DE2014860A1 - Neue Phenothiazinderivate - Google Patents

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Kcenigsberger - Dipl. Phys. R. Holzbauer

Dr. F. Zumstein jun. Patentanwälte

8 München 2, Bräuhausstraße 4/III

Ca-e 638

MAY & BAKER LIMITE!;, Dagenhain, Essex / Großbritannien

Neue Phenothiazinderivdte

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenothiazinderivate, V'-rfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung, die diese enthalten.

Es ist bekannt, daß verschiedene R-substituierte Phenothiasin.-derivate wertvolle therapeutische Eigenschaften, besitzen. Einige sind bei der Behandlung von psychiatrischen Störungen, insbesondere denjenigen, bei denen eine Steigerung der psychomotorischen Aktivität vorhanden ist, brauchbar. Einige sind bei der Bekämpfung von Erbrechen, beispielsweise bei Reisekrankheit, Schwangerschaftserbrechen und Bestrahlungskrankheit, brauchbar. Einige sind wirksame Antagonisten von Histamin und 5-Hydroxytryptamin und bei der Behandlung gewisser allergischer und prv>riti:!cher Zustände verwendbar. Noch andere sind beispielsweise als Hustenmittel brauchbar. Es hat sich jedoch gezeigt, daß unter der "sehr großen Zahl von möglichen N-substituierten Phenothiazinverbindungen, die bisher vorgeschlagen oder geprüft wurden, sich nur verhältniSi-iässig wenige Typen als in der Human- oder Veterinärmedizin brauchbar .erwiesen ha-

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BAD OR1ÖINAI

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ben und daß sich sowohl die Art als auch der Grad der brauchbaren Wirkung selbst bei offensichtlich kleinen Änderungen in der chemischen Struktur vollständig ändern kann.

In der britischen Patentschrift 816 582 sind 3-Acyl-N-dialkylaminoalkylphenothiazine (wobei der Ausdruck "Acyl¹¹ allgemein den Rest einer Carbonsäure bedeutet) und insbesondere 3-Acyl-N-v.--dialkylaminoalky!phenothiazine beschrieben. Alle in dieser Patentschrift speziell beschriebenen Phenothiazinderivate, einschließlich des 3-Acetyl- und 3-Propionyl-N- }f -dimethylaminopropylphenothiazins, 3-Acetyl- und 3-Propionyl-N- Jf-diäthylFjnino propylphenothiazins und 3-Acetyl-N-ß-dimethylaminoäthylphenothiazins weisen eine an dem Stickstoffatom des Phenothiazinrings gebundene geradkettige Alkylengruppe, nämlich -CH₂CH₂- oder -CH₀CH₂CH₂-, auf. In der genannten britischen Patentschrift ist keine Beschreibung der pharmakologisehen Eigenschaften der 3-Acyl-N-dialkylaminoalkylphenothiazine ausser bezüglich des J5-Acetyl-N-V-dimethylaminopropylphenothiazins (Acepromazin) gegeben, für welches angegeben ist, dass es infolge seiner narkotischen und lokalanästhetischen Wirkung, durch seine antiemetische Wirkung, durch seine hypothermische Wirkung und durch seine dämpfende Wirkung auf die Nervenzentren, allein verwendet,eine hypnotische Wirkung besitzt, die Chlorpromazin nicht hat. Die genannte Verbindung ist nach "The Merck Index" (8. Auflage, 196ö, Seite 12) als Tranquilizer verwendbar.

In der britischen Patentschrift 871 002, die Zusatz zu der Patentschrift 816 582 ist, sind weitere spezielle 3-Acyl-N-dialkylaminoalky!phenothiazine beschrieben, die alle eine an dem Stickstoffatom des Phenothiazinrings gebundene geradkettige AI7-kylengruppe oder die AlJcylengruppe -CH₂-CH- aurweisen, wobei

CH,

die Acylgruppe Acetyl, Propionyl, aminosubstituiertes Propionyl, Butyryl oder Valeryl ist. Von den in der britischen Patentschrift 871 002 beschriebenen Phenothiazinen wird dort allgemein angege-

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ben, daß sie eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem und andere therapeutisch wertvolle Eigenschaften haben, wobei die wesentlichsten pharmakologisehen Eigenschaften typischer Verbindungen wie folgt angegeben sind':

Saures Maleat von 3-Butyryl-N- ^-dimethylaminopropylphenothiazin (oder 3-Butyrylpromazin): Neuroplegisch," dämpfend " (Zentralnervensystem), potenzierend (liirkose und Lokalanästhesie), adrenolytisch, hypotensiv, wenig toxisch; .

Saures Maleat von 3-Acetyl-N-ß-dimethylaminopropylphenothiazin (oder 3-Acetylpromethazin): Schwach dämpfend, schwach adrenolyvisch, parasympatholytisch, antihistaminisch, wenig toxisch;

^-Acetyl-N-E-dimethylaminopropylphenothiazin-methojodid (oder 3-Acetylpromethazin-methojodid): Dämpfend, adrenolytisch,. hyeotensiv, parasympatholytisch, sehr stark antihistaminisch, Inhibitor der Magensekretion, sehr wenig toxisch;

Saures Maleat von 3-Propionyl-N-ß-dimethylaminopropylphenothiazin (oder 3-I^>ropionylpromethazin): Stark dämpfend, hypnotisch, antikonvulsiv, lokälanästhetisch, schwach adrenolytisch, parasympatholytisch, stark antihistaminisch, spasmolytisch, sehr wenig toxisch;

Saures Diphosphat von 3-ß-Korpholinopropionyl-N- y-dimethylarninopropylphenothiazin: Dämpfend,_ adrenolytisch, hochgradig hypotensiv, ziemlich wenig toxisch.

Keine der in den britischen Patentschriften 816 582 und 871 002 für ttie dort ueaciu-ieuenen FhexiuLiiia^iiJiüexivctLt; ^,triiaiiiioeii piiaxma— kologischen Eigenschaften, einzeln cder in Kombination genommen. legt eine mögliche Brauchbarkeit bei der Herabsetzung von Spastizität, beispielsweise im Sicelettmuskel bei durch Störungen in der 'Pyramidenbahn bedingter Spastizität nahe. Bei der Behandlung von spastischen Zuständen ist es außerordentlich erwünscht, daß das verwendete Produkt wenig oder keine unerwünschten Nebenwirkungen

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-ι·- · 20U860

bei der angewendeten Dosierung aufweist, wobei eine sedative Wirkung eine besonders nachteilige Nebenwirkung in dieser Beziehung ist, da ein Medikament, das Spastizität herabsetzt, jedoch auch bei dem Patienten zu einem Zustand der Sedation führt, wenig praktische Brauchbarkeit besäße. So wurden gewisse der pharmakologisehen Eigenschaften, die in den britischen Patent-" Schriften 816 582 und 371 002 für die Klasse der 3-Acyl-10-dialkylaminoalkylphenothiazine beschrieben sind, beispielsweise die narkotischen Eigenschaften, die dem Ac ep rom a'6 in in der britischen Patentschrift 816 582 zugerchrieben werden, klar darauf hinweisen, daß die Klasse von Substanzen bei der Behandlung spastischer Zustände contra-indiziert wäre.

Es sei bemerkt, daß in den britischen Patentschriften 816 582 und 871 002 die Beilstein-Norcenklatur verwendet wird, bei welcher die 3-Stellung des Phenothiazinrings der 2-Stellung bei dem Nomenklatursystem entspricht, das hier zur Beschreibung der erfindungsgemässen Verbindungen, wie es beispielsweise im folgenden in der Allgemeinformel I verwendet wird,

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bei Substitution in der 2-Stellung (oder 3-Stellung gemäß der Beilstein-Nomenkla-i tür) des Phenothiazinrings durch eine Alkanoylgruppe mit nur fünf Kohlenstoffatomen oder eine Cyclοalkanearbonylgruppe mit k vier bis sieben Kohlenstoffatomen, verbunden mit einer Substitution der 10-Stellung des Phenothiazinrings durch eine Dialkylaminoalkylgruppe mit der speziellen verzweigten Alkylenkette

- , die das Stickstoffatom des Phenothiazinrings mit

CH

einer Aminogruppe der Formel NR R ,(worin R und Έτ gleich oder voneinander verschieden sein können und geradkettige oder verzweigte. Alkyl gruppen mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeuten) verbindet, die erhaltenen Phenothiazinderivate und ihre Oxime und die nicht-toxJLschen Säureadditionssalze von beiden wirksam· bei der Herabsetzung von "durch"Störungen in der _

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"■ ⁵ -. 20U860.

'Pyramidenbahn bedingter Spastizität bei Dosen von beispielsweise 50 bis 150 mg Wirksubstanz (berechnet als Base) je Tag bei oraler Verabreichung in unterteilten Dosen sind, die nicht zu signifikanten unerwünschen sedativen Nebenwirkungen führen.

Erfindungsgemäß v/erden daher neue, bei der Behandlung spastischer Zustände brauchbare Phenothiazinderivate geschaffen, dip der folgenden allgemeinen Formel entsprechen

CH₂CH CH₂NR²R⁵

CH,

in der R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit vier Kohlenstoffatomen oder eine Cyclo alkylgruppe' mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Cyclopropyl oder Cyclobutyl, darstellt und R und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl- oder Äthylgruppen, insbesondere Methyl, bedeuten, sowie deren Oxime und Säureadditionssalze von beiden.

Die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel I haben eine asymmetrische Struktur und können daher in optisch isomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst alle diese Jb'ormen und Racemate und Gemische davon. . ^ι

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines · Phenothiazinderivates der allgemeinen Formel

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II

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ϊ ein Sauerstoffatom oder eine die Carbonylgruppe schützende Gruppe, beispielsweise eine Anilgruppe = N C^ H₁-, oder eine Ketalgruppe

^O CH₂

bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen

—CH₂ Formel

XCH₂CHCH₂NR²R⁵ _ιτχ

CH₃

in aer R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Atom oder eine Gruppe darstellt, von dem oder der bekannt ist, daß sie zur Einführung einer Aminoalkylgruppe in die 10-Stellung des Phenothiazinrings verwendbar ist, wie beispielsweise den Säurerest eines reaktiven Esters, wie beispielsweise ein Kalogenatom, z. B. Chlor oder Brom, oder einen Schwefelsäureoder Sulfonsäureesterrest, beispielsweise eine Methansulfonyloxy-, ρ-Toluolsulfonyloxy- oder Benzolsulfonyloxygruppe, oder eine Carbamat-, Mono- oder Di-niedrig-alkyl-carbamat-. oder Diniedrig-alkyl-carbonat-gruppe, hergestellt. Vorzugsweise enthalten die niedrigen Alkylgruppen der Carbamat- und C arbo Ent gruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome.

Wenn X den Säurerest eines reaktiven Esters darstellt, wird die Reaktion vorzugsweise durchgeführt, indem zuerst das Phenothiazin der Formel II mit einem Alkaliamid, beispielsweise Natriumamid, oder einem Alkalihydrid, beispielsweise Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise flüssigem Ammoniak,

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■ - ⁷ -; · 2QU860.

Dimethylformamid öder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder Xylol, behandelt wird oder das Phenothiazin deif Formel II mit einem Alkalihydroxyd, beispielsweise Kaliumhydroxyd, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff behandelt wird, um V/asser zu entfernen, und das 10-Alkalimetallderivat des Phenothiazine der Formel II zu bilden* und dann die Verbindung der Formel III (in der X den Säurerest eines reaktiven Esters bedeutet) zu dem Gemisch zugegeben wird, um das Phenothiazin der Formel I zu bilden, das nach bekannten Mt-thoden isoliert und gereinigt werden kann. Wenn X eine Carbamate-, Mono- oder Di-niedrig-alkyl-carbamat- oder Di-niedrig-alkyl-carbonat-gruppe darstellt, so wird die Reaktion vorzugsweise vorgenommen, indem die Reaktionskomponenten zusammen erhitzt werden, vorzugsweise auf eine Temperatur über 150°C, insbesondere auf eine Temperatur von 200 bis 280⁰C, vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Katalysators, wie beispielsweise eines Alkalimetallsalzes einer schwachen Säure, insbesondere in Anwesenheit von Natrium- und Kaliumformiaten, -acetaten, -carbonaten und neutralen -phthalaten, um das Phenothiazin der Formel I zu bilden, das nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden kann. (Vewünscbtenfalls kann die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel mit geeignet hohem Siedepunkt, beispielsweise o-Dichlorbenzol, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines basischen Katalysators durchgeführt werden. Vorzugsweise wird ein Überschuss der Verbindung der Formel III (in der X eine Carbamat-, i^ono- oder Di-niedrig-alkyl-carbamat- oder Di-niedrig-alkjl-carbonat-gruppe darstellt) gegenüber dem Phenothiazin der Formel II verwendet* Wenn X eine Di-niedrig-alkylcarbonat-gruppe, darstellt, so kann die Verbindiing der Formel III in situ hergestellt und umgesetzt werden, indem das Phenothiazin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HOCH₀CHCH₀NR²R⁵

2, 2 . >_IV

2 7>

(in der R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) in Anwesenheit eines basischen Katalysators, wie oben beschrieben, gemischt wird, ein Di-niedrig-alkyl-carbonat zugegeben wird, wo-

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"bei das Mol verhältnis von Phenothiazin zu Aminoalkohol der Formel IV und Di-niedrig-alkyl-carbonat vorzugsweise 1:2:4 beträgt, der Überschuß an Aminoalkohol und Dialkylcarbonat abdestilliert wird und weiter erhitzt wird, vorzugsweise auf eine Temperatur über 15O⁰C, insbesondere auf eine Temperatur von 200 bis 280⁰C, um das Phenothiazin der Formel" I zu bilden, das nacli bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden kann. Die Verbindungen der Formel III, für welche X eine Di-niedrig-alkylcarbonat -gruppe bedeutet, können durch Umsetzung eines Di-niedrig-alkyl-carbonat s, beispielsweise von Diäthylcarbonat, mit einer Verbindung der Formel IV in Anwesenheit eines basischen k Katalysators, wie oben beschrieben, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel III, für welche X eine Carbamat- oder Mono- oder Di-niedrig-alkyl-carbamat-gruppe darstellt, können

4 5 durch Umsetzung eines Carbamoylchlorids der Formel R IrNCOCl (worin R und R< jeweils ein Wa.sserstoffatom oder eine niedrig-Alkyl-gruppe bedeuten) mit einer Verbindung der Formel IV, vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, beispielsweise Triethylamin, hergestellt werden.

Wenn eine Schutzgruppe in dem Ausgangsmaterial der Formel II vorhanden ist, so kann diese Schutzgruppe entfernt und das 3-Acylphenothlazinderivat der Formel I aus dem erhaltenen Produkt freige- ψ setzt werden, indem man eine Behandlung mit verdünnter Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, vornimmt.

Die Ausgangsmaterialien der Forme'l II, für welche Y ein Sauerstoffatom darstellt, können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise nach der Methode von J. Schmitt u.Mitarb. Bull.Soc.chim.Fr., 1957, 938; A. Takeda und H. Nishimura, Chem. pharm. Bull., Tokyo, 1962, 1£, 1; S. P. Massie u. Mitarb., J.org. Chem., 1956, 21/ 1006.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II, für welche Y eine Schutzgruppe darstellt, können aus den Verbindungen der Formel II, für

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welche Y ein Sauerstoffatom bedeutet, nach bekannten Hethode'n .zum Schutz von ketonischen Carbonylgruppen, beispielsweise durch Erhitzen des Ketone in einem inerten Losungsmittel_t wie beispielsweise Toluol oder Xylol, mit Anilin oder Äthylenglykol in Anwesenheit einer Spurenmenge an p-Toluoisulfonsäure oder Zinkchlorid hergestellt werden. Das Gemisch wird vorzugsweise unter gleichzeitiger azeotroper Entfernung von Wasser unter Rückfluss erhitzt. -

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Phenothiazinderivate der Formel I durch Kondensation eine.s Phenothiazine der allgemeinen Formel

in der E und Y die oben angegebenen Bedeutungen "besitzen und X den Säurerest eines reaktiven Esters, beispielsweise ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, oder einen Schwefelsäure- ader Sulfonsäureesterrest, beispielsweise einen Methansulf dnylo2£y-?s p-Toluolsulfonyloxy- oder Benzol sulfonyloxyre st/bedeutet, Jiit einem Amin der* allgemeinen Formel HHR R- , in der R und 'Jp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt* Die Kondensation wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen und Drucken in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, z. B« Äthanol, oder einem aromatischen Kohlen·*? wasserstoff, z. B. Toluol, in Anwesenheit eines Säurea^epto^s, wie beispielsweise eines tertiären Amins, z. B« Pyridin oder Triethylamin, oder eines Überschusses des Amins der allgemeinen.. Formel HNR R , in der R und R^ d.ie oben angegebenen Bedeutragen besitzen, vorgenommen. Venn Y eine Schutzgruppe darstellt,

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so kann diese nach, den zuvor erwähnten Methoden entfernt werden. . .

Die Ausgangsmaterialien der Formel V, für welche X ein Cnloratom darstellt, können durch Umsetzung eines 10-Alkalimetallderivats eines Phenothiazine der allgemeinen Formel II, hergestellt wie zuvor "beschrieben, mit i-Brom^-chlor^-methylpro- »pai:. hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in flüssigem Ammoniak oder einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol oder Xylol, durchgeführt.

Die Ausgangsmaterialien der Formel V können auch durch Behandlung eines 10~Hydroxyalkylphenothiazins der allgemeinen Formel

CH₀CHCH₀OH

CH,

VI

in der R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Reagens, das zum Ersatz der Hydroxygruppe durch ein Atom oder eine Gruppe X , wie zuvor definiert, befähigt ist, beispielsweise einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Fhosphortribrdmid, oder einem SuIfonylhalogenid, z. B. p-Toluolsulfonylcblorid oder Benzolsulfonyl-/ Chlorid, hergestellt werden.

Die 1O-Hydroxyalkylphenothiazine der allgemeinen Formel VI können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

VII

CH

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in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z eine Schutzgruppe für die Alkoholfunktion, beispielsweise eine Tetrahydro-2-pyranyl-gruppe, bedeutet, mit einem 10-Alkalimetallderivat eines Phenothiazins der allgemeinen Formel Ii, das wie zuvor beschrieben hergestellt ist, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, zvB. Toluol oder Xylol, durchgeführt. Nach der Reaktion- wird die Schutzgruppe Z nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Erhitzen mit einem Überschuß einer verdünnten wässrigen Mineralsäure, z. B. Salzsäure, wenn Z eine Tetrahydro-2royranyI-igruQDe bedeutet, entfernt, um die 10-Hydroxyalkylphenothiazine der Formel VI zu erhalten.

Die Verbindungen der Formel VII, für welche Z eine Tetrahydro-2-pyranyl-gruppe darstellt, können nach bekannten Methoden aus den entsprechenden Alkoholen, d. h. Verbindungen der Formel VII, für welche Z ein Wasserstoffatom darstellt, hergestellt werden, beiFpleleweise durch Umsetzung mit 2,3-Dihydropyran in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel·, wie beispielsweise Diäthyläther, in Anwesenheit einer Spur einer konzentrierten Mineralsäure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, oder einer wasserfreien organischen Säure, wie beispielsweise Methansulfonsäure.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Phenothiazine der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines Diphenylamins der allgemeinen Formel

CH₂CHCH₂IT

ι ·\

GH,

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VIII

in der R , H₁ E^ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit zwei Moläquivalenten Schwefel und einer katalytischen Menge Jod hergestellt. Die Reaktion wird bei 150 bis 200⁰C entweder durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Lösung in einem geeigneten inerten hochsiedenden Lösungsmittel, wie beispielsweise einem halogenier· ten aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. o-Dichlorbeneol,durchgeführt. Wenn X eine Schutzgruppe darstellt, so kana diese aus den erhaltenen Produkten nach den oben beschriebenen Methoden entfernt werden.

Diphenylaminderivate der allgemeinen Formel VIII können durch Alkylierung von Diphenylaminderivaten der allgemeinen Formel

IX

in der R und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel III hergestellt werden. Die Reaktion kann nach jeder bekannten Methode für die Alkylierung von sekundären Aminen vorgenommen werden, beispielsweise durch Erhitzen ^ der Reaktionskomponenten in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, in'Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie beispielsweise eines tertiären Amini, z. B. Triethylamin, oder eines Alkalihydroxyds oder -carbonate.

Die Diphenylaminderivate der allgemeinen Formel IX können durch Kondensation von Anilin mit einem m-Bromalkanophenon der allgemeinen Formel

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in der R und Γ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. Die Kondensation kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden, wie beispielsweise Erhitzen der Reaktionskomponenten in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie beispielsweise Natriumbicarbonat, unter Rückfluß.

Die m-Bromalkanophenone der allgemeinen· Formel X können aus den entsprechenden m-Aminoverbindungen (die ihrerseits nach der Methode von H. Oelschläger, Arzneimittel-Forsch., 1958, <B, 532 hergestellt werden können) durch Diazotierung der Aminogruppe und Behandlung mit Cuprobromid hergestellt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Phenothiaminderivate der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines 2-Cyanophenothiazine der allgemeinen Formel .

XI

CH₂CHCH₂Im²R⁵

OH-

in der R und H? die oben angegebenen Bedeutungen '■besitzen, mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel

1 ?

R ¹MgX^

XII

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in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X^ ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, hergestellt· Die Beaktion kann nach bekannten Methoden für die Herstellung von Ketonen aus Nitrilen und Grignard-Reagentien, beispielsweise durch Kondensation in Diäthyläther und anschließende Hydrolyse.mit verdünnter Mineralsäure, durchgeführt werden.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-Cyanophenothiazine der allgemeinen Formel XI können nach den Methoden von P. H. Craig u. Mitarb., J. org. Chem., 26, 1138 (1961), und der britischen Patentschrift 805 886 hergestellt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel I durch Erhitzen eines Diphenylsulfids der allgemeinen Formel

XIII

2*3

in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Anwesenheit von Kupferpulver und einem Alkalicarbonat, z. B. Kaliumcarbonat, hergestellt. Das Erhitzen wird vorzugsweise in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Nitrobenzol oder Dimethylformamid, vorgenommen. Venn Ϊ eine Schutzgruppe darstellt, so kann diese nach den zuvor genannten Methoden entfernt werden. .

Die Ausgangsinaterialien der allgemeinen Formel XIII können durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit

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t 1 « f · 4

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Λ einem Aminodiphenylsulfid dor allgemeinen Formel

XIV

in der H , T und Jr die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden·

Die Kondensation wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Säure- akzeptore, wie beispielsweise eines,Alkalihydroxyds oder eines tertiärenAmins, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff« z· B. Toluol oder IyIoI₁ durchgeführt.

Die Aninodiphenylsulfide der allgemeinen Formel XIV können durch Kondensation ei nee Thiophenols der allgemeinen Formol XV (das seinerseits nach bekannten Methoden, z. B. der Methode von A. J. Saggiomo u. Mitarb., J. org. Chem., 1958, 2j5, 1906, hergestellt werden)

XV

in der X die oben angegebene Iiedeutnnig besitzt, 'irut einem $- Nitro-4-brom-alkanophenon der allgemeinen Formel XVI (das sei nerseits nach bekannten Methoden, z. B. H. Oelschläger, Justus Liebigs Ann. Chem., 1961, 6*1, 81, hergestellt wird)

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XVI

in der R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und anschließende Reduktion der Nitrogruppe in dem Kondensationsprodukt zu einer primären Aminogruppe hergestellt werden. Die Kondensation wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Äther, z. B. Diethylether, einem Alkohol, ^ z. B. Äthanol, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder Toluol, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie beispielsweise eines Alkalicarbonats oder -hydroxyds oder eines tertiären Amins, durchgeführt. Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe kann nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Einwirkung von Stannochiorid, Eisen und Essigsäure oder Zinn und Salzsäure, vorgenommen werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Phenothiazinderivale der allgemeinen Formel I durch Decarboxylierung eines Phenothiazin-10-carboxylats der allgemeinen Formel

XVII

COOCHoCHCH₂NR'

Λ Ρ 'S

in der R , R , Έ/ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Erhitzen des Carboxylats auf eine Temperatur über 10O⁰C, beispielsweise auf eine Temperatur zwischen 150 und 280°C, bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwxcklung hergestellt.

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Wenn Y eine Schutzgruppe darstellt, so kann diese nach den zuvor genannten Methoden entfernt werden.

Die Phenothiäzin-10-carböxylate der allgemeinen Formel XVIX Können durch Kondensation eines Phenothiazinderivats der allgemeinen Formel II mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel ■

XVIII

GH,

in der R und V? die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden, .

DiePhenothiazin-10-carboxTlate der allgemeinen Formel XVII können auch durch Kondensation eines Phenothiazinderivates der all-? gemeinen Formel II mit Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol oder Xylol, unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel .

XIX

in der R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und aiisciilieBenae Umsetzung mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel IV hergestellt werden. "■"./■■■" _v

Die Reaktionen von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel VIII und von Verbindungen der Formel IX mit Verbindungen der Formel IV können in einem inerten Lösungsmittel, wie "beispielsweise einem aromatischen Kdh'lenwasserstoff, s_o Bo

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oder Xylol, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise eines Alkalicarbonate oder -hydroxyds oder eines tertiären Amins, durchgeführt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel I durch Kondensation eines Phenothiazinderivates der allgemeinen Formel II mit einem Oxalylester der allgemeinen Formel

COOCH₂CHCh₂NE²R³

in der R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt. Die Kondensation kann durch Erhitzen der Reaktionskomponenten auf eine Temperatur über 150⁰C, beispielsweise bei 180 bis 210⁰C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer katalytischen * Menge wasserfreiem Aluminiumchlorid, bis zur Beendigung der Kohlenmonoxyd- und Kohlendioxydentwicklung durchgeführt werden. Wenn T eine Schutzgruppe darstellt, so kann diese wie zuvor beschrieben entfernt werden.

Die Oxalylester der allgemeinen Formel XX können nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung von Dinatriumoxalat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder durch Umsetzung von Oxalylchierid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel fV, hergestellt werden.

Die Oxime der 2-Acylphenothiazine der allgemeinen Formel I können durch Behandlung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Hydroxylamin, vorzugsweise in Form eines Säureadditioassalzes, z« B. Hydroxylamlahydrochiorid, hergestellt

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werden» Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur * "beispielsweise bei 40 bis 100⁰C, in einem wässrigen oder wässrig-organischen Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, oder einem wässrigen niedrigen Alkanol, z. B. wässrigen Äthanol, durchgeführt. .

Die neuen Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Oxime können nach bekannten Methoden in Säureadditionssalze übergeführt werden« Diese Salze können durch Umsetzung von Säuren mit den Phenothiazinderivaten und deren Oximen in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel können beispielsweise Alkohole, Ester, Ketone, Äther oder chlorierte Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Alternativ kann Wasser mit Vorteil als anorganisches«Lösungsmittel verwendet werden. Das gebildete Säureadditionssalz wird ausgefällt, erforderlichenfalls nach Einengen seiner Lösung, und durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Der hier verwendete Ausdruck "bekannte Methoden" bedeutet bisher verwendete oder in der Literatur beschriebene Methoden.

Die 2-Acy!phenothiazine der allgemeinen Formel I und ihre Oxime und die nicht-toxischen Säureadditionssalze von beiden sind, wie bereits ausgeführt wurde, bei der Herabsetzung von durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastizität bei Dosen wirksam, die zu keinen signifikanten unerwünschten sedativen Nebenwirkungen führen. Von ganz besonderer Bedeutung für die Behandlung von spastischen Zuständen sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel 1. für welche R eine Alkylgruppe mit 4 Kohlenstoffatomen

2 3
darstellt und R und W Alfcylgruppen bedeuten, und insbesondere

2 "3 diejenigen Verbindungen, für welche beide Reste R und w Methyl- oder Äthylgruppen (vorzugsweise Methylgruppen) darstellen, und ganz besonders 10- (3-DimethylaminO~2-inethylpropyl)-2-valerylphenothiazin.

Zu therapeutischen Zwecken können die Basen der allgemeinen For-

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mel I und ihre Oxime als solche oder in Form von nicnt-toxisehen Säureadditionssalzen verwendet werden, d. h. der Salze, die Anionen enthalten, die für den Organismus in therapeutischen Dosen der Salze unschädlich sind (wie beispielsweise Hydrochloride und andere Hydrohalogenide, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Acetate, Propionate, Oxalate, Succinate, Benzoate, Pumarate, Malea/-. te, Citrate, Tartrate, Theophyllinate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methansulfonate, Äthanditulfonate, Amsonate und Embonate), so daß die den Basen innewohnenden günstigen physiologischen Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden.

Säureadditionssalze, die Anionen enthalten, die nicht verhältnismässig unschädlich sind, können bei der Herstellung von nichttoxischen Salzen, bei der Herstellung der Oxime' und bei der Isolierung und Reinigung der Basen verwendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 1,0 g 2-Valerylphenothiazin (hergestellt nach der Methode von J. Schmitt, J. Boitard, P. Comoy, A. Hallot und P M. Suquet, Bull. Soc. chim. France, 1957» 938), 2,0 g gepulvertem Kaliumhydroxyd und 200 ml trockenem Toluol wurde in einer Dean-Stark-Apparatur 1 Stunde lang erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und 12 ml einer 20 %-.i,gen (Gewicht Je Volumen) Lösung von $-Dimethylamino-2-methylpropyl Chlorid in Toluol wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Das erhaltene Gemisch wurde 5-mal mit Je 100 ml Wasser gründlich gewaschen und mit 100 ml 2n-Salzsäure extrahiert. Der pH-Wert ies sauren Extraktes wurde mit 10n-Natriumhydroxydlosung auf 10 bis 11 eingestellt, und die abgeschiedene klebrige gelbe Masse wurde 2-mal mit je 250 ml Toluol extrahiert. Der Toluol-.

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-■"21 -

20 H 86 Q

extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und filtriert ,und das Filtrat wurde auf einem Wasser- '· bad unter" vermindertem Druck (15 bis 20 mm Hg) eingeengt· 10.0 ml-Xylol wurden zu dem zurückbleibenden öl zugegeben "und au! einem Wasserbad, unter vermindertem Druck (15 bis 20 mm Hg) entfernt. Der gelbe ölige Rückstand wurde in 100 mltrockenem Diäthyläther »gelöst und mit einem geringen Überschuß ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt, wobei 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin-hydroclilorid.in form blassgelber Prismen (aus iithjlacetat)F = 122 - 125°ö, erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 0,1 g. ·

Durch Behandlung der Base mit Oxalsäure-wurde 10-?-(3~ö!m©th«Fl~ amino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazia-=-hydrogeiiQ2rälat in Form blaßgelber Prismen vom F « 92 -■ 9²S-⁰CCaUS Ithjlaeetät)erhalten. .

Beispiel 2 '

Ein Gemisch von 108 g 2-Valerylphenothiazin, 42,8g \ gepulverten! Kaliumhydroxyd und 310 ml einer 20 %-igen (Gewicht. Jö--Volumeji) Lösung von 3-Dimethylamino-2-methylpropylchlörid in Soluol wurde in 300 ml Toluol unter Rühren in einer Dean-Stark-Apparatux 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2-mal mit je 4-00 ml Wasser gewaschen und 3~mal mit ^e 150 ml: 4n-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte, wurden mit 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung Tbehandelt. Das abgeschiedene öl wurde mit 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit 300 ml einer 2n-Hatriumhydroxydlöstmg und 3QO ml Toluol "behandelt. Das Gemisch wurde gut geschüttelt, die Toluolschicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde 2-mal mit je 100; ml Toluol extrahiert. Die vereinigten ToluollÖsungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Toluol wurde auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck (15 nun Hg) abdestilliert. Es wurden so 147,0 g rohes 10-(3-«DiBiethylamino-2-iietliylprQpyl)^

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■ - 22 - . ■ 20U860 '

2-valerylphenothiazin erhalten, die dann in 750 ml Toluol gelöst wurden. Die Lösung wurde mit 5 g Entfärbungskohle 15 Minuten lang verrührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit weiteren 5 g Entfärbungskohle behandelt und ohne Filtrieren mit 39 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Lösung wurde unter Rühren in einer Dean-Stark-Apparatur 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert, und das Filtrat wurde langsam auf etwa '!-5⁰C abkühlen gelassen und bei dieser Temperatur 1 1/2 Stunden gehalten. Das Gemisch wurde dann unter langsamem Rühren langsam auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert, mit 2000 ml Pe^roläther (Siedebereich: 40 bis 60⁰C) gewaschen, unter vermindertem Druck (150 mm Hg) bei 60 C getrocknet und aus Äthylacetat mit einem Gehalt von 2 % (Volumen Je Volumen) Äthanol umkristallisiert. Es wurden so 118,0 g 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin-hydrcchlorid in Form blaßgelber Mikroprismen vom F « 122 - 125°C erhalten.

Die Destillatxcn von wie oben beschrieben erhaltenem rohem 10-(3-Dimeth.yla3iino-2-iaethyipropyl)-2-valerylphenothiazin ergab die reine Baae vom KP = 226 - 228°C/0,05 mm Hg.

Durch Behandlung von wie oben beschrieben erhaltenem rohem ^ 10-(3-Dimethylamino-2-nethylpropyl)-2-valerylphenothiazin mit P der berechneten Menge haleinsäure in Äthylacetat unter Rückfluß wurde nach Umkriatallisation aus Äthylacetat 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valery]phenothiazin-hydrogenmaleat in Form von blaßgelben Mikroprismen vom F = 115 - 116°C erhalten.

Durch Behandlung von wie obea beschrieben erhaltenem rohem 10-/ (3-DimethylsJttino-2-methylproijyl)~2^-valerylphenothiaziii mit einer ätherischen Lösung von Camphersäure wurde 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2~väierylpiienothiazin-camphorat in Form von blaßgelben Prismen von F - 83 - 85°C erhalten.

Durch Behandlung von wie oben beschrieben erhaltenem rohem 10-. (3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2~vale2ylphenothiazin mit

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f i * t »!■ I

Embonsäure in Äthanol wurde nach Umkristallisation aus Propan-, 2-ol 10-(5-Dimethylamino~2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazinembonat in Form von blaßgelben Prismen vom F = 127 - 131°C erhalten»

Durch Behandlung von wie oben beschrieben erhaltenem rohem 10-(3-Dimethyl3mino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin mit Amsonsäure in Äthanol wurde 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin-amsonat in Form von blaßgelben Prismen vom F m 141 - 144°C erhalten.

Beispiel 3 i

Ein Gemisch von 4,0 g 2-Isovalerylphenothiazin, 1,6 g gepulvertem Kaliumhydroxyd und 2,1 g 3-Diniethylamino-2-methylpropylchlorid in 200 ml Toluol wurde unter Rühren in einer Dean-Stark-Apparatur 8 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, 3-mal mit je 100 ml Wasser gewaschen und 3-mal mit je 50 ml 2n-Essigsäure extrahiert. Der pH-¥ert der vereinigten sauren Extrakte wurde mit 2n-Natriumhydroxydlösung auf 11 eingestellt, und das erhaltene öl wurde 3~i&al sai* je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Diäthyläther wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck (0,5 g mm Hg) 30 Minuten erhitzt, abgekühlt, mit 100 ml wasserfreiem " Diäthyläther verdünnt und mit Oxalsäure in Diäthyläther behandelt. Es wurden so 1,7 g 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-isovalerylphenothiazin-hydrogenoxalat in Form von gelben Mikroprismen vom F= 65 - 68°C (Zers.) erhalten.

5,85 g 2-Jsovaleryjphi^notJh.i&zi2i in Foriu von gelben Prisiueü vom F β 193 - 195°C nach Umkristallisation aus Toluol, das bei der obigen Herstellung verwendet wurde, wurden aus 24,1 g 10-Acetyl-r phenothiazin, 12,55 g IsovalerylChlorid und 40,0 g Alu-aiiniumehlorid in 400 ml Schwefelkohlenstoff nach der von J. Schmitt u. Mitarb., Bull. Soc. chim. France, 1957, 938 für die Herstellung von 2-Valerylphenothiazin beschriebenen Methode "«srh&Lten.

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Beispiel 4

Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Ersatz des 2-Isovalerylphenothiazins durch 5»5 6 2-Valerylphenothiazin und des J-Diniethylamino-S-methylpropylchlorids durch 3i9 g 3-Diäthylamino-2-methylpropylChlorid wurde 10-(3- " Diäthylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin vom KP » 245 - 25O°C/O,5 mm Hg erhalten, das bei Behandlung mit Oxalsäure in Diäthyläther 0,6 g 10-(3-Diäthylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin-hydrogenoxalat in Form von gelben Mikroprismen vom F ■ 148°C (Zers.) ergab.

Beispiel 5

1,15 g Natrium wurden in kleinen Anteilen während 30 Minuten zu einer Lösung von 0,8 g gepulvertem Ferrinitrat in 250 ml flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur von -30 bis -40⁰C unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde gerührt, bis die Blaufärbung nach Qrau umschlug, und es wurden dann 11,32 g 2-Valerylpbenothiazin und anschließend nac-h 10 Minuten 13>7 6 1-Brom-3-chlor-2-methylpropan zugegeben. Das Gemisch wurde bei -40 bis -50⁰C 4 Stunden lang und dann bei -30⁰C 1 Stunde lang gerührt. 4 g Ammoniumbromid (zur Zersetzung des überschüssigen Natriumamids) und 50 ml wasserfreies Toluol wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, wobei das Ammoniak verdampfen gelassen wurde. Das Gemisch wurde filtriert und der Rückstand mit Toluol' gewaschen. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einer Säule (Durchmesser: 2,5 cm; Höhe: 30 cm) von 120 g Aluminiumoxyd für die Chromatographie chromatographiert. Die Säule wurde mit 1500 ml Toluol eluiert. Das Toluoleluat wurde gesammelt, und das Toluol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck (15 mm Hg) abdestilliert. Es wurde so rohes 10-(3-Chlor-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin erhalten. C Bei der obigen Herstellung kann das Natrium durch eine äquivalente Menge Kaliumhydroxyd mit einer katalytischen Menge ' Natrium ersetzt werden].

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Ein Gemisch von 1,0 g rohem 1O-(3-Chlor-2-methylpropyl)-2- · valerylphenothiazin, 15 g Dimethylamin und 15 ml Toluol wurde in einem verschlossenen Rohr 20 Stunden bei 110 bis 12O⁰C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde aus dem Rohr mit 50 ml Toluol herausgewaschen, und die Toluollösung wurde 30 Minuten bei 100⁰C erhitzt, um das überschüssige Dimethylamin zu entfernen. Die Toluollösung wurde dann 3-mal mit je 50. ml 2n-Essigsäure extrahiert, und der pH-Wert der vereinigten sauren Extrakte wurde mit lOn-HatriumhydroxydlÖsung auf 11 eingestellt. Das erhaltene gelbe öl wurde 3-mal mit je 75 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit ätherischem Chlorwasserstoff' behandelt. Es wurde so mit den Produkten der Beispiele 1 und 2 identisches 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin-hydrochlorid erhalten.

Beispiel 6

2,2g 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyloxycarbonyl)-2-valerylphenothiazin wurden 30 Minuten bei 250 bis 280°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 20 ml Diäthyläther behandelt und zur Entfernung des' als Nebenprodukt erhaltenen 2-Valerylphenothiazins (0,2 g) filtriert. Das Piltrat wurde mit 10 ml 2n-Salzsäure extrahiert, und die wässrige Schicht wurde mit 2n-Natriumhydroxydlösung auf pH 11 eingestellt und 3-mal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ,an einer Säule (Durchmesser: 2,5 cm; Höhe: 30 cm) von 120 g Aluminiumoxyd für die Chromatographie chromatographiert. Die Säule wurde nacheinander mit 250 ml Diäthyläther, 250 ml eines Gemisches von Diäthyläther-und Toluol in e"3"ne~. Volimfenverhältnis von 1 : 1 und 750 ml Toluol eluiert. Die Toluölfraktion wurde gesammelt, und das Toluol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck (15 mm Hg) entfernt, wobei 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin erhalten wurde, das bei Behandlung mit äthe-' rischem Chlorwasserstoff 0,5 g. 10-(3.-Diinethylaminor2-ffl(Bthylpro'-" ' pyl)-2-valerylphenothiazin-hydrochlorid lieferte, das mit dem

009841/1941 bad

Produkt der Beispiele 1, 2 und 5 identisch war.

2ÜKS6Ö

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyloxycarbonyl)-2-valerylphenothiazin wurde wie folgt erhalten:

Jn eine kräftig gerührte Lösung von 11,8 g 2-Valerylphenothiazin in 300 ml wasserfreiem Toluol wurde Phosgen bei 100⁰C während 10 Stunden eingeleitet. Die Lösung wurde dann bei 100⁰C weitere 20 Stunden gerührt, und das Toluol wurde unter vermindertem Druck (15 mm Hg) entfernt. Das zurückbleibende öl wurde in 50 ml Toluol gelöst und an einer Säule (Durchmesser: 2,5 cm; Höhet 50 cm) von 120 g Aluminiumoxyd zur Chromatographie chromatographiert. Die Säule wurde mit 750 ml Toluol eluiert. Das erste gelbe Toluoleluat wurde gesammelt, und das Toluol wurde unter vermindertem Druck (15 nun Hg) entfernt, wobei 7»0 g rohes 2-Valerylphenothiazin-10-ylcarbonylchlorid erhalten wurde, die dann mit 4,0 g 5-Diniethylamino-2~methylpropan-1-ol in 80 ml wasserfreiem Aceton vermischt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurden. 50 ml Wasser und 2 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben, und das Aceton wurde unter vermindertem Druck C15 nun Hg) entfernt. Der pH-Wert des wässrigen Rückstands wurde mit 2n-Natriumhydroxydlösung auf 11 eingestellt, und das erhaltene öl wurde 2-mal mi·*, Je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Behandlung mit ätherischem Chlorwasserstoff wurden nach Umkristallisation aus Äthylacetat 5»2 g 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyloxycarbonyl)-2-valerylphenothiazinhydrochlorid in Form von Prismen vom F » 156°C erhalten. 3»5 g hiervon wurden dann in Wasser gelöst. Der pH-Wert der wässrige^ Lösung wurde mit 2n-Natriumhydroxydlösung auf 11 eingestellt,und die Lösung wurde 2-mal mit je 75 JB1 Diächyläther' extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,und der Äther wurde verdampft. Es wurden so 2,2 g 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyloxycarbonyl)-2-valerylphenothiazin in Form eines Öls erhalten.

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Beispiel 7

Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise, Jedoch ausgehend von 1,2 g 2-Cyclobutancarbonylpheno thiazin, 0,25.6 Natriumhydrid tmd 1,35 g^-Mmethylamino-S-methylpropyl Chlorid in 50 ml Toluol wurde 2-Cyclobutancarbonyl-10--(3>-diinethylamino-2-methylpropyl)-phenothiazin erhalten, das mit Oxalsäure in Diethylether behandelt wurde und nach Umkristallisation aus jtfchylacetat 0,2 g 2-Gyclobutancarbonyl-10-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-phenothiazin-hydrogenoxalat-hemihydrat in Form von blaßgelben Mikroprismen vom F = 92 - 94⁰C (Zers.) lieferte.

Das bei der obigen Herstellung verwendete 2-Cyclobutancarbonylphenothiazin wurde aus 32,0 g 10-Äcetylphenothiazin, 14,8 g Cyclobutancarbonylchlorid und 53,1 g Aluminiumchlorid· in 500 ml Schwefelkohlenstoff nach der von J. Schmitt u. Mitarb., Bull. Soe« chim. France, 1957, '938, für die Herstellung von 2-Valerylphenothiazin beschriebenen Methode erhalten. Das Produkt wu^de durch Auflösen in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff, Chromatographie an einer Säule (Durchmesser? 2,5 cm; Höhe: 30 cm) νοΛ 120 g Aluminiumoxyd für Chromatographie und aufeinanderfolgende EIution mit 500 ml Tetrachlorkohlenstoff, 600 ml eines Gem is chs von Tetrachlorkohlenstoff und Toluol in einem Volumenverhältnis von 1 : 1 und 1000 ml Toluol gereinigt. Die Tolüolfraktion wurde gesammelt, und das Toluol wurde unter vermindertem Druck(15 mm Hg) abdestilliert, wobei 1,2 g 2-Cyclobutancarbonylphenothiazin in Form von gelben Prismen vom F = 183 - 185°C erhalten wurden.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 15·»6 g 10-(3~Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin-camphorat (hergestellt wie in Beispiel 2) und 2,8 g Hydroxylaminhydrochlorid in 200 ml Wasser wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Gemischwurde abgekühlt, und der pH-Wert wurde mit 2n-Natriumhydroxydlösung auf 9 eingestellt. Die erhaltene dicke blaßgelbe Masse wurde abfiltriert, 4-ma£_vmit

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je 100 ml V/asser gewaschen und in einem Exsikkator über Silica gel während 24 Stunden getrocknet. Es wurden so 15>ö g rohes 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazinoxim vom F «= 95 - 10O⁰C erhalten. 1,0 g rohes Oxim wurden in 150 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und tropfenweise mit einar Lösung "von Oxalsäure in Diäthyläther behandelt, bis die Ausfällung vollständig war. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 1C0 ml Diäthyläther gewaschen und aus Äthylace^J,at um-■»tristallisiert. Es wurden so 0,45 g 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin-oxim-hydrogenoxalat in Form von blaßgelben Prismen vom F = 148 - 150⁰C erhalten.

Beispiel 9

Eine lösung von 14,2 g 2-Valerylphenothiazin in 10 ml o-Dichlorbenzol wurde auf 175°C erhitzt, und eine Lösung von 7,0 g ^-Dimethylamino-2-methylpropan-1-ol in 12,S g Diäthylcarbonat wurde tropfenweire während 1 Stunde zugegeben. Die Temperatur des Geraiscxis wurde 2 Stunden bei 175°C gehalten und dann allmäilich auf 210⁰C (durch Abdestillieren niedriger siedender Materialien) erhöht, bei welchem Wert sie dann 15 Stunden gehalten wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt und 3~nial mit je 125 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen wurden 4-mal mit je 100 ml 2n-Essigsäure extrahiert und der pH-P Wert der vereinigten wässrigen Extrakte wurde dann mit 1On-Natriumhydroxydlösung auf 11 eingestellt. Das erhaltene öl wurde 3-mal mit je 125 ml'Diäthyläther extrahiert, und der erhaltene Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Destillation unter vermindertem Druck wurden 8,0 g 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin vom Kp =

-*·" i"*i ~- ^''\ ·*> ι*** / C\ ι I^ mtn TTn- OT»'r» nT ί υτι Tino Tn fnn v»o "i ct^oV -f-TMim νη·π τη ■> τ-

demjenigen einer Frobe des wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellten 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazins identisch.

Beispiel 10

1,0 g Natrium wurden in kleinen ,Anteilen während 30 Minuten zu

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BAD ORIGINAL

einer Lösung von 0,1 g gepulvertem Ferrinitrat in 100 ml flüssigem Ammoniak bei -30 bis -40⁰G unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde gerührt,bis die blaue Farbe nach Grau umschlug (etwa 90 Minuten), und eine Suspension von 9,9 g 2-Cyclopropancarbonylphenothiazin (hergestellt nach der in der französischen' Patentschrift 1 361 571-v Soc. Ind. pour la Fab. des Antibiotiques) in 120 ml wasserfreiem Toluol wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt,., wobei das Ammoniak verdampfen gelassen wurde«, 6,4 g 3-Dimethylamino-2-methylpropylchiprfd wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reäktionsgemisch wurde abgekühlt und über einer Filterhilfe ("Hyflo" , eingetragenes Warenzeichen) filtriert. Das Filtrat wurde 3-mal mit je 75 ml 2n-Essigsäure extrahiert, und der pH-Wert der vereinigten sauren Extrakte wurde mit einer 1On-Natriumhydroxydlösuhg auf 11 eingestellt/Das erhaltene Öl wurde 3-mal mit je' 100 ml Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfatjgetrocknet. Durch Behandlung der ätherischen Lösung mit Chlorwasserstoff in wasserfreiem Diäthyläther wurden 1,8 g 2-Cyelopropancarbonyl-10-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-phenothiazin-hydro chiorid-hydrat vom F = 166 - 170⁰C in Form von gelben Mikroprismen nach Umkristallisation aus einer Lösung von Äthylacetat in Diäthyläther (25 %, Volumen je Volumen) erhalten.

Beispiel 11 ' .

Ein Gemisch von 3,6 g 2-Valerylphenothiazin-anil, 1,1 g gepulvertem Kaliumhydroxyd und 5»0 g 3-Dimethylamino-2-methylpropylohlorid in 100 ml trockenem Toluol wurde in einer Dean-Stark-Apparatur 6 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Toluolschicht wurde dann von dem anorganischen Rückstand abdekantiert und 3-mal mit je 75 ml Wasser gewaschen. Die Toluolschicht wurde mit 100 ml 2n-Salzsäure behandelt, 2 Minuten geschüttelt und dann 10 Minuten stehen gelassen (um die Carbonylverbindung freizusetzen) . Die saure Schicht wurde abgetrennt, und der pH-Wert

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wurde mit lOn-Natriumhydroxydlösung auf 11 eingestellt. Das erhaltene öl wurde 3~Jnal mit je 100 ml Biäthyläther extrahiert, und die vereinigten Diäthylätherlösungen wurden über wasserfreiem Magnesirmsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde auf einem Dampfbad' unter vermindertem Druck (0,05 mm Hg) 30 Minuten erhitzt. Das Infrarotspektrum des zurückbleibenden 10-(3~Dimcthylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiasins (3·. 5 ß) war mit demjenigen einer gemäß Beispiel 2 hergestellten Probe identisch.

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete ^ 2-Valerylphenothiazin-anil wurde wie folgt erhalten:

Ein Gemisch von 21,3 g 2-Valerylphenothiazin, 18,6 g redestilliertem Anilin, 1,0 g frisch geschmolzenem Zinkchlorid und 5 ml trockenem Xylol wurde unter Rühren 5 1/2 Stunden in einer Dean-Stark-Apparatur bei 180 - 220⁰C erhitzt (etwa 1,4 ml Wasser wurden abgetrennt). Das Gemisch vmrde dann in einen Becher gegossen und über Nacht kristallisieren gelassen. Die erhaltene feste Masse wurde 10-mal^%mit jo 75 ml Diäthyläther extrahiert. Durch Eindampfen der vereinigten Diäthylätherextrakte wurden 15 g eines gelben Rückstandes erhalten. Dieser Rückstand wurde 3-mal aus Benzol umkristallisiert, wobei 5*0 g 2-Valerylphenothiazin-anil in Form von blaßgelben Prismen vom P = 161⁰C er-P halten wurde.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkbestandteil eines oder mehrere der Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel I und/oder der Oxime derselben und /oder der ni r.ht-to-vi sehen Sänreadditionssalze , von beiden zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder parenteral verabreicht.

Zu festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören ^ 009841/1941

Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In solchen festen Verbindungen ist eine aktive Verbindung oder-sind mehrere aktive Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Kartoffels-ärke , Alginsäure oder Lactose vermischt. Die Zusammensetzungen könnnen auch gemäß der üblichen Praxis zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsveise Gleitmittel, z. B. Magnesiumctearat, enthalten. Zu flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser und flüssiges Paraffin, en ehalten. Ne- { ben inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Adjuvantien, vie beispielsweise Netzmittel und Suspendiermittel und Süßstoffe, geschmacksverbessernde Stoffe, Parfüms, Aromastoffe und Konservierungsmittel,enthalten. Zur erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung gehören auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie beispielsweise Gelatine , die eine oder mehrere Wirksubstanzen mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Excipientien enthalten.

Zu festen Zusammensetzungen zur rektalen/ Verabreichung gehören Suppositorien, die in an sich bekannter Weise zubereitet sind und eine oder mehrere der Wirksubstanzen enthalten.

Zu erfindungsgemäßen Präparaten zur parenteralen'Verabreichung gehören steril-e wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykoi . pflanzliche öle, wie bei spielsweise Oliver«?V ντ<6. in-O'izierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie beispielsweise Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter, durch Einbringen , von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch

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Bestrahlung oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem V/asser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor dem Gebrauch gelöst werden können.

Per Prozentsatz an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemassen Zusammensetzungen kann variiert werden, es ist hierbei nur erforderlich, daß er einen solchen Mengenanteil darstellt, daß eine für den gewünschten therapeutischen Effekt geeignete Dosierung erzielt werden kann. Ersichtlicherweise können mehrere

* Einheitsdosierungsformen etwa gleichzeitig verabreicht werden.

* Im allgemeinen sollten die Präparate normalerweise zumindest 0,025 Gew.-% Wirksubstanz enthalten, wenn sie z\ir Verabreichung durch Injektion bestimmt sind. Für orale Verabreichung enthalten die Präparate im allgemeinen zumindest 0,1 Gew.-% an Wirksubstanz. In der Humantherapie sollten die Zusammensetzungen zur Behandlung spastischer Zustände, wie bereits ausgeführt wurde, im allgemeinen so verabreicht werden, daß im Falle einer ora.'en Verabreichung 50 - 150 mg Wirksubstanz (berechnet als Base) je Tag in unterteilten Dosen gegeben werden.

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.

Beispiel 12

Es wurden Tabletten mit 150 mg hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthielten:

2-Valeryi-iö-(p-dimebhyiamino-2-methyipropyl)-

phenothiazin-hydroChlorid 27,4 mg

Stärke 87,6 mg

gepulvertes Siliciumoxyd 30 mg

Magnesiumstearat 3 mg

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Beispiel 13

Eine zur intravenösen Verabreichung geeignete Lösung wurde wie folgt hergestellt: ·

1,0 g 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazinhydrochlorid wurden in 100 ml Wasser, das 5 % (Gewicht <je Gewicht) Cremophor-EL (palyoxyäfchyliertes Rizinusölderivat-Ernulgier-.mifc-tel)enthielt, gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde dann durch Zugabe von 1n Natriumhydroxydlösung auf 7>2 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde in 10 ml Ampullen in einer Menge von 5 HiI Lösung je Ampulle abgefüllt. Die Ampullen wurden verschlossen und durch 30-minütigeSxErhitzen bei 110⁰G ohne Verlust an biologischer Wirksamkeit sterilisiert.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   T)\ Verbindungen der allgemeinen Formel

   ¹¹ 1 - C - R¹

   CH₂ - CH - CH₂ - N R CH,

   in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3-6

   2 3

   Kohlenstoffatomen bedeutet, R und Br, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder deren Oxime und Additionssalze mit Säuren.

   2. 'Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel

   in der Y ein Sauerstoffatom oder einen /mil- oder Xetalres bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   X - CH₂ .- CH - CH₂ - N R² Έ?

   CH,

   in der X ein Halogenatom, einen Schwefelsäure- oder Sulfon säureesterrest oder einen Carbonat-, Carbamat-, Monoalkyl-

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   -20H860

   carbamat- oder Dialkylcarbamatrest bedeutet, umsetzt, wobei R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und,

   falls Y einen Anil- oder Ketalrest darstellt, diesen Rest durch saure Hydrolyse entfernt.

   j5· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man vor der Umsetzung des Produkts, für welches X ein HaIogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest darstellt, das Phenothiazinderivat mit einem Aikaliamid, -hydrid oder -hydroxyd behandelt.

   4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenothiazinderivat der Formel .

   - R¹ - X'

   mit einer Verbindung der Formel

   HNR²H³

   in denen R , R , R·^ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und-X ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest darstellt, kondensiert.

   5» Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   COO CH₂- CH - CH₂- N R² CH,

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   12 3

   in der Y, R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, auf eine Temperatur über 100⁰C erhitzt.

   6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer Verbindung nach Anspruch 1 als gegen Spastizität wirkendes Produkt.

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