JPS5829708A - 痙「れん」 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬剤として受は入られるアミノ・カルボン酸
およびそれらの誘導体の族およびこれらの合成物の薬剤
的な使用に関する。特に本発明は、哺乳動物の鎮静剤お
よび不安防止剤（精神安定剤）としてのこれらの合成物
の使用に関する。

哺乳動物において誘発され、再発する一般的な発作は、
グルタミン（ＧＬＮ）の投薬によって防止することがで
きる。これらの発作は、脳内の神経細肪間で作用する主
要な神経伝達抑制物質としテ知うれる胎内グルタミンお
よびその生成物のｒ−アミノ酪＃（ＧＡＢＡ）の涸渇に
関連するものと考えられていた。ＧＡＢＡの先駆物質は
アミノ酸グルタミンである。脳内のＧ　Ａ　ＨＡの減少
は発作の原因となる。ＧＡＢＡ自身は、脳と血液との障
壁を通過できず、また、深刻な副作用（低血圧、衡撃、
死亡）を有しているので、発作を防止するために臨床上
用いることができない。グルタミンは薬学的な効果を得
るにはあまりにも迅速に新陳伏動する。

多くの研究者は、系統型てて与えられるＧＡ　ＢＡ曽筋
の使用が有益な痙傘防止効果と関連しないことを指摘し
ている。例えばメルドラムは、１９７１年１月５日に出
版されたランセット誌の３０１１〜３０６頁の論文の中
で、系統型てて与えられるＧＡＢＡあるいはＧＡＢＡ働
筋によるＧＡＢＡ受体の散在性の活性が有益な痙拳防止
効果を提供しないことを教示している。ツチャ略による
論文は、日本生理学会誌２２．７０〜７４’　Ｃｌ９６
０年）の中で、璽気痙牽衡撃の適用によって発作を誘発
する１０分前に、タイ冒−ド沿によってＰ　Ｈ７，４’
に緩衝されたＧＡＢＡおよびδ−７ミノ吉草酸（ＤＡＶ
Ａ）をはつかねずみに腹腔内投薬したことを報告してい
る。この報告結果は、その著者によって投薬されると、
ＤＡＶＡが発作を抑制あるいは防止に無効であることを
示している。最初の検査後、その合成物はこの論文に報
告されたように、その後の痙峻防止の試みから欠落され
た。

ツチャ等によって待られた効果とは対照的に、ツチャ等
が用いた形態および状態からはるかに異なった形態およ
び状態で投薬された時、ＤＡＶＡは強力な痙拳防止特性
を有することが予想外に発見された。これらの著者はＤ
ＡＶＡがＧＡＢＡの模倣の役割ＶＣ有利な状【で用いら
れた（中性のＰＨ。

注入後７０分内の活性＃）。我々はＤＡＶＡがＧＡＢＡ
模倣体としてでなく、全く異なった作用すなわち回避グ
ルタミン（ｇｌｕｔａｍｉｎｅ　ｓｐａｒｉｎｇ）によ
って働くことを発見した。またＤＡＶＡの痙−防止の活
性度が投薬後遅れることも発見され１−０もしそれらか
有益な痙傘防止効果を提供するならば、本発明の活性剤
は痙−性の出来事あるいは発作の始まりに先立つ少なく
とも３０分前に投薬しなければならない。また本発明の
活性剤が約／、ｌ〜乙ざＰＨ，好ましくは／、１−ＩＡ
ＯＰＨをイｊする被覆された固形の服用物で経口投薬さ
れるならは、最大の痙拳防止効果も達成される。ＰＨが
１１以上の場合、この効果が減少する環中は完全に解明
されていない。

本発明の活性化したアミノ酸合成物は、特に量子ミノｉ
！に地階を加えた形態で経口投薬される時、哺乳動物の
精神安定剤として有益であることも発見された。

痙峻性の病気（すなわち、−澗の発作、痙Ｉりは通常短
時間のエビシードを発生する。これらのエピソードは自
覚の損失あるいは混乱に関連する。

このようなエピソードは通常、肉体の動作特性にいつも
関連するとは限らず、時として自律神経の松能冗進に関
連する。それらは、通常異常な脳波の排出（発生）と関
連する。このような病気の病因は変化し、遺伝性の病気
、新陳伏動障害、腫瘍および外傷を含む。

本発明において、痙峻防止剤および不安防止剤として有
益に発見されたアミノ酸は、通常カルボン酸およびＩＩ
Ｑ／アミンがアルケン、エーテルあるいはチオエーテル
、あるいは直鯛状分子あるいは枝分れ分子の本体から形
成されるアミドから１１１成される躯体あるいは複合体
のｑつあるいけ３つのユニットに分離される脂肪族化合
物として記述される。このアミノ・カルボン酸は遊離酸
あるいけ同アミノ酸の誘導体のアミドおよびまたはエス
テルのいずれかである。

本発明の活牲された組成物は、下記の一般式に示される
。

ＡはＨ％ＣＨ，、ＯＨ，Ｃ為−１ＨＯ−ＣＩ（、、）１
０−ＣへＣへ、ＣＨ，ＯＣＨ，−１Ｈ８−ＣＨ，−１Ｈ
８−ＣＨ，ＣＨ，−あるいはＣＨ３５ｃＨ，−であり、 ＹはＣ＝０、Ｈｅ−ＯＨあるいはＣＨ−Ａであり、Ｚは
Ｃ）ｌ−Ａ、ＯｌＳあるいはＹがＣ＝０の場合のみＮＨ
であり、 Ｒ１は−ＯＨ，−ＮＨ，あるいはＯＨ，−ＣＨ。

−〇−であり、 ｎはＯあるいは１でｎ　＝　Ｏの時ＹがＣＨ−Ａであり
、 Ａ＋Ｙ＋Ｚは１個以上の酸素あるいは硫黄原子を含まな
い」 本発明の好ましい痙華防止剤は、ＤＡＶＡすなわちδ−
アミノ吉草酸であり、下記に式を示す。

とル Ｃ）（！ 晶鵞 その不宍防止および痙−防止の活性度はさておいて、一
般式のＤＡＶＡおよび他の合成物はその目的のために適
Ｗｋ（効果量）投薬されると、鎮静特性を有することが
発見されていた。

本発明のＩＩＶＡおよびその他の合成物がＰＨ１，１−
６，ざで投薬されることが好ましいことが発見された。

このＰｉ（は、ＤＮｖＮあるいはδ−アミノ・レブリン
酸（１）ＡＬＡ）に薬剤として受けいられる緩勧剤例え
ば有糎酸、無機酸あるいは酸塩を共同投薬することによ
って連成される。通常本発明のＤＡＶＡおよびその他の
合成物は、遊離酸の形態で、好ましくは有Ｉ／Ｐ酸ある
いは無枦酸がそれらの塩に加えられた形絆で投薬される
。好ましい際が加えられた塩はＤＡＹん・塩酸である。

また本発明で有益な追加の薬剤として受けいられる無機
拳が加えられた塩は、硫酸塩、りん酬塩および炭酸塩を
含む（すなわちＤＡＶＡ・炭酸、１）ＡＬＡ・りん際）
。本発明の活性我物の＃１に加えられる記述される有枦
酸は、くえん酸、乳鵞、酢酸およびフマール酸を含む（
すなわちＤＡＶＡくえん酸）。

上述の一般式の置換基を考卿すると、唯一の酸素あるい
は硫、黄原子がＡ、Ｙおよび乙に存在するもこの場合好
ましい。一般式において有益に示されるＲ１族のはかに
も、くえん酸あるいはブチル酸のような他の置換し得る
有樹醸からあ導される了シル族（非環式化合物）も肩益
に晃い出さｔまた。

一般式の置換基んとしての水素は好ましし）ＶＡ５分で
ある。しかしながらＮがＣＨ，−ＯＨである化合物もＨ
の部分を含むものとはとんど同様に形成できることが見
い邑された。

上Ｆの一般式Ａに列挙される部分に加えて、不安防止お
よび痒−防止の活性度もへの置換基が直鎖あるいは分校
型の配列の３あるいけ４個の俟素原子を持った均一な側
鎖を有する族から選択される一般式の化合物から見い出
された。この分類の置換基の見本はｊ−了ミノダーヒド
ロオクン・カプリル酸である。

ＹおよびＺ族の好ましい置換基は特に好ましいＣ１−１
，が好ましい。Ｚ族について、ＮＨ基はＹの置換基が＼
Ｃ＝０である時にのみその位置に存在／ できることを注目すべきである。水醗基（−ＯＨ）は、
本発明の薬剤化合物にとって、％に一般式のＲ１位置で
置換されることが好ましい。アミノ基（−ＮＨｔ　）も
Ｒ１置換基として好ましい。他のエステルあるいはアミ
ド（例えばペプチド）が置換基Ｒ１である合成物はいく
らかの痙牽防止の活性度を示したが、一般式におけるこ
れらの特別の利益あるいは長所を申し出るものとけ思わ
れなかった。

ＤＡＶＡの他に、本発明の好ましい活性剤すなわちｊ−
アミノ弘−オキン・ペンタン酸、２−アミノエソオキシ
・酢酸、２−アミノエチルチオ酢酸およびｊ−アミノリ
−ヒドロオキソ・ペンタン酸も哺乳動物において痙争防
止および不安防止特性を示す。

本発明の合ψ物の主な使用は、人類のてんかんの症状の
防止、禁示および抑留するために、経口投薬される薬剤
として予期されるか、ＤＡＶＡの好ましい―静特性も重
要である。これは、本発明の合成物のかなりの無毒特性
およびこれらの合成物がかなりＱ低コストで合成できる
ことを考簿して、特に真実である。

本発明の組成は、口を径白して固体の調剤の形で好まし
く投薬される。また皮下往側、筋肉注射および静脈注射
による非経口投薬も効果的だが、低いＰＨ値によって得
られる改善された効果は、投薬場所で局部的な刺激状態
になり、赤尿症に導くので、大部分の哺乳動物において
好ましい投薬経路（経口投薬＞ＶＣ比べて低い。活性成
分の強い酸性のＰＨによって、それを巣独で経口投薬す
ることは不満足である。経口投薬される活性成分は、被
覆された錠剤、火剤、珠剤、カプセルあるいは他の固形
剤の形で投薬される。被覆あるいは保護されたカプセル
は、強酸の活性成分が投薬中ののどあるいは口腔の敏感
な組織を損傷させるのを防止する。好ましい被覆は、砂
糖および澱粉、炭酸カルシウム１渭石あるいは二酸化チ
タンのような不溶性の粉がアラビアゴムあるいはゼラチ
ンの手段によって分散させられた水溶懸濁液から準備さ
れる。シェラツクあるいは７タール酸酢酸セルロースの
ような物質からなる防水被覆は砂糖膜を適用する前に不
水溶性の溶液から火剤あるいは錠剤に適用される。水酸
化プ胃ビル−メチルセルａ　−ス、メチルセルロース、
炭酸メチルセルロース書ナトリウム、およびフタール酸
酢酸セルロースおよび不水溶性の溶媒を除外したポリエ
チレン・グリコールの混合物のような水溶性あるいは分
散性の物質からなるフィルム被膜も本発明によって製造
される錠剤あるいは火剤を被覆するのに有益である。胃
の酸性の環境（約ＰＨ／、０〜３．０＞に到達するまで
溶解しない型の柔軟な殻（ゼラチン）のカプセルも本発
明の薬剤の形態として有益である。しかしながら、これ
らのカプセルはゼラチンおよびセルロース誘導体勢のよ
うな薬剤として受は入られる周知の物質のどれから構成
されてもよい。活性成分は、滑石、ラクトース、澱粉、
ベントナイトおよび珪藻土のような充填物、滑剤および
食品香料を含む不活性の成分と共に好ましい形の口腔剤
に合成される。本発明に用いられる錠剤は、錠剤成形機
上で活性成分を押抜きあるいは圧縮成形して作られる。

溶液および分散液の形動をとる液状の経口投薬剤も、直
腸の投薬のための座薬として、本発明によって期待でき
るっこの溶液および分散液の製造において、活性成分は
蒸留水、従来の米国特許のシロップ形態物あるいはその
他の薬剤として許容できる液内に溶かしあるいは分散さ
せてもよい。

非経口投′ＩＭＶＣとって、本発明の合成物は蒸留水、
等張の生理食塩水あるいはその他の薬剤として許容でき
る液に好ましく熔かされる。

−速の弘−および！−アミノ・カルボン酸のいくつかは
商業的に供給可能である。それらは、数ある中で！−ア
ミノ・ペンタン酸、！−７ミノ・レブリン酸およびグリ
シルグリシンを含み、これらは、すべてミズリー州セン
トルイス市のシグマ化学会社から供給可能である。

−ｉ式の他の合成物は、従来の合成手順あるいは本文に
詳述する方法を用いて直接準備することができる。かく
して、２−アミノ・エソオキシ酢酸は、パリの科学協会
のＣｏｍｐｔｅｓ　ＲｅｎｄｕｓＨｅｈｄｏｍａｄａｉ
ｒｅｓ　ｄｅｗ　８ｅａｎｃｅｓ（Ｃ，Ｒ，Ｈ，Ｓ、　
）２３Ｉ１．／９１０　Ｃ／９！；２）　、Ｃｋｌ１７
．２７６／Ｃが教示する合成によって準備される。！−
アミノ・ヘキサン酸は、Ｒｉｃｅｒｃａ　　５ｃｉｅｎ
ｔ目ｉｃａ　／％ＩＩＡ、Ｊ／、２、Ｃ／９６／）　Ｃ
ｋ！７．９６！Ｉｈの方法によって合成し得る。ｊ−ア
ミノ弘−ヒドｐオキシ＆・ペンタン酸はＢｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　ＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲ，ｅｓｅａｒｃｈ
　　Ｃｏｒｒｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　３９．１３ｇ（
／９７０）で教示する手順を用いてＳ−アミノ・レブリ
ン酸を環元することによって準備され、弘−アミノＳ−
ヒドロオキシ★・ベン夛ン酸はＢｉｏｃｈｅｍｉｃａ　
　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　　Ａｃｔａ　　ＩＳ　２１７
（／９ｊＪ）ＣＡＩＩ７、グｌ１１３ｄの方決で合成さ
れる。２−アセトオキシ＃ｌ−プロピル・アミン、ｌ−
アセトオキシ者２−プロピル・アミン、コーア七Ｆオキ
シ′＃ｌ−ブチルアミン、ｌ−アセトオキシに２−ブチ
ルアミンおよび２−アミノ・エチルチオ酢酸のような本
発明の他の合成物は、（上述のＣ，Ｒ，Ｈ，Ｓ、の論文
が教示する）コーアミノ・ニジオキシ酢酸を準備する方
決を適用して、と記の各アミノ酸の合成において、ｌ−
アミノ２−プロパツール、λ−アミノｌ−プロノ（ノー
ル、ｌ−アミノ２−ブタノール、コーアミノｌ−ブタノ
ールおよび２−アミノ串エチルチオールを各々置換して
準備される。

技術において記述されるアミノ酸合成物は、上記の特に
命名した合成物の１個と同一であるか、他の合成物と伴
なう生跋物あるいは異性体の理由によって他の名前で知
られていたとしても、上記の如くセットされたこのよう
な物質の同一化は全ての他の意味の同じ合成物と同一に
みなされることを理解すべきである。

本紹膚の活性剤は、哺乳動物の痙傘防止剤あるいは鎮静
剤として用いられた時、服用量が１日毎に体重のｌ＃ｃ
９毎に約ＱＯ３〜弘ＯミリモルＣ１３〜≠１１０■、好
ましくは！；０−２００ｑ）の活性成分が投薬される。

１日に有効な服用量あるいは、特別の病気あるいは刺激
からの発作を禁止あるいは防止しあるいは鎮静状態を１
！Ｍ成するために要求される服用量は、処理される状態
すなわち処理される各哺乳動物の個々の特性および発作
の活性度によって応答しあるいは誘発される肉体的ある
いは化学的な刺激の状態に依存する。このように、特別
の病気あるいは刺激に帰因する発作を軽くしたり、ある
いはそれらの効果を要求する正確な服用量は、患者によ
って上述した服用範囲内で変化する。本発明の合成物の
不安防止特性は、痙彎防止処理Ｖご用いられる同じ服用
範囲において明白である。本発明の合成物の鎮静特性は
上述した服用レベルの高い方の端部（例えば、体重の／
Ｊ１９毎に約／　Ｑ　−４０ｉリモルの活性成分の服用
量が鎮静用の服用量である）で現われる。定められた服
用量の範囲において、小さな哺乳動物（例えば、はつか
ねずみ）の服用効果は、大きな哺乳動物（例えば、猫、
犬、人）の服用効果の約７０倍である。

火剤、カプセルおよび錠剤のような固形の薬剤の形態に
は、約Ｓ〜りｈｏｍｅの活性成分を含んでもよい。好ま
しくは１約ｓｏＡ／ｇｏｏｓｅの活性成分に固形の調剤
毎に１例え要求されたとしても調剤ｔＤＰＨ値’ｉｔｉ
ｇ−ムＳにさせる緩衝物質の要求量が混合される０ 本発明の液体服用剤は、薬剤として受は入られる使薬好
ましくは蒸留水に溶解あるいは分散した形態で好ましく
は投薬されるＯ使薬ｌｃｄ当りに約３〜１００■の活性
成分【含む液体服用剤は、これらの服用剤Ｔｔｌｌ！乳
動物に投薬するのに有益であ不ことが発見された。この
範囲の好ましい濃度は、処理される対象物の体重および
年齢に依存する。

本発明の痙−防止剤は、直腸の座薬の形態で投薬されて
もよい。好ましい座薬服用形態は、活性剤を基材物質へ
混入することによって準備されん本発明による座薬用基
材物質の数々は、ココアバター、グリセリン処理された
ゼラチン、硬化野菜油、種々の分子量のポリエチレング
リコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪
酸エステルである。成人用の直腸座薬は、通常約二〜参
りの重さで、一端がテーパ状になっており、活性成分が
約３〜ＳＯＯ岬含まれる。

このような座薬は直腸内で保持されてゆっくりと溶解し
得る融点を有する７つ以上の基材物質から作られる。

現在のアミン・カルボン酸化合物の痙拳防止の活性度は
、雌のＤＢＡ／コＪのはつかねずみにＬ−メチオニンＲ
８−スルホキシイミン（Ｍｈｏ）’Ｉｋ１００Ｉ１９７
に９皮下注射し、ペンチレン・テトラゾール（ＰＴＺ）
を１．！ｒｑ／ｌｑｔ皮下注射し、あるいは嘗気的な発
作ショック（ｇ　ｓ　ｃ）すなわちｌｌｍＡを３ざＯｖ
で０１秒間与えて生じる発作に対して測定された。これ
らは、（発作誘発剤を含む）生理食塩水が注射された（
制御された）動物の９０〜７００％が発作を生ずる標準
的な検査状転である。発作防止剤の活性度も７００％の
制御された動物に毒性の痙彎発作を生じさせる超最大の
ＥＳＣを用いて検査された。

本発明の代表的な合成物の痙傘防止の活性度を検査する
ために、グリシルグリシン、グリシン、グルタミン、Ｓ
−アミノ吉ｊ＃酸（Ｄ　Ａ　Ｖ　Ａ）および！−アミノ
・レブリン酸（ＤＡＬ＆）は、ＤＢＡ／２Ｊの動物に、
体重の１ｋｇ当りに／ｊミリモル皮下注射されたり、あ
るいは体重の／’１ｇ当りに３０ミリモル経口投薬され
た。これらの活性成分は、ＭＳＯの皮下注射の弘ｊ分前
、あるし１はＰＴＺあるいはＥＣ８の投薬の６０分前に
、注射あるいは投薬された。生理−食塩水は、活性成分
が投薬される動物と平行して調整された。いくつかの例
においては、グリシルグリシンおよび生理食塩水が投薬
された１ｌｒＯ分後ｖｃＥｃ８が与えられた。

本発明の重要な見方は、痙筆性の刺激あるいけ発作の開
始あるいは直前での活性的な１１１ｍ１！防止剤の投薬
を含む。通常活性剤は、予想できる痙撃性の発作の始ま
りあるいは辿用の少なくとも３０分からり時間以上の前
に投薬すべきである。薬剤の投薬期間およびそれらの期
間の痙鹸防止効果は、これらの薬剤の作用様式がグルタ
ミン、ＱＡＢＡの先駆物質、かくして作られＧ、ＡＢＡ
の製造のために供給されるグルタミンを節約する事実に
よって帰因することが信じられる。この潜伏期間中、節
約されたグルタミンは、それがＧＡＢＡに新陳代細する
ニューロンの前シナプスの端末を運行しなければならな
い。グルタミンも脳内の他の新陳代側において重要な役
割を果す。このように、本発明の活性合成物の作用機構
は、神経インパルスを送信するシナプスの能力に直接彫
物する先行技衿の症−防止剤に比べて異なっていること
が信じられる。

はつかねずみに非経口経路で投薬するために、本発明の
酸性合蔽物（ＰＨ１，、ｒ−４ｆｆ、好ましくはＰＨ１
，１−４１，０）は、生理食塩水と体重の／にｇ当り／
３ミリモルの服用量で皮下注射された。ＭＳＯあるいけ
ＰＴＺによって生じた発作に対する発作防止の活性度は
、実験で処理された動物および生理食塩水が注入された
動物間の発作の始まりの時間の差異によって決オされた
。ＥＣ８による発作に対する効果は、下記の発作の厳格
さく度合）を示す点目盛り（３が死に至る伸展性の発作
を示し、２が伸展性の発作を示し、ｌが伸展しない間代
性の発作を示し、０が発作症状なしを示す）で７１１！
ｌ定された。

服用量および時間データは、７００％の制御された動物
で有毒な伸展性の発作を生じさせるＩｆＩ４最大のＥＣ
８を用いて得られた。

実施例１ ｊ−アミノグーヒドロオクン・ペンタン酸か下記の手ｌ
１１１によって準備された。

２２２ｍｌ９のＮａＢＨ，が３０−の（１７Ｎ　ｌ／規
定）のＮａＨＣＯ，に溶解された。この溶液の！；ｄ（
１０００μモルのＮａＢＨ４を含む）はｊｆＩ７の水中
の２ｊＯμモル＜３２．Ｉ■）のδ−アミノ・レブリン
ｒＩＮに加えられた。混合物は約２０時ル１、室温で攪
拌された。過剰のＮａＢＨ４が加えられた塩酸によって
分解し、この塩酸はＰ）ｌが２になるまで点滴さねた。

実施例２ ｒ−アミノδ−ヒドロオクソ吉草酸（≠−アミノＳ−ヒ
ドロオクン・ペンタン−は、下記の手順によって準備さ
れた。

３３３ｑのｙ−Ｌ−グルタミールグリシンは、Ｑ／／Ｎ
の塩酸（乾燥ガス）を含む無水エタノールのＳ艷に加え
られ、これらの混合物は３０分室温で攪拌された。その
後エタノールは真空下で除去され、このジペプチドのエ
チール・エステルは真空下で五醸化リンによって乾燥さ
れ、る。この生成物の７７１１ｗ１は、／ＩＯｗｑの水
素化アルミニウムリチウムを含むｌＯ−のＮ−エチルモ
ルホリンに微細に乳化させる。この乳化物は、乾燥した
窒素ガス下でｊＯ度Ｃの温度でｊ時間攪拌される。

過剰の水酸化物は水の点滴によって分解し、その沈殿物
は、漣過され、モルホリンを除去するため一チルによる
２℃１時間のソックスレー抽出が施こされる。これは残
差のＮ−エチルモルホリンを除去する。沈殿物に残って
いるジペプチド・ディオールは、密封管の中で２弘時間
／１０℃下で６Ｎの塩酸で加水分解される。残りの塩酸
は蒸発し、溶液は脱塩され≠−アミノ！−ヒドロオクン
・ペンタン酸が（紙）色層分析器によって分離される。

Ｊ／１へ獣 リーリーリーリーＵ−乙一一一〇 実施例８ Ｓ−アミノ・カプロン酸は、Ｑ！；りの２−メチル・シ
クロペンタノンおよび９．ｊ′−の２Ｎ水酸化ナトリウ
ムを均質な溶液にさせるのに十分なエタノールの中で混
合することによって準備された。

この混合物は０℃に冷却され、０９ｇのベンゼン・サル
７オヒドロキザミンｋ　（Ｃａ　Ｈ，Ｓｏ、ＮＨＯＨ）
が加えられ、これらの混合物は夜通し冷酸庫の中で貯蔵
された。その後混合物はバキュオ（ｖａｃｕｏ）の中で
濃縮され、エーテルで抽出された。

抽出後の残差は２Ｎ塩酸でＰＨ値をＳ〜乙にさせクロロ
ホルムによって抽出して沸点７ＯＮ１０℃（グ籠）の７
〜１ｒ襲Ｏ］収塾の油を得る。この生成物Ｎ−ヒドロオ
クソ６−メチル２−ピペリドンは、７０％のパラジウム
−木炭上で水素ニよって環元され、環式分子内アミドｔ
−メチル２−ピペリドン（融点７９〜１０℃）が得られ
る。この環式分子内アミドは、水成の水酸化バリウムで
加水分解され、Ｓ−アミノ・カプロン酸をＮる。

ｔ、＝ の ！ 実施側番 ２−アミノ・エソキシ酢酸は、１ＯＯ−の無水ジオキサ
ン’に：、３ｊ９のエタノールアミンを６％させること
により準備された。／　／、　ｊｔ　９の金輪ナトリウ
ムは、全てが溶解するまで、わずかずつゆっくりと攪拌
し加熱しながら加えられた。この溶液に６３９のモノク
ロール酢酸がこの混合物を冷却しながら点滴で加えられ
た。その後この混合物は、濾過される墳化ナトリウムを
沈殿させるために２時間還流される。ジオキサンは蒸発
によって除去される。生成物３−モルホロンは沸騰ベン
ゼンで抽出される。無色の針状結晶（融点ｉｏｓ”ｃ＞
が無水エーテルの中で結晶化されることによって得られ
る。追加の結晶は沸騰エタノールでその塩化ナトリウム
の（を含んだ）沈殿物を洗浄することによって得ること
ができる。合計の収率は７０％である。この環式分子内
アミドは、容易に結晶化する水成水酸化バリウム（＃＆
点／ｌｒ２℃）で容易に加水分解し、λ−アミノ・エソ
キシ酢酸が得られる。

ＮＨ，ＣＨ，ＣＨ，−ＯＨ＋Ｎａ−＋ＮＨ４ＣＨ，ＣＨ
，−０ＮａＮＨ，ＣＨ，ＣＨ，ＯＮａ＋ＣＩＣＨ，Ｃ０
０Ｈ−一→Ｈ，Ｎ−Ｃｌ−１ｔ−ＣＨ，−Ｃ鵬−０−Ｃ
搗Ｃ０〇−他のアミノ・アルコールあるいはアミノ・エ
タンチオールの置換物は、弘−および！−メチル滌換合
成物あるいは類似のチオ・エーテルを得るために用い得
る。２−アセトキシｌ−プ冒ピル・アミン、ｌ−アセト
キシノープロピルアミン、２−アセドキシｌ−ブチルア
ミン、ｌ−アセトキシ２−ブチルアミンおよび２−アミ
ノエチルチオ酢酸は、上述の２−アミノ・エソキシ酢酸
を準備する方法を適用して、各々ｌ−アミノ２−プロパ
ツール、２−アミノ／−プロパツール、ｌ−アミノ２−
ブタノール、２−アミノｌ−ブタノールおよび２−アミ
ノエチルチオールを置換して上記のアミノ酸の各々を合
成して準備された。

下記の実施例は、本発明の鎮痙、鎮静および精神安定特
性および投薬方法および組成を記述している。

雌のＤＢＡ／、２Ｊけつかねずみは、ダラム換算の体重
の００１倍と等しい＊　（−ｔ）の生理食塩水が注入さ
れた。≦ＯあるいはｌｌｒＯ分後、この動物はｌｒｍｌ
ｔ３１０Ｖの信号を０１秒送出する通常の実験用電気衝
撃装置ｔ　（Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　）（ｅｓｅａｒｃ
ｈＭｅｔｈｏｄｓ　＆　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　　ｐ
巻、３／Ｊ頁／９７．２年の原理によって作られたもの
）の耳クリップによって衝撃が加えられた。発作の度合
は、Ｏが発作なし、ｌが間代痙彎性の発作、２が伸展性
の発作および３が伸展性と死に至る発作を示す目盛りを
用いて記録された。

目盛りの度合　合計 ０　１　　２　　３　　ｍ＞ 生理食塩水　６０分　１　　　’Ｉ　　　１５　　３　
　２６生理食埃水１ｇＯ分　０３５２１０ ？ この動物の第２のグルブは、本発明δ−アミノ酸が／、
　ｊｔ　Ｍの生理食塩水を用いてｌｊミリモル／〜の胞
用鳳で皮下注射された。これらのねずみも績査された。

下肥の結果が記録された。

０ 餡　〜　　０ＯＰ−１ Ｑ　へ　　１．８ にき 餘　ゝ　　４　９　９ 皿 ｏ、−Ｉ これらの結果にフイシャーの細密な確率検査を適用する
と、処理される動物における減少した発つσ−会も発生
しないことが確立された。

実施例６ ２つのグループの雌のＤＢＡ／λＪＧまつ力）ねずみに
は、各々本発明の合成物（ｌ！；ミリモル／体重のに９
）と食塩水＜ｏ、ｏｉｗ×体重）力（皮下性Ｉｔされた
。６０分後これらの動物には、体重／にｇ当りｔｊｑの
服用量の化学発作誘発剤ベンチレンチトラゾールが皮下
注射された。発作の活性序の発生率が観察され、各動物
毎に下＾：の結果カミ記録された。厳格さく＃合）は、
発作の有無とその発作の開始時間（潜伏時間）によって
に釦された。

以下余白 涼 坂　　０　　喝 暗 鉢 ≧ フイシャーの精密確率検査によって決定すると、発作の
ない３匹の動物が任意の轡会による確率はＱＯ２０２で
ある。また薬で処理された動物の発作の遅れが任意の機
会による確率は学生のｔ検査によってその数値が求めち
れ、この確率がＱＯＯＯ／より小となることが決定され
た。これはこの結果が有効であり、観察する機会がない
ことを確立したＯ 実施例フ ＤＢＡ／ＪＪ雌のはつかねずみのグループには、体重／
ＡＷ毎ＩＣ３０ミリモルの服用量の４５Ｍのｊ−アミノ
・ペンタン酸の水溶液が胃内て与えられた。制御された
この動物の別のグループには、同じ経路で等価量（ＱＯ
２ｄ／９＞の水が与えられた。活性剤あるいは制御剤を
投薬してから７５分後、電気衝撃（／１ｍム、３１０Ｖ
Ｑ／秒）が与えられ、これらの動物は発作の形跡が観察
された。

下記の結果が記録された。

目盛りの度合 サンプル数　　　０１Ｊｉｉ３ 水　　　　　　　　１９２１５９３ ！−アミノペンタ撮　　　１６１０３０３発作から解放
された観察物が単独の８１４＆による確率はフイシャー
のＭ密確率を用いて検査され、この確率がＱＯＯ３２１
であることが発見された。

これは、統計的に有効な観察であることが明白である。

第　　ｌ　表 はつかねずみに釉々の検査剤ＣＩ３ミリモル／に９）を
皮下投薬し、ＩＩｊ分後Ｌ−メチオニンＲ８−サル７オ
キシミン（Ｍ２Ｏ，１００■／に９）を皮下投薬した場
合の発作の発生および潜伏期間検査剤　回数　発作無　
発作有　潜伏期間（分）食塩水　　２０　　　０　　　
２０２４Ｂ±　７Ｊ５ａ１ｙ　　　　４０　　　　４１
５８±２１ＤｃＧｉｙｇｌｙ　　１４　　　５ａ　　　
　ｌ　　１６４±　Ｏｄ７　３５４±　２９５８ ＤＡＶＡ　　　１２　　　５ｂ　　　　７　３ｓｓ＊　
５ｅＪＳｆ但し、発作が発生するフィッシャーの確率ａ
　＝　０．０ハｔｌｌＳ　ｂ＝ＱＯＯ７１７を一検査に
よって測定される発作開始時間における差異の意味 ｃ　：Ｐ＜ＱＯＯＯ／Ｓ　ｄ　：Ｐ＜ＱＯＯ３、ｅ　：
Ｐ＜ＱＯＯＯＯ！；、　　　ｆ　：　Ｐ＜ＱＯＯ２第２
表 電気衝撃に対する種々の薬剤の効果 食塩水　　　６０１７１５３　　　２６ＤＡＶＡ　　　
６０　１７ａ　　４　４　０　　２５ＤＡＬＡ　　　　
６０　　ｓｂ　　ｇ　　２　０　　１０ＧＡＢＡ　　　
　６０　３　１　１５１　　１０Ｇｌｙ　　　　６０　
１　０　　ｓ　　ｏ　　　　４Ｇｌｙｇｌｙ　　　　　
　ａｏ　　　　　１　　　　１　　　　　　Ｓ　　　　
５Ｃ１０Ｇｌｙｇｌｙ　　　　１ｓｏ　　　　　　ａｄ
　　　　　２　　　　　１　　　１　　　　　　　　１
０倶し、ａの確率Ｐ＝ＱＯＯＯＯＯ２０２、ｂの確率Ｐ
　＝ＱＯＯ／３／５ｃ（Ｄｒｉｆｔ率Ｐ−０，０３％ｄ
の確率ｐ＝ａｏｉｏｔ 第３表 ＰＴＺ６ｊ−９／’１９１７）投薬６０分子ｌＪＬ／Ｃ
皮下投ｍされたＤＡＶＡ／ｊミリモル／Ｉｃ９の発作の
発生および潜伏の効果 発作無　発作有　発作の潜伏期間（分）食塩水　　０　
　　　！！０　　　５Ａ±０４２ＤＡＶＡ　　　６ａ　
　　１４　　　１０．？±］Ｊｌｂ但し、ａの確率Ｐ＝
ＱＯ２０２、ｂ　（７）　ｔ　検査ノ結果Ｐ　＜　０．
０００７ 第１−第３表の議論 グリシルグリシン（Ｇｌｙｇｌｙ）は、第１表のＭＳＯ
において痙愉の潜伏において並数を２つもつ効果を有し
ている。短い方の潜伏時間はグリシン（Ｇｌｙ）で処理
された動物のそれと岡じだが、他の長い方の潜伏時間は
ＤＡＶＡの場合のそれと同じである。グリシンは、ＭＳ
ＯのＩＩｓ分後に与えられた時発作の潜伏上の効果が得
られない。しかしながらグリシンが発作が始まった後に
注入すると、約３０分間尭作を止める効果が現われた。

グリシルグリシンは投薬されてから１０分後のＥＣ８Ｋ
よって誘発される発作に対する効果を有してないが、Ｅ
ｃｓが１１０分後に与えられた時重大な効果を有してい
た（第２表）。グリシンによる効果は６０分あるいは１
１０分のいずれにおいても食塩の場合の効果と変わらな
い。ＤＡＶＡおよびＤＡＬＡは、どちらも電気シロツク
に応答する発作をかなり減少させた。ＤＡＶＡで処理さ
れた２５匹の内１７四の動物およびＤＡＬＡで処理され
た１０匹の内６匹は発作を有さなかったが、生理食塩水
の方は２を匹の内１匹だけが発作を肴さなかった。痙拳
防止剤としてのＧＡＢＡの効果は統計的に重大でなかっ
た。ＤＡＶＡが皮下投薬された２０匹のはつかねずみの
内を匹はＰＴＺで誘発される発作に対して完全に防−す
ることが観察された。発作の潜伏時間は、残りの７４（
匹かはとんど同じであった（第３表）。

実施例８ 下記の検査は、ｇ！−防止剤ＤＡＶＩの経口投薬を説明
するために形成された。２つのグループのはつかねずみ
には、３０ミリモル／に９のＤＡＶＡ（ＰＨ４１にｌＩ
Ｉ＆された）を含む水溶液と同社の然留水とが各々口腔
を経中して与えられた。その７５分後に、各グループの
動物に、電気ショック（／＃ｍＡ、３１０Ｖ％Ｑ／秒）
　が加、ｔらｈ、発作の状態が観察された。

処理　　発作有り　　　発作無し 水　　　　　／７　　　　　　　２ ＤＡＶＡ　　　　　４　　　　　１０ この結果のフィシャ精密確率検査による統計的分析は確
率Ｐ＝０００　、？　２１が得られた。

実施例９ 下記の実験は、本発明とツチャ等の文献から教示される
投薬方法およびＤＡＶＡの形動の痙拳防止効果を比較す
るために導入された。

ＤＡＶＡの形鯵は、ツチャ略の文献が教示する通りに−
ＤＡＶ＆をタイミード液に溶解して用意され、この用意
された溶液をグループＩの６匹の＊康な成熟した成人の
はつかねずみ（ＤＢＡ／、２Ｊｓｔｒａｉｎ　）に投薬
した。各ねずみには、Ｐ　Ｈ７，ＩＩに緩衝されたＤＡ
ＶＡが体重の〜毎に１０００ｑ非経口投薬された。別の
グループＨの６匹のＤＢＡ／２Ｊはつかねずみには、Ｐ
Ｈ，ＬＯのＤＡＶＡ塩酸が体重の〜毎’１ｃ７６３ｑ非
経口経路で投薬された。

これらの活性剤を投薬してから１０分後、グループＩお
よびＩＩのねずみには、各々ツチャ等の同じ技術を用い
て超最大のショックが与えられた。

この超最大のショックは２０ｍｋの電流ＩＩ／ｊＶＱ／
秒で耳に取り付けられたｗｅを通して行なわれた。検査
結果は下Ｆの第グ表に示される。

脩 以下余白 蔓 緩 ネ 巣 ５　　　０　　〜 顯 憚 檄　　　　ＩＯ２ 体 婦 ζ ト　　　　　　リ　　　　リ 八 ヤ ＝ １：Ｌ＋　　　ご　　コ ト 七　　　Ｈ悶 電気ショックを与える６０分前に活性剤を投薬すること
以外は上記と同じ手順がグループｎｌおよび■のはつか
ねずみに繰り返された。

以下余白 電 り 軽 犠 楽 塁　　　　ｏｃｍ 鉢 俸 ＝ ２：！３ ト 砒　　　　白　　と 第１１表および第５表で示される結果は、発作が始まる
／　９分１ｔＪ＋７）　Ｄ　ＡＶ　Ａ　（Ｐ　Ｈ７，４
０）投１１カ発作を防止し得ないことを物詰っている。

これらは、ＥＣ８の刺激の７０分１１Ｆに投薬されたＤ
ＡＶＡ（ＰＨ７１）は痙峻防止剤として無効であったこ
とのツチャ痔の報告を確信させる。ＥＣ８の１０分前に
投薬されるＰＨＩＯのＩＩＶＡは、３３，３％の処理動
物に痙華防止の保護を提供する。これは、有効な痙峻防
止剤の許客レベルであるとみなさない（すなわち、有効
な痙牽防止剤とみなすためには、薬剤が少なくとも！Ｏ
弧の痙購防止処理された動物を保護じなければならない
）。しかしながら、ＥＣ８の刺激を与えるＦｌξｊの６
０分に投薬されたＰＨ２，０のＤＡＶＡは、６０％以と
の処理された動物を体表した。第ダおよび５表の結果は
、有効な保護レベル（すなわち５０％以上の保護レベル
）を達成するために、ＤＡＶ４がＰ　Ｈ／、ξ〜乙ｔの
範囲（好ましくはＰＨ／、ｌｒＮ仏Ｏの範囲）の低いＰ
　Ｈ餉で、しかも発作の始まる少なくとも３０分前に投
薬すべきであることを示している。

ターアミノ・ペンタン酸あるいはターアミノ・レブリン
酸のｔＳミリモル／ｋｇを皮下注射したはつかねずみは
鎮静されたかの如くふるまうことが観察された。このは
っかねずみは食塩水が注入されたはつかねずみよりかな
りのんびりとした動きでカゴを回る。不安となる刺激を
与えた時（例えばＥＣ８が加えられる前に耳クリップが
はっかねずみに取付けられた時、あるいけ鈍い針でそっ
と突く時）、ターアミノ・ペンタン酸あるいはターアミ
ノ・レブリン酸で処理されたはつかねずみは、わずかの
抵抗しか示さなかった。また痙峻防止の活性度のための
標準的な検査の追加において、ベンチレンチトラゾール
による発作に対する保護は、精神安定剤の位置を確立す
るための標準的な選抜手順である。本発明の合成物（例
えばターアミノ・ペンタン酸）がベンチレンチシラゾー
ルの発作だ対して有効である事実は、これらの合成物が
精神安定剤として重要な用途を有することを示している
。この観察は、先行技術の痙峻防止剤のはとんどが鎮静
剤および精神安定剤としての２つの役割を有している（
例えばダイアゼバムは鎮静剤、精神安定剤および痙彎防
止剤であり、フェノバルビタールは鎮静剤、精神安定剤
および痙彎防止剤である）過去の経験から確立される。

このように、同じ活性度がここで記述した本発明の合成
物で対して確立されたことが異常でない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）哺乳動物の発作を制御するのに効果的な伽の一般
   式の合跋物から選択された合ψ物と、酸を加えたこの合
   威物の地とを含む薬剤処方物を備え、前記一般式は、 ＡはＨＳＣ鴇、ＣＨ８Ｃに一１ＨＯ−Ｃ鴎、練μＣＨ，
   ［１４。 ＣＨ，ＯＣＨ，−１Ｈ８−Ｃ八−１Ｈ８−Ｃ鴎ＣＨ，−
   あるいはＣＨ，８Ｃｋｌ、−であり、 ＹはＣ＝０、ＨＣ−ＯＨあるいはＣＨ−Ａであり、Ｚ　
   ハＣＩ−Ａ、　０．８　アルｉＧｔ　Ｙ　カＣ＝　Ｏｃ
   ｎ場合（７）ミＮ）１であり、 Ｒ１は−ＯＨ，−ＮＨあるいはＣＨ，−ＣＨ，−０−で
   あり、ｎは０あるいは１でｎ　＝　ｏの時ＹがＣＨ−Ａ
   であり、Ａ＋Ｙ＋Ｚは１個以上の酸素あるいは硫黄原子
   を含まない」 であり、前記薬剤処方物は約／、ｌ−乙ｌのＰＨ＃を有
   することを特徴とする被覆された固形の経口服用剤から
   なる痙拳防止用の１ｉｋｌｔｔ、＠。 （２）　　前記一般式のｎが０である特許請求の範囲第
   １項記載の組成物。 （８）前記一般式ｎが１である特許請求の範囲第１項記
   載の組成物。 （４）前記Ｒ８は水素あるいはアシル基であり、前記Ａ
   は水素あるいはメトキシ基であり、前記ＹはＣＨｔある
   いはＣ）ｉ−ＯＨであり、前記Ｒ３は水酸基あるいはア
   ミノ基である特許請求の範囲第２項記載の組成物。 （５）削紀托、は水嵩あるいはアシル基であり、前記水
   は水素あるいはメトキーシ基であり、前記ＹはＣＨ−Ａ
   であり、前記ＺはＣＨ−Ａであり、吟＋１記Ｈ２は水酸
   基あるいはアミン基である特許請求の範顧第３項記載の
   組成物。 （６）前記合成物は、δ−アミノ吉草酸を備えた特許請
   求の範囲第１項記載の組成物。 （７）前記合ψ物は、無擾酸が加えられたδ−アミノ吉
   草酸を備えた特許請求の範囲第６項記載の組成物０ （８）前記薬剤処方物は、有機酸が加えられたδ−アミ
   ノ吉草酸を備えた合ψ物である特許請求の範囲第７項記
   載の組成物。 （９）前記合成物は、δ−アミノ・レブリン酸を伽えた
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。 Ｏｃ　前配経口服用剤は、δ−アミノ吉草酸・塩酸を伽
   えた特許請求の範囲第７項記載の組成物。 ｎＩＩＩＱ記合ｔｉ、物は、錠剤、カプセル、丸剤およ
   び圧縮された錠剤からなる群から選択された固体の形を
   伽えた特許請求の範囲第９項記載の組成、＃Ａ０Ｇ２　
   　前記薬剤処方物には、同処方物を約／、Ｊ−乙ｌのＰ
   Ｈ髄にさせる薬剤として許容し得るＩＩＭ衝剤が追加さ
   れる特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ａＳ　　前記効果的な社は、前記合成物の５〜７！ｒＯ
   ｑを備えた特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ０委　前記薬剤処方物に゛は、前記合成物と共同する不
   活性の薬剤として受は入られる担体を備えた特許請求の
   範囲第１３項記載の組成物。 ０９　　前記薬剤処方物は、そのＰＨ如が約１．１−Ｉ
   ＡＯである特許請求の範囲第７項記載の組成物。 叩　哺乳動物の発作を制御するのに効果的な量の一般式
   の合ψ物から選択された合成物と、酸を加えたこの合成
   物の塩とを含む薬剤処方物を備え、前記一般式は、 Ａ　４ｔＨＳ　ＣＨ，、ＣＨｓ　ＣＨ，−１ＨＯ−（コ
   ｔ−ｔ、　　、　）１０−ＣＨ，ＣＨ，、Ｃ１（、ＯＣ
   Ｈ，−１Ｈ８−Ｃ八−１Ｈ８−ＣＨ，ＣＨ，−あるいは
   ＯＨ，８０１−１ｔ−であり、 ＹはＣ２０、ＣＨ−０）１あるいはＣＨ−Ａであり、Ｚ
   ＧｊＣＨ−Ａ、０、ＳあるいはＹがＣ２０の場合のみＮ
   Ｈであり、 Ｒ１は−ＯＨ，−０Ｒ１あるいはＯＨ，−ＣＨ。 −〇−であり、 ｎは０あるいは１でｎ　＝　ｏの時ＹがＣＨ−Ａであ・
   す、 Ａ＋Ｙ＋Ｚは１個以上の酸素あるいは硫黄隊子を含まな
   い」 であり、前記薬剤処方物は約ｔざ〜乙ｌのＰＨ饋を看す
   ることを特徴とする被稠された固形の経口服用剤からな
   る１１ｈ成物 を、発作が始まる前に前記哺乳動物に投薬する必要な処
   理を伽−えた哺乳動物の発作を制御するための方法。 １Ｉ７１　　ｌＪ記ｎが０である合成物を前記哺乳動物
   に投薬することを備えた特許請求の範囲第１６項記載の
   方法。 叫　前記ｎか１である合成物を前記哺乳動物に投薬する
   ことを僑えた特許請求の範８第１６項記載の方法。 ＯＩ　　前Ｐ合成物を発作の始まる寸前に投薬すること
   を備えた特許請求の範囲第１６項記載の方法。 翰　前記合φ物は、δ−７ミノ吉草酸である特許請求の
   範囲第１９項記載の方法。 １２１１１ＩＩＪ配合放物は、δ−アミノ吉草酸・塩酸
   である特許請求の範囲＃１９項記載の方法。 ■　前記合成物は、δ−７ミノ・レブリン醗である特許
   請求の範囲＃１７９項１載の方法。 ■　前記合成物は、前記哺乳動物に発作が始まるに先立
   つ少なくとも３０分Ｌｍに投薬されることを備えた特許
   請求の範囲第１９項記載の方法。 （至）前記薬剤処方物は、約２０のＰＨ価を有する特許
   請求の範囲第２１項記載の方法。 ａｓ　　前記経口服用剤は、錠剤、カプセル、丸剤およ
   び圧縮された錠剤からなる群から選択されたものである
   特許請求の範囲第１９項記載の方法。 ■　前記効果的な髄は、１日毎の体重／１１９毎に約３
   ．５〜ａｔｔｏ岬を備えた特許請求の範囲第２ｊ項記載
   の方法。 ■　前記効果的な量は、１日毎の体＊１ｋｇ毎に約ｊＯ
   〜２００ｑを備えた特許請求の範囲第２７項記載の方法
   。 ■　前記組成物には、前記合成物と共同する不活性の薬
   剤として受は入られる担体を備えた特許請求の範囲第１
   ９ＮＦ載の方法。 ２１　　前記Ｓ斉Ｉ処方物には、同処方物を約／、！−
   乙ｌのＰＨ餉にさせる追加の加酸剤を備えた特許請求の
   範囲第１９項記載の方法。 ω　哺乳動物の発作を制御するのに効果的な麺の一般式
   の合成物から選択された合成物と、酸を加えたこの合成
   物の地とを含む薬剤処方物を備え、前記一般式は、 ＡはＨ，ＣＨいＣＨ，ＣＨ，−１ＨＯ−ＣＨ，、Ｈ（１
   −ＣＨＩＣＨｔＳＣＨ，ＯＣＨ，−１Ｈ８−Ｃ鴇−１Ｈ
   ８−Ｃ搗ＣＨ，−あるいはＣＨ，８ＣＨ，−であり、 ＹはＣ＝０、ＨＣ−ＯＨあるいはＣｌ−１−４であり、
   ＺけＣＨ−Ａ、＜）、ＳあるいはＹがＣ＝０の場合のみ
   ＮＨであり、 Ｒ１，は−ＯＨ，−ＮＨ，あるいはＣＨ，−ＣＨ。 −〇−であり、 ｎは０あるいは１でｎ　＝　Ｏの時ＹがＣＨ−Ａであり
   、 Ａ＋Ｙ＋Ｚ！：ｔ／個以上の酸素あるいは硫黄原子を含
   まない」 であり、前記薬剤処方物は約／、１−１１のＰＨ勉を有
   することを特徴とする被覆された固形の経口服用剤から
   なる組成物を、てんかんの発作が始まる前に、てんかん
   で悩んでいる患者に必要−を投薬する処理を伽えたてん
   かん性の発作の禁止方法。 争υ　一般式の合成物から選択された合成物と、酸を加
   えたこの合成物の地とを含む薬剤処方物を備え、０　　
   　　　　　０ Ａ　ハＨ、ＣＨ，、ＣＨ，ＣＨ，←ｉ＋ＨＯ−ＣＨ，、
   ＨＯ−ＣＨ。 ＣＨ，、ＣＨ，ＯＣＨ，−１Ｈ８−ＣＨ，−１Ｈ８−Ｃ
   Ｈ，ｃＨ「あるいはＣＨ，ＳＣＨ，−であり、 ＹはＣ＝Ｏ１ＨＣ−ＯＨあるいはＣＨ−Ａであり、Ｚは
   ＣＨ−Ａ、０．８あ：６いｉｉＹがｃ＝ｏの場合のみＮ
   Ｈであり、 Ｒ１は−ＯＨ，−ＮＨ，あ４いはＣＨ，−ＣＨ。 −〇−であり、 ｎは０あるいはｌでｎ　＝　ｏの時ＹがＣＨ−Ａであり
   、 Ａ＋Ｙ＋Ｚは１個以上の酸素あるいは硫黄原子を含まな
   い」 であり、前記薬剤処方物は約／、１−ｔｔのＰＨ値を有
   することを％鍛とする被着された固形の経口服用剤から
   なる組成物を、哺乳動物に経口投薬することを備えた哺
   乳動物の鎮静方法。 −精神を安定させるのに効果的な轍の一般式の合璋物か
   ら選択された合成物と、酸を加えたこの合成物の塩とを
   含む薬剤処方物を備え、 前記一般式は、 ＡｇｔＨ，ＣＨ，、ＣＨ，ＣＨ，−１ＨＯ−ＣＨ，、Ｈ
   Ｏ−ＣＩ−１゜ＣＨ，、ＣＨ，ＯＣＨ，−１Ｈ８−ＣＨ
   ，−１Ｈ８−ＣＨ，ＣＨ，−あるいはＣＨ，８ＣＨ，−
   であり、　　　　　　　　−ＹはＣ＝０、ＨＣ−ＯＨあ
   るいは０Ｈ−Ａであり、ＺはＣＨ−Ａ、ＯｌＳあるいは
   ＹがＣ：ｏの場合のみＮＨであり、 Ｒ７は−ＯＨ，−ＮＨ，あるいはＣＨ，−ＣＨ。 −〇−であり、 ｎは０あるいは１でｎ＝ｏの時ＹがＣＨ−Ａであり、 Ａ＋Ｙ＋Ｚは１個以上の酸素あるいは硫黄原子を含まな
   い」 であり、［ｃ！薬剤処方物は約／、　Ｉ　−Ｌ　ｔ　）
   Ｐ　Ｈ値を有することを特徴とする被覆された固形の経
   口服用剤からなる組成物を、哺乳動物に経口投薬するこ
   とを備えた哺乳動物の精神安定方法。