DD256694A1 - Verfahren zur herstellung neuer n-di-n-propyl-acetyllactame - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N-Di-n-propyl-acetyllactame. Neue N-Di-n-propyl-acetyllactame der allgemeinen Formel I, worin n eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, mit wertvollen antihypoxischen, antikunvolsiven und nootropen Wirkungen koennen dadurch hergestellt werden, dass man ein N-Di-n-propyl-acetylhalogenid der allgemeinen Formel II, in der X fuer ein Halogenatom steht, mit einem cyclisierten Saeureamid der allgemeinen Formel III, in der n die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, umsetzt.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N-Di-n-propyl-acetyllactame der allgemeinen Formel I, in der η eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet.
Diese neuen Verbindungen können als N-Di-n-propyl-acetylderivate von Lactamen wie Pyrrolidin-2-on, Piperidin-2-on und Hexahydroazepin-2-on aufgefaßt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich im Tierexperiment durch bemerkenswerte antihypoxische, antikonvulsive und nootrope Wirkungen aus. Gleichzeitig weisen sie eine gute Verträglichkeit und geringe Toxizität auf. Sie können deshalb in der medikamentösen Therapie von psychischen und neurologischen Erkrankungen, insbesondere bei Epilepsien, Verhaltensstörungen, psychischen Fehlentwicklungen und anderen Erkrankungen wie Manien und anderen affektiven Störungen Anwendung finden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu. Sie vereinigen in vorteilhafterweise in ihrem Molekül Strukturelemente deralsAntikonvulsivum bekannten und in der medikamentösen Behandlung der Epilepsie häufig angewendeten Di-npropylessigsäure (Valproinsäure) sowie Strukturelemente des als Nootropikum bekannten Piracetam.
Valproinsäure, insbesondere in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze (Valproate) hat einen mäßig starken antikonvulsiven Effekt und muß zum Erzielen einer therapeutischen Wirkung nicht selten in höheren Dosierungen angewendet werden. Gelegentlich wird dabei die toxische Schwellendosis erreicht.
Bei der bei psychischen und neurologischen Erkrankungen im allgemeinen erforderlichen Medikation über einen längeren Zeitraum können sich aufgrund einer bestehenden Hepatotoxizität der Valproinsäure schwerere Schäden entwickeln, die eine laufende Kontrolle der Blutspiegelwerte nach Valproatapplikation sowie eine regelmäßige Bestimmung der Transaminasenwerte geboten erscheinen lassen.
Im nootrop wirksamen Piracetam liegt ein weiterer Stoff vor, der mit dem Pyrrolidin-2-on-Ring in seinem Molekül einen Strukturteil enthält, der auch Bestandteil der Verbindungen der erfindungsgemäßen Formel I ist.
Piracetam ist trotz bemerkenswerter nootroper Wirkungen in der medizinischen Praxis oftmals nicht ausreichend therapiewirksam. Unter den Bedingungen einer hypobarischen Hypoxie erweist sich Piracetam im Tierexperiment als inaktiv.
Es sind daher zahlreiche Arbeiten über Derivate und Analoge des Piracetams in der jüngeren Zeit durchgeführt worden, die jedoch bisher zu keiner entscheidenden Verbesserung der f herapiemöglichkeiten geführt haben.
Durch die Erfindung wird es möglich, neue Verbindungen herzustellen, die in ihrem Molekül sowohl Strukturanteile der antikonvulsiv wirksamen Valproinsäure als auch des nootrop wirksamen Piracetams erhalten und die vorteilhafte Eigenschaften für die therapeutische Anwendung bei bestimmten psychischen oder neurologischen Erkrankungen besitzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in verschiedenen tierexperimentellen Modellen ausgeprägte antikonvulsive, antihypoxische, nootrope sowie Antiphenamineffekte, wobei gleichzeitig ihre gute Verträglichkeit hervorzuheben ist.
Eine vergleichende Übersicht über antikonvulsive Wirkungen bekannter Präparate gegen dem erfindungsgemäßen Verbindungen ist am Beispiel einer erfindungsgemäßen Verbindung in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben.
Vergleich der antikonvulsiven Wirkung im Konvulsionstest mittels maximalem Elektroschock (MES-Test; Maus). Die Beurteilung im MES-Test erfolgte durch Bestimmung der prophylaktischen Wirkung gegenüber der Ausbildung einer tonischen Extension.
Substanz ED50 LD50
| Piracetam | über8000 | über 8 000 |
| Calciumvalproat | 310 | |
| (294-350) | 860 | |
| erfindungsgemäße Ver | ||
| bindung nach | 175 | 750 |
| Beispiel 1 | (154-197) |
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, übertreffen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I im Tierexperiment die krampflösenden Eigenschaften der Valproinsäure.
In Tabelle 2 wird die antihypoxische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I am Beispiel einer erfindungsgemäßen Verbindung den bekannten antihypoxischen Eigenschaften von Piracetam und Calciumvalproat
gegenübergestellt.
Vergleich der antihypoxischen Wirkung in Modellen mit hermetisch abgeschlossener Kammer (Normaldruckhypoxie) und Druckkammer (Unterdruckhypoxie).
| Substanz | Verlängerung der | Minderung des |
| Lebensdauer in der | tödlichen Ausgangs | |
| hermetisch abge | in der Druckkammer | |
| schlossenen Kammer | ||
| (x) | (XX) | |
| Piracetam | 660 mg/kg | bis 500 mg/kg |
| keine Wirkung | ||
| Calciumvalproat | 140 mg/kg | 320 mg/kg |
| erfindungsgemäße Ver | 84 mg/kg | 110 mg/kg |
| bindung nach Beispiel 1 |
(x) Es ist die Dosis angegeben, bei der die Lebensdauer in der hermetisch abgeschlossenen Kammer um 50% im Vergleich zu Kontrolltieren erhöht wird. Der Ausgangsgehalt an O2 in der hermetisch abgeschlossenen Kammer beträgt 8VoI.-%.
(xx) Es ist die Dosis angegeben, bei der der Prozentsatz anTieren, die den Aufstieg in 11 000 m Höhe überlegen, um das Doppelte erhöht wird. Die Aufstiegsgeschwindigkeit beträgt 1000 m pro Minute, die Verweilzeit 15 Minuten und die Abstiegsgeschwindigkeit 3000m pro Minute.
Auch in diesen, für die Ermittlung antihypoxisch wirksamer Dosen verwendeten tierexperimentellen Modellen erweist sich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den herangezogenen Vergleichspräparaten
Einen weiteren bemerkenswerten Hinweis für den durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erzielten Fortschritt gibt die Übersicht über den Einfluß verschiedener Präparate auf die Bewegungsaktivität von Mäusen. Die dazu erhaltenen Werte sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Vergleich der Wirkung der Prüfsubstanzen auf die spontane Bewegungsaktivität (Spalte A) und auf eine durch Phenamin erzeugte Hyperaktivität (Spalte B).
| Prüfsubstanz | A | B |
| ohne Applikation einer | ||
| Prüfsubstanz (Kontroll | ||
| tiere) | 100% | 280% |
| Piracetam | ||
| 500 mg/kg | 96% | 260%. |
| Calciumvalproat | ||
| 40 mg/kg | 100% | 320% |
| 100 mg/kg | 51%. | 280% |
| erfindungsgemäße Verbindung | ||
| nach Beispiel 1 | ||
| 35 mg/kg | 100% | 330% |
| 150 mg/kg | 40% | 45% |
Die Prctzentangaben stellen Mittelwerte für die Bewegungsaktivität einer Gruppe aus 10 Mäusen dar. Die Registrierung der Bewegungsaktivität erfolgt in Abständen von 15 Minuten mittels eines Multikanal-Registratur-Gerätes Optovarimex(R|.
Die Werte einer Kontrollgruppe (10 Mäuse, mit vorheriger intraperitonealer Applikation einer 0,9%igen NaCI-Lösung) werden in der Tabelle als 100-%-Wert wiedergegeben.
Die Prüfsubstanzen wurden 30 Minuten vor Registrierung intraperitonal appliziert. Es wurde mit V20 der LD50 begonnen und die applizierte Dosis bis zu einer Dosis gesteigert, die einen deutlichen deprimierenden Effekt zeigte (außer Piracetam, das selbst bei hoher Dosierung wirkungslos ist).
Die aus Tabelle 3 ersichtliche Antiphenaminwirkung der geprüften erfindungsgemäßen Verbindung, die deutlich die Wirkung von Calciumvalproat übertrifft, kann als ein wesentliches prognostisches Merkmal für antipsychostische Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen angesehen werden.
Dies bestätigte sich zusätzlich durch eine gute antagonistische Beeinflussung von Erscheinungen, die im Tierexperiment durch Applikation von Acetaldehyd auslösbar sind und die bekanntlich als ein tierexperimentelles Versuchsverfahren betrachtet werden, das psychische Störungen bei Alkoholabstinenz wiederspiegelt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe-zugrunde, neue Psychopharmaka mit verbesserten Wirkungen, insbesondere mit antikonvulsiven, antihypoxischen und nootropen Wirkungen herzustellen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird diese Aufgabe durch Herstellung neuer N-Di-n-propyl-acetyllactame der allgemeinen Formel I gelöst, in der η eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet.
Erfindungsgemäß können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt werden, daß man ein N-Di-npropylacetylhalogenid der allgemeinen Formel II, worin X ein Halogenatom bedeutet, mit einem cyclisierten Säureamid der allgemeinen Formel III, in der η die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel III sind Pyrrolidin-2-on, Piperidin-2-on- und Hexahydroazepin-2-on.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Verbindungen der allgemeinen Formel III kann sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart organischer Lösungsmittel durchgeführt werden.
Als organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische oder aromatische halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlor- oder Brombenzen, oder Ester wie Ethyl-, n-Propyl- oder Butylacetat.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Verbindungen der allgemeinen Formel III kann sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart von Halogenwasserstoffacceptoren durchgeführt werden.
Für die Beschleunigung und Vollständigkeit der Umsetzung erweist es sich jedoch als vorteilhaft, Halogenwasserstoffacceptoren zu verwenden.
Als Halogenwasserstoffacceptoren eignen sich für das erfindungsgemäße Verfahren Alkalialkoholate, Alkalihydroxide, Alkalicarbonate der Alkalimetalle.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht jedoch darin, solche Halogenwasserstoffacceptoren zu verwenden, die in der Lage sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III ein Alkalisalz zu bilden, wie zum Beispiel Alkalimetall oder Alkalialkoholat.
Dabei ist es möglich, die beiden Reaktionspartner der Formeln Il und III zusammen mit dem Halogenwasserstoffacceptor reagieren zu lassen.
Man kann aber auch aus einer Verbindung der allgemeinen Formel III und dem Halogenwasserstoffacceptor vorher ein Alkalisalz der Verbindung der allgemeinen Formel III herstellen und erst dann eine Verbindung der allgemeinen Formel Il zusetzen.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III kann sowohl bei Raumtemperatur als auch unter Erwärmen durchgeführt werden.
fm allgemeinen reichen Temperaturen bis 150°C aus.
Es ist vorteilhaft, die Reaktion bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels durchzuführen.
Soll die Reaktion ohne Halogenwasserstoffacceptoren durchgeführt werden, empfiehlt es sich, die Verbindungen der allgemeinen Formel Il und III längere Zeit der Einwirkung von Hitze zu unterwerfen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch Destillation reinigen. Sie stellen bei Raumtemperatur ölige Flüssigkeiten dar, die in reinem Zustand farblos und wenig löslich in Wasser sind. Sie lösen sich leicht in üblichen organischen Lösungsmitteln.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel !selbst.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
Als solche eignen sich alle üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Lösungen oder Ampullen.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen können aufgrund der antihypoxischen, antikonvulsiven und nootropen Wirkungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von psychischen und neurologischen Erkrankungen, insbesondere bei Epilepsien, Verhaltensstörungen, psychischen Fehlentwicklungen, Manien und anderen effektiven Störungen eingesetzt werden.
8,5g (0,1 Mol) Pyrrolidin-2-on und 16,3g Di-n-propylacetylchlorid werden in 100ml Tojuen gelöst. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen scheidet sich eine geringe Menge eines viskosen,
schwarzbraunen Öles ab, von dem überstehende Lösung abdekantiert wird. Die abdekantierte Lösung wird nun mit 10%iger wäßriger Kaliumkarbonatlösung säurefrei gewaschen. Anschließend wird die Toluenlösung mit Wasser neutral gewaschen. Die abgetrennte Toluenlösung wird nach Trocknung mit Natriumsulfat und nach Filtration vom Lösungsmittel durch Abdestillation befreit. Der verbleibende ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 14g (67% der Theorie) einer farblosen Flüssigkeit mit dem Siedepunkt ΚρΊ0150-1520C.
Die Analyse bestätigt die Summenformel C12H2iNO2(Mol-Gew. 211,3) und weist die Substanz als N-Di-n-propyl-acetyl-pyrrolidin-2-on aus.
| C | H | N | |
| berechnet: | 68,21% | 10,02% | 6,63% |
| gefunden: | 68,70% | 10,03% | ' 6,99% |
17 g (0,2 Mol) Pyrrolidin-2-on werden in 100 ml Toluen gelöst. Man setzt 42g geglühte Pottasche zu und tropft unter Rühren 32,5 g Di-n-propyl-acetylchlorid in die Mischung und erwärmt 4 Stunden im siedenden Wasserbad. Nach dem Abkühlen rührt man 400 ml Wasser zu, trennt die Phasen und trocknet die Toluenlösung mit wasserfreiem CaCI2. Nach der Filtration wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält ein Öl, das im Vakuum destilliert wird. Die bei Kp1 bei 111-1150C übergehende Fraktion erweist sich als N-Di-n-propyl-acetyl-pyrrolidin-2-on (99,5%ig).
11,3g (0,1 Mol) Hexahydroazepin-2-on (Caprolactam) und 16,3g Di-n-propyl-acetylchlorid werden wie in Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält, wenn man nach Beispiel 1 verfährt, ein farbloses Öl (12,9g), daß im Vakuum bei Kpi bis 124-1270C destilliert. Die Analyse weist die Verbindung als N-Di-n-propyl-acetyl-hexahydrazepin-2-on aus. C14H25NO2 (Mol-Gew.: 239,4)
| C | H | N | |
| berechnet: | 70,25% | 10,53% | 5,85% |
| gefunden: | 70,49% | 10,34% | 5,55% |
2,5 g (0,1 Mol) Natrium werden in 50 ml absolutem Ethanol aufgelöst. Nachdem alles Natrium in Lösung gegangen ist, setzt man 200 ml Toluen und 8,5g (0,1 Mol) Pyrrolidin-2-on zu und destilliert, bis die Dämpfe bei 109-1100C übergehen. Der Rückstand wird abgekühlt und anschließend werden 18g (0,11 Mol) Di-n-propyl-acetylchlorid zugetropft. Man rührt die Mischung noch 1 Stunde bei Raumtemperatur, erhitzt kurz zum Sieden, läßt abkühlen und saugt das ausgefallene NaCI ab. Die Aufarbeitung erfolgt entsprechend Beispiel 1
Die Ausbeute an N-Di-n-propyl-acetyl-pyrrolidin^-on beträgt 82% der Theorie.
Zu einer Lösung von 15g (0,2 Mol) Pyrrolidin-2-on in 200ml trockenem Benzen gibt man eine Lösung von 32,5g (0,2 Mol) Di-n-propyl-acetylchlorid in 50ml Benzen. Unter Rühren und Kühlen mit kaltem Wasser setzt man der Mischung tropfenweise eine Lösung von 20,2 g (0,2 Mol) Triethylamin in 50 ml Benzen im Verlauf von 15 Minuten zu. Das Reaktionsgemisch hält man eine Stunde lang unter Rühren bei Raumtemperatur, anschließend 2 Stunden am Siedepunkt des Benzens. Nach dem Abkühlen setzt man 100 ml Wasser zu, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit 2 χ 50 ml Wasser und danach mit 50 ml 5%iger wäßriger Kaliumkarbonatlösung und 2 χ 50ml Wasser aus. Die Benzenphase trocknet man mit Magnesiumsulfat, trennt das Trockenmittel ab und destilliert das Benzen. Den öligen Rückstand destilliert man im Vakuum und sammelt die Fraktion mit dem Siedepunkt 111-112°C/2 mm
Ausbeute an N-Di-n-propyl-acetyl-pyrrolidin-2-on: 34g (^80,5% der Theorie); no° = 1,4701.
Ein Gemisch von 9,9g (0,1 Mol) Piperidin-2-on und 16,3g (0,1 Mol) Di-n-propyl-acetylchlorid in 30 ml Toluen läßt man 12 Stunden lang am Rückflußkühler sieden. Nachdem Abkühlen trennt man die Lösung vom dunkelbraunen dicken Öl, treibt das Toluen ab und destilliert den Rückstand im Vakuum. Dabei sammelt man die Fraktion mit dem Siedepunkt 119-120°C/2mm. Ausbeute an N-Di-n-propyl-acetyl-piperidin-2-on: 17,2g (^76,4% der Theorie); no° = 1,4765
| Analyse für Ci3H23NO2: | H | N |
| C | 10,29% | 6,2% |
| berechnet: 69,29% | 10,30% | 6,44% |
| gefunden: 69,14% | 10,47% | 6,43 % |
| 69,22% | ||
Zu einer Lösung von 19,8g (0,2 Mol) Piperidin-2-on in 200ml Toluen gibt man eine Lösung von 32,5g (0,2 Mol) Di-n-propylacetylchlorid in 50 ml Toluen. Unter Rühren und Kühlen mit kaltem Wasser setzt man dem erhaltenen Gemisch tropfenweise eine Lösung von 20,2g (0,2 Mol) Triethylamin in 50ml Toluen zu. Das Reaktionsgemisch hält man 0,5 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur und erwärmt es danach 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad. Nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches analog Beispiel 5 und der Destillation im Vakuum erhält man 37 g (82,2% derTheorie) N-Di-n-propyl-acetylpiperidin-2-on mftdem Siedepunkt 119-120°C/2mm ng0 = 1,4764
- S
CH-3 — CHp ~ CHp
y - CH2 - CH2
^ CH - C^ CH
(CH2)n
o ~ CHp ~ CH
CH3 - CH2 - CH2"
ch -
II
H-N
CH,
C -*
Il
(CH2)n III
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung neuer N-Di-n-propyl-acetyllactame der allgemeinen Formel I, in der η eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Di-n-propyl-acetylhalogenid der allgemeinen Formel II, in der X für ein Halogenatom steht, mit einem cyclisierten Säureamid der allgemeinen Formel III, in der η die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, umsetzt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Reaktionspartner in einem organischen Lösungsmittel durchführt.
3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, einen aliphatischen oder aromatischen Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlor- oder Brombenzen, oder einen Ester wie Ethyl-, n-Propyl- oder Butylacetat verwendet.
4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors durchgeführt wird.
5. Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenwasserstoffacceptor ein Alkalialkoholat, Alkalihydroxid, Alkalicarbonat oder Alkalimetall verwendet wird.
6. Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenwasserstoffacceptor ein Alkalisalz des Säureamids der allgemeinen Formel III verwendet wird.
7. Verfahren nach den Punkten 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Erwärmen durchgeführt wird.
8. Verfahren nach den Punkten 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt wird.
Hierzu 1 Seite Formeln
Anwendungsgebiet der Erfindung
Anwendungsgebiet der Erfindung
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD27301085A DD256694A1 (de) | 1985-02-04 | 1985-02-04 | Verfahren zur herstellung neuer n-di-n-propyl-acetyllactame |
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| DD27301085A DD256694A1 (de) | 1985-02-04 | 1985-02-04 | Verfahren zur herstellung neuer n-di-n-propyl-acetyllactame |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD256694A1 true DD256694A1 (de) | 1988-05-18 |
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|---|---|
| DD (1) | DD256694A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0439766A2 (de) * | 1990-01-31 | 1991-08-07 | ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH | Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-onen mit cerebroprotektiver Wirkung |
-
1985
- 1985-02-04 DD DD27301085A patent/DD256694A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0439766A2 (de) * | 1990-01-31 | 1991-08-07 | ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH | Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-onen mit cerebroprotektiver Wirkung |
| EP0439766A3 (en) * | 1990-01-31 | 1992-02-19 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Process for the preparation of n-acyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-ones having cerebroprotective activity |
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