~17 | 1570 |
azin-hydro | ||||
chlorid | ||||
Chlor | 2,8 | 4,2 | 121 | |
proethazin- | ||||
hydrochlorid |
Die Ergebnisse zeigen, daß mit der erfindung
gemäßen Substanz am sichersten eine antispastiscl
Wirkung erreicht wird, ohne dabei eine unerwünsch
sedative Wirkung und Ataxie in Kauf nehmen ;
müssen.
709 512/4
933
Die erfindungsgemäße Substanz ist den bekannten Verbindungen auch hinsichtlich der therapeutischen
Breite ^50' überlegen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Phenothiazinderivate der allgemeinen
Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel 11
-c-
-R1
in der Y ein Sauerstoffatom oder einen Anil- oder Ketalrest bedeutet, in üblicher Weise mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel Formel I zu bilden, das nach bekannten Methoder
isoliert und gereinigt werden kann. Gcwünschtenfalli kann die Reaktion in einem inerten organischer
Lösungsmittel mit geeignet hohem Siedepunkt, bei spielsweise o-Dichlorbenzol, in Anwesenheit oder Ab
Wesenheit eines basischen Katalysators durchgefühn werden. Vorzugsweise wird ein Überschuß der Ver
bindung der Formel III (in der X eine Carbamat-Mono- oder Di-niedrig-alkyl-carbamat- oder Niedrig-
ίο alkyl-carbonat-gruppe darstellt) gegenüber den
Phenothiazin der Formel II verwendet. Wenn X eine Niedrig-alkyl-carbonat-gruppe darstellt, so kann di<
Verbindung der Formel III in situ hergestellt und umgesetzt werden, indem das Phenothiazin mit einei
is Verbindung der allgemeinen Formel
X — CH2-CH- CH2- N(R2)2
CH3
CH3
(III)
in der X ein Halogenatom, einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest oder einen Niedrigalkylcarbonat-,
Carbamat-, Monoalkylcarbamat- oder Dialkylcarbamatrest bedeutet, umsetzt, wobei R1 und R2 die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen, und, falls Y einen Anil- oder Ketalrest darstellt, diesen Rest durch saure
Hydrolyse entfernt, wobei man vor der Umsetzung des Produkts, für welches X ein Halogenatom oder
einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest darstellt, das Phenothiazinderivat in üblicher Weise mit
einem Alkaliamid, -hydrid oder -hydroxyd behandelt
Beispielsweise kann X sein: Chlor oder Brom, eine Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Benzolsulfonyloxygruppe.
Vorzugsweise enthalten die Alkylgruppen der Carbamat- und Carbonatgruppen 1 bis 3 Kohlenstoffatome.
Wenn X ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureeslerrest darstellt, wird die
Reaktion durchgeführt, indem zuerst das Phenothiazin der Formel II mit einem Alkaliamid, beispielsweise
Natriumamid, oder einem Alkalihydrid, beispielsweise Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel,
beispielsweise flüssigem Ammoniak, Dimethylformamid oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
2. B. Toluol oder Xylol, behandelt wird oder das Phenothiazin der Formel II mit einem Alkali!, }Δί oxyd,
beispielsweise Kaliumhydroxyd, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff behandelt wird, um Wasser
zu entfernen und das 10-AlkalimetaIlderivat des
Phenothiazine der Formel II zu bilden, und dann die
Verbindung der Formel III zu dem Gemisch zugegeben wird, um das Phenothiazin der Formel I zu
bilden, das nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden kann. Wenn X eine Carbamat-,
Mono- oder Di-niedrig-alkyl-carbamat- oder Niedrigalkyl-carbonat-gruppe darstellt, so wird die Reaktion
vorzugsweise vorgenommen, indem die Reaktionskomponenten zusammen erhitzt werden, vorzugsweise auf eine Temperatur über 1500C, insbesondere
auf eine Temperatur von 200 bis 2800C, vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Katalysators, wie
beispielsweise eines Alkalimetallsalzes einer schwachen Säure, insbesondere in Anwesenheit von Natrium- und Kaliumformiaten. -acetaten, -carbonaten
und neutralen -phthalaten, um das Phenothiazin der
HOCH2CHt H2N(R2),
CH.,
(IV)
(in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt
in Anwesenheit eines basischen Katalysators, wie oben beschrieben, gemischt wird, ein Di-niedrigalkyl-carbonat
zugegeben wird, wobei das Molverhältnis von Phenothiazin zu Aminoalkohol der Formel
IV und Di-niedrig-alkyl-carbonat vorzugsweise 1:2:4 beträgt, der Überschuß an Aminoalkohol
und Dialkylcarbonat abdestilliert wird und weiter erhitzt wird, vorzugsweise auf eine Temperatur über
150 C, insbesondere auf eine Temperatur von 20C bis 280 C, um das Phenothiazin der Formel I zu
bilden, das nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden kann. Die Verbindungen der Formel
III. für welche X eine Niedrig-alkyl-carbonatgruppe bedeutet, können durch Umsetzung eines
Di-niedrig-alkyl-carbonats, beispielsweise von Diäthylcarbonat,
mit einer Verbindung der Formel IV in Anwesenheit eines basischen Katalysators, wie
oben beschrieben, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel III, für welche X eine Carbamat- oder Mono- oder Di-niedrig-alkyl-carbamat-gruppe
darstellt, können durch Umsetzung eines Carbamoylchlorids der Formel R3R4NCOCl (worin
R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrig-alkyl-gruppe bedeuten) mit einer Verbindung
der Formel IV, vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, beispielsweise Tri-
äthylamin, hergestellt werden.
Wenn ein Anil· oder Ketalrest als Schutzgruppe in
dem Ausgangsmaterial der Formel II vorhanden ist so kann diese Schutzgruppe entfernt und das 3-Acylphenothiazinderivat
der Formel I aus dem erhaltenen Produkt freigesetzt werden, indem man eine Behandlung mit verdünnter Mineralsäure, beispielsweise
Y ein Sauerstoffatom darstellt, können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise nach
der Methode von J. S c h m i 11 u. Mitarb., Bull. Soc.
chim. Fr.. 1957, 938; A. T a k e d a und H. N i s h i
mura. Chem. pharm. BuIL, Tokyo, 1962, 10, 1;
S. P. M a s s i e u. Mitarb., J.org.Chem., 1956,21,1006.
Y einen Anil- oder Ketalrest darstellt, können aus den Verbindungen der Formel II, für welche Y ein Sauerstoffatom bedeutet, nach bekannten Methoden zum
Schutz von ketonischen Carbonylgruppen, beispielsweise durch Erhitzen des Ketons in einem inerten
933
Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, mit Anilin oder Äthylenglvkol in Anwesenheit einer
Spurenmenge an p-Toluolsulfonsäure oder Zinkchlorid
hergestellt werden. Das Gemisch wird vorzugsweise unter gleichzeitiger azeotroper Entfernung
von Wasser unter Rückfluß erhitzt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
der Phenothiazinderivate der Formel 1. das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Phenothiazinderivate
der allgemeinen Formel
(V)
CH2-CH-CH2-X1
CH3
CH3
20
in üblicher Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HN(R2J2
wobei R1, R2 und Y die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und X1 ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester^! darstellt,
kondensiert und, falls Y einen Anil- oder Ketalrest darstellt, diesen Rest durch saure Hydrolyse entfernt.
Beispielsweise ist X1 Chlor oder Brom, ein Methansulfonyloxy-p-Toluolsulfonyloxy-
oder Benzolsulfonyloxyrest. Die Kondensation wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen und Drücken in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, z. B. Äthanol, oder einem aromatischen
Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie beispielsweise eines tertiären
Amins, ζ. B. Pyridin oder Triäthylamin, oder eines Überschusses des Amins der allgemeinen Formel
HN(R2J2, in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzt, vorgenommen. Wenn Y die angegebene Schutzgruppe darstellt, so kann diese nach den zuvor
erwähnten Methoden entfernt werden.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Phenothiazinderivate der allgemeinen
Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
P(VII)
COOCH2-CH-CH2-N(R2)2
CH3
CH3
55
in der Y, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in üblicher Weise auf eine Temperatur
über 1000C erhitzt
Beispielsweise wird auf eine Temperatur zwischen 150 und 2800C bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung erhitzt.
Wenn Y eine der angegebenen Schutzgruppen darstellt, so kann diese nach den zuvor genannten Me-
thoden entfernt werden.
Die Phenotbiazin-10-carboxylate der allgemeinen
Formel XVII können durch Kondensation eines Phenothiazinderivats der allgemeinen Formel II mit
einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel
d-COO-CH2CHCH2N(R2)2
CH,
CH,
in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
ίο hergestellt werden.
Die Phenothiazin-10-carboxylate der allgemeinen
Formel XVII können auch durch Kondensation eines Phenothiazinderivates der allgemeinen Formel Il
mit Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
z. B. Toluol oder Xylol, unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(XlX)
COCl
in der R1 und Y die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, und anschließende Umsetzung mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel IV hergestellt
werden.
Die Phenothiazine der allgemeinen Formel I können beispielsweise auch nach folgenden, an sich bekannten
Verfahren hergestellt werden: durch Umsetzung eines Diphenylamine der allgemeinen Formel
(VIII)
CH2CHCH2N
CH3 R2
in der R1, R2, und Y die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit zwei Moläquivalentsn und einer katalytischen Menge Jod. Die Reaktion wird bei 15C
bis 200° C entweder durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in Abwesenheit eines Lösungsmittels
oder in Lösung in einem geeigneten inerten hochsiedenden Lösungsmittel, wie beispielsweise einem
halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. o-Dichlorbenzol, durchgeführt. Wenn Y eine Schutzgnippe
darstellt, so kann diese aus den erhaltener Produkten nach den oben beschriebenen Methoden
entfernt werden; durch Umsetzung eines 2-Cyanopzenothiazins der allgemeinen Formel
(XI)
CH2CHCH2N(R2)2
CH3
in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt
in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt
933
mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel R1MgX2 (XII)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X2 ein Chior-, Brom- oder Jodatom darstellt. Die
Reaktion kann nach bekannten Methoden für die Herstellung von Ketonen aus Nitrilen und Grignard-Reagentien,
beispielsweise durch Kondensation in Diäthyläther und anschließende Hydrolyse mit verdünnter
Mineralsäure, durchgeführt werden; durch Erhitzen eines Diphenylsulfids der allgemeinen Formel
X2 NH
CH2CHCH2N(R2J2
CH3
in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Anwesenheit von Kupferpulver
und einem Alkalicarbonat, z. B. Kaliumcarbonat. Das Erhitzen wird vorzugsweise in einem
hochsiedenden inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Nitrobenzol oder Dimethylformamid, vorgenommen.
Wenn Y eine Schutzgruppe darstellt, so kann diese nach den zuvor genannten Methoden entfernt
werden;durch Kondensation eines Phenothiazinderivates der allgemeinen Formel II mit einem Oxalylester
der allgemeinen Formel
CH,
COOCH2CHCH2N(R2I2
COOCH2CHCH2N(R2I2
COOCH2CHCH2N(R2I2
CH,
(XX)
in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Die Kondensation kann durch Erhitzen der Reaktionskomponenten
auf eine Temperatur über 1500C, beispielsweise bei 180 bis 2100C, gegebenenfalls in
Anwesenheit einer katalytischen Menge wasserfreiem Aluminiumchlorid, bis zur Beendigung der Kohlenmonoxyd-
und Kohlendioxydentwicklung durchgeführt werden. Wenn Y eine Schutzgruppe darstellt, so
kann diese wie zuvor beschrieben entfernt werden.
Die neuen Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel I können nach bekannten Methoden in Säureadditionssalze
übergeführt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die aus einem oder
mehreren der Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel I und/oder deren nichttoxischen Säureadditionssalzen
als Wirkbestandteil und üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen und überzügen
bestehen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Gemisch von 1,0 g 2-Valerylphenothiazin (hergestellt
nach der Methode von J. S c h m i 11, J. B ο it a r d, P. C ο m ο y, A. H a 11 ο t und M. S u q u e t.
Bull. Soc. chim. France, 1957, 938), 2,0 g gepulvertem
Kaliumhydroxyd und 200 ml trockenem Toluol wurdi in einer Dean-Stark-Apparatur 1 Stunde lang ei
hilzl. Das Gemisch wurde abgekühlt, und 12 m
einer 20%igen (Gewicht je Volumen) Lösung vor 3-Dimethylamino-2-methylpropylchlorid in Toluo
wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunder unter Rückfluß erhitzt.
Das erhaltene Gemisch wurde 5mal mit je 100 m Wasser gründlich gewaschen und mit 100 ml 2 n-Salz
ίο säure extrahiert. Der pH-Wert des sauren Extrakte;
wurde mit 10 n-Natriumhydroxydlösung auf 10 bis 11
eingestellt, und die abgeschiedene klebrige, gelbe Masse wurde 2mal mit je 250 ml Toluol extrahiert
Der Toluolextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und filtriert, unc
das FiItrat wurde auf einem Wasserbad unter vermindertem
Druck (15 bis 20 mm Hg) eingeengt 100 ml Xylol wurden zu dem zurückbleibenden ö zugegeben und auf einem Wasserbad unter vermindertem
Druck (15 bis 20 mm Hg) entfernt. Der gelb< ölige Rückstand wurde in 100 ml trockenem Diäthyläther
gelöst und mit einem geringen Uberschui
ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt, wöbe 10- ( 3 - Dimethylamino - 2 - methylpropyl) - 2 - valeryl
phenothiazin-hydrochlorid in Form blaßgelber Pris men (aus Äthylacetat) F. = 122 125°C, erhalter
wurde. Die Ausbeute betrug 0,1 g.
Durch Behandlung der Base mit Oxalsäure wurde 10 - (3 - Dimethylamino - 2 - methylpropyl) - 2 - valeryl
phenothiazin-hydrogenoxalat in Form blaßgelber Pris men vom F. = 92- 94° C (aus Äthylacetat) erhalten.
Ein Gemisch von 108 g 2-Valerylphenothiazin
42,8 g gepulvertem Kaliumhydroxyd und 310 ml einei 20%igen (Gewicht je Volumen) Lösung von 3-Di
methylamino-2-methylpropylchlorid in Toluol wurd<
in 300 ml Toluol unter Rühren in einer Dean-Stark Apparatur 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das er
haltene Gemisch wurde 2mal mit je 400 ml Wassei gewaschen und 3mal mit je 150 ml 4 n-Salzsäun
extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurder mit 500 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid
lösung behandelt. Das abgeschiedene öl wurde mi
500 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid
lösung gewaschen und dann mit 300 ml einer 2 n-Na triumhydroxydlösung und 300 ml Toluol behandelt
Das Gemisch wurde gut geschüttelt, die Toluol schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schichi
wurde 2mal mit je 100 ml Toluol extrahiert. Die ver einigten Toluollösungen wurden über wasserfreierr
Magnesiumsulfat getrocknet, und das Toluol wurde auf einem Dampfbad unter vermindertem Drucl
(15 mm Hg) abdestilliert. Es wurden so 147,0 g rohe;
10 - (3 - Dimethylamino - 2 - methylpropyl) - 2 - valeryl
phenothiazin erhalten, die dann in 750 ml Toluol ge löst wurden. Die Lösung wurde mit 5 g Entfärbungs
kohle 15 Minuten lang verrührt und filtriert. Da; Filtrat wurde mit weiteren 5 g Entiärbungskohle be
handelt und ohne Filtrieren mit 39 ml konzentrierte Salzsäure versetzt. Die Lösung wurde unter Rührer
in einer Dean-Stark-Apparatur 4 Stunden unter Rück fluß erhitzt und heiß filtriert, und das Filtrat wurde
langsam auf etwa 45 C abkühlen gelassen und be
f>5 dieser Temperatur l'/2 Stunden gehalten. Das Ge
misch wurde dann unter langsamem Rühren lang sam auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Die
erhaltene Festsubstanz wurde abfiltrierU mit 2000 m
933
Petroläther (Siedebereich: 40 bis 60°C) gewaschen,
unter vermindertem Druck (150 mm Hg) bei 600C
getrocknet und aus Äthyiacetat mit einem Gehalt, von 2% (Volumen je Volumen) Äthanol umkristallisiert.
Es wurden so 118,0 g 10-(3-DimethyIamino-2-meth
ylpropyl)- 2 - valerylphenothiazin - hydrochlorid
in Form blaßgelber Mikroprismen vom F = P2 bis 125° C erhalten.
Die Destillation von wie oben beschrieben erhaltenem rohem 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin
ergab die reine Base vom Kp. = 226 bis 228cC/0,05 mm Hg.
Durch Behandlung von wie oben beschrieben erhaltenem rohem 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin
mit der berechneten Menge Maleinsäure in Äthylacetat unter Rückfluß wurde nach Umkristallisation aus Äthylacetat 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazinhydrogenmaleat
in Form von blaßgelben Mikroprismen vom F. = 115 bis 1160C erhalten.
Durch Behandlung von wie oben beschrieben erhaltenem rohem 10-(3-Dimethjlamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin
mit einer ätherischen Lösung von Camphersäure wurde 10-(3-Dimethylamino-2
- methylpropyl) - 2 - valerylphenothiazin - camphorat in Form von blaßgelben Prismen vom F. = 83 bis
85 C erhalten.
Durch Behandlung von wie oben beschrieben erhaltenem rohem 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin
mit Embonsäure in Äthanol wurde nach Umkristallisation aus Propan-2-ol
10-( 3- Dimethylamine-2-methylpropyl)-2- valerylphenothiazinembonat
in Form von blaßgelben Prismen vom F. = 127 bis 131 C erhalten.
Durch Behandlung von wie oben beschrieben erhaltenem rohem 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyO-2-valerylphenothiazin
mit Amsonsäure in Äthanol wurde 10 - (3 - Dimethylamino - 2 - methylpropyl)-2-valerylphenothiazin-amsonat
in Form von blaßgelben Prismen vom F. = 141 bis 144 C erhalten.
Ein Gemisch von 4,0 g 2-lsovalerylphenothiazin,
1,6 g gepulvertem Kaliumhydroxyd und 2,1 g 3-Dimethylamino-2-methylpropylchlorid
in 200 ml Toluol wurde unter Rühren in einer Dean-Stark-Apparatur 8 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühü,
3mal mit je 100 ml Wasser gewaschen und 3mal mit je 50 ml 2 η-Essigsäure extrahiert. Der pH-Wert der
vereinigten sauren Extrakte wurde mit 2 n-Natriumhydroxydlösung auf 11 eingestellt, und das erhaltene
öl wurde 3mal mi' je 100 ml Diäthyläther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Diäthyläther
wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck (0,5 mm
Hg) 30 Minuten erhitzt, abgekühlt, mit 100 ml wasserfreiem Diäthyläther verdünnt und mit Oxalsäure in
Diäthyläther behandelt. Es wurden so 1,7 g 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-isovalerylphenothiazin-hydrogenoxalat
in Form von gelben Mikroprismen vom F. = 65 bis 68r C (Zers.) erhalten.
5,85 g 2-Isovalcrylphenothiazin in Form von gelben
Prismen vom F. = 193 bis 195 C nach Umkristallisation aus Toluol, das bei der obigen Herstellung verwendet
wurde, wurden aus 24,1 g 10-Acetylphenothiaiin,
12,55 g Isovalcrylchlorid und 40,0 g Aluminiumchlorid
in 400 ml Schwefelkohlenstoff nach der von
J. S c h m i 11 u. Mitarb., Bull. Soc. chim. France, 1957,
938 für die Herstellung von 2-Valerylphenothiazin beschriebenen Methode erhalten.
B e i s ρ i e 1 4
Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Ersatz des 2-Isovalerylphenothiazins
durch 5,5 g 2-Valerylphenothiazin und des 3-Dimethylamino-2-methylpropylchlorids
durch 3,9 g 3-Diäthyl-
amino - 2 - methylpropylchlorid wurde 10 - (3 - Diäthylamino
- 2 - methylpropyl) - 2 - valerylphenothiazin vom Kp. = 245 bis 250°C/0,5 mm Hg erhalten, das bei Behandlung
mit Oxalsäure in Diäthyläther 0,6 g 10-(3-Diäthylamino
- 2 - methylpropyl) - 2 - valerylphenothiazinhydrogenoxalat in Form von gelben Mikroprismen
vom F. = 148° C (Zers.) ergab.
2c 1,15 g Natrium wurden in kleinen Anteilen während
30 Minuten zu einer Lösung von 0,8 g gepulvertem Ferriniti it in 250 ml flüssigem Ammoniak bei
einer Temperatur von -30 bis -40 C unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde gerührt, bis die Blaufärbung
nach Grau umschlug, und es wurden dann 11,32 g 2-Valerylphenothiazin und anschließend nach
10 Minuten 13,7 g l-Brom-3-chlor-2-methylpropan zugegeben. Das Gemisch wurde bei —40 bis —50 C
4 Stunden lang und dann bei —30" C 1 Stunde lang gerührt. 4 g Ammoniumbromid (zur Zersetzung des
überschüssigen Natriumamids) und 50 ml wasserfreies Toluol wurden zugegeben, und das Gemisch
wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, wobei das Ammoniak verdampfen gelassen wurde.
Das Gemisch wurde filtriert und der Rückstand mit Toluol gewaschen. Die Toluolschicht wurde abgetrennt,
mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einer
Säule (Durchmesser: 2,5 cm; Höhe: 30 cm) von 120 g Aluminiumoxyd für die Chromatographie chromatographiert.
Die Säule wurde mit 1500 ml Toluol eluierl. Das Toluoleluat wurde gesammelt, und das Toluol
wurde durch Destillation unter vermindertem Druck (15 mm Hg) abdestilliert. Es wurde so rohes
10-( 3 -Chlor- 2- methylpropyl)- 2- valerylphenothiazin erhalten. (Bei der obigen Herstellung kann das
Natrium durch eine äquivalente Menge Kaliumhydroxyd mit einer katalytischen Menge Natrium
ersetzt werden.)
Ein Gemisch von 1,0 g rohem 10-(3-Chlor-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin,
15 g Dimethylamin und 15 ml Toluol wurde in einem verschlossenen
Rohr 20 Stunden bei 110 bis 120C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde aus dem Rohr mit 50 ml
Toluol herausgewaschen, und die Toluollösung wurde 30 Minuten bei 100 C erhitzt, um das überschüssige
Dimethylamin zu entfernen. Die Toluollösung wurde dann 3mal mit je 50 ml 2 η-Essigsäure extrahiert, und
der pH-Wert der vereinigten sauren Extrakte wurde mit lOn-Natriumhydroxydlösung auf 11 eingestellt.
Das erhaltene gelbe öl wurde 3mal mit je 75 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen
Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt.
Es wurde so mit den Produkten der Beispiele I und 2 identisches 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin-hydrochlorid
erhalten.
AO
2,2 g 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyloxycarbonyl)-2-valerylphenotbiazin
wurden 30 Minuten bei 250 bis 2800C erhitzt. Das Reaktionsgetnisch
wurde abgekühlt, mit 20 ml Diäthyläther behandelt und zur Entfernung des als Nebenprodukt erhaltenen
2-Valerylphenothiazins (0,2 g) filtriert. Das Filtrat
wurde mit 10 ml 2n-Salzsäure extrahiert, und die wäßrige Schicht wurde mit 2 n-Natriumhydroxydlösung
auf pH 11 eingestellt und 3mal mit je 50 mi
Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an
einer Säule (Durchmesser: 2,5 cm; Höhe: 30 cm) von 120 g Aluminiumoxyd für die Chromatographie chromatographiert.
Die Säule wurde nacheinander mit 250 ml Diäthyläther, 250 ml eines Gemisches von Diäthyläther
und Toluol in einem Volumenverhältnis von 1 :1 und 750 ml Toluol eluiert. Die Toluolfraktion
wurde gesammelt, und das Toluol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck (15 mm Hg)
entfernt, wobei 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin
erhalten wurde, das bei Behandlung mit ätherischem Chlorwasserstoff 0,5 g 10 - (3 - Dimethylamino - 2 - methylpropyl) - 2 - valerylphenothiazin-hydrochlorid
lieferte, das mit dem Produkt der Beispiele 1, 2 und 5 identisch war.
Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 10 - (3 - Dimethylamino - 2 - methylpropyloxycarbonyl)-2-valerylphenothiazin
wurde wie folgt erhalten:
In eine kräftig gerührte Lösung von 11,8 g2-Valerylphenothiazin
in 300 ml wasserfreiem Toluol wurde Phosgen bei 100 C während 10 Stunden eingeleitet.
Die Lösung wurde dann bei 100° C weitere 20 Stunden gerührt, und das Toluol wurde unter vermindertem
Druck (15 mm Hg) entfernt. Das zurückbleibende öl wurde in 50 ml Toluol gelöst und an einer Säule
(Durchmesser: 2,5 cm; Höhe: 30 cm) von 120 g Aluminiumoxyd zur Chromatographie chromatographiert.
Die Säule wurde mit 750 ml Toluol eluiert. Das erste gelbe Toluoleluat wurde gesammelt, und
das Toluol wurde unter vermindertem Druck (15 mm Hg) entfernt, wobei 7,0 g rohes 2-Valerylphenothiazin-10-ylcarbonylchlorid
erhalten wurde, die dann mit 4,0 g 3-Dimethylamino-2-methylpropan-l-ol in 80 ml wasserfreiem Aceton vermischt und 5 Stunden unter
Rückfluß erhitzt wurden. 50 ml Wasser und 2 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben, und das
Aceton wurde unter vermindertem Druck (15 mm Hg) entfernt. Der pH-Wert des wäßrigen Rückstands
wurde mit 2 n-Natriumhydroxydlösung auf 11 eingestellt,
und das erhaltene öl wurde 2mal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Behandlung mit ätherischem Chlorwasserstoff
wurden nach Umkristallisation aus Äthylacetat 5,2g 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyloxycarbonyl)
- 2 - valerylphenothiazin - hydrochlorid in Form von Prismen vom F. = 156°C erhalten. 3,5 g
hiervon wurden dann in Wasser gelöst. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wurde mit 2 n-Natriumhydroxydlösung
auf 11 eingestellt, und die Lösung wurde 2mal mit je 75 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, und der Äther wurde verdampft. Es wurden so 2,2 g 10-(3-Dimethylamino-2
- methylpropyloxycarbonyl) - 2 - valerylphenothiazin in Form eines Öls erhalten.
Eine Lösung von 14,2 g 2-Valerylphenothiazin in lüml o-Dichlorbenzol wurde auf 1*75" C erhitzt, und
eine Lösung von 7,0 g 3-Dimethylamino-2-methylpropan-1-ol
in 12,5 g Diäthylcarbonat wurde tropfenweise
während 1 Stunde zugegeben. Die Temperatur des Gemisches wurde 2 Stunden bei 175 C gehalten
und dann allmählich auf 210° C (durch Abdestillieren niedriger siedender Materialien) erhöht, bei welchem
;o Wert sie dann 13 Stunden gehalten wurde. Das Gemisch
wurde abgekühlt und 3mal mit je 125 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen
wurden 4mal mit je 100 ml 2 η-Essigsäure extrahiert, und der pH-Wert der vereinigten wäßrigen Extrakte
wurde dann mit 10 n-Natriumhydroxydlösung auf 11
eingestellt. Das erhaltene öl wurde 3mal mit je 125 ml Diäthyläther extrahiert, und der erhaltene
Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Destillation unter vermindertem
Druck wurden 8,0 g 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin
vom Kp. = 210 bis 215°C/O,O5 mm Hg erhalten. Das Infrarotspektruni
war mit demjenigen einer Probe des wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellten 10-(3-Dimethylamino-2-me-
thylpropyl)-2-valerylphenothiazins identisch.
Ein Gemisch von 3,6 g 2-Valerylphenothiazin-anil.
1,1g gepulvertem Kaliumhydroxyd und 5,0 g 3-Dimethylamino-2-methylpropylchlorid
in 100 ml trokkenem Toluol wurde in einem Dean-Stark-Wasserabscheider 6'/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die
Toluolschicht wurde dann von dem anorganischen Rückstand abdekandiert und 3mal mit je 75 ml Wasser
gewaschen. Die Toluolschicht wurde mit 100 ml 2 η-Salzsäure behandelt, 2 Minuten geschüttelt und
dann 10 Minuten stehengelassen (um die Carbonylverbindung freizusetzen). Die saure Schicht wurde
abgetrennt, und der pH-Wert wurde mit 10 n-Natriumhydroxydlösung auf 11 eingestellt. Das erhaltene öl
wurde 3ma) mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten Diäthylätherlösungen wurden
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wurde abdestilliert, und der Rückstand
wurde auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck (0,05 mm Hg) 30 Minuten erhitzt. Das Infrarotspektrum
des zurückbleibenden 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazins (3,5 g)
war mit demjenigen einer gemäß Beispiel 2 hergestellten Probe identisch.
Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 2-Valerylphenothiazin-anil wurde
wie folgt erhalten:
Ein Gemisch von 21,3 g 2-Valerylphenothiazin, 18,6 g redestilliertem Anilin, 1,0 g frisch geschmolzenem
Zkikchlorid und 5 ml trockenem Xylol wurde unter Rühren 5'/2 Stunden in einer Dean-Stark-Apparatur
bei 180 bis 2200C erhitzt (etwa 1,4 ml Wasser
wurden abgetrennt). Das Gemisch wurde dann in einen Becher gegossen und über Nacht kristallisieren
gelassen. Die erhaltene feste Masse wurde lOmal mit
je 75 ml Diäthyläther extrahiert. Durch Eindampfen der vereinigten Diäthylätherextrakte wurden 15 g
eines gelben Rückstandes erhalten. Dieser Rückstand wurde 3mal aus Benzol umkristallisiert, wobei 5,0 g
2-Valerylphenothiazin-anil in Form von blaßgelben Prismen vom F. = 16I0C erhalten wurde.
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen FormelO
C-R1in der Y ein Sauerstoffatom oder einen Anil- oder Ketalrest bedeutet, in üblicher Weise mit einer Verbindung der allgemeinen FormelX-CH2-CH-CH2- N(R2I2in der X ein Halogenatom, einen Schwßfelsäure- oder Sulfonsäureesterrest oder einen Niedrigalkylcarbonat-, Carbamat-, Monoalkylcarbamat- oder Dialkylcarbamatrest bedeutet, umsetzt, wobei R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und, falls Y einen Anil- oder Ketalrest darstellt, diesen Rest durch saure Hydrolyse entfernt, wobei man vor der Umsetzung des Produkts, für welches X ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest darstellt. das Phenothiazinderivat in üblicher Weise mit einem Alkaliamid, -hydrid oder -hydroxyd behandelt, oder daß man ein Phenothiazinderivat der allgemeinen FormelC-R1Ketalrest darstellt, diesen Rest durch saure Hydrolyse entfernt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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GB1621969 | 1969-03-27 |
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