JPH08151375A

JPH08151375A - イソベンゾフラノン系化合物及び脂質低下剤

Info

Publication number: JPH08151375A
Application number: JP7245690A
Authority: JP
Inventors: Takashi Adachi; 孝安達; Izumi Takagi; 泉高木; Kazuyuki Kondo; 和行近藤; Akira Kawashima; 朗川嶋; Akihisa Kobayashi; 明央小林; Ikuyo Taneoka; 郁代種岡; Shigeo Morimoto; 繁夫森本; Hekibai Ka; 璧梅何; Sosho Chin; 曽湘陳
Original assignee: Sichuan Industrial Institute of Antibiotics; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Industrial Institute of Antibiotics; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-09-27
Filing date: 1995-09-25
Publication date: 1996-06-11

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】ＬＤＬ取り込み促進作用に基づく新規脂質低下
剤を提供する。【構成】式（１）で表されるイソベンゾフラノン系化合
物又はそれらの製薬学的に許容される塩、および当該化
合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする
脂質低下剤。［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_５アルコキシ基であり、Ｒ^２は
水素原子、水酸基、Ｃ_１〜Ｃ₁₈アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ
_６シクロアルコキシ基、Ｃ_７〜Ｃ_９フェニルアルコキシ
基、Ｃ_３〜Ｃ_５アルケニルオキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_５アルキ
ニルオキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルオキシ基、環状
アミンで置換されたアルコキシ基、トリフルオロメチル
スルホニルオキシ基、フェノキシ基又はニトロフェノキ
シ基等であり、Ｒ^３は式−（ＣＨ_２）_４−Ｘ−（Ｃ
Ｈ_２）_２−Ｙ−ＣＨ_３で表わされる基等である。但しＸ
はＣＯ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ（ＯＣＨ_３）等、ＹはＣ
Ｏ，ＣＨ（ＯＨ）等である］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、脂質低下作用を有し医
薬として有用なイソベンゾフラノン系化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】動脈硬化の危険因子は数多く存在する
が、高脂血症（特に高コレステロール血症）、高血圧及
び喫煙が三大因子と言われている。これらの因子のう
ち、最も動脈硬化（心疾患による死亡率）との相関が知
られているのは高コレステロール血症であり、従ってコ
レステロールを低下するための脂質低下剤に関する研究
が盛んに行われている。生体のコレステロールを低下さ
せるには、食物からの吸収や体内における生合成を阻害
するか、あるいは代謝排泄を促進すればよい。その目的
で、吸収阻害剤としてβ−シトステロール、代謝排泄促
進剤としてコレスチラミンが知られている。また最近、
生合成阻害剤としてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害機構に
基づくプラバスタチン及びシンバスタチンが上市され、
優れた効果が報告されている。

【０００３】一方、血中のコレステロールの約７０％は
ＬＤＬ（低密度リポタンパク）であり、ＬＤＬレセプタ
ーを介して肝臓や種々の臓器に取り込まれ利用される。
ＬＤＬの代謝の多くは肝臓で行われていると考えられて
おり、従って、ＬＤＬの肝臓への取り込みを促進させ、
血中コレステロールを低下させることができれば、高脂
血症治療薬となりうる。プラバスタチンはコレステロー
ル生合成阻害作用の他、ＬＤＬ取り込み促進作用も報告
されているが、臨床においては、より強力なＬＤＬ取り
込み促進作用に基づく血中コレステロールを低下する薬
剤の開発が望まれている。

【０００４】スポロトリケール及びスピロラキシンはカ
ビ（Sporotrichum laxum）の培養液から単離されている
既知のイソベンゾフラノン化合物であり［ファイトケミ
ストリー（Phytochemistry），第２９巻（Ｎｏ.２），
第６１３〜６１６ページ（１９９０年）］、下記の構造
を有している。しかしながら、これらの化合物に脂質低
下作用があることは一切報告されていない。

【０００５】

【化６】

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＬＤ
Ｌ取り込み促進作用に基づく新規脂質低下剤を提供する
ことにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記を目
的にスポロトリケール（Sporotricale）及びスピロラキ
シン（Spirolaxine）の化学的変換を行い、種々の誘導
体を合成した。そして、それらの誘導体が高いＬＤＬ取
り込み促進活性を有することを見いだし、本発明を完成
した。

【０００８】本発明は、下記式１

【０００９】

【化７】

【００１０】［式中、Ｒ¹は炭素数１〜５のアルコキシ
基であり、Ｒ²は水素原子、水酸基、炭素数１〜１８の
アルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルコキシ基、炭
素数２〜６のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜７の
アルコキシアルコキシアルコキシ基、炭素数２〜６のア
ルキルチオアルコキシ基、炭素数７〜９のフェニルアル
コキシ基、炭素数３〜５のアルケニルオキシ基、炭素数
３〜５のアルキニルオキシ基、炭素数３〜６のアルカノ
イルオキシアルコキシ基、炭素数２〜６のアルカノイル
オキシ基、環状アミンで置換されたアルコキシ基、トリ
フルオロメチルスルホニルオキシ基、フェノキシ基又は
ニトロフェノキシ基であり、Ｒ³は式

【００１１】

【化８】

【００１２】（式中、ＸはＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ
（ＮＨ₂）又はＣ＝ＮＯＨであり、ＹはＣＯ、ＣＨ（Ｏ
Ｈ）又はＣＨ（ＯＲ⁴）である。ここで、Ｒ⁴は炭素数１
〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルコキシアルキル
基、炭素数２〜５のアルカノイル基又は第３ブチルジメ
チルシリル基である。）で表される基、式

【００１３】

【化９】

【００１４】で表される基又は式

【００１５】

【化１０】

【００１６】（式中、ＺはＣＨ₂又はＣＯである。）で
表される基である。］で表されるイソベンゾフラノン系
化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩である。た
だし、これらからスポロトリケール及びスピロラキシン
は除かれる。

【００１７】本発明において、アルコキシ基とは直鎖状
又は分枝鎖状のものであり、例えばメトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、
イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、
ヘキシルオキシ基、ペプチルオキシ基、オクチルオキシ
基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ
基、トリデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、オク
タデシルオキシ基などであり、好ましくはメトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキ
シ基である。シクロアルコキシ基とは、例えばシクロプ
ロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ
基、シクロヘキシルオキシ基などである。アルコキシア
ルコキシ基とは直鎖状又は分枝鎖状のアルキル部分を基
内に含むものであり、例えばメトキシメトキシ基、メト
キシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシメト
キシ基、エトキシエトキシ基などであり、好ましくはメ
トキシメトキシ基である。アルコキシアルコキシアルコ
キシ基とは直鎖状又は分枝鎖状のアルキル部分を基内に
含むものであり、例えばメトキシメトキシメトキシ基、
メトキシエトキシメトキシ基、メトキシメトキシエトキ
シ基などである。アルキルチオアルコキシ基とは直鎖状
又は分枝鎖状のアルキル部分を基内に含むものであり、
例えばメチルチオメトキシ基、メチルチオエトキシ基、
エチルチオメトキシ基、エチルチオエトキシ基である。
フェニルアルコキシ基とは、ベンジルオキシ基、フェニ
ルエチルオキシ基及びフェニルプロピルオキシ基であ
る。アルケニルオキシ基とは直鎖状又は分枝鎖状のもの
であり、例えばアリルオキシ基、イソプロペニルオキシ
基、１−ブテニルオキシ基、１,３−ブテニルオキシ
基、３−メチル−２−ブテニルオキシ基などである。ア
ルキニルオキシ基とは直鎖状又は分枝鎖状のものであ
り、例えば２−プロピニルオキシ基、３−ブチニルオキ
シ基、４−ペンチニルオキシ基などである。アルカノイ
ルオキシ基とは直鎖状又は分枝鎖状のものであり、例え
ばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリル
オキシ基、イソブチリルオキシ基などである。アルカノ
イルオキシアルコキシ基とは直鎖状又は分枝鎖状のもの
であり、例えばアセチルオキシメトキシ基、プロピオニ
ルオキシメトキシ基、ブチリルオキシメトキシ基などで
ある。環状アミンで置換されたアルコキシ基とはピロリ
ジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどで末端
が置換されたアルコキシ基であり、例えばピペリジノエ
トキシ基、モルホリノエトキシ基、モルホリノプロポキ
シ基などである。アルキル基とは直鎖状又は分枝鎖状の
ものであり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基
などであり、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基である。アルコキシアルキル基とは
直鎖状又は分枝鎖状のアルキル部分を基内に含むもので
あり、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、メ
トキシプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル
基などであり、好ましくはメトキシメチル基である。ア
ルカノイル基とは直鎖状又は分枝鎖状のものであり、例
えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基などである。

【００１８】また、製薬学的に許容される塩とはフェノ
ール性水酸基又はアミノ基が存在することにより形成さ
れる塩であり、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カ
リウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの金属
塩、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒
石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シ
ュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マン
デル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。

【００１９】上記式１の化合物は、スポロトリケール及
びスピロラキシンより以下に示す方法により製造するこ
とができる。すなわち、スポロトリケール又はスピロラ
キシンと式Ｒ⁵Ｘ'（式中、Ｒ⁵は水素原子及び水酸基を
除くＲ²であり、Ｘ'はハロゲン原子である。）で表され
るハライド又はＮ−フェニルビストリフルオロメタンス
ルホンイミドを、反応に不活性な溶媒中塩基存在下反応
させることにより、イソベンゾフラノン環の５位水酸基
がＲ⁵Ｏ−に変換された本発明化合物に導くことができ
る。ここでハライドを例示すれば、ヨードメタン、ヨー
ドエタン、１−ヨードプロパン、１−ブロモプロパン、
２−ヨードプロパン、２−ブロモプロパン、１−ヨード
ブタン、２−ヨードブタン、２−ブロモ−２−メチルプ
ロパン、１−ヨードペンタン、１−ヨードヘキサン、１
−ヨードヘプタン、１−ヨードノナン、１−ヨードデカ
ン、１−ヨードテトラデカン、１−ヨードヘキサデカ
ン、１−ヨードオクタデカンなどのアルキルハライド、
シクロペンチルブロミド、シクロヘキシルブロミドなど
のシクロアルキルハライド、アリルブロミド、イソプロ
ペニルブロミド、１−ブテニルブロミドなどのアルケニ
ルハライド、クロロメチルメチルエーテル、クロロメチ
ルエチルエーテルなどのアルコキシアルキルハライド、
クロロメチルメチルスルフィドなどのアルキルチオアル
キルハライド、アセチルクロリド、プロピルクロリドな
どのアルカノイルハライド、３−ブロモプロピン、４−
ブロモブチンなどのアルキニルハライド、１−（２−ク
ロロエチル）ピペリジン、４−（２−クロロエチル）モ
ルホリンなどの環状アミンで置換されたアルキルハライ
ドなどを挙げることができる。また、反応に不活性な溶
媒とは水、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニト
リル、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ベンゼン、テトラヒドロフランなどで
あり、塩基とは炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン
などである。

【００２０】スポロトリケールの側鎖の１０位カルボニ
ル基は、メタノールなどの溶媒中水素化ホウ素ナトリウ
ム還元により水酸基に、またヒドロキシルアミンとの反
応によりオキシムに変換することができる。さらに、オ
キシムを二酸化白金やパラジウム−炭素などの触媒存在
下接触還元してアミンに変換することができる。

【００２１】スポロトリケールの１３位水酸基は、ピリ
ジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）などによる酸化反
応によりカルボニル基に変換することができる。また１
３位水酸基は、式Ｒ⁴Ｘ'（式中、Ｒ⁴は前記と同意義で
あり、Ｘ'はハロゲン原子である。）で表されるハライ
ドと反応させることにより、アルコキシ基、アルコキシ
アルコキシ基、アルカノイルオキシ基又は第３ブチルジ
メチルシリルオキシ基に変換することができる。

【００２２】本発明化合物におけるイソベンゾフラノン
環の５位水酸基は、例えば塩基の存在下にＮ−フェニル
ビストリフルオロメタンスルホンイミドと反応させてト
リフレートとした後、例えば１,１−ビスフェニルホス
フィノフェロセンの存在下酢酸パラジウムと反応させる
ことにより水素原子に変換することができる。

【００２３】また、Ｒ³が

【００２４】

【化１１】

【００２５】（式中、ＺはＣＨ₂又はＣＯである。）で
表される基である本発明化合物は、式１においてＲ³が

【００２６】

【化１２】

【００２７】で表される基である化合物を、例えば４規
定硫酸などの酸で処理するか、式１においてＲ³が

【００２８】

【化１３】

【００２９】で表される基である化合物を、例えばトシ
ルヒドラジン、パラトルエンスルホン酸及び水素化シア
ノホウ素ナトリウムで処理することによって得ることが
できる。

【００３０】本発明に係る化合物は経口または非経口的
に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリ
ーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤などであり、いず
れも慣用の製剤技術（例えば、第１２改正日本薬局方に
規定する方法）によって製造することができる。これら
の投与剤型は、患者の症状、年齢および治療の目的に応
じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造
においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、
デンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチル
セルロースカルシウムなど）などを用いることができ
る。

【００３１】本発明に係る化合物の投与量は、成人を治
療する場合で１０〜１０００ｍｇであり、これを１日１
回又は１日２〜３回に分けて投与する。この投与量は、
患者の年齢、体重および症状によって適宜増減すること
ができる。

【００３２】

【発明の効果】本発明の化合物は、ＨｅｐＧ２細胞
（ヒト肝癌細胞）に対してＬＤＬ取り込み促進活性を有
し、コレステロール負荷高脂血症ラットに対して血清中
総コレステロール増加抑制作用を示した。従って、本発
明の化合物は脂質低下剤として有用である。

【００３３】

【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更
に詳細に説明する。

【００３４】実施例１ 5,7-Dimethoxy-3-(13-hydroxy-
10-oxotetradecyl)-1(3H)-isobenzofuranoneの製造スポロトリケール２０４ｍｇ及びヨードメタン１２５μ
ｌを含むアセトン溶液６ｍｌに炭酸カリウム２７９ｍｇ
を添加し、３時間還流した。反応液を濃縮して得られた
残渣にジクロロメタン５０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水２０
ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、さらに飽和
食塩水２０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して得た粗生成物を酢酸エチルか
ら結晶化し、白色針状結晶の表題化合物２０６ｍｇを得
た。ｍ.ｐ. ９３〜９４.５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.１６（ｄ,Ｊ
＝６.１Ｈｚ,３Ｈ），１.１６〜１.９８（ｍ,１８
Ｈ），２.３８（ｔ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,２Ｈ），２.５３
（ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,２Ｈ），３.７３〜３.７８（ｍ,１
Ｈ），３.８６（ｓ,３Ｈ），３.９１（ｓ,３Ｈ），５.
２６（ｄｄ,Ｊ＝７.６,３.４Ｈｚ,１Ｈ），６.３７〜
６.３８（ｍ,２Ｈ）ＩＲν_max（KBr）：３４３８，１７６３，１７４１，１
７０５，１６１７，１６０１ｃｍ^-1 ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋４１°（ｃ＝１.００,ＣＨＣｌ₃） Anal.Calcd for Ｃ₂₄Ｈ₃₆Ｏ₆：Ｃ,６８.５７；Ｈ,８.５
７ Found；Ｃ,６８.７２；Ｈ,８.７８。

【００３５】実施例２ 5-Ethoxy-3-(13-hydroxy-10-ox
otetradecyl)-7-methoxy-1(3H)-isobenzofuranoneの製
造スポロトリケール１０２ｍｇ及びヨードエタン８０μｌ
を含むアセトン溶液６ｍｌに炭酸カリウム１４０ｍｇを
添加し、９時間還流した。反応液を濃縮して得られた残
渣にジクロロメタン５０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水２０ｍ
ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、飽和食塩水２
０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン
＝２：１）で精製し、さらに酢酸エチルから結晶化し、
白色針状結晶の表題化合物９３ｍｇを得た。ｍ.ｐ. ７５〜７５.５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.２０（ｄ,Ｊ
＝６.１Ｈｚ,３Ｈ），１.４６（ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,３
Ｈ），１.３１〜２.０２（ｍ,１８Ｈ），２.４２（ｔ,
Ｊ＝７.６Ｈｚ,２Ｈ），２.５６（ｔ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,２
Ｈ），３.７９（ｍ,１Ｈ），３.９４（ｓ,３Ｈ），４.
１０（ｄｑ,Ｊ＝９.１,６.９Ｈｚ,１Ｈ），４.１３（ｄ
ｑ,Ｊ＝９.１,６,９Ｈｚ,１Ｈ），５.２９（ｄｄ,Ｊ＝
８.０,３.８Ｈｚ,１Ｈ），６.３９（ｂｒｄ,Ｊ＝１.９
Ｈｚ,１Ｈ），６.４１（ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ）ＩＲν_max（KBr）(cm^-1)：３４３０，１７６３，１７３
４，１７０４，１６０５ＦＡＢ−ＭＳ (m/z)：４７３（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋４１.１°（ｃ＝０.４０６,ＣＨＣｌ₃） Anal.Calcd for Ｃ₂₅Ｈ₃₈Ｏ₆：Ｃ,６９.１０；Ｈ,８.８
１ Found；Ｃ,６８.４２；Ｈ,８.９０。

【００３６】実施例３ 3-(13-Hydroxy-10-oxotetradec
yl)-7-methoxy-5-n-propoxy-1(3H)-isobenzofuranoneの
製造スポロトリケール１０３ｍｇ及び１−ヨードプロパン２
００μｌを含むアセトン溶液６ｍｌに炭酸カリウム２７
７ｍｇを添加し、７時間還流した。反応液を濃縮して得
られた残渣にジクロロメタン５０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸
水２０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、飽和
食塩水２０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：ア
セトン＝２：１）で精製し、無色油状の表題化合物９７
ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.０６（ｔ,Ｊ
＝７.３Ｈｚ,３Ｈ），１.１９（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３
Ｈ），１.１９〜２.０１（ｍ,２０Ｈ），２.４２（ｔ,
Ｊ＝７.６Ｈｚ,２Ｈ），２.５６（ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,２
Ｈ），３.７８（ｍ,１Ｈ），３.９４（ｓ,３Ｈ），３.
９９（ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,２Ｈ），５.２８（ｄｄ,Ｊ＝
７.７,３.５Ｈｚ,１Ｈ），６.３９（ｂｒｓ,１Ｈ），
６.４１（ｄ,Ｊ＝１.６Ｈｚ,１Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：３４９４，１７５７，１７
１２，１６１１ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：４８７（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋４０°（ｃ＝１.２,ＣＨＣｌ₃）。

【００３７】実施例４ 3-(13-Hydroxy-10-oxotetradec
yl)-7-methoxy-5-i-propoxy-1(3H)-isobenzofuranoneの
製造スポロトリケール２１ｍｇを含むＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド溶液１ｍｌに氷冷下無水炭酸カリウム３６ｍｇ
及び２−ブロモプロパン２５μｌを加えた。室温にて２
時間、さらに７０℃で５時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩
酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去して得た粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘ
キサン：アセトン＝１０：１〜２：１）で精製し、無色
油状の表題化合物１４ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,300MHz）δ(ppm)：１.１７〜２.０
５（ｍ,１８Ｈ），１.１８（ｄ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,３
Ｈ），１.３７（ｄ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,６Ｈ），２.４０
（ｔ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,２Ｈ），２.５４（ｔ,Ｊ＝７.１Ｈ
ｚ,２Ｈ），３.７７（ｍ,１Ｈ），３.９１（ｓ,３
Ｈ），４.６３（ｍ,１Ｈ），５.２６（ｄｄ,Ｊ＝７.９,
３.７Ｈｚ,１Ｈ），６.３５（ｓ,１Ｈ），６.３６（ｓ,
１Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：３４７４，１７５２，１６
０６ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：４８７（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋４２.４°（ｃ＝１.０,ＣＨＣｌ₃）。

【００３８】実施例５ 5-n-Butoxy-3-(13-hydroxy-10-
oxotetradecyl)-7-methoxy-1(3H)-isobenzofuranoneの
製造スポロトリケール１０２ｍｇ及び１−ヨード−ｎ−ブタ
ン２４０μｌを含むアセトン溶液６ｍｌに炭酸カリウム
２８１ｍｇを添加し、７時間還流した。反応液を濃縮し
て得られた残渣にジクロロメタン５０ｍｌを加え、１Ｎ
塩酸水２０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、
飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：アセトン＝２：１）で精製し、無色油状の表題化合
物９６ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.００（ｔ,Ｊ
＝７.３ＨＺ,３Ｈ），１.１９（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３
Ｈ），１.１０〜２.０１（ｍ,２２Ｈ），２.４２（ｔ,
Ｊ＝７.３Ｈｚ,２Ｈ），２.５６（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,２
Ｈ），３.７９（ｍ,１Ｈ），３.９４（ｓ,３Ｈ），４.
０３（ｔ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,２Ｈ），５.２８（ｄｄ,Ｊ＝
８.０,３.８Ｈｚ,１Ｈ），６.３９（ｂｒｓ,１Ｈ），
６.４１（ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：３５００，１７５７，１７
１３，１６０６ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：５０１（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋４２°（ｃ＝１.１,ＣＨＣｌ₃）。

【００３９】実施例６ 3-(13-Hydroxy-10-oxotetradec
yl)-7-methoxy-5-tetradecyloxy-1(3H)-isobenzofurano
neの製造スポロトリケール８４ｍｇ及び１−ブロモテトラデカン
４８０μｌを含むアセトン溶液５ｍｌに炭酸カリウム２
８３ｍｇを添加し、１０時間還流した。反応液を濃縮し
て得られた残渣にジクロロメタン５０ｍｌを加え、１Ｎ
塩酸水２０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、
飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：アセトン＝３：１）で精製し、酢酸エチルから結晶
化し、白色針状結晶の表題化合物８０ｍｇを得た。ｍ.ｐ. ６７〜６７.５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：０.８８（ｔ,Ｊ
＝７.２Ｈｚ,３Ｈ），１.２０（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３
Ｈ），１.２２〜２.０１（ｍ,４２Ｈ），２.４２（ｔ,
Ｊ＝７.３Ｈｚ,２Ｈ），２.５６（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,２
Ｈ），３.７９（ｍ,１Ｈ），３.９４（ｓ,３Ｈ），４.
０２（ｔ,Ｊ＝６.５Ｈｚ,２Ｈ），５.２８（ｄｄ,Ｊ＝
８.０,３.８Ｈｚ,１Ｈ），６.３８（ｂｒｓ,１Ｈ），
６.４１（ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ）ＩＲν_max（KBr）(cm^-1)：３４１２，１７５１，１７０
９，１６０５ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：６４１（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋３５.０°（ｃ＝１.０,ＣＨＣｌ₃） Anal.Calcd for Ｃ₃₇Ｈ₆₂Ｏ₆：Ｃ,７３.７１；Ｈ,１０.
３７ Found；Ｃ,７３.６６；Ｈ,１０.５１。

【００４０】実施例７ 3-(13-Hydroxy-10-oxotetradec
yl)-7-methoxy-5-methoxymethoxy-1(3H)-isobenzofuran
oneの製造スポロトリケール２０ｍｇ及びクロロメチルメチルエー
テル５μｌを含むアセトニトリル溶液２ｍｌに室温にて
炭酸カリウム２９ｍｇを添加し、５時間撹拌した。反応
液を濃縮して得られた残渣にジクロロメタン２５ｍｌを
加え、１Ｎ塩酸水１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水
１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ
−ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製し、無色油状の
表題化合物２１ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.２０（ｄ,Ｊ
＝６.１Ｈｚ,３Ｈ），１.２０〜２.００（ｍ,１８
Ｈ），２.４３（ｔ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,２Ｈ），２.５７
（ｔ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,２Ｈ），３.５１（ｓ,３Ｈ），３.
７９（ｍ,１Ｈ），３.９６（ｓ,３Ｈ），５.２４（ｄ,
Ｊ＝１５.３Ｈｚ,１Ｈ），５.２６（ｄ,Ｊ＝１５.３Ｈ
ｚ,１Ｈ），５.２９（ｄｄ,Ｊ＝８.４,３.８Ｈｚ,１
Ｈ），６.５５（ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ），６.５９
（ｍ,１Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：３４９２，１７５６，１７
１０，１６１１ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：４８９（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋３７.９°（ｃ＝０.７,ＣＨＣｌ₃）。

【００４１】実施例８ 3-(13-Hydroxy-10-oxotetradec
yl)-7-methoxy-5-(2-methoxyethoxy)methoxy-1(3H)-iso
benzofuranoneの製造スポロトリケール２１ｍｇ及びメトキシエトキシメチル
クロリド７μｌを含むアセトニトリル溶液２ｍｌに、室
温にて炭酸カリウム２８ｍｇを添加し３０.５時間撹拌
した。反応液を濃縮して得られた残渣にジクロロメタン
２５ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌで順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製
し、無色油状の表題化合物１７ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.１９（ｄ,Ｊ
＝６.１Ｈｚ,３Ｈ），１.２０〜２.００（ｍ,１８
Ｈ），２.４１（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,２Ｈ），２.５５
（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,２Ｈ），３.３７（ｓ,３Ｈ），３.
５６（ｄｄ,Ｊ＝７.２,３.１Ｈｚ,２Ｈ），３.７７
（ｍ,１Ｈ），３.８４（ｄｄ,Ｊ＝７.２,３.１Ｈｚ,２
Ｈ），３.９３（ｓ,３Ｈ），５.２８（ｄｄ,Ｊ＝８.０,
３.８Ｈｚ,１Ｈ），５.３２（ｄ,Ｊ＝１４Ｈｚ,１
Ｈ），５.３３（ｄ,Ｊ＝１４Ｈｚ,１Ｈ），６.５５
（ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ），６.６１（ｂｒｓ,１Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：３４９３，１７５７，１７
１０，１６１１ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：５３３（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋３７.７°（ｃ＝０.６０,ＣＨＣｌ₃）。

【００４２】実施例９ 3-(13-Hydroxy-10-oxotetradec
yl)-7-methoxy-5-methylthiomethoxy-1(3H)-isobenzofu
ranoneの製造スポロトリケール２１ｍｇ及びクロロメチルメチルスル
フィド７μｌを含むアセトニトリル溶液２ｍｌに、室温
にて炭酸カリウム２８ｍｇを添加し、２７時間撹拌し
た。反応液を濃縮して得られた残渣にジクロロメタン２
５ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナト
リウム水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌで順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製し、無
色油状の表題化合物１１ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.２０（ｄ,Ｊ
＝６.１Ｈｚ,３Ｈ），１.１１〜１.９９（ｍ,１８
Ｈ），２.３０（ｓ,３Ｈ），２.４３（ｔ,Ｊ＝７.６Ｈ
ｚ,２Ｈ），２.５７（ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,２Ｈ），３.７
９（ｍ,１Ｈ），３.９６（ｓ,３Ｈ），５.２１（ｓ,２
Ｈ），５.３１（ｄｄ,Ｊ＝８.１,３.８Ｈｚ,１Ｈ），
６.４５（ｍ,１Ｈ），６.４８（ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１
Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：３４８５，１７５２，１７
０９，１６１０ＳＩＭＳ(m/z)：５０５（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋４４°（ｃ＝０.２３,ＣＨＣｌ₃）。

【００４３】実施例１０ 5-Allyloxy-3-(13-hydroxy-1
0-oxotetradecyl)-7-methoxy-1(3H)-isobenzofuranone
の製造スポロトリケール８２ｍｇ、臭化アリル９０μｌ及び炭
酸カリウム１４２ｍｇを用い、実施例３と同様の操作を
行って表題化合物８６ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.１４（ｄ,Ｊ
＝６.１Ｈｚ,３Ｈ），１.１６〜２.２４（ｍ,１８
Ｈ），２.３７（ｔ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,２Ｈ），２.５１
（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,２Ｈ），３.７３（ｍ,１Ｈ），３.
８９（ｓ,３Ｈ），４.５７（ｄ,Ｊ＝５.４Ｈｚ,２
Ｈ），５.２４（ｄｄ,Ｊ＝８.０,３.９Ｈｚ,１Ｈ），
５.３０（ｄｄ,Ｊ＝１０.７,１.５Ｈｚ,１Ｈ），５.４
２（ｄｄ,Ｊ＝１７.５,１.５Ｈｚ,１Ｈ），６.００
（ｍ,１Ｈ），６.３７（ｂｒｓ,１Ｈ），６.４０（ｄ,
Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ）。

【００４４】実施例１１ 3-(13-Hydroxy-10-oxotetrad
ecyl)-7-methoxy-5-(2-propynyloxy)-1(3H)-isobenzofu
ranoneの製造スポロトリケール４１ｍｇ、臭化プロパギル４０μｌ及
び炭酸カリウム７１ｍｇを用い、実施例３と同様の操作
を行って表題化合物２０ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,200MHz）δ(ppm)：１.１５〜２.０
８（ｍ,１８Ｈ），１.２１（ｄ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,３
Ｈ），２.４４（ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,２Ｈ），２.６０
（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ），２.６３（ｄ,Ｊ＝２.４Ｈ
ｚ,１Ｈ），３.８１（ｍ,１Ｈ），３.９７（ｓ,３
Ｈ），４.８０（ｄ,Ｊ＝２.４Ｈｚ,２Ｈ），５.３３
（ｄｄ,Ｊ＝７.５,３.７Ｈｚ,１Ｈ），６.５２（ｓ,２
Ｈ）。

【００４５】実施例１２ 5-Acetoxymethoxy-3-(13-hyd
roxy-10-oxotetradecyl)-7-methoxy-1(3H)-isobenzofur
anoneの製造スポロトリケール１２５ｍｇ、ブロモ酢酸メチル１４５
μｌ及び炭酸カリウム２２０ｍｇを用い、実施例３と同
様の操作を行って表題化合物１２３ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,200MHz）δ(ppm)：１.２１（ｄ,Ｊ
＝６.２Ｈｚ,３Ｈ），１.２１〜２.０６（ｍ,１８
Ｈ），２.４４（ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,２Ｈ），２.５７
（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ），３.８２（ｍ,１Ｈ），３.
８６（ｓ,３Ｈ），３.９７（ｓ,３Ｈ），４.７３（ｓ,
２Ｈ），５.３１（ｄｄ,Ｊ＝７.７,３.６Ｈｚ,１Ｈ），
６.３７（ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ），６.５２（ｄ,Ｊ＝
１.８Ｈｚ,１Ｈ）。

【００４６】実施例１３ 5-Acetoxy-3-(13-hydroxy-10
-oxotetradecyl)-7-methoxy-1(3H)-isobenzofuranoneの
製造スポロトリケール１.０４ｇ及び無水酢酸０.２３ｍｌを
ピリジン５ｍｌ中に溶かし、１３時間撹拌した。反応液
に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。この抽出液
を飽和炭酸水素ナトリウム水さらに飽和食塩水で順次洗
浄し、無水マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
て得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製
し、無色油状の表題化合物０.３５ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,200MHz）δ(ppm)：１.２０（ｄ,Ｊ
＝６.２Ｈｚ,３Ｈ），１.２２〜２.２０（ｍ,２１
Ｈ），２.３４（ｓ,３Ｈ），２.４３（ｔ,Ｊ＝７.５Ｈ
ｚ,２Ｈ），２.５７（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ），３.８
４（ｍ,１Ｈ），３.９７（ｓ,３Ｈ），５.３７（ｄｄ,
Ｊ＝７.９,４.０Ｈｚ,１Ｈ），６.６７（ｄ,Ｊ＝１.５
Ｈｚ,１Ｈ），６.７５（ｍ,１Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：３５０７，１７６７，１７
０９，１６１６。

【００４７】実施例１４ 3-(13-Hydroxy-10-oxotetrad
ecyl)-7-methoxy-5-(2-piperidinoethoxy)-1(3H)-isobe
nzofuranoneの製造スポロトリケール８１ｍｇ、１−（２−クロロエチル）
ピペリジン塩酸塩３７ｍｇ及び炭酸カリウム１２０ｍｇ
を用い、実施例３と同様の操作を行って表題化合物７９
ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,200MHz）δ(ppm)：１.２１（ｄ,Ｊ
＝６.３Ｈｚ,３Ｈ），１.３２〜２.０２（ｍ,２４
Ｈ），２.４４（ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,２Ｈ），２.４８〜
２.６１（ｍ.６Ｈ），２.８１（ｔ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２
Ｈ），３.８０（ｍ,１Ｈ），３.９６（ｓ,３Ｈ），４.
１９（ｔ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２Ｈ），５.３０（ｄｄ,Ｊ＝
７.６,３.７Ｈｚ,１Ｈ），６.４３（ｂｒｓ,１Ｈ），
６.４６（ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ）。

【００４８】実施例１５ 3-(13-Hydroxy-10-oxotetrad
ecyl)-7-methoxy-5-(2-morpholinoethoxy)-1(3H)-isobe
nzofuranoneの製造スポロトリケール８２ｍｇ、Ｎ−（２−クロロエチル）
モルホリン塩酸塩４０ｍｇ及び炭酸カリウム１２０ｍｇ
を用い、実施例３と同様の操作を行って表題化合物５４
ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,200MHz）δ(ppm)：１.２１（ｄ,Ｊ
＝６.２Ｈｚ,３Ｈ），１.３２〜２.００（ｍ,１８
Ｈ），２.４４（ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,２Ｈ），２.５４〜
２.６３（ｍ,６Ｈ），２.８６（ｔ,Ｊ＝５.５Ｈｚ,２
Ｈ），３.７４〜３.８８（ｍ,５Ｈ），３.９６（ｓ,３
Ｈ），４.２０（ｔ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,２Ｈ），５.３０
（ｄｄ,Ｊ＝７.５,３.５Ｈｚ,１Ｈ），６.４３（ｂｒ
ｓ,１Ｈ），６.４６（ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ）。

【００４９】実施例１６ 3-(13-Hydroxy-10-oxotetrad
ecyl)-7-methoxy-5-(4-nitrophenoxy)-1(3H)-isobenzof
uranoneの製造スポロトリケール８３ｍｇ、ｐ−フルオロニトロベンゼ
ン１１０μｌ及び炭酸カリウム１４２ｍｇを用い、実施
例３と同様の操作を行って表題化合物１２ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,200MHz）δ(ppm)：１.２１（ｄ,Ｊ
＝６.３Ｈｚ,３Ｈ），１.３２〜２.００（ｍ,１８
Ｈ），２.４４（ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,２Ｈ），２.５８
（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ），３.７９（ｍ,１Ｈ），３.
９７（ｓ,３Ｈ），５.３５（ｄｄ,Ｊ＝７.７,３.７Ｈ
ｚ,１Ｈ），６.５７（ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ），６.６
４（ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ），７.１８（ｄ,Ｊ＝９.１
Ｈｚ,２Ｈ），８.３１（ｄ,Ｊ＝９.１Ｈｚ,２Ｈ）。

【００５０】実施例１７ 3-(13-Hydroxy-10-oxotetrad
ecyl)-7-methoxy-5-trifluoromethylsulfonyloxy-1(3H)
-isobenzofuranoneの製造スポロトリケール１６３ｍｇ、Ｎ−フェニルビストリフ
ルオロメタンスルホンイミド５７０ｍｇ及びトリエチル
アミン２３０μｌをジクロロメタン４ｍｌに溶解し、室
温にて１７時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、ジ
クロロメタンで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製
し表題化合物１８２ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,200MHz）δ(ppm)：１.２１（ｄ,Ｊ
＝６.２Ｈｚ,３Ｈ），２.００〜２.１２（ｍ,１８
Ｈ），２.４４（ｔ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,２Ｈ），２.５８
（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ），３.８０（ｍ,１Ｈ），４.
０４（ｓ,３Ｈ），５.４２（ｄｄ,Ｊ＝７.９,４.１Ｈ
ｚ,１Ｈ），６.８２（ｄ,Ｊ＝１.３Ｈｚ,１Ｈ），６.９
１（ｄ,Ｊ＝１.３Ｈｚ,１Ｈ）。

【００５１】実施例１８ 3-(13-Hydroxy-10-oxotetrad
ecyl)-7-methoxy-1(3H)-isobenzofuranoneの製造実施例１７で得た3-(13-Hydroxy-10-oxotetradecyl)-7-
methoxy-5-trifluoromethylsulfonyloxy-1(3H)-isobenz
ofuranone１４０ｍｇを含んだＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド溶液３ｍｌ中に、酢酸パラジウム１１ｍｇ、ギ酸２
０μｌ、１,１−ビスジフェニルホスフィノフェロセン
５５ｍｇ及びトリエチルアミン１００μｌを加え、６０
℃にて１０時間撹拌した。この反応液を水で希釈し、ジ
クロロメタンにて抽出後、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキ
サン：アセトン＝２：１）で精製し表題化合物６４ｍｇ
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,200MHz）δ(ppm)：１.２０（ｄ,Ｊ
＝６.２Ｈｚ,３Ｈ），１.３４〜１.９４（ｍ,１８
Ｈ），２.４２（ｔ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,２Ｈ），２.５６
（ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,２Ｈ），３.７９（ｍ,１Ｈ），３.
９９（ｓ,３Ｈ），５.３８（ｄｄ,Ｊ＝７.７,３.９Ｈ
ｚ,１Ｈ），６.９２（ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ），６.９
６（ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ），７.６１（ｄ,Ｊ＝７.９
Ｈｚ,１Ｈ）。実施例１９ 5,7-Dimethoxy-3-(13-methoxy-10-oxotetr
adecyl)-1(3H)-isobenzofuranoneの製造実施例１で得た5,7-Dimethoxy-3-(13-hydroxy-10-oxote
tradecyl)-1(3H)-isobenzofuranone４４ｍｇを含むアセ
トニトリル溶液１ｍｌにヨードメタン１ｍｌを加え、室
温下酸化銀（Ｉ）２７７ｍｇを添加した。１３時間還流
した後、反応液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル
３０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナト
リウム水１０ｍｌ、さらに飽和食塩水１０ｍｌで順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製
し、無色油状の表題化合物１０ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.０２〜１.７
８（ｍ,１８Ｈ），１.１０（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３
Ｈ），１.９４（ｍ,１Ｈ），２.３７（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈ
ｚ,２Ｈ），２.４３〜２.４８（ｍ,２Ｈ），３.２６
（ｓ,３Ｈ），３.８７（ｓ,３Ｈ），３.９２（ｓ,３
Ｈ），５.２７（ｄｄ,Ｊ＝８.０,３.８Ｈｚ,１Ｈ），
６.３８（ｍ,１Ｈ），６.３９（ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１
Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：１７５７，１７１３，１６
１４ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：４３５（Ｍ＋Ｈ）［α］_D ²⁹：＋４３.３°（ｃ＝０.３,ＣＨＣｌ₃）。

【００５２】実施例２０ 3-(13-Acetoxy-10-oxotetrad
ecyl)-5,7-dimethoxy-1(3H)-isobenzofuranoneの製造実施例１で得た5,7-Dimethoxy-3-(13-hydroxy-10-oxote
tradecyl)-1(3H)-isobenzofuranone５０ｍｇを含む乾燥
ピリジン溶液１ｍｌに、氷冷撹拌下無水酢酸５０μｌを
加え、室温にて１時間、さらに７０℃にて４時間撹拌し
た。この反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：４）、
さらに分取用ＴＬＣ（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１，３回展開）で精製して無色油状の表題化
合物４０ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,300MHz）δ(ppm)：１.１６〜２.０
４（ｍ,１８Ｈ），１.２０（ｄ,Ｊ＝６.３Ｈｚ,３
Ｈ），２.０１（ｓ,３Ｈ），２.３８（ｔ,Ｊ＝７.５Ｈ
ｚ,２Ｈ），２.４２（ｔ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,２Ｈ），３.８
８（ｓ,３Ｈ），３.９３（ｓ,３Ｈ），４.８７（ｍ,１
Ｈ），５.２８（ｄｄ,Ｊ＝７.８,３.８Ｈｚ,１Ｈ），
６.４０（ｓ,２Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：１７５７，１７３６，１７
１４，１６１３ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：５０１（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋４０.８°（ｃ＝０.５,ＣＨＣｌ₃）。

【００５３】実施例２１ 3-(13-t-Butyldimethylsilyl
oxy-10-oxotetradecyl)-5,7-dimethoxy-1(3H)-isobenzo
furanoneの製造実施例１で得られた5,7-Dimethoxy-3-(13-hydroxy-10-o
xotetradecyl)-1(3H)-isobenzofuranone２１０ｍｇを含
む無水ジクロロメタン溶液５ｍｌにトリエチルアミン８
０μｌ、４−ジメチルアミノピリジン１４ｍｇ及びｔ−
ブチルジメチルシリルクロライド８６ｍｇを加え、２４
時間撹拌した。反応液をジクロロメタン溶液で希釈後、
飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：アセトン＝２：１）で精製し表題化合物１７８ｍｇ
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,300MHz）δ(ppm)：０.０３（ｓ,３
Ｈ），０.０４（ｓ,３Ｈ），０.８８（ｓ,９Ｈ），１.
１２（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３Ｈ），１.４０〜１.７５
（ｍ,１７Ｈ），１.９７（ｍ,１Ｈ），２.３６〜２.４
９（ｍ,４Ｈ），３.８１（ｍ,１Ｈ），３.８９（ｓ,３
Ｈ），３.９５（ｓ,３Ｈ），５.２９（ｄｄ,Ｊ＝７.８,
３.９Ｈｚ,１Ｈ），６.３９〜６.４１（ｍ,２Ｈ）。

【００５４】実施例２２ 7-Methoxy-5-methoxymethoxy
-3-(13-methoxymethoxy-10-oxotetradecyl)-1(3H)-isob
enzofuranoneの製造スポロトリケール２２ｍｇを含むジイソプロピルエチル
アミン溶液０.５ｍｌに、室温撹拌下クロロメチルメチ
ルエーテル２１μｌを加えた。同温度で７時間撹拌した
後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン＝１０：１〜３：１）
で精製し無色油状の表題化合物２１ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,200MHz）δ(ppm)：１.１５〜２.０
６（ｍ,１８Ｈ），１.１６（ｄ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,３
Ｈ），２.３９（ｔ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,４Ｈ），２.４４〜
２.５４（ｍ,４Ｈ），３.３５（ｓ,３Ｈ），３.５０
（ｓ,３Ｈ），３.６７（ｍ,１Ｈ），３.９４（ｓ,３
Ｈ），４.６０（ｄ,Ｊ＝１４.５Ｈｚ,１Ｈ），４.６３
（ｄ,Ｊ＝１４.５Ｈｚ,１Ｈ），５.２２（ｄ,Ｊ＝９.５
Ｈｚ,１Ｈ），５.２５（ｄ,Ｊ＝９.５Ｈｚ,１Ｈ），５.
２７（ｍ,１Ｈ），６.５４（ｄ,Ｊ＝１.６Ｈｚ,１
Ｈ），６.５７（ｍ,１Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：１７５７，１７１３，１６
１０ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：５３３（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋３５.７°（ｃ＝１.０,ＣＨＣｌ₃）。

【００５５】実施例２３ 3-(10,13-Dihydroxytetradec
yl)-5-hydroxy-7-methoxy-1(3H)-isobenzofuranoneの製
造スポロトリケール０.４５ｇを含んだメタノ−ル５０ｍ
ｌ中に、水素化ホウ素ナトリウム０.４５ｇを加え２時
間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後反応液を減圧
留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン＝２：
１）で精製し表題化合物２.４９ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆,200MHz）δ(ppm)：１.０２（ｄ,
Ｊ＝６.１Ｈｚ,３Ｈ），１.０８〜２.００（ｍ,２２
Ｈ），３.５３（ｍ,１Ｈ），３.８１（ｓ,３Ｈ），４.
２７（ｍ,１Ｈ），５.３３（ｄｄ,Ｊ＝７.０,３.９Ｈ
ｚ,１Ｈ），６.４２（ｓ,１Ｈ），６.４４（ｓ,１Ｈ）ＩＲν_max（KBr）(cm^-1)：３２７４，１７１７，１６０
６。

【００５６】実施例２４ 3-(10,13-Dihydroxytetradec
yl)-5,7-dimethoxy-1(3H)-isobenzofuranoneの製造実施例１で得られた5,7-Dimethoxy-3-(13-hydroxy-10-o
xotetradecyl)-1(3H)-isobenzofuranone１.０５ｇ及び
水素化ホウ素ナトリウム０.３８ｇを用い、実施例２３
と同様の操作を行って表題化合物０.７９ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,200MHz）δ(ppm)：１.２２（ｄ,Ｊ
＝６.２Ｈｚ,３Ｈ），１.２４〜２.２０（ｍ,２２
Ｈ），３.６５（ｍ,１Ｈ），３.８５（ｍ,１Ｈ），３.
９０（ｓ,３Ｈ），３.９６（ｓ,３Ｈ），５.３０（ｄ
ｄ,Ｊ＝７.６,３.７Ｈｚ,１Ｈ），６.４２（ｓ,２Ｈ）ＩＲν_max（KBr）(cm^-1)：３４１２，１７６２，１７３
１，１６１７，１６０１。

【００５７】実施例２５ 5-Hydroxy-3-(13-hydroxy-10
-hydroxyiminotetradecyl)-7-methoxy-1(3H)-isobenzof
uranoneの製造スポロトリケール３６ｍｇを含むメタノール溶液２ｍｌ
に、室温にてイミダゾール３３ｍｇ及びヒドロキシルア
ミン塩酸塩３１ｍｇを加え、１.５時間撹拌した。反応
液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水と飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン＝１０：１〜１：
１）で精製し、シン体とアンチ体の１：１の混合物とし
て無色油状の表題化合物３０ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CD₃OD,200MHz）δ(ppm)：１.１５ａｎｄ
１.１６（ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,３Ｈ），１.２１〜２.４４
（ｍ,２２Ｈ），３.７０（ｍ,１Ｈ），３.８８（ｓ,３
Ｈ），５.３４（ｄｄ,Ｊ＝７.１,３.９Ｈｚ,１Ｈ），
６.４１（ｍ,２Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：３２７０，３０１６，１７
２９，１６０６ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：４６０（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋３８.８°（ｃ＝１.０,ＭｅＯＨ）。

【００５８】実施例２６ 3-(13-Hydroxy-10-hydroxyim
inotetradecyl)-5,7-dimethoxy-1(3H)-isobenzofuranon
eの製造実施例１で得た5,7-Dimethoxy-3-(13-hydroxy-10-oxote
tradecyl)-1(3H)-isobenzofuranone２４５ｍｇを含むメ
タノール溶液２ｍｌに、室温にてイミダゾール２１８ｍ
ｇ及びヒドロキシルアミン塩酸塩２０２ｍｇを加えた。
１.５時間撹拌したのち１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで
抽出した。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水と飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０
０：１〜２０：１）で精製し、シン体とアンチ体の１：
１の混合物として無色油状の表題化合物を２５４ｍｇを
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.２０（ｄ,Ｊ
＝６.１Ｈｚ,３Ｈ），１.２０〜２.４０（ｍ,２４
Ｈ），３.８９（ｓ,３Ｈ），３.９５（ｓ,３Ｈ），５.
２９（ｄｄ,Ｊ＝７.８,３.６Ｈｚ,１Ｈ），６.４０
（ｓ,１Ｈ），６.４１（ｓ,１Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：３３６９，１７４６，１６
０６ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：４７４（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋３９.５°（ｃ＝１.０,ＣＨＣｌ₃）。

【００５９】実施例２７ 3-(10-Amino-13-hydroxytetr
adecyl)-5-hydroxy-7-methoxy-1(3H)-isobenzofuranone
の製造実施例２５で得た5-Hydroxy-3-(13-hydroxy-10-hydroxy
iminotetradecyl)-7-methoxy-1(3H)-isobenzofuranone
３６ｍｇ、二酸化白金５ｍｇ及び酢酸３０μｌを含むエ
タノール溶液２ｍｌを水素雰囲気下、室温にて３時間撹
拌した。反応液を濾過し、母液を濃縮して得た粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ
−ヘキサン：アセトン＝１：１〜０：１）で精製し、無
色油状の表題化合物３３ｍｇを１：１のジアステレオマ
ーの混合物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CD₃OD,300MHz）δ(ppm)：１.１８（ｄ,Ｊ
＝６.３Ｈｚ,３Ｈ），１.２０〜２.０６（ｍ,２２
Ｈ），３.１７（ｍ,１Ｈ），３.７５（ｍ,１Ｈ），３.
８６（ｓ,３Ｈ），５.３１（ｄｄ,Ｊ＝７.３,４.０Ｈ
ｚ,１Ｈ），６.３４（ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ），６.３
５（ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：３０１５，１７２４，１６
０５ＳＩＭＳ(m/z)：４４６（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋３９.１°（ｃ＝１.０,ＭｅＯＨ）。

【００６０】実施例２８ 3-(10-Amino-13-hydroxytetr
adecyl)-5,7-dimethoxy-1(3H)-isobenzofuranoneの製造実施例２６で得た3-(13-Hydroxy-10-hydroxyiminotetra
decyl)-5,7-dimethoxy-1(3H)-isobenzofuranone２５ｍ
ｇを含むエタノール溶液１ｍｌに、二酸化白金１５ｍｇ
及びクロロホルム１５μｌを加え、水素雰囲気下、室温
で４時間撹拌した。この反応液を濾過し、母液を濃縮し
てシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝５０：１〜３：１）で精製
し、無色油状の表題化合物１５ｍｇを１：１のジアステ
レオマーの混合物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CD₃OD,400MHz）δ(ppm)：１.１８ａｎｄ
１.１９（ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,３Ｈ），１.２４〜１.８６
（ｍ,２１Ｈ），２.０６（ｍ,１Ｈ），３.１５（ｍ,１
Ｈ），３.７５（ｍ,１Ｈ），３.９０（ｓ,３Ｈ），３.
９１（ｓ,３Ｈ），５.４１（ｄｄ,Ｊ＝７.６,３.６Ｈ
ｚ,１Ｈ），６.５６（ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ），６.６
３（ｍ,１Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：３４０１，１７４７，１６
１５ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：４６０（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋４１.１°（ｃ＝１.０,ＭｅＯＨ）。

【００６１】実施例２９ 5-Hydroxy-7-methoxy-3-[9-
(5-methyloxolan-2-yl)-nonyl]-1(3H)-isobenzofuranon
eの製造スポロトリケール８２ｍｇを含んだＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドとスルホラン混合溶媒３ｍｌ（１：１）中
に、トシルヒドラジン４８ｍｇ、パラトルエンスルホン
酸６ｍｇ及び水素化シアノホウ素ナトリウム５０ｍｇを
加え、１００℃にて３時間撹拌した。反応終了後、反応
液を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水及び飽和食塩水で順次洗浄し、さらに無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−
ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製し表題化合物の各
々のジアステレオマーを得た。ジアステレオマー１¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.２２〜１.９
８（ｍ,２０Ｈ），１.２４（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３
Ｈ），２.０２〜２.１１（ｍ,２Ｈ），３.８８（ｓ,3
H),4.０３（ｍ,１Ｈ），４.１５（ｍ,１Ｈ），５.２９
（ｄｄ,Ｊ＝６.５,４.２Ｈｚ,１Ｈ），６.４３（ｓ,２
Ｈ）ジアステレオマー２¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.２３〜２.０
４（ｍ,２２Ｈ），１.２７（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３
Ｈ），３.８８（ｍ,１Ｈ），３.８９（ｓ,３Ｈ），４.
０２〜４.０７（ｍ,１Ｈ），５.３１（ｄｄ,Ｊ＝５.７,
５.０Ｈｚ,１Ｈ），６.４２〜６.４３（ｍ,２Ｈ）。

【００６２】実施例３０ 5,7-Dimethoxy-3-[9-(5-meth
yloxolan-2-yl)-nonyl]-1(3H)-isobenzofuranoneの製造実施例１で得られた5,7-Dimethoxy-3-(13-hydroxy-10-o
xotetradecyl)-1(3H)-isobenzofuranone４２ｍｇを含ん
だＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとスルホラン混合溶媒
２ｍｌ（１：１）中に、トシルヒドラジン２８ｍｇ、パ
ラトルエンスルホン酸２３ｍｇ及び水素化シアノホウ素
ナトリウム２５ｍｇを加え、１００℃にて７時間撹拌し
た。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で順次洗
浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン＝２：１）で
精製し表題化合物の各々のジアステレオマーを得た。ジアステレオマー１¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.２１（ｄ,Ｊ
＝６.１Ｈｚ,３Ｈ），１.２３〜２.７０（ｍ,２２
Ｈ），３.９０（ｓ,３Ｈ），３.９５（ｍ,１Ｈ），３.
９５（ｓ,３Ｈ），４.０７（ｍ,１Ｈ），５.２９（ｄ
ｄ,Ｊ＝８.０,３.８Ｈｚ,１Ｈ），６.４１（ｄ,Ｊ＝１.
５Ｈｚ,１Ｈ），６.４２（ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ）ジアステレオマー２¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.２３（ｄ,Ｊ
＝６.１Ｈｚ,３Ｈ），１.３５〜２.０３（ｍ,２２
Ｈ），３.７５（ｍ,１Ｈ），３.９０（ｓ,３Ｈ），３.
９３（ｍ,１Ｈ），３.９５（ｓ,３Ｈ），５.２９（ｄ
ｄ,Ｊ＝７.６,３.８Ｈｚ,１Ｈ），６.４１（ｄ,Ｊ＝１.
５Ｈｚ,１Ｈ），６.４２（ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ）。

【００６３】実施例３１ 3-(10,13-Dioxotetradecyl)-
5-hydroxy-7-methoxy-1(3H)-isobenzofuranoneの製造スポロトリケール１５ｍｇを含む乾燥ジクロロメタン溶
液１ｍｌに、氷冷撹拌下、過剰のピリジニウムクロロク
ロメートを加え１時間撹拌した。この反応液をシリカゲ
ルカラムに付しエーテルで溶出し、溶媒を留去して白色
粉末の表題化合物４ｍｇを得た。ｍ.ｐ. １４０〜１４１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,200MHz）δ(ppm)：１.１０〜２.０
５（ｍ,１６Ｈ），２.２２（ｓ,３Ｈ），２.４８（ｔ,
Ｊ＝７.３Ｈｚ,２Ｈ），２.７２（ｓ,４Ｈ），３.９２
（ｓ,３Ｈ），５.２９（ｄｄ,Ｊ＝６.５,４.５Ｈｚ,１
Ｈ），６.４０〜６.４３（ｍ,２Ｈ）ＩＲν_max（KBr）(cm^-1)：３２７１，１７１５，１６０
７ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：４４３（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋２２.５°（ｃ＝０.２,ＣＨＣｌ₃）。

【００６４】実施例３２ 5,7-Dimethoxy-3-(10,13-dio
xotetradecyl)-1(3H)-isobenzofuranoneの製造実施例１で得た5,7-Dimethoxy-3-(13-hydroxy-10-oxote
tradecyl)-1(3H)-isobenzofuranone１３０ｍｇを含む乾
燥ジクロロメタン溶液１ｍｌに、氷冷撹拌下ピリジニウ
ムクロロクロメート１９２ｍｇを加えたのち、室温にて
２.５時間撹拌した。この反応液をシリカゲルカラムに
付しエーテルで溶出し、溶媒を留去して白色粉末の表題
化合物８１ｍｇを得た。ｍ.ｐ. ９８〜９９℃（ｎ−ヘキサン−アセトンで再結
晶）¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,300MHz）δ(ppm)：１.１８〜２.０
４（ｍ,１６Ｈ），２.１７（ｓ,３Ｈ），２.４３（ｔ,
Ｊ＝７.５Ｈｚ,２Ｈ），２.６１〜２.７４（ｍ,４
Ｈ），３.８８（ｓ,３Ｈ），３.９４（ｓ,３Ｈ），５.
２８（ｄｄ,Ｊ＝７.９,3.９Ｈｚ,１Ｈ），６.４０（ｓ,
２Ｈ）ＩＲν_max（KBr）(cm^-1)：１７６３，１７０２，１６１
６，１６００ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：４５７（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋３３.９°（ｃ＝０.５,ＣＨＣｌ₃）。

【００６５】実施例３３ 5,7-Dimethoxy-3-[5-(2-meth
yl-1,6-dioxaspiro[4.5]dec-7-yl)pentyl]-1(3H)-isobe
nzofuranoneの製造スピロラキシン２０２ｍｇ及び１−ヨードメタン６３μ
ｌを含むアセトン溶液４ｍｌに炭酸カリウム１４７ｍｇ
を添加し、６時間還流した。反応液を濃縮して得た残渣
にジクロロメタン５０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸２０ｍｌ、
飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、さらに飽和食塩水
２０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン
＝２：１）で精製し、無色油状の表題化合物２００ｍｇ
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.０８〜２.１
６（ｍ,２０Ｈ），１.２２（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３
Ｈ），３.６７（ｍ,１Ｈ），３.８８（ｓ,３Ｈ），３.
９４（ｓ,３Ｈ），４.１３（ｍ,１Ｈ），５.２９（ｄ
ｄ,Ｊ＝８.０,３.４Ｈｚ,１Ｈ），６.３９（ｂｒｓ,１
Ｈ），６.４１（ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：１７５７，１６１４ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：４１９（Ｍ＋Ｈ）［α］_D ³⁰：＋６２゜（ｃ＝０.２２,ＣＨＣｌ₃）。

【００６６】実施例３４ 5-Ethoxy-7-methoxy-3-[5-(2
-methyl-1,6-dioxaspiro[4.5]dec-7-yl)pentyl]-1(3H)-
isobenzofuranoneの製造スピロラキシン４１ｍｇ及び１−ヨードエタン３２μｌ
を含むアセトン溶液２ｍｌに炭酸カリウム５６ｍｇを添
加し、９.５時間還流した。反応液を濃縮して得た残渣
にジクロロメタン２５ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水１０ｍ
ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水１０ｍｌ、さらに飽和食
塩水１０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセ
トン＝３：１）で精製し、無色油状の表題化合物４２ｍ
ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.０６〜２.１
５（ｍ,２０Ｈ），１.２０（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３
Ｈ），１.４３（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ），３.６５
（ｍ,１Ｈ），３.９１（ｓ,３Ｈ），４.０６〜４.１２
（ｍ,３Ｈ），５.２６（ｄｄ,Ｊ＝７.７,３.５Ｈｚ,１
Ｈ），６.３６（ｂｒｓ,１Ｈ），６.３８（ｄ,Ｊ＝１.
６Ｈｚ,１Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：１７５７，１６０７ＥＩ−ＭＳ(m/z)：４３２（Ｍ⁺）［α］_D ³⁰：＋６８゜（ｃ＝０.９４,ＣＨＣｌ₃）。

【００６７】実施例３５ 7-Methoxy-3-[5-(2-methyl-
1,6-dioxaspiro[4.5]dec-7-yl)pentyl]-5-n-propoxy-1
(3H)-isobenzofuranoneの製造スピロラキシン４１ｍｇ及び１−ヨードプロパン３９μ
ｌを含むアセトン溶液２ｍｌに炭酸カリウム５５ｍｇを
添加し、５時間還流した。反応液を濃縮して得た残渣に
ジクロロメタン２５ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水１０ｍｌ、
飽和炭酸水素ナトリウム水１０ｍｌ、さらに飽和食塩水
１０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン
＝２：１）で精製し、無色油状の表題化合物４０ｍｇを
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.０４（ｔ,Ｊ
＝７.３Ｈｚ,３Ｈ），１.０７〜２.１４（ｍ,２２
Ｈ），１.２０（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３Ｈ），３.６５
（ｍ,１Ｈ），３.９２（ｓ,３Ｈ），３.９７（ｔ,Ｊ＝
６.２Ｈｚ,２Ｈ），４.１２（ｍ,１Ｈ），５.２６（ｄ
ｄ,Ｊ＝７.６,３.８Ｈｚ,１Ｈ），６.３７（ｂｒｓ,１
Ｈ），６.３９（ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：１７５７，１６０７ＥＩ−ＭＳ(m/z)：４４６（Ｍ⁺）［α］_D ³⁰：＋６９.９゜（ｃ＝１.２３,ＣＨＣｌ₃）。

【００６８】実施例３６ 7-Methoxy-3-[5-(2-methyl-
1,6-dioxaspiro[4.5]dec-7-yl)pentyl]-5-i-propoxy-1
(3H)-isobenzofuranoneの製造スピロラキシン４１ｍｇ及び２−ヨードプロパン１６４
μｌを含むアセトン溶液２ｍｌに炭酸カリウム１１２ｍ
ｇを添加し、１５時間還流した。反応液を濃縮して得た
残渣にジクロロメタン２５ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水１０
ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水１０ｍｌ、さらに飽和
食塩水１０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：ア
セトン＝２：１）で精製し、無色油状の表題化合物４３
ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.０９〜２.１
２（ｍ,２０Ｈ），１.２０（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３
Ｈ），１.３５（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３Ｈ），１.３６
（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３Ｈ），３.６５（ｍ,１Ｈ），３.
９０（ｓ,３Ｈ），４.１１（ｍ,１Ｈ），４.６２（ｍ,
１Ｈ），５.２５（ｄｄ,Ｊ＝７.６,３.８Ｈｚ,１Ｈ），
６.３５（ｂｒｓ,１Ｈ），６.３６（ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,
１Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：１７５７，１６０７ＥＩ−ＭＳ(m/z)：４４６（Ｍ⁺）［α］_D ³⁰：＋５５.１゜（ｃ＝１.００,ＣＨＣｌ₃）。

【００６９】実施例３７ 5-n-Butoxy-7-methoxy-3-[5-
(2-methyl-1,6-dioxaspiro[4.5]dec-7-yl)pentyl]-1(3
H)-isobenzofuranoneの製造スピロラキシン４１ｍｇ及び１−ヨードブタン６８μｌ
を含むアセトン溶液２ｍｌに炭酸カリウム９１ｍｇを添
加し、６.５時間還流した。反応液を濃縮して得た残渣
にジクロロメタン２５ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水１０ｍ
ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水１０ｍｌ、さらに飽和食
塩水１０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセ
トン＝２：１）で精製し、無色油状の表題化合物４１ｍ
ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：０.９８（ｔ,Ｊ
＝７.２Ｈｚ,３Ｈ），１.０７〜２.１４（ｍ,２４
Ｈ），１.２０（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３Ｈ），３.６７
（ｍ,１Ｈ），３.９２（ｓ,３Ｈ），４.０１（ｔ,Ｊ＝
６.５Ｈｚ,２Ｈ），４.１２（ｍ,１Ｈ），５.２６（ｄ
ｄ,Ｊ＝７.６,３.４Ｈｚ,１Ｈ），６.３７（ｂｒｓ,１
Ｈ），６.３９（ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：１７５７，１６０７ＥＩ−ＭＳ(m/z)：４６０（Ｍ⁺）［α］_D ³⁰：＋６８.２゜（ｃ＝１.１４,ＣＨＣｌ₃）。

【００７０】実施例３８ 5-t-Butoxy-7-methoxy-3-[5-
(2-methyl-1,6-dioxaspiro[4.5]dec-7-yl)pentyl]-1(3
H)-isobenzofuranoneの製造スピロラキシン１０３ｍｇ及び２−ブロモ−２−メチル
プロパン３５０μｌ含むメチルエチルケトン溶液６ｍｌ
に炭酸カリウム４１７ｍｇを添加し、１９時間還流し
た。反応液を濃縮して得た残渣にジクロロメタン５０ｍ
ｌを加え、１Ｎ塩酸水２０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水２０ｍｌ、さらに飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製
し、無色油状の表題化合物２４ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.１１〜２.１
４（ｍ,２０Ｈ），１.２２（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３
Ｈ），１.４４（ｓ,９Ｈ），３.６７（ｍ,１Ｈ），３.
９２（ｓ,３Ｈ），４.１３（ｍ,１Ｈ），５.２９（ｄ
ｄ,Ｊ＝７.７,３.８Ｈｚ,１Ｈ），６.４６（ｄ,Ｊ＝１.
５Ｈｚ,１Ｈ），６.５０（ｍ,１Ｈ）ＩＲν_max（KBr）(cm^-1)：１７５７，１６０６ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：４６１（Ｍ＋Ｈ）［α］_D ³⁰：＋５９゜（ｃ＝０.９７,ＣＨＣｌ₃）。

【００７１】実施例３９ 5-Cyclopentyloxy-7-methoxy
-3-[5-(2-methyl-1,6-dioxaspiro[4.5]dec-7-yl)penty
l]-1(3H)-isobenzofuranoneの製造スピロラキシン８１ｍｇ及びシクロペンチルブロミド６
５μｌを含むアセトン溶液３ｍｌに炭酸カリウム８４ｍ
ｇを添加し、３時間還流した。反応液を濃縮して得た残
渣にジクロロメタン２５ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水１０ｍ
ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水１０ｍｌ、さらに飽和食
塩水１０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセ
トン＝２：１）で精製し、無色油状の表題化合物８５ｍ
ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.１０〜２.１
４（ｍ,２８Ｈ），１.２０（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３
Ｈ），３.６６（ｍ,１Ｈ），３.９１（ｓ,３Ｈ），４.
１２（ｍ,１Ｈ），４.８０（ｍ,１Ｈ），５.２６（ｄ
ｄ,Ｊ＝８.０,３.８Ｈｚ,１Ｈ），６.３４（ｂｒｓ,１
Ｈ），６.３５（ｄ,Ｊ＝１.６Ｈｚ,１Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：１７５７，１６１４ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：５１１（Ｍ＋Ｋ）［α］_D ³⁰：＋７１.３゜（ｃ＝１.５９,ＣＨＣｌ₃）。

【００７２】実施例４０ 7-Methoxy-5-methoxymethoxy
-3-[5-(2-methyl-1,6-dioxaspiro[4.5]dec-7-yl)penty
l]-1(3H)-isobenzofuranoneの製造スピロラキシン４１ｍｇ及びクロロメチルメチルエーテ
ル３９μｌを含むジクロロメタン溶液２ｍｌにトリエチ
ルアミン５６μｌを添加し、５時間還流した。反応液に
ジクロロメタン２５ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水１０ｍｌ、
飽和炭酸水素ナトリウム水１０ｍｌ、さらに飽和食塩水
１０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン
＝２：１）で精製し、無色油状の表題化合物２０ｍｇを
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.０６〜２.１
４（ｍ,２０Ｈ），１.２０（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３
Ｈ），３.４８（ｓ,３Ｈ），３.６５（ｍ,１Ｈ），３.
９２（ｓ,３Ｈ），４.１１（ｍ,１Ｈ），５.２０（ｄ,
Ｊ＝１４.８Ｈｚ,１Ｈ），５.２２（ｄ,Ｊ＝１４.８Ｈ
ｚ,１Ｈ），５.２６（ｄｄ,Ｊ＝７.６,３.４Ｈｚ,１
Ｈ），６.５２（ｄ,Ｊ＝１.６Ｈｚ,１Ｈ），６.５５
（ｍ,１Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：１７５７，１６１３ＳＩＭＳ(m/z)：４４９（Ｍ＋Ｈ）［α］_D ³⁰：＋４９.３゜（ｃ＝１.２４,ＣＨＣｌ₃）。

【００７３】実施例４１ 7-Methoxy-3-[5-(2-methyl-
1,6-dioxaspiro[4.5]dec-7-yl)pentyl]-5-methylthiome
thoxy-1(3H)-isobenzofuranoneの製造スピロラキシン４１ｍｇ及びクロロメチルメチルスルフ
ィド７０μｌを含むアセトン溶液２ｍｌに炭酸カリウム
１１２ｍｇを添加し、１３時間還流した。反応液を濃縮
して得た残渣にジクロロメタン２５ｍｌを加え、１Ｎ塩
酸水１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水１０ｍｌ、さ
らに飽和食塩水１０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得た粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキ
サン：アセトン＝２：１）で精製し、無色油状の表題化
合物１０ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.１０〜２.１
３（ｍ,２０Ｈ），１.２０（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３
Ｈ），２.２７（ｓ,３Ｈ），３.６４（ｍ,１Ｈ），３.
９３（ｓ,３Ｈ），４.１２（ｍ,１Ｈ），５.１８（ｓ,
２Ｈ），５.２８（ｄｄ,Ｊ＝７.６,３.８Ｈｚ,１Ｈ），
６.４４（ｍ,１Ｈ），６.４５（ｄ,Ｊ＝１.６Ｈｚ,１
Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：１７５７，１６０７ＦＡＢ−ＭＳ(m/z)：４６５（Ｍ＋Ｈ）［α］_D ³⁰：＋７０゜（ｃ＝０.６８,ＣＨＣｌ₃）。

【００７４】実施例４２ 5-Allyloxy-7-methoxy-3-[5-
(2-methyl-1,6-dioxaspiro[4.5]dec-7-yl)pentyl]-1(3
H)-isobenzofuranoneの製造スピロラキシン４１ｍｇ及びアリルブロミド３６μｌを
含むアセトン溶液２ｍｌに炭酸カリウム６１ｍｇを添加
し、６.５時間還流した。反応液を濃縮して得た残渣に
ジクロロメタン２０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水１０ｍｌ、
飽和炭酸水素ナトリウム水１０ｍｌ、さらに飽和食塩水
１０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセトン
＝２：１）で精製し、無色油状の表題化合物３４ｍｇを
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.０７〜２.１
５（ｍ,２０Ｈ），１.２１（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３
Ｈ），３.６７（ｍ,１Ｈ），３.９３（ｓ,３Ｈ），４.
１２（ｍ,１Ｈ），４.６０（ｄ,Ｊ＝５.３Ｈｚ,２
Ｈ），５.２７（ｄｄ,Ｊ＝８.０,３.８Ｈｚ,１Ｈ），
５.３４（ｄｄ,Ｊ＝１０.６,１.２Ｈｚ,１Ｈ），５.４
３（ｄｄ,Ｊ＝１７.５,１.２Ｈｚ,１Ｈ），６.０４
（ｍ,１Ｈ）６.３９（ｄ,Ｊ＝１.６Ｈｚ,１Ｈ），６.４
３（ｄ,Ｊ＝１.６Ｈｚ,１Ｈ）ＩＲν_max（Neat）(cm^-1)：１７５７，１６０７ＥＩ−ＭＳ(m/z)：４４４（Ｍ⁺）［α］_D ³⁰：＋６１.５゜（ｃ＝１.１７,ＣＨＣｌ₃）。

【００７５】実施例４３ 7-Methoxy-3-[5-(2-methyl-
1,6-dioxaspiro[4.5]dec-7-yl)pentyl]-5-propargyloxy
-1(3H)-isobenzofuranoneの製造スピロラキシン４０ｍｇ及びプロパルギルブロミド３０
μｌを含むアセトン溶液２ｍｌに炭酸カリウム２８ｍｇ
を添加し、６時間還流した。反応液を濃縮して得た残渣
にジクロロメタン２０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水１０ｍ
ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水１０ｍｌ、さらに飽和食
塩水１０ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：アセ
トン＝２：１）で精製し、無色油状の表題化合物４２ｍ
ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.０３〜２.１
３（ｍ,２０Ｈ），１.２０（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３
Ｈ），２.５８（ｔ,Ｊ＝２.７Ｈｚ,１Ｈ），３.６５
（ｍ,１Ｈ），３.９２（ｓ,３Ｈ），４.１１（ｍ,１
Ｈ），４.７５（ｔ,Ｊ＝２.７Ｈｚ,２Ｈ），５.２８
（ｄｄ,Ｊ＝７.６,３.８Ｈｚ,１Ｈ），６.４７〜６.４
８（ｍ,２Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：２１２２，１７５７，１６
０７ＳＩＭＳ(m/z)：４４３（Ｍ＋Ｈ）［α］_D ³⁰：＋６０゜（ｃ＝０.９７,ＣＨＣｌ₃）。

【００７６】実施例４４ 5-Benzyloxy-7-methoxy-3-[5
-(2-methyl-1,6-dioxaspiro[4.5]dec-7-yl)pentyl]-1(3
H)-isobenzofuranoneの製造スピロラキシン４１ｍｇ及びベンジルブロミド２９μｌ
を含むクロロホルム：メタノール＝２：１の混合溶液
１.８ｍｌに炭酸カリウム６８ｍｇを添加し、１０時間
還流した。反応液を濃縮して得た残渣にジクロロメタン
２０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナト
リウム水１０ｍｌ、さらに飽和食塩水１０ｍｌで順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精
製し、無色油状の表題化合物３７ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.０９〜２.１
８（ｍ,２０Ｈ），１.２３（ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,３
Ｈ），３.６８（ｍ,１Ｈ），３.９３（ｓ,３Ｈ），４.
１４（ｍ,１Ｈ），５.１３（ｓ,２Ｈ），５.２９（ｄ
ｄ,Ｊ＝７.６,３.８Ｈｚ,１Ｈ），６.４７（ｂｒｓ,１
Ｈ），６.５０（ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ），７.３６〜
７.４３（ｍ,５Ｈ）ＩＲν_max（neat）(cm^-1)：１７５７，１６１２ＳＩＭＳ(m/z)：４９５（Ｍ＋Ｈ）［α］_D ³⁰：＋５５゜（ｃ＝１.００,ＣＨＣｌ₃）。

【００７７】実施例４５ 5,7-Dimethoxy-3-[9-(5-meth
yloxolan-2-yl)-6-oxo-nonyl]-1(3H)-isobenzofuranone
の製造実施例３３で得られた5,7-Dimethoxy-3-[5-(2-methyl-
1,6-dioxaspiro[4.5]dec-7-yl)-pentyl]-1(3H)-isobenz
ofuranone５.３ｇを４Ｎ硫酸５０ｍｌ及び１,４−ジオ
キサン８０ｍｌの混合溶媒に溶解し、４時間還流した。
反応終了後、炭酸ナトリウムで中和し、反応液を減圧留
去した。得られた残渣をジクロロメタンで抽出し、飽和
食塩水で洗浄つぎに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧留去した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）で精製し表題化合物の各々のジアステレオ
マーを得た。ジアステレオマー１¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.２０（ｄ,Ｊ
＝５.９Ｈｚ,３Ｈ），１.２５〜１.６７（ｍ,１３
Ｈ），１.９５〜２.０５（ｍ,３Ｈ），２.３６〜２.４
３（ｍ,４Ｈ），３.８９（ｓ,３Ｈ），３.９６（ｍ,１
Ｈ），３.９５（ｓ,３Ｈ），４.０６（ｍ,１Ｈ），５.
２９（ｄｄ,Ｊ＝７.７,３.５Ｈｚ,１Ｈ），６.４０
（ｍ,１Ｈ），６.４１（ｄ,Ｊ＝１.６Ｈｚ,１Ｈ）ジアステレオマー２¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,400MHz）δ(ppm)：１.２２（ｄ,Ｊ
＝６.１Ｈｚ,３Ｈ），１.２６〜１.７３（ｍ,１３
Ｈ），１.９２〜２.０２（ｍ,３Ｈ），２.３７〜２.４
４（ｍ,４Ｈ），３.７８（ｍ,１Ｈ），３.９０（ｓ,３
Ｈ），３.９３（ｍ,１Ｈ），３.９５（ｓ,３Ｈ），５.
２９（ｄｄ,Ｊ＝７.９,３.７Ｈｚ,１Ｈ），６.４０
（ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ），６.４２（ｄ,Ｊ＝１.８Ｈ
ｚ,１Ｈ）。

【００７８】試験例１［ＨｅｐＧ２細胞を用いたＬ
ＤＬ取り込み促進作用］（検体）実施例で得られた化合物１０ｍｇをエタノール
に溶解し、目的濃度となるように調製したものを用い
た。

【００７９】（試験細胞）ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝癌
細胞）（使用した培養液）ＤＭＥＭ（Dalbecco's minimum ess
ential medium；１０％ＦＢＳ(Fetal bovine serum)を
含む）（試験方法）前記培養液を用いて、ＨｅｐＧ２細胞を
４×１０⁵／ｍｌの濃度に調製した培養液を、直径２０
ｍｍの２４穴プレート(コーニング社製)に０.５ｍｌず
つ分注し、３７℃、５％炭酸ガス培養器内で４８時間培
養した。次いで目的濃度にあらかじめ希釈した検体１０
μｌを加えた１０％ＬＰＤＳ（Lipoprotein deficients
erum；国際バイオ社）を含むＤＭＥＭ０.３ｍｌで培地
交換し、さらに２４時間培養した。１μｇのＤｉＩ−Ｌ
ＤＬ（フナコシ薬品）を添加して４時間培養したのち培
地を除去した。リン酸バッファーで洗浄後２ｍＭＳＤ
Ｓ（Sodium dodecyl sulfate）溶液０.４ｍｌで細胞を
溶解した。細胞溶解液０.３ｍｌを精製水で２倍に希釈
して蛍光光度計（ＳｈｉｍａｄｚｕＲＦ−５０００）
で蛍光強度を測定した。また同溶液０.１ｍｌを用いＬ
ｏｗｒｙ法により蛋白を定量した。取り込まれたＤｉＩ
−ＬＤＬ量はあらかじめ得られた検量線にて算出し、コ
ントロールに対する単位蛋白量あたりの比活性を取り込
み促進活性として表した。（結果）結果は表１に示した。

【００８０】

【表１】

【００８１】試験例２［コレステロール負荷高脂血症
ラットに対する作用］動物は、３週齢のＷｉｓｔｅｒ系雄性ラット（ＳＬＣ）
２４匹を使用した。実験開始前に体重を測定し、１群６
匹で群分けした。ラットを１％コレステロール添加飼料
＜普通飼料（ＲＣ−４,オリエンタル酵母）に１％コレ
ステロール、０.５％コール酸Ｎａ添加＞で３日間飼育
するのと同時に１日１回化合物１又は化合物２を皮下投
与した。そして最終投与後１８時間絶食させ、大腿動脈
より採血して血清を分取し、血清中総コレステロール値
を測定した。同時に普通固形飼料（ＲＣ−４）で３日間
飼育したラットについても血清中総コレステロール値を
測定した。投与群（１）正常食群；ラット用普通固形飼料（ＲＣ−４）に
よる飼育群（２）高コレステロール食群；ＲＣ−４に１％コレステ
ロール、０.５％コール酸Ｎａを添加した飼料による飼
育群（３）本発明群；高コレステロール食群に化合物１（実
施例１で製造された化合物）を４０ｍｇ／ｋｇ同時に皮
下投与した群（４）対照薬群；高コレステロール食群に化合物２（ベ
ザフィブレート）を６０ｍｇ／ｋｇ同時に皮下投与した
群（１）及び（２）については基剤（０.２％ｃｍｃ）を
５ｍｌ／ｋｇ投与し、（３）及び（４）については化合
物を上記基剤で懸濁して投与した。血清中総コレステロ
ール値はオートアナライザー（日立７１５０型）を使用
し、酵素法で測定した。増加抑制率は次式より算出し
た。

【００８２】

【数１】

【００８３】その結果、増加抑制率は本発明群は６５.
０％^**、対照薬群は４１.８％^**を示した（^**：Ｐ＜０.
０１）。

【００８４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者近藤和行東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者川嶋朗東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者小林明央東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者種岡郁代東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者森本繁夫東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者何璧梅中華人民共和国四川省成都市杉板橋路９号国家医薬管理局四川抗菌素工業研究所内 (72)発明者陳曽湘中華人民共和国四川省成都市杉板橋路９号国家医薬管理局四川抗菌素工業研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、Ｒ¹は炭素数１〜５のアルコキシ基であり、Ｒ²
は水素原子、水酸基、炭素数１〜１８のアルコキシ基、
炭素数３〜６のシクロアルコキシ基、炭素数２〜６のア
ルコキシアルコキシ基、炭素数３〜７のアルコキシアル
コキシアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルチオアル
コキシ基、炭素数７〜９のフェニルアルコキシ基、炭素
数３〜５のアルケニルオキシ基、炭素数３〜５のアルキ
ニルオキシ基、炭素数３〜６のアルカノイルオキシアル
コキシ基、炭素数２〜６のアルカノイルオキシ基、環状
アミンで置換されたアルコキシ基、トリフルオロメチル
スルホニルオキシ基、フェノキシ基又はニトロフェノキ
シ基であり、Ｒ³は式【化２】（式中、ＸはＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＮＨ₂）又は
Ｃ＝ＮＯＨであり、ＹはＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）又はＣＨ
（ＯＲ⁴）である。ここで、Ｒ⁴は炭素数１〜５のアルキ
ル基、炭素数２〜５のアルコキシアルキル基、炭素数２
〜５のアルカノイル基又は第３ブチルジメチルシリル基
である。）で表される基、式【化３】で表される基又は式【化４】（式中、ＺはＣＨ₂又はＣＯである。）で表される基で
ある。ただし、Ｒ¹がメトキシ基でＲ²が水酸基であると
きはＸがＣＯ以外かつＹがＣＨ（ＯＨ）以外の基であ
り、又Ｒ¹がメトキシ基でＲ²が水酸基であるときはＲ³
が式【化５】で表される基以外の基である。］で表されるイソベンゾ
フラノン系化合物又はそれらの製薬学的に許容される
塩。
【請求項２】ＹがＣＨ（ＯＨ）又はＣＨ（ＯＲ⁴）
（式中、Ｒ⁴は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜
５のアルコキシアルキル基、炭素数２〜５のアルカノイ
ル基又は第３ブチルジメチルシリル基である。）である
請求項１記載のイソベンゾフラノン系化合物又はそれら
の製薬学的に許容される塩。
【請求項３】請求項１記載のイソベンゾフラノン系化
合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分と
する脂質低下剤。