JP5581120B2 - 電位依存性カチオンチャネル抑制剤 - Google Patents
電位依存性カチオンチャネル抑制剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5581120B2 JP5581120B2 JP2010130245A JP2010130245A JP5581120B2 JP 5581120 B2 JP5581120 B2 JP 5581120B2 JP 2010130245 A JP2010130245 A JP 2010130245A JP 2010130245 A JP2010130245 A JP 2010130245A JP 5581120 B2 JP5581120 B2 JP 5581120B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phthalide
- acetic acid
- compound
- voltage
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 title claims description 40
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 31
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 13
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- HJXMNVQARNZTEE-UHFFFAOYSA-N Butylphthalide Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 HJXMNVQARNZTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005506 phthalide group Chemical class 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- FJWKEFBYCZSVNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)OC(=O)C2=C1 FJWKEFBYCZSVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 35
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 34
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy Chemical group 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 15
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 11
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 8
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 5
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 5
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 5
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 5
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040021 Sensory abnormalities Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 108091008708 free nerve endings Proteins 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 3
- 210000001706 olfactory mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXRIHSJZHOTGAE-ATZCPNFKSA-N (3S,6S,7S)-3-butyl-6,7-dihydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-3H-2-benzofuran-1-one Chemical compound CCCC[C@@H]1OC(=O)C2=C1CC[C@H](O)[C@H]2O AXRIHSJZHOTGAE-ATZCPNFKSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 101000771077 Drosophila melanogaster Cyclic nucleotide-gated cation channel subunit A Proteins 0.000 description 2
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N Eucalyptol Chemical compound C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQKQHJJGBFGGIZ-UHFFFAOYSA-N N-butyl-2-(3-oxo-1H-2-benzofuran-1-yl)acetamide Chemical compound C(CCC)NC(CC1OC(=O)C2=CC=CC=C12)=O BQKQHJJGBFGGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUSHXMQYVYJNHL-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-2-(3-oxo-1H-2-benzofuran-1-yl)acetamide Chemical compound C(C)NC(CC1OC(=O)C2=CC=CC=C12)=O IUSHXMQYVYJNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012547 Olfactory receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050002069 Olfactory receptors Proteins 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXRIHSJZHOTGAE-UHFFFAOYSA-N Senkyunolide N Natural products C1CC(O)C(O)C2=C1C(CCCC)OC2=O AXRIHSJZHOTGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 102000040944 cation channel activity Human genes 0.000 description 2
- 108091023041 cation channel activity Proteins 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- GTKRFUAGOKINCA-UHFFFAOYSA-M chlorosilver;silver Chemical compound [Ag].[Ag]Cl GTKRFUAGOKINCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DYILUJUELMWXAL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)C(F)(F)F)C=C1 DYILUJUELMWXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPUHMYACGQNFCU-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl 2-(3-oxo-1H-2-benzofuran-1-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OCCC(C)C)OC(=O)C2=C1 RPUHMYACGQNFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 241000143060 Americamysis bahia Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000035985 Body Odor Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- NERCLCFWQMDMPT-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)OC(CC1OC(C2=CC=CC=C12)=O)=O Chemical compound C(C(C)C)OC(CC1OC(C2=CC=CC=C12)=O)=O NERCLCFWQMDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLYGQHKJNJDMRE-UHFFFAOYSA-N C(CCCCC)OC(CC1OC(C2=CC=CC=C12)=O)=O Chemical compound C(CCCCC)OC(CC1OC(C2=CC=CC=C12)=O)=O SLYGQHKJNJDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLHJPHWKLRAOM-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCC)OC(CC1OC(C2=CC=CC=C12)=O)=O Chemical compound C(CCCCCCC)OC(CC1OC(C2=CC=CC=C12)=O)=O WSLHJPHWKLRAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 1
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 206010040904 Skin odour abnormal Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001166 anti-perspirative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003213 antiperspirant Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 210000003030 auditory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- CHZFFGZJUPQFQY-UHFFFAOYSA-N butyl 2-(3-oxo-1H-2-benzofuran-1-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OCCCC)OC(=O)C2=C1 CHZFFGZJUPQFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004851 dishwashing Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000010701 ester synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BAJHDQGDIOXFJC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OCC)OC(=O)C2=C1 BAJHDQGDIOXFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000013611 frozen food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000001339 gustatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008233 hard water Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940126181 ion channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005722 itchiness Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004699 muscle spindle Anatomy 0.000 description 1
- 108091008709 muscle spindles Proteins 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000020991 processed meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008207 sensory development Effects 0.000 description 1
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091008691 sensory receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027509 sensory receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001779 taste bud Anatomy 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000664 voltage gated sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
感覚は、皮膚感覚や深部感覚等の体性感覚、内臓痛等の内臓感覚、視覚、聴覚、味覚、嗅覚等の特殊感覚に分類することができる。感覚の情報は、例えば、皮膚の各種受容器、筋紡錘、網膜、嗅粘膜、味蕾、蝸牛の有毛細胞等の末梢の感覚受容器等によって受容され、知覚感覚において神経インパルスに変換された後、電気信号として中枢まで伝達される。
従って、電位依存性カチオンチャネルの活性化を阻害すれば、感覚を刺激することが可能である。実際、電位依存性カチオンチャネル阻害剤を利用して感覚を抑制させる方法は、従来から医療現場等で使用されている。例えば、局所麻酔剤や抗不整脈薬として使用されるリドカイン(例えばキロシカイン(登録商標))は、電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤である。電位依存性カルシウムチャネル阻害剤であるガバペンチン(例えば、ガバペン(登録商標)、ニューロンチン(登録商標))、は抗痙攣剤或いは鎮痛補助薬として使用されている。たま、電位依存性カルシウムチャネル又はナトリウムチャネルのインヒビター(例えば、バラパミル)が、外的攻撃に対する皮膚の耐性閾値を増加させ、皮膚の過敏症に適用できることが報告されている(特許文献1)。
1)下記式(1)
で表されるフタリド類縁体を有効成分とする電位依存性カチオンチャネル阻害剤又はマスキング剤。
3)上記Yが、水酸基で置換されていてもよい炭素数3〜8のアルキル基又はアルコキシアルキル基である上記2)記載の電位依存性カチオンチャネル阻害剤又はマスキング剤。
4)上記Yが、炭素数4〜8のアルキル基である上記3)記載の電位依存性カチオンチャネル阻害剤又はマスキング剤。
5)上記式(1)で表される化合物が、フタリド−3−酢酸−ブチルエステル又はフタリド−3−酢酸−イソペンチルエステルである上記1)〜4)の何れか1記載の電位依存性カチオンチャネル阻害剤又はマスキング剤。
このうち、炭素数1〜10のアルキル基が好ましく、より炭素数3〜8のアルキル基が好ましい。好ましくは、エチル基、ブチル基、イソブチル基、2−プロピル基、イソペンチル基、ヘキシル基及びオクチル基が挙げられる。
水酸基で置換されたアルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシブチル基等が挙げられ、好ましくは3−ヒドロキシブチル基等が挙げられる。
また、水酸基で置換されたアルコキシアルキル基としては、例えば、2−(2−ヒドロキシ−プロポキシ)−プロピル基、2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル基等が挙げられ、好ましくは、2−(2−ヒドロキシ−プロポキシ)−プロピル基等が挙げられる。
このうち、炭素数1〜6のアルキル基が好ましく、更に炭素数2〜4のアルキル基が好ましい。好ましくは、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられる。
R1及びR2は、何れか1つが水素原子であるのが好ましい。
また、適宜市販品を使用しても良い。
ここで、上記抑制又は調整される種々の感覚としては、皮膚や粘膜で受容される触覚、圧覚、温覚、冷覚、痛覚、及び筋、腱や関節からの感覚を含む、体性感覚;臓器感覚及び内臓痛を含む内臓感覚;視覚、聴覚、味覚、嗅覚及び平衡感覚を含む特殊感覚;ならびに、その他の感覚(例えば、掻痒感、しびれ、神経痛、疼痛、その他不快感等)が挙げられる。 これらのあらゆる感覚は、電位依存性カチオン阻害物質により抑制、軽減又は改善され得る。また、これらの種々の感覚は、しばしば刺激への感受性が亢進し、嗅覚過敏、又は痛覚過敏(hyperalgesia)、異痛症(alodynia)、痒み過敏などの皮膚知覚過敏といった不快な症状を呈するが、電位依存性カチオンチャネルを阻害すれば、これらの症状のうち末梢知覚神経活動の亢進に起因する症状の予防、改善又は治療に利用できる。なお、皮膚痛覚過敏とは、痛みの感覚が亢進し、痛みとなる刺激をより強く感じる感覚異常のことを、異痛症とは通常では疼痛をもたらさない刺激でも全て疼痛として認識される感覚異常のことを、痒み過敏とは普段であれば痒みを感じない刺激に対しても痒みを感じる感覚異常のことをいう。
また、「外部刺激」とは、例えば界面活性剤や防腐剤、又は香料など刺激性を有する化合物、及び環境、食物、風、摩擦、シェービング、石鹸、カルシウム濃度の高い硬水、温度変化、毛糸などを意味するものである。
当該電位依存性カチオンチャネル阻害剤等は、それ自体が電位依存性カチオンチャネル阻害、知覚過敏改善又はマスキングのための医薬品、医薬部外品、化粧品、ハウスケア製品、食品、機能性食品又は飼料等であってもよく、これら医薬品等に配合して使用される素材又は製剤であってもよい。
投与形態としては、経口投与及び非経口投与が挙げられる。経口投与のための剤型としては、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のような固形投薬形態、あるいはエリキシル、シロップおよび懸濁液のような液体投薬形態が挙げられる。非経口投与のための経路としては、注射、輸液、経皮、経粘膜、経鼻、経腸、吸入、坐剤、ボーラス等が挙げられ、剤型としては、錠剤、カプセル、液体、粉末、顆粒、軟膏、スプレー、ミスト、クリーム、乳液、ジェル、ペースト、ローション、パップ、プラスター、スティック、シート等が挙げられる。
食品や飼料の形態としては、特に限定されないが、液状、半固体状、固体状の他、上記の経口投与製剤と同様の、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、粉末剤、顆粒剤等の形態であってもよい。
(1)化合物1:フタリド−3−酢酸
〔phthalide-3-acetic acid:(3-Oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-yl)-acetic acid〕(Alfa Aesar (Lancaster)製、和光純薬工業(株)より購入)
(2)化合物2:フタリド−3−酢酸 メチルエステル
〔phthalide-3-acetic acid methyl ester:(3-Oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-yl)-acetic acid methyl ester〕(製造例は後述)
(3)化合物3:フタリド−3−酢酸 エチルエステル
〔phthalide-3-acetic acid ethyl ester:(3-Oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-yl)-acetic acid ethyl ester〕(製造例は後述)
(4)化合物4:フタリド−3−酢酸 ブチルエステル
〔phthalide-3-acetic acid butyl ester:(3-Oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-yl)-acetic acid butyl ester〕(製造例は後述)
(5)化合物5: フタリド−3−酢酸 3−ヒドロキシブチルエステル
〔phthalide-3-acetic acid 3-hydroxybutyl ester:(3-Oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-yl)-acetic acid 3-hydroxy-butyl ester〕(製造例は後述)
(6)化合物6:フタリド−3−酢酸 2−(2−ヒドロキシ−プロポキシ)−プロピルエステル
〔phthalide-3-acetic acid 2-(2-hydroxy-propoxy)-propyl ester :(3-Oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-yl)-acetic acid 2-(2-hydroxy-propoxy)-propyl ester〕(製造例は後述)
(7)化合物7:フタリド−3−アセタミド
〔phthalide-3-acetamide: 2-(3-Oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-yl)-acetamide〕(製造例は後述)
(8)化合物8:N−エチル−フタリド−3−アセタミド
〔Senkyunolide N:N-Ethyl-2-(3-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-yl)-acetamide〕(製造例は後述)
(9)化合物9:N−ブチル−フタリド−3−アセタミド
〔Senkyunolide N:N-butyl-2-(3-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-yl)-acetamide〕(製造例は後述)
(10)化合物10:フタリド−3−酢酸 イソブチルエステル
〔phthalide-3-acetic acid isobutyl ester:(3-Oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-yl)-acetic acid isobutyl ester〕(製造例は後述)
(11)化合物11:フタリド−3−酢酸 イソペンチルエステル
〔phthalide-3-acetic acid isopentyl ester:(3-Oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-yl)-acetic acid isopentyl ester〕(製造例は後述)
(12)化合物12:フタリド−3−酢酸 ヘキシルエステル
〔phthalide-3-acetic acid hexyl ester:(3-Oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-yl)-acetic acid hexyl ester〕(製造例は後述)
(13)化合物13:フタリド−3−酢酸 オクチルエステル
〔phthalide-3-acetic acid octyl ester:(3-Oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-yl)-acetic acid octyl ester〕(製造例は後述)
フタリド−3−酢酸1mmol(192.2 mg)と触媒量の濃硫酸を10mLのメタノールに溶解し、60℃で24時間過熱攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮後、30mLの酢酸エチルに溶解し、1w/v%重曹水30mLで2回洗浄した。酢酸エチル層をエバポレーターで濃縮し、化合物2(フタリド−3−酢酸 メチルエステル)を得た。
得られた化合物2の13C-NMRデータ (CDCl3)δ: 39.35, 52.25, 76.90, 122.04, 125.87, 125.89, 129.60, 134.31, 148.65, 169.74, 169.84 ppm
フタリド−3−酢酸1mmol(192.2 mg)と触媒量の濃硫酸を10mLのエタノールに溶解し、60℃で24時間過熱攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮後、30mLの酢酸エチルに溶解し、1w/v%重曹水30mLで2回洗浄した。酢酸エチル層をエバポレーターで濃縮し、化合物3(フタリド−3−酢酸 エチルエステル)を得た。
得られた化合物3の13C-NMRデータ (CDCl3)δ: 14.10, 39.54, 61.29, 76.98, 122.06, 125.84, 125.92, 129.55, 134.27, 148.75, 169.26, 169.91 ppm
フタリド−3−酢酸1mmol(192.2 mg)と触媒量の濃硫酸を10mLのブタノールに溶解し、60℃で24時間過熱攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮後、30mLの酢酸エチルに溶解し、1w/v%重曹水30mLで2回洗浄した。酢酸エチル層をエバポレーターで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)にて精製し、化合物4(フタリド−3−酢酸 ブチルエステル)を得た。
得られた化合物4の13C-NMRデータ (CDCl3)δ: 13.66, 19.04, 30.47, 39.52, 65.19, 76.99, 122.05, 125.86, 125.93, 129.55, 134.26, 148.77, 169.35, 169.91, ppm
フタリド−3−酢酸1mmol(192.2 mg)と触媒量の濃硫酸と2mLの1,3−ブタンジオールを8mLのテトラヒドロフランに溶解し、60℃で24時間過熱攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮後、30mLの酢酸エチルに溶解し、1w/v%重曹水30mLで2回洗浄した。酢酸エチル層をエバポレーターで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)にて精製し、化合物5(フタリド−3−酢酸 3−ヒドロキシブチルエステル)を得た。
得られた化合物5の1H-NMRデータ (CDCl3)δ: 1.23(3H), 1.72(1H), 1.79(1H), 2.92(2H), 3.87(1H), 4.23(1H), 4.40(1H), 5.88(1H), 7.50(1H), 7.56(1H), 7.69(1H), 7.92(1H) ppm
フタリド−3−酢酸1mmol(192.2 mg)と触媒量の濃硫酸と2mLのジプロピレングリコールを8mLのテトラヒドロフランに溶解し、60℃で24時間過熱攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮後、30mLの酢酸エチルに溶解し、1w/v%重曹水30mLで2回洗浄した。酢酸エチル層をエバポレーターで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)にて精製し、化合物6(フタリド−3−酢酸 2−(2−ヒドロキシ−プロポキシ)−プロピルエステル)を得た。
得られた化合物6の1H-NMRデータ (CDCl3)δ: 1.13(3H), 1.18(3H), 2.94(2H), 3.1-5.2(6H), 5.89(1H), 7.51(1H), 7.56(1H), 7.69(1H), 7.92(1H) ppm
フタリド−3−酢酸1mmol(192.2 mg)をテトラヒドロフラン5mLに溶解し、塩化チオニル3mmol(357mg)を添加後、室温にて24時間攪拌し、反応液をエバポレーターで濃縮し、フタリド−3−酢酸クロリドを得た。テトラヒドロフラン5mLに溶解後、フタリド−3−酢酸クロリドが消失するまでアンモニアガスを加えた。エバポレーターで濃縮後、30mLの酢酸エチルに溶解し、1w/v%重曹水30mLで2回洗浄した。酢酸エチル層をエバポレーターで濃縮し、化合物7(フタリド−3−アセタミド)を得た。
得られた化合物7の13C-NMRデータ (CDCl3)δ: 41.04, 78.77, 123.55, 125.74, 126.59, 130.08, 134.97, 150.74, 170.34, 171.27, ppm
フタリド−3−酢酸1mmol(192.2 mg)をテトラヒドロフラン5mLに溶解し、塩化チオニル3mmol(357mg)を添加後、室温にて24時間攪拌し、反応液をエバポレーターで濃縮し、フタリド−3−酢酸クロリドを得た。テトラヒドロフラン5mLに溶解後、フタリド−3−酢酸クロリドが消失するまでエチルアミンを加えた。エバポレーターで濃縮後、30mLの酢酸エチルに溶解し、1w/v%重曹水30mLで2回洗浄した。酢酸エチル層をエバポレーターで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)後、化合物8(N−エチル−フタリド−3−アセタミド)を得た。
得られた化合物8の13C-NMRデータ (CDCl3)δ: 14.62, 34.57, 41.81, 78.06, 122.31, 125.39, 125.61, 129.45, 134.38, 149.04, 168.05, 170.17 ppm
フタリド−3−酢酸1mmol(192.2 mg)をテトラヒドロフラン5mLに溶解し、塩化チオニル3mmol(357mg)を添加後、室温にて24時間攪拌し、反応液をエバポレーターで濃縮し、フタリド−3−酢酸クロリドを得た。テトラヒドロフラン5mLに溶解後、フタリド−3−酢酸クロリドが消失するまでブチルアミンを加えた。エバポレーターで濃縮後、30mLの酢酸エチルに溶解し、1w/v%重曹水30mLで2回洗浄した。酢酸エチル層をエバポレーターで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)後、化合物9(N−ブチル−フタリド−3−アセタミド)を得た。
得られた化合物9の13C-NMRデータ (CDCl3)δ: 13.69, 19.96, 31.42, 39.45, 41.9, 78.04,122.33, 125.43, 125.65, 129.47, 134.37, 149.02, 168.12, 170.11 ppm
フタリド−3−酢酸1mmol(192.2 mg)と触媒量の濃硫酸を10mLのイソブタノールに溶解し、60℃で24時間過熱攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮後、30mLの酢酸エチルに溶解し、1w/v%重曹水30mLで2回洗浄した。酢酸エチル層をエバポレーターで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)にて精製し、化合物10(フタリド−3−酢酸 イソブチルエステル)を得た。
得られた化合物10の13C-NMRデータ (CDCl3)δ: 18.92, 27.5, 39.37, 71.2, 76.92, 121.98, 125.69, 125.79, 129.45, 134.21, 148.66, 169.21, 169.8 ppm
フタリド−3−酢酸1mmol(192.2 mg)と触媒量の濃硫酸を10mLのイソペンタノールに溶解し、60℃で24時間過熱攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮後、30mLの酢酸エチルに溶解し、1w/v%重曹水30mLで2回洗浄した。酢酸エチル層をエバポレーターで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)にて精製し、化合物11(フタリド−3−酢酸 イソペンチルエステル)を得た。
得られた化合物11の13C-NMRデータ (CDCl3)δ: 22.38, 22.41, 24.94, 37.11, 39.54, 63.99, 76.98, 122.05, 125.87, 125.94, 129.55, 134.26, 148.76, 169.35, 169.9 ppm
フタリド−3−酢酸1mmol(192.2 mg)と触媒量の濃硫酸と2mLのヘキサノールを8mLのテトラヒドロフランに溶解し、60℃で24時間過熱攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮後、30mLの酢酸エチルに溶解し、1w/v%重曹水30mLで2回洗浄した。酢酸エチル層をエバポレーターで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)にて精製し、化合物12(フタリド−3−酢酸 ヘキシルエステル)を得た。
得られた化合物12の13C-NMRデータ (CDCl3)δ: 13.97, 22.48, 25.47, 28.41, 31.34, 39.51, 65.47, 76.98, 122.06, 125.84, 125.92, 129.53, 134.25, 148.77, 169.34, 169.89 ppm
フタリド−3−酢酸1mmol(192.2 mg)と触媒量の濃硫酸と2mLのオクタノールを8mLのテトラヒドロフランに溶解し、60℃で24時間過熱攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮後、30mLの酢酸エチルに溶解し、1w/v%重曹水30mLで2回洗浄した。酢酸エチル層をエバポレーターで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)にて精製し、化合物13(フタリド−3−酢酸 オクチルエステル)を得た。
得られた化合物13の13C-NMRデータ (CDCl3)δ: 14.07, 22.61, 25.81, 28.45, 29.12, 29.14, 31.73, 39.52, 65.48, 76.98, 122.06, 125.85, 125.93, 129.54, 134.25, 148.77, 169.35, 169.9 ppm
1.嗅細胞の単離
アカハライモリより公知の方法(Kurahashiら, J. Physiol. (1989), 419: 177-192)に従って嗅細胞を単離し、正常リンガー液に浸した。単離方法を簡単に示すと、氷水中で冬眠状態にしたイモリにダブルピスを施し、頭蓋を切開し嗅粘膜を取り出す。取り出した嗅粘膜を0.1%コラゲナーゼ溶液中で37℃にて5分間インキュベートし、コラゲナーゼを洗い流したあと、ガラスピペットにて組織を粉砕し細胞を単離した。正常リンガー液としては、NaCl 110mM、KCl 3.7 mM、CaCl2 3 mM、MgCl2 1 mM、グルコース 15 mM、ピルビン酸ナトリウム 1 mM、HEPES 10 mM、フェノールレッド 0.001%(w/v)、pH 7.4(NaOHで調整)を用いた。
〔A.設定〕 単離した嗅細胞を全細胞記録法により膜電位を固定し、膜電流の計測を行った(Kawaiら, J. Gen. Physiol. (1997), vol.109: 265-272)。電極は、ホウケイ酸ガラスキャピラリー(直径1.2mm)を用い、電極作成用プラー(P-97, SUTTER INSTRUMENT CO.)にて作製した(電極抵抗6.0MΩ前後)。電極内には、電極内溶液と銀塩化銀線を挿入し、銀塩化銀線はパッチクランプアンプ(EPC10, HEKA)と接続し、膜電位の固定、脱分極刺激を行った。電極内溶液としては、CsCl 119 mM、HEPES 10 mM、CaCl2 1mM、EGTA 5mM、フェノールレッド 0.001%(w/v)、pH7.4(CsOHで調整)を用いた。膜電流の記録は、パッチクランプアンプに接続したコンピュータ(IBM互換機)にて行い(Sampling frequency, 1kHz)、測定、解析にはPatch Masterソフトウェア(HEKA)を用いた。試験物質の添加(吹きかけ)には、圧力制御装置を用いた。圧力制御装置とは、エアーコンプレッサーより送り込まれた圧縮空気を、コンピューター制御にて任意の圧力まで減圧し、設定した時間、その圧縮空気を、試験物質を充填したガラスピペット尾部へ送り込む装置である(Itoら、日本生理学雑誌, 1995,vol.57,127-133)。
尚、試験中、稀に試験物質添加に伴い、嗅覚受容体が応答し、CNGチャネルに由来する内向き電流が観察される場合が起きるが、このようなケースは除外した。このケースは、試験物質が試験に用いた嗅細胞上の嗅覚受容体のアゴニストとして作用することにより生じたと考えられる。CNGチャネル電流は、その強度、ピーク形状、持続時間などから電位依存性チャネル電流と容易に区別することができる。
下式に示す「B:ピーク強度が最も抑制されたときの内向き電流値(b)の平均値」及び「A:試験物質添加直前の脱分極直後に生じる内向き電流値(a)の平均値」から「内向き電流抑制率(%)」を算出し、この結果をもとに、各試験物質添加による電位依存性カチオンチャネルの電気的活動に対する抑制能をそれぞれ評価した。なお、内向き電流抑制率が高い成分ほど、電位依存性カチオンチャネル阻害効果が高いものとなる。
図4及び表2に示すように、内向き電流抑制率(%)とマスキングスコアとに相関関係が認められたので、電位依存性カチオンチャネル阻害作用の強い成分は不快臭のマスキング素材として有用である。
〔官能評価試験〕
官能評価の嗅覚マスキング試験をパネラー20名に対して実施した。悪臭物質として1%イソ吉草酸を、対照として悪臭に対する嗅覚感度低下効果が知られている1,8−シネオールを用いた。
悪臭 2μLと、表2に示す 0.1%濃度の評価化合物の試験溶液 4μLを別々の綿球(直径 1cm)にしみこませ、別々の 50mL注射筒内で12時間、室温で揮発させた。注射筒内で気化したイソ吉草酸と評価化合物をフタ付きのPP容器(容積 500mL)内へ注入し、混和させた。
評価は、パネラー自身がPP容器のフタをわずかに開け、容器内の匂いを嗅ぎ、イソ吉草酸の匂いに対するマスキング強度を判定した。
マスキング強度の評価は、気化したイソ吉草酸のみを注入したPP容器内の臭気強度と比較し、以下の6段階のマスキングスコアにより行い、20名の平均値を求めた。この結果を表2に示した。
0:マスキングされていない
1:マスキング効果がごくわずかに認められる
2:マスキング効果がやや認められる
3:マスキング効果が十分認められる
4:ほとんどマスキングされている
5:完全にマスキングされている
Claims (10)
- 上記Xが−O−Yである請求項1記載の電位依存性カチオンチャネル阻害剤。
- 上記Yが、水酸基で置換されていてもよい炭素数3〜8のアルキル基又は炭素数3〜8のアルコキシアルキル基である請求項2記載の電位依存性カチオンチャネル阻害剤。
- 上記Yが、炭素数4〜8のアルキル基である請求項3記載の電位依存性カチオンチャネル阻害剤。
- 上記式(1)で表される化合物が、フタリド−3−酢酸−ブチルエステル又はフタリド−3−酢酸−イソペンチルエステルである請求項1〜4の何れか1項記載の電位依存性カチオンチャネル阻害剤。
- 上記Xが−O−Yである請求項6記載の嗅覚マスキング剤。
- 上記Yが、水酸基で置換されていてもよい炭素数3〜8のアルキル基又は炭素数3〜8のアルコキシアルキル基である請求項7記載の嗅覚マスキング剤。
- 上記Yが、炭素数4〜8のアルキル基である請求項8記載の嗅覚マスキング剤。
- 上記式(1)で表される化合物が、フタリド−3−酢酸−ブチルエステル又はフタリド−3−酢酸−イソペンチルエステルである請求項6〜9の何れか1項記載の嗅覚マスキング剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010130245A JP5581120B2 (ja) | 2010-06-07 | 2010-06-07 | 電位依存性カチオンチャネル抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010130245A JP5581120B2 (ja) | 2010-06-07 | 2010-06-07 | 電位依存性カチオンチャネル抑制剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011256121A JP2011256121A (ja) | 2011-12-22 |
JP5581120B2 true JP5581120B2 (ja) | 2014-08-27 |
Family
ID=45472720
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010130245A Active JP5581120B2 (ja) | 2010-06-07 | 2010-06-07 | 電位依存性カチオンチャネル抑制剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5581120B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021521228A (ja) * | 2018-04-18 | 2021-08-26 | ビーエイエスエフ・ソシエタス・エウロパエアBasf Se | D−グルカロ−6,3−ラクトンモノエステル及びその製造方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07108906B2 (ja) * | 1986-09-29 | 1995-11-22 | 株式会社ツムラ | フタリド誘導体 |
JPS6450818A (en) * | 1987-08-20 | 1989-02-27 | Tsumura & Co | Prostaglandin f2alpha-inhibitor |
CA2165794A1 (en) * | 1993-06-25 | 1995-01-05 | Brian Daunter | Therapeutic agent |
JPH08151375A (ja) * | 1994-09-27 | 1996-06-11 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | イソベンゾフラノン系化合物及び脂質低下剤 |
ES2327639T3 (es) * | 2003-05-14 | 2009-11-02 | Dsm Ip Assets B.V. | Uso de derivados de ftalida para el tratamiento y prevecion de diabetes mellitus. |
JP5224235B2 (ja) * | 2007-10-04 | 2013-07-03 | 曽田香料株式会社 | カルシウム拮抗剤 |
JP5326348B2 (ja) * | 2008-05-09 | 2013-10-30 | 国立大学法人三重大学 | フタリド誘導体及び抗肥満剤 |
-
2010
- 2010-06-07 JP JP2010130245A patent/JP5581120B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2011256121A (ja) | 2011-12-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102482249A (zh) | 用于治疗皮肤病症或疾病状态的tofa类似物 | |
AU2015100665A4 (en) | Composition containing eugenol as active ingredient for preventing or treating atopic dermatitis | |
WO2017111069A1 (ja) | 止痒剤 | |
JP5581120B2 (ja) | 電位依存性カチオンチャネル抑制剤 | |
US8481016B2 (en) | Method for inhibition of potential-dependent cation channel | |
JP2011201818A (ja) | 電位依存性カチオンチャネル抑制剤 | |
US11324706B2 (en) | Composition for inhibiting growth of breast cancer stem cells containing phenylacetaldehyde | |
JP2022524986A (ja) | 脂肪酸アナログ、ならびに認知機能障害、行動症状および慢性疼痛の処置におけるそれらの使用 | |
JP2009173643A (ja) | 痒み抑制剤および痒み抑制組成物 | |
JP2013216593A (ja) | 過活動膀胱の予防又は改善剤 | |
JP5392742B2 (ja) | メラニン生成阻害剤 | |
JP5733909B2 (ja) | 電位依存性カチオンチャネル抑制剤 | |
KR20130102440A (ko) | 시계 유전자의 발현 조절제 | |
JP2007031302A (ja) | アディポネクチン産生促進剤、及び代謝異常症候群予防剤 | |
CA3083412C (en) | Composition for treating atopy or pruritus containing n-acetyl or n-acylamino acid | |
CN104262302B (zh) | L-抗坏血酸-6-(e-2-癸烯酸)酯或其衍生物以及它们的应用 | |
SG192014A1 (en) | (r)-1,2-propanediol for use as a solvent in therapeutic cooling agent compositions | |
JP6864964B2 (ja) | 経口睡眠改善剤 | |
JP7217085B2 (ja) | ロイシン誘導体、それを含む組成物及びその用途 | |
JP2013147475A (ja) | カチオンチャネル阻害剤及びこれを含有する嗅覚感度低下剤組成物 | |
JP2009269903A (ja) | 電位依存性カチオンチャネル阻害剤 | |
JP2013523787A (ja) | ジヒドロデヒドロジイソオイゲノールの使用およびジヒドロデヒドロジイソオイゲノールを含む製剤 | |
JP7478894B1 (ja) | 痒みの予防又は改善剤 | |
JP2012171944A (ja) | θ波発現増強剤 | |
JP5925606B2 (ja) | 抗真菌剤及びフケ抑制剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130325 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140415 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140616 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140708 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140714 |
|
R151 | Written notification of patent or utility model registration |
Ref document number: 5581120 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |