ES2891729T3 - Composición farmacéutica estable de dosis fija que comprende mometasona y olopatadina para la administración nasal - Google Patents

Composición farmacéutica estable de dosis fija que comprende mometasona y olopatadina para la administración nasal Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable para administración nasal a un ser humano, siendo dicha composición una suspensión que comprende a) del 0,001 % en p/p al 0,075 % en p/p de mometasona o su sal en forma de partículas; b) del 0,5 % en p/p al 0,8 % en p/p de olopatadina o su sal en forma disuelta; y c) un hidrocoloide en una cantidad de al menos el 0,1 % en p/p y suficiente para evitar la separación de fases durante al menos 24 horas en condiciones ambientales.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica estable de dosis fija que comprende mometasona y olopatadina para la administración nasal
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente solicitud de patente se refiere a una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable para administración nasal a un ser humano que comprende mometasona o su sal y olopatadina o su sal. La solicitud también se refiere a un procedimiento para preparar la composición farmacéutica y su uso en el tratamiento de la rinitis en un sujeto.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La rinitis es un término médico para la irritación e inflamación de la membrana mucosa dentro de la nariz. La rinitis puede causar síntomas adicionales, tales como estornudos, picazón nasal, tos, dolor de cabeza, fatiga, malestar y deterioro cognitivo.
El clorhidrato de olopatadina se describe químicamente como (Z)-11-[3-(dimetilamino) propilideno]-6, 11-dihidrodibenz [b, e] clorhidrato de ácido oxepin-2-acético, como se describe en las Patentes de EE. UU. n. ° 4.871.865 y 4.923.892. Está disponible comercialmente en EE. UU. como PATANASE® Nasal Spray, que contiene un 0,6 % en p/v de olopatadina en una solución acuosa no estéril. Está indicado para el alivio de los síntomas de la rinitis alérgica estacional en adultos y niños a partir de los 6 años.
El furoato de mometasona es un glucocorticosteroide que se usa tópicamente para reducir la inflamación de la piel o de las vías respiratorias. El furoato de mometasona está disponible comercialmente como NASONEX® en EE. UU. como un spray nasal indicado para afecciones de las vías respiratorias superiores tales como la inflamación de los senos nasales. Está disponible en 50 mcg en una unidad de spray de bomba manual de dosis medida que contiene una suspensión acuosa de monohidrato de furoato de mometasona equivalente al 0,05 % en p/p de furoato de mometasona.
El documento WO 2011/141929 describe una solución acuosa de spray nasal que comprende fluticasona y olopatadina. La patente de EE. UU. n. ° 6.127.353 describe una composición farmacéutica de monohidrato de furoato de mometasona .
Las patentes de EE. UU. n. ° 7.977.376 y 8.399.508 describen una formulación tópica de olopatadina.
El documento WO 2014/092346 describe una composición farmacéutica enmascarada de sabor amargo que comprende un corticosteroide, un antihistamínico y estevia.
El documento WO 2006/057769 describe un procedimiento para administrar un spray nasal que contiene olopatadina. El documento WO 2010/025236 describe una combinación de un esteroide nasal y un antihistamínico nasal para el tratamiento de infecciones virales del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio superior y resfriados comunes.
El documento WO 01/26658 describe el tratamiento de la rinitis alérgica mediante la aplicación tópica de desloratadina, sola o junto con un esteroide.
El documento WO 2012/094283 describe composiciones que incluyen besilato de bepotastina y un corticosteroide, composición que incluye al menos aproximadamente un 0,008 % en p/p de cloruro de benzalconio y composiciones que incluyen hidroxipropilmetilcelulosa E15 LV.
El procedimiento WO 2009/003199 describe procedimientos de tratamiento nasal y/o enfermedades, síntomas o trastornos oftálmicos que responden terapéuticamente a la terapia con corticosteroides mediante la administración de formulaciones en solución acuosa que comprenden un corticosteroide a los tejidos nasales y oftálmicos.
El documento US 2004/097474 describe composiciones y procedimientos para tratar la rinitis con ciertas combinaciones de agentes antialérgicos y esteroides.
El documento US 2007/099883 describe una composición farmacéutica de furoato de mometasona anhidro y procedimientos para su preparación.
R. Anolik, Ann. Allergy, Asthma Immunol, 2008, 100:264-271 analiza los beneficios clínicos del tratamiento combinado con furoato de mometasona en spray nasal y loratadina frente a la monoterapia con furoato de mometasona en el tratamiento de la rinitis alérgica estacional.
Todavía existe la necesidad de tratamientos de la rinitis eficaces y fáciles de usar.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable para administración nasal a un ser humano. La composición comprende mometasona o su sal y olopatadina o su sal. La composición farmacéutica puede estar contenida dentro de un recipiente adecuado para administración nasal.
En un primer aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable para administración nasal a un ser humano, siendo dicha composición una suspensión que comprende a) 0,001 % en p/p a aproximadamente 0,075 % en p/p de mometasona o su sal en forma de partículas; b) 0,5 % en p/p a aproximadamente 0,8 % en p/p de olopatadina o su sal en forma disuelta; y c) un hidrocoloide en una cantidad de al menos 0,1 % en p/p y suficiente para evitar la separación de fases durante al menos 24 horas en condiciones ambientales. La composición farmacéutica está en forma de suspensión, en la que la mometasona o su sal está presente en forma de partículas y la olopatadina o su sal está presente en forma disuelta. En una realización, la mometasona o su sal y la olopatadina o su sal están presentes en una relación en peso de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:106, o de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:53, o preferiblemente de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:36.
La composición incluye también un hidrocoloide. En una realización, la composición es una suspensión e incluye un hidrocoloide en una cantidad suficiente para evitar la separación de fases (es decir, la separación de las partículas y la solución) después de 3 o 6 meses de almacenamiento a 25 ± 2 °C y un 60 % ± 5 % de humedad relativa (RH) o a 40 ± 2 °C y 75 % ± 5 % RH
Otra realización es una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, donde la composición comprende aproximadamente del 0,001 % en p/p a aproximadamente el 0,075 % en p/p de monohidrato de furoato de mometasona y aproximadamente del 0,5 % en p/p a aproximadamente el 0,8 % en p/p de clorhidrato de olopatadina.
Otra realización más es una composición de suspensión farmacéutica acuosa de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, donde la composición comprende aproximadamente del 0,025 % en p/p a aproximadamente el 0,05 % en p/p de mometasona o su sal, aproximadamente del 0,6 % en p/p a aproximadamente el 0,7 % en p/p de olopatadina o su sal y un hidrocoloide.
Otra realización más es una composición de suspensión farmacéutica acuosa de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, donde la composición comprende aproximadamente del 0,025 % en p/p a aproximadamente el 0.05 % en p/p de mometasona o su sal, de aproximadamente el 0,6 % en p/p a aproximadamente el 0,7 % en p/p de olopatadina o su sal y un hidrocoloide que incluye carboximetilcelulosa sódica y goma xantana. El hidrocoloide puede estar presente en una concentración de al menos aproximadamente el 0,1 % en p/p de la composición.
Una realización es una composición de suspensión farmacéutica acuosa de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, que comprende aproximadamente del 0,025 % en p/p a aproximadamente el 0,05 % en p/p de furoato de mometasona, aproximadamente del 0,6 % en p/p a aproximadamente el 0,7 % en p/p de clorhidrato de olopatadina y un hidrocoloide, donde el hidrocoloide es goma xantana. La goma xantana puede estar presente en una concentración de al menos aproximadamente el 0,1 % en p/p, o preferiblemente entre aproximadamente el 0,1 % en p/p a aproximadamente el 3 % en p/p de la composición.
Otra realización es una composición de suspensión farmacéutica acuosa de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para la administración nasal a un ser humano, que comprende aproximadamente del 0,025 % en p/p a aproximadamente el 0,05 % en p/p de furoato de mometasona, aproximadamente del 0,6 % en p/p a aproximadamente el 0,7 % en p/p de hidrocloruro de olopatadina y un hidrocoloide, donde el hidrocoloide comprende carboximetilcelulosa de sodio. La carboximetilcelulosa de sodio puede estar presente en una concentración de al menos aproximadamente el 0,1 % en p/p, o preferiblemente entre aproximadamente el 0,1 % en p/p y aproximadamente el 3 % en p/p de la composición.
Otra realización más es una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable en forma de suspensión (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, que comprende mometasona o su sal farmacéuticamente aceptable, olopatadina o su sal farmacéuticamente aceptable, un hidrocoloide a concentración de al menos aproximadamente el 0,1 % en p/p de la composición y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a, agentes quelantes, conservantes, tampones, tensioactivos, agentes de isotonicidad, agentes enmascaradores del sabor, antioxidantes, humectantes, agentes de ajuste del pH y mezclas de los mismos.
En una realización, la composición farmacéutica tiene un pH entre aproximadamente 3,3 y aproximadamente 4,1, o entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 3,9.
La osmolalidad de la composición farmacéutica puede oscilar entre aproximadamente 200 mOsm/kg a aproximadamente 400 mOsm/kg, o aproximadamente de 250 mOsm/kg a aproximadamente 350 mOsm/kg.
La viscosidad de la composición farmacéutica puede oscilar entre aproximadamente 10 cps y aproximadamente 200 cps o preferiblemente entre aproximadamente 20 cps y aproximadamente 150 cps.
En otro aspecto más, la composición farmacéutica está en forma de suspensión y contiene furoato de mometasona en partículas que tienen un tamaño medio de partícula en el intervalo de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 20 pm, o preferiblemente de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 15 pm . En un aspecto, la composición farmacéutica en suspensión de la presente invención tiene un tamaño medio de partícula de menos de 15 pm cuando se determina mediante la técnica de microscopía.
En otro aspecto más, la composición farmacéutica, cuando se administra como un spray nasal, tiene características de spray que comprenden un patrón de spray que tiene un eje más largo de aproximadamente 15-75 mm, un eje más corto de aproximadamente 10-65 mm y una elipticidad de aproximadamente 1-2.
Otra realización es una composición farmacéutica de dosis fija estable en forma de suspensión (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, que comprende monohidrato de furoato de mometasona , clorhidrato de olopatadina y un hidrocoloide que comprende goma xantana en una concentración de aproximadamente el 0,3 % en p/p de la composición, en la que la composición tiene un pH entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 3,9.
Otra realización más es una composición farmacéutica de dosis fija estable en forma de suspensión (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, que comprende monohidrato de furoato de mometasona, clorhidrato de olopatadina y un hidrocoloide que comprende carboximetilcelulosa de sodio en una concentración de aproximadamente el 0,5 % en p/p de la composición, en la que la composición tiene un pH entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 3,9.
En una realización adicional, la composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable está contenida en un spray, y al administrar un spray de la composición a una nariz humana da como resultado un patrón de spray que tiene un eje más largo de 15-75 mm, un eje más corto de 10-65 mm y una elipticidad de 1-2.
En una realización, la presente invención se refiere a una composición de suspensión acuosa farmacéutica de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, donde la composición comprende (1) aproximadamente el 0,025 % en p/p de monohidrato de furoato de mometasona, (2) aproximadamente el 0,665 % en p/p de clorhidrato de olopatadina, (3) un hidrocoloide seleccionado de aproximadamente el 0,3 % de p/p de goma xantana y aproximadamente el 0,5 % en p/p de carboximetilcelulosa de sodio (4) aproximadamente el 0,02 % en p/p de cloruro de benzalconio, (5) aproximadamente el 0,4 % en p/p de cloruro de sodio, (6) aproximadamente el 0,01 % en p/p de edetato de di-sodio, (7) aproximadamente el 0,94 % en p/p de fosfato de sodio heptahidratado, y (8) aproximadamente el 0,01 % en p/p de polisorbato 80.
Otra realización es una composición de suspensión acuosa farmacéutica de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, donde la composición comprende (1) aproximadamente el 0,050 % en p/p de monohidrato de furoato de mometasona, (2) aproximadamente el 0,665 % en p/p de clorhidrato de olopatadina, (3) un hidrocoloide seleccionado de aproximadamente el 0,3 % en p/p de goma xantana y aproximadamente el 0,5 % en p/p de carboximetilcelulosa de sodio, (4) aproximadamente el 0,02 % en p/p de cloruro de benzalconio, (5) aproximadamente el 0,4 % en p/p de cloruro de sodio, (6) aproximadamente el 0,01 % en p/p de edetato de disodio, (7) aproximadamente el 0,94 % en p/p de fosfato de sodio heptahidratado y (8) aproximadamente el 0,01 % en p/p de polisorbato 80.
Otra realización es una composición de suspensión acuosa farmacéutica de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, donde la composición comprende (1) aproximadamente el 0,025 % en p/p de monohidrato de furoato de mometasona, (2) aproximadamente el 0,665 % en p/p de clorhidrato de olopatadina, (3) un hidrocoloide seleccionado de aproximadamente el 0,3 % en p/p de goma xantana y aproximadamente el 0,5 % en p/p de carboximetilcelulosa de sodio, (4) aproximadamente del 1 % en p/p a aproximadamente el 1,2 % en p/p de mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio, (5) aproximadamente el 0,02 % en p/p de cloruro de benzalconio, (6) aproximadamente el 0,4 % en p/p de cloruro de sodio, (7) aproximadamente el 0,01 % en p/p de edetato de di-sodio, (8) aproximadamente el 0,94 % en p/p de heptahidrato de fosfato de sodio y (9) aproximadamente el 0,01 % en p/p de polisorbato 80
Otra realización más es una composición de suspensión acuosa farmacéutica de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, donde la composición comprende (1) aproximadamente el 0,050 % en p/p de monohidrato de furoato de mometasona, (2) aproximadamente el 0,665 % en p/p de clorhidrato de olopatadina, (3) un hidrocoloide seleccionado de aproximadamente el 0,3 % en p/p de goma xantana y aproximadamente el 0,5 % en p/p de carboximetilo celulosa de sodio, (4) aproximadamente del 1 % en p/p a aproximadamente el 1,2 % en p/p de mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio, (5) aproximadamente el 0,02 % en p/p de cloruro de benzalconio, (6) aproximadamente el 0,4 % en p/p de cloruro de sodio, (7) aproximadamente el 0,01 % en p/p de edetato de di-sodio, (8) aproximadamente el 0,94 % en p/p de fosfato de sodio heptahidratado, y (9) aproximadamente el 0,01 % en p/p de polisorbato 80.
En un segundo aspecto de la descripción se proporciona una suspensión estable adecuada para la administración nasal a un ser humano, que comprende (a) un disolvente acuoso, (b) partículas de furoato de mometasona suspendidas en el disolvente, teniendo las partículas un tamaño medio de partícula de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 pm, (c) clorhidrato de olopatadina disuelto en el disolvente, y (d) un hidrocoloide, presente en una cantidad de al menos el 0,1 % en p/p y suficiente para evitar la separación de fases durante al menos 24 horas en condiciones ambientales, teniendo la suspensión una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 20 cps a aproximadamente 150 cps; que comprende además opcionalmente un agente quelante, un conservante, un tampón, un tensioactivo, un agente de isotonicidad y opcionalmente un agente de ajuste del pH. En una realización preferida, la suspensión tiene un pH de aproximadamente 3,5-3,9 y una osmolalidad en el intervalo de aproximadamente 250 mOsm/kg a aproximadamente 350 mOsm/kg. En una realización, la suspensión comprende además un agente quelante, un conservante, un tampón, un tensioactivo, un agente de isotonicidad y opcionalmente un agente de ajuste del pH.
La presente descripción se refiere a un procedimiento para tratar la rinitis en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar por vía nasal una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable de la presente invención. En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente del 0,025 % p/p a aproximadamente el 0,05 % en p/p de mometasona o su sal y aproximadamente del 0,5 % en p/p a aproximadamente el 0,8 % en p/p de olopatadina o su sal, como se describe en esta invención.
En una realización adicional, la presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica de la presente invención para el tratamiento de la rinitis en un ser humano que lo necesita. Por ejemplo, una realización es el uso de aproximadamente el 0,025 % en p/p a aproximadamente el 0,05 % en p/p de mometasona o su sal y aproximadamente del 0,5 % en p/p a aproximadamente el 0,8 % en p/p de olopatadina o su sal en la preparación de una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para el tratamiento de la rinitis en un ser humano que lo necesite.
En una realización adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal que comprende aproximadamente del 0,025 % en p/p a aproximadamente el 0,05 % en p/p de mometasona o su sal y aproximadamente del 0,5 % en p/p a aproximadamente el 0,8 % en p/p de olopatadina o su sal para el tratamiento de la rinitis en un ser humano que lo necesite.
En una realización adicional, la presente invención se refiere a un kit que comprende una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable contenida en un recipiente, para administración nasal y un prospecto que contiene instrucciones sobre el uso de la composición farmacéutica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
Los términos usados en esta invención se definen como sigue. Si una definición establecida en la presente solicitud y una definición establecida en una solicitud provisional de la que se reivindica la prioridad están en conflicto, la definición en la presente solicitud controlará el significado de los términos.
El término «cantidad eficaz» cuando se usa en relación con un ingrediente activo denota una cantidad del ingrediente activo que, cuando se administra a un sujeto para tratar la rinitis, produce un beneficio terapéutico pretendido en un sujeto. El término «ingrediente activo» (usado indistintamente con «activo» o «sustancia activa» o «fármaco») como se usa en esta invención incluye mometasona o su sal y olopatadina o su sal.
En el contexto de la presente invención, la cantidad eficaz de mometasona o su sal puede oscilar entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 10 mg o preferiblemente entre aproximadamente 0,02 mg y aproximadamente 5 mg. La cantidad eficaz de olopatadina o su sal puede oscilar entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 20 mg, o preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 15 mg.
En un aspecto de esta invención, para la administración diaria por vía nasal, la cantidad eficaz de mometasona o su sal puede oscilar entre aproximadamente 10 mcg y aproximadamente 500 mcg, o preferiblemente entre aproximadamente 20 mcg y aproximadamente 400 mcg, y la de olopatadina o su sal varía de aproximadamente 50 mcg a aproximadamente 7000 mcg, o preferiblemente de aproximadamente 100 mcg a aproximadamente 5400 mcg.
Por «sal» o «sal farmacéuticamente aceptable», se entienden aquellas sales y ésteres que son, dentro del alcance de la opinión médica bien fundada, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad, irritación y respuesta alérgica indebidos, correspondiente a una relación beneficio/riesgo razonable y eficaces para su uso deseado. Las sales de adiciones de ácido representativas incluyen las sales de clorhidrato, furoato, bromhidrato, sulfato, bisulfato, acetato, oxalato, valerato, mesilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, ascorbato, glucoheptonato, lactobionato y lauril sulfato Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sales de sodio, calcio, potasio y magnesio.
El término «tratar» o «tratamiento» como se usa en esta invención incluye la profilaxis, mitigación, prevención, mejora o supresión de un trastorno modulado por mometasona o su sal u olopatadina o su sal, o por una combinación de los dos en un mamífero.
Por «excipientes farmacéuticamente aceptables» se entiende cualquiera de los componentes de una composición farmacéutica distintos de los ingredientes activos y que están aprobados por las autoridades reguladoras o generalmente se consideran seguros para uso humano o animal.
Como se usa en esta invención, el término «tamaño de partícula promedio» (o como sinónimo, «tamaño de partícula medio») se refiere a la distribución de partículas, en la que aproximadamente el 50 por ciento en volumen de todas las partículas medidas tienen un tamaño menor que el valor de tamaño de partícula promedio definido y aproximadamente el 50 por ciento en volumen de todas las partículas medidas tienen un tamaño de partícula mayor que el valor de tamaño de partícula promedio definido. Esto se puede identificar por el término «D50» o «d (0,5)». El tamaño de partícula promedio se puede medir utilizando diversas técnicas tales como la microscopía, difracción láser, espectroscopía de correlación de fotones (PCS) y el principio de Coulter.
En el contexto de la presente invención, el «hidrocoloide» se refiere a un sistema coloide en el que las partículas coloidales hidrófilas (por ejemplo, polímeros hidrófilos) se dispersan en agua. El sistema hidrocoloide puede existir en estado de gel o en estado de sol (líquido). En las composiciones en suspensión, los hidrocoloides funcionan como agentes espesantes, estabilizantes y de suspensión. Los ejemplos no limitantes de hidrocoloide incluyen goma xantana, goma arábiga, goma guar, goma de algarrobilla, alginato, almidón, agar-agar, carragenina, gelatina, Avicel RC591® (mezcla de celulosa microcristalina & carboximetilcelulosa de sodio) y derivados de celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio). Preferiblemente, el hidrocoloide incluye goma xantana o carboximetilcelulosa de sodio.
Como se usa en esta invención, el término «recipiente» se refiere a un recipiente monodosis única o recipiente multidosis. Los recipientes monodosis única o multidosis adecuados incluyen, entre otros, vidrio, aluminio, polipropileno o polietileno de alta densidad, por ejemplo, recipientes de polietileno de alta densidad producidos usando una técnica de fabricación por soplado-llenado-sellado. En una realización, el recipiente es un spray que administra la composición farmacéutica en forma de una fina niebla. Un pulverizador generalmente incluye un recipiente que contiene una composición farmacéutica, una bomba
sellada (por ejemplo, enganchada herméticamente) con el recipiente, un accionador que recibe de forma desmontable una parte superior de la bomba, y una tapa enganchada de forma desmontable con el recipiente y el accionador.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano. Comprende aproximadamente del 0,001 % en p/p a aproximadamente el 0,075 % en p/p de mometasona o su sal y aproximadamente del 0,5 % en p/p a aproximadamente el 0,8 % en p/p de olopatadina o su sal.
La composición farmacéutica está en forma de suspensión, en la que la mometasona o su sal está presente en forma de partículas y la olopatadina o su sal está presente en forma disuelta. La mometasona o su sal y la olopatadina o su sal pueden estar presentes en una relación en peso de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:106, o de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:53 o preferiblemente de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:36.
La composición incluye también un hidrocoloide. En una realización, la composición es una suspensión e incluye un hidrocoloide en una cantidad suficiente para evitar la separación de fases (es decir, la separación de las partículas y la solución) después de 3 o 6 meses de almacenamiento a 25 ± 2 °C y 60 % ± 5 % de humedad relativa (RH) o a 40 ± 2 °C y 75 % ± 5 % RH
El término «estable» como se usa en relación con suspensiones acuosas se refiere a una composición que cuando se agita y, a continuación, se almacena durante al menos 24 horas en condiciones ambientales no muestra separación de fases en la inspección visual. Preferiblemente, tal composición estable no muestra separación de fases durante un período de al menos 3 días, o al menos 5 días, o al menos 7 días. En un aspecto, la composición «estable» de la presente invención muestra, tras agitar (por ejemplo, durante 1 minuto) e inspección visual, sin formación de grumos y un contenido total de impurezas de no más del 1,0 % después del almacenamiento en condiciones ambientales (aproximadamente a 25 °C y una humedad relativa de un 60 %) durante un período de al menos 6 meses.
En el contexto de la presente invención, el contenido de fármaco y las impurezas se pueden determinar mediante diversas técnicas analíticas tales como HPLC, LC-MS, TLC y similares.
Se observó que cuando se prepararon diversas composiciones farmacéuticas para administración nasal que comprenden mometasona o su sal y olopatadina o su sal, las composiciones generalmente mostraron separación física en la composición de suspensión. Esta inestabilidad física conduce además a una falta de uniformidad de dosis.
Sorprendentemente, se encontró que la adición de un hidrocoloide a ciertas concentraciones (por ejemplo, a una concentración de al menos aproximadamente el 0,1 % en p/p) en la composición de suspensión produjo una composición físicamente estable (sin separación) adecuada para administración nasal.
Otra realización es una composición de suspensión farmacéutica acuosa de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, donde la composición comprende aproximadamente del 0,025 % en p/p a aproximadamente el 0,05 % en p/p de mometasona o su sal, aproximadamente del 0,6 % en p/p a aproximadamente el 0,7 % en p/p de olopatadina o su sal y un hidrocoloide.
Otra realización más es una composición de suspensión farmacéutica acuosa de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, donde la composición comprende aproximadamente del 0,025 % en p/p a aproximadamente el 0,05 % en p/p de mometasona o su sal, de aproximadamente el 0,6 % en p/p a aproximadamente el 0,7 % en p/p de olopatadina o su sal y un hidrocoloide que incluye carboximetilcelulosa de sodio y goma xantana. El hidrocoloide puede estar presente en una concentración de al menos aproximadamente el 0,1 % en p/p de la composición.
Otra realización más es una composición de suspensión farmacéutica acuosa de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, que comprende aproximadamente del 0,025 % en p/p a aproximadamente el 0,05 % en p/p de furoato de mometasona, aproximadamente del 0,6 % en p/p a aproximadamente el 0,7 % en p/p de hidrocloruro de olopatadina y un hidrocoloide que comprende goma xantana. La goma xantana puede estar presente en una concentración de al menos aproximadamente el 0,1 % en p/p, o preferiblemente entre aproximadamente el 0,3 % en p/p a aproximadamente el 3 % en p/p de la composición.
Otra realización más es una composición de suspensión farmacéutica acuosa de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, que comprende aproximadamente del 0,025 % en p/p a aproximadamente el 0,05 % en p/p de furoato de mometasona, aproximadamente del 0,6 % en p/p a aproximadamente el 0,7 % en p/p de clorhidrato de olopatadina y un hidrocoloide que comprende carboximetilcelulosa de sodio. La carboximetilcelulosa de sodio puede estar presente en una concentración de al menos aproximadamente el 0,1 % en p/p, o preferiblemente entre aproximadamente el 0,1 % en p/p y aproximadamente el 3 % en p/p de la composición.
Otra realización más es una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable en forma de suspensión (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, que comprende mometasona o su sal farmacéuticamente aceptable, olopatadina o su sal farmacéuticamente aceptable, un hidrocoloide (por ejemplo, a una concentración de al menos aproximadamente el 0,1 % en p/p de la composición) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El experto en la materia también apreciará que para mejorar las propiedades físicas, la apariencia o los olores de la composición de la presente invención, se pueden añadir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales según se desee. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a, agentes quelantes, conservantes, tampones, tensioactivos, agentes de isotonicidad, agentes enmascaradores del sabor, antioxidantes, humectantes, agentes de ajuste del pH y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
Los tensioactivos adecuados que se pueden usar para preparar una composición de spray nasal acuoso pueden incluir uno o más tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos o zwitteriónicos.
Los ejemplos de tensioactivos adecuados que se pueden emplear en la suspensión acuosa de spray nasal se pueden seleccionar de, pero sin limitarse a, derivados de sorbitán polietoxilados, tales como polisorbatos, sus éter etoxilatos, producidos por reacción de ésteres de sorbitán con óxido de etileno, polioxietilen alquil fenol, polioxietilen cetil éter, polioxietilen alquil aril éter, polioxietilen monolaurato, aceite vegetal de polioxietileno, polioxietilen sorbitán monolaurato, polioxietilen ésteres o ácidos grasos y resínicos mixtos, polioxietilen sorbitol derivado de lanolina, polioxietilen trideciléter, polioxietilen sorbitán ésteres de ácidos grasos y resínicos mixtos, polioxietilen sorbitán monoestearato, polioxietilen sorbitán monooleato, polioxietilen monoestearato, polioxietilen estearil éter, polioxietilen oleil éter, polioxietilentridecil éter, polioxietilen alcohol graso, polioxietilen alquil amina, polioxietilenglicol monopalmitato, polioxietilen sorbitán monopalmitato, polioxietilen cetil éter, polioxietilen oxipropilen estearato, polioxietilen lauril éter, polioxietilen derivado de lanolina, oleato de sodio, derivado de amonio cuaternario, oleato de potasio, etosulfato de N-cetil N-etil morfolinio, lauril sulfato de sodio o mezclas de los mismos. Los tensioactivos preferidos son derivados de sorbitán polietoxilados (tales como polisorbato 80). La cantidad de tensioactivo puede variar de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 1 % en p/p con relación al peso total de la composición.
Con el fin de mejorar la capacidad de tolerancia de la suspensión acuosa de spray nasal en la administración a la membrana mucosa nasal, es ventajoso formularla como isotónica. La osmolalidad se puede establecer mediante la variación de las cantidades de las sustancias presentes en la suspensión acuosa de spray nasal además de mometasona, olopatadina y cualquier otra sustancia presente y/o por adición de un agente de isotonicidad, preferiblemente una sal fisiológicamente tolerada, tal como, por ejemplo, cloruro de sodio o cloruro de potasio, o un poliol fisiológicamente tolerado, tal como, por ejemplo, un alcohol de azúcar, en particular sorbitol o glicerol, en la concentración necesaria para hacerlo isotónico.
Los ejemplos de conservantes adecuados que se pueden emplear en la suspensión acuosa de spray nasal incluyen, pero no se limitan a, alcohol bencílico, haluros de amonio cuaternario, fenilcarbinol, timerosal y edetato disódico. Se prefieren los conservantes de haluro de amonio cuaternario. Los conservantes de haluro de amonio cuaternario adecuados incluyen haluros de policuaternio-1 y benzalconio. Los haluros de benzalconio preferidos incluyen cloruro de benzalconio y bromuro de benzalconio. La cantidad de conservante presente en la suspensión de spray nasal acuosa puede oscilar entre aproximadamente el 0,005 y aproximadamente el 0,2 % en p/p con relación al peso total de la composición. Preferiblemente, el conservante está presente en una concentración de aproximadamente el 0,02 % en p/p con relación al peso total de la composición.
Los ejemplos de agentes quelantes adecuados que pueden emplearse en la suspensión de spray nasal acuosa incluyen, pero no se limitan a, edetato disódico (EDTA), edetato trisódico, edetato tetrasódico y dietilenamina pentaacetato, preferiblemente EDTA. La cantidad de agente quelante presente en la suspensión de spray nasal acuosa de la presente invención puede oscilar entre aproximadamente el 0,0002 y aproximadamente el 0,5 % en p/p con relación al peso total de la composición.
Los ejemplos de tampones adecuados que se pueden emplear en la suspensión de spray nasal acuosa incluyen, entre otros, ácido cítrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido málico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, sales de fosfato (por ejemplo, fosfato de sodio dibásico, tal como fosfato de sodio dibásico heptahidratado) o combinaciones de los mismos. La suspensión de la presente invención puede comprender una cantidad de tampón suficiente para mantener el pH de la composición entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6. Preferiblemente, la cantidad de tampón varía de aproximadamente el 0,005 % a aproximadamente el 1 % en p/p con relación al peso total de la composición.
Ejemplos de agentes edulcorantes/de enmascaramiento del sabor adecuados que se pueden emplear en la suspensión de spray nasal acuosa incluyen, pero no se limitan a, sucralosa, taumatina (por ejemplo., Talin (R)) sacarosa, sacarina (incluyendo formas de sales tales como sales de sodio y de calcio), fructosa, glucosa , dextrosa, jarabe de maíz, aspartamo, acesulfamo-K, xilitol, sorbitol, eritritol, glicirricinato de amonio, neotame, manitol, aceite de eucalipto, alcanfor y sabores naturales o artificiales o agentes aromatizantes (por ejemplo, mentol, mentas, vainilla, naranja, etc.), o combinaciones de dos o más de tales agentes. Un agente de enmascaramiento del sabor particularmente preferido es la sucralosa. La cantidad de agente edulcorante/de enmascaramiento del sabor presente en la suspensión de spray nasal acuosa puede oscilar entre aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 1 % en p/p con relación al peso total de la composición.
Los ejemplos de antioxidantes adecuados que se pueden emplear en la suspensión de spray nasal acuosa incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico, alfa-tocoferol (vitamina E), hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, glutatión y cualquier combinación de cualquiera de lo anterior. La cantidad de antioxidantes presentes en la composición de spray nasal acuosa puede oscilar entre aproximadamente el 0,0002 % a aproximadamente el 0,5 % en p/p con relación al peso total de la composición.
Los ejemplos de humectantes adecuados que se pueden emplear en la suspensión de spray nasal acuosa incluyen, pero no se limitan a, glicerina, sorbitol, polietilenglicol, propilenglicol o mezclas de los mismos, que se mezclan con un vehículo humectante adecuado tal como agua. La cantidad de humectante presente en la suspensión de spray nasal acuosa puede variar de aproximadamente el 0,0002 % a aproximadamente el 0,5 % en p/p con respecto al peso total de la composición.
Los agentes de ajuste del pH adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio y ácido clorhídrico.
En el contexto de la presente invención, la composición de suspensión de dosis fija farmacéuticamente estable para administración nasal puede tener un pH de entre aproximadamente 3,3 y aproximadamente 4,1, o entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 3,9. La osmolalidad de la composición puede oscilar entre aproximadamente 200 mOsm/kg y aproximadamente 400 mOsm/kg, o aproximadamente 250 mOsm/kg y aproximadamente 350 mOsm/kg. La viscosidad de la composición puede ser de aproximadamente 10 cps a aproximadamente 200 cps o preferiblemente de aproximadamente 20 cps a aproximadamente 150 cps.
En otro aspecto más, la composición farmacéutica en forma de suspensión contiene furoato de mometasona en partículas que tienen un tamaño de partícula medio en el intervalo de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 20 |jm, o preferiblemente de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 15 jm . En un aspecto, la composición farmacéutica en suspensión de la presente invención tiene un tamaño de partícula medio de menos de 15 |jm cuando se determina mediante la técnica de microscopía.
En otro aspecto más, la composición farmacéutica, cuando se administra como un spray nasal, tiene un patrón de spray que tiene un eje más largo de aproximadamente 15-75 mm, un eje más corto de aproximadamente 10-65 mm y una elipticidad de aproximadamente 1-2.
En el contexto de la presente invención, la viscosidad se puede determinar mediante varios instrumentos conocidos tales como un reómetro de tensión dinámica o un viscosímetro Brookfield. En una realización preferida, la viscosidad se determina mediante un viscosímetro Brookfield midiendo la transmisión de par a través de una muestra usando un husillo giratorio.
En otra realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, donde la composición comprende aproximadamente del 0,001 % en p/p a aproximadamente el 0,075 % en p/p monohidrato de furoato de mometasona y aproximadamente del 0,5 % en p/p a aproximadamente el 0,8 % en p/p de clorhidrato de olopatadina.
Otra realización es una composición farmacéutica de dosis fija estable en forma de suspensión (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, que comprende monohidrato de furoato de mometasona, clorhidrato de olopatadina y un hidrocoloide que comprende goma xantana en una concentración de aproximadamente el 0,3 % en p/p de la composición, en la que la composición tiene un pH entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 3,9.
Otra realización más es una composición farmacéutica de dosis fija estable en forma de suspensión (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, que comprende monohidrato de furoato de mometasona, clorhidrato de olopatadina y un hidrocoloide que comprende carboximetilcelulosa de sodio en una concentración de aproximadamente el 0,5 % en p/p de la composición, en la que la composición tiene un pH entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 3,9.
Otra realización más es una composición de suspensión acuosa farmacéutica de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, donde la composición comprende (1) aproximadamente el 0,025 % en p/p de monohidrato de furoato de mometasona, (2) aproximadamente el 0,665 % en p/p de clorhidrato de olopatadina, (3) un hidrocoloide seleccionado de aproximadamente el 0,3 % en p/p de goma xantana y aproximadamente el 0,5 % en p/p de carboximetilcelulosa de sodio, (4) aproximadamente el 0,02 % en p/p de cloruro de benzalconio, (5) aproximadamente el 0,4 % en p/p de cloruro de sodio, (6) aproximadamente el 0,01 % en p/p de edetato de di-sodio, (7) aproximadamente el 0,94 % en p/p de fosfato de sodio heptahidratado, y (8) aproximadamente el 0,01 % en p/p de polisorbato 80.
Otra realización más es una composición de suspensión acuosa farmacéutica de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, donde la composición comprende (1) aproximadamente el 0,050 % en p/p de monohidrato de furoato de mometasona, (2) aproximadamente el 0,665 % en p/p de clorhidrato de olopatadina, (3) un hidrocoloide seleccionado de aproximadamente el 0,3 % en p/p de goma xantana y aproximadamente el 0,5 % en p/p de carboximetilcelulosa de sodio, (4) aproximadamente el 0,02 % en p/p de cloruro de benzalconio, (5) aproximadamente el 0,4 % en p/p de cloruro de sodio, (6) aproximadamente el 0,01 % en p/p de edetato de di-sodio, (7) aproximadamente el 0,94 % en p/p de fosfato de sodio heptahidratado, y (8) aproximadamente el 0,01 % en p/p de polisorbato 80.
Otra realización más es una composición de suspensión acuosa farmacéutica de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, donde la composición comprende (1) aproximadamente el 0,025 % en p/p de monohidrato de furoato de mometasona, (2) aproximadamente el 0,665 % en p/p de clorhidrato de olopatadina, (3) un hidrocoloide seleccionado de aproximadamente el 0,3 % en p/p de goma xantana y aproximadamente el 0,5 % en p/p de carboximetilcelulosa de sodio, (4) aproximadamente del 1 % en p/p a aproximadamente el 1,2 % en p/p de mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio, (5) aproximadamente el 0,02 % en p/p de cloruro de benzalconio, (6) aproximadamente el 0,4 % en p/p de cloruro de sodio, (7) aproximadamente el 0,01 % en p/p de edetato de di-sodio, (8) aproximadamente el 0,94 % en p/p de fosfato de sodio heptahidratado y (9) aproximadamente el 0,01 % en p/p de polisorbato 80.
Otra realización más es una composición de suspensión acuosa farmacéutica de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal a un ser humano, donde la composición comprende (1) aproximadamente el 0,050 % en p/p de monohidrato de furoato de mometasona, (2) aproximadamente el 0,665 % en p/p de clorhidrato de olopatadina, (3) un hidrocoloide seleccionado entre aproximadamente el 0,3 % en p/p de goma xantana y aproximadamente el 0,5 % en p/p de carboximetilcelulosa de sodio, (4) aproximadamente del 1 % en p/p a aproximadamente el 1,2 % en p/p de mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio, (5) aproximadamente el 0,02 % en p/p de cloruro de benzalconio, (6) aproximadamente el 0,4 % en p/p de cloruro de sodio, (7) aproximadamente el 0,01 % en p/p de edetato de di-sodio, (8) aproximadamente el 0,94 % en p/p de fosfato de sodio heptahidratado y (9) aproximadamente el 0,01 % en p/p de polisorbato 80.
Otra realización más es una suspensión estable adecuada para la administración nasal a un ser humano, que comprende (a) un disolvente acuoso, (b) partículas de furoato de mometasona suspendidas en el disolvente, teniendo las partículas un tamaño de partícula medio de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 |jm, (c) hidrocloruro de olopatadina disuelto en el disolvente, y (d) un hidrocoloide, teniendo la suspensión una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 20 cps a aproximadamente 150 cps. En una realización preferida, la suspensión tiene un pH de aproximadamente 3,5-3,9 y una osmolalidad en el intervalo de aproximadamente 250 mOsm/kg a aproximadamente 350 mOsm/kg. En una realización, la suspensión comprende además un agente quelante, un conservante, un tampón, un tensioactivo, un agente de isotonicidad y opcionalmente un agente de ajuste del pH.
En una realización adicional, la presente invención se refiere a un kit que comprende una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable de la presente invención contenida en un recipiente para administración nasal y un prospecto que contiene instrucciones sobre el uso de dicha composición farmacéutica. En una realización preferida, el recipiente es parte de un pulverizador que tiene un actuador. Cuando se acciona el actuador, la composición se administra en forma de spray.
En una realización adicional, la composición farmacéutica está contenida en un pulverizador y, al administrar una pulverización de la composición a la nariz humana, tiene un patrón de spray que tiene un eje más largo de 15-75 mm, un eje más corto de 10-65 mm y una elipticidad de 1-2.
En el contexto de la presente invención, la composición farmacéutica cuando se administra como un spray nasal usando un pulverizador produce un patrón de spray y un tamaño de gota de spray específicos. El patrón de spray se puede determinar mediante varias técnicas conocidas tales como con un ADSA con configuración NSPUA (innova System) y la distribución del tamaño de las gotas de spray se puede determinar mediante varias técnicas conocidas tales como con un Malvern Spraytec con configuración NSPUA (Innova System).
A continuación se describe un procedimiento típico para caracterizar la distribución del tamaño de las gotas del spray: el pulverizador se carga con una composición como se describe anteriormente y se ceba mediante una bomba de accionamiento a través de un actuador hasta que sale una fina niebla por la boquilla del pulverizador. Se dispone un instrumento de difracción láser disponible comercialmente de modo que la boquilla esté aproximadamente 3 cm o 6 cm por debajo del rayo láser del instrumento de difracción láser. La bomba se acciona con un actuador mecánico convencional utilizando una fuerza constante. El spray resultante de la composición atraviesa el rayo láser. Se recopilan datos para D10, D50, D90, SPAN y el % de volumen < 10 jm . Se calculan los valores medios de cada uno de estos parámetros para tres sprays.
La suspensión de spray nasal acuosa estable de mometasona y olopatadina puede comprender uno o más agente/s activos farmacéuticos adicionales seleccionados de la categoría terapéutica de, pero sin limitarse a, agentes antiinflamatorios no esteroideos, descongestionantes y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
La suspensión en spray nasal acuosa se puede administrar como una gota o en cualquier otra forma adecuada para la administración tópica. La composición también se puede administrar usando un tampón nasal o una esponja nasal.
En una realización preferida, la suspensión acuosa se proporciona en forma de spray nasal en el que la suspensión se administra en un recipiente de monodosis única o en un recipiente de multidosis. Los recipientes de monodosis única o multidosis adecuados incluyen, pero no se limitan a, vidrio, aluminio, polipropileno o polietileno de alta densidad, por ejemplo, recipientes de polietileno de alta densidad producidos usando una técnica de fabricación por sopladollenado-sellado.
En ciertas realizaciones adicionales, la invención proporciona una composición de materia de multidosis, que comprende: (a) una dosis de múltiples unidades de una composición farmacéutica de la presente invención; y (b) un recipiente que comprende: (i) una cámara comprimible que contiene la dosis múltiple de la composición y que tiene una apertura en la que la dosis sale de la apertura cuando se comprime la cámara comprimible; y (ii) un mecanismo de cierre unido de forma desmontable a la apertura de la cámara comprimible. En determinadas realizaciones, el recipiente multidosis está hecho de un polímero moldeable.
En tales realizaciones, los polímeros adecuados incluyen, entre otros, polietileno, polipropileno (PP), poliestireno (PS), nailon (Ny), cloruro de polivinilo (PVC), tereftalato de polietileno (PET), policarbonato (PC), polioximetileno (POM), polisulfón (PSF), polietersulfón (PES), poliacrilato (PAR) y poliamida (PA). En determinadas realizaciones, los polímeros incluyen polietileno, particularmente polietileno de densidad media (MDPE) (o polietileno ramificado) o polietileno de alta densidad (HDPE) (o polietileno lineal). En una realización, el recipiente multidosis está hecho de polietileno de alta densidad (HDPE).
T ambién se pueden usar otros medios para administrar el spray nasal, tal como la inhalación a través de un inhalador de dosis medida (MDI). Se utilizan habitualmente varios tipos de inhaladores de dosis medidas para la administración por inhalación. Estos tipos de dispositivos pueden incluir inhaladores de dosis medidas accionados por respiración, cámaras espaciadoras/de retención en combinación con inhaladores de dosis medidas y nebulizadores. El término «MDI» como se usa en esta invención se refiere a un sistema de administración por inhalación que comprende, por ejemplo, un bote que contiene una mezcla de un agente activo y un propelente opcionalmente con uno o más excipientes, una válvula dosificadora, un actuador y una boquilla. El bote generalmente se llena con una suspensión de un agente activo, tal como la composición de spray nasal, y un propelente, tal como uno o más hidrofluoroalcanos [por ejemplo, 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA-134a) y 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (HFA-227)], clorofluorocarbonos y alcoholes tales como etanol, isopropanol, butanol, propanol o mezclas de los mismos. Cuando se presiona el actuador, se aerosoliza una dosis medida de la suspensión para inhalación. Las partículas que comprenden el agente activo son impulsadas hacia la boquilla donde pueden ser inhaladas a continuación por un sujeto.
La presente descripción se refiere también a un procedimiento para tratar la rinitis en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar por vía nasal una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable de la presente invención. Por ejemplo, la composición farmacéutica que puede estar contenida en un recipiente comprende aproximadamente del 0,025 % en p/p a aproximadamente el 0,05 % en p/p de mometasona o su sal y aproximadamente del 0,5 % en p/p a aproximadamente el 0,8 % en p/p de olopatadina o su sal.
En una realización adicional, la presente invención se refiere al uso de aproximadamente el 0,025 % en p/p a aproximadamente el 0,05 % en p/p de mometasona o su sal y aproximadamente del 0,5 % en p/p a aproximadamente el 0,8 % en p/p de olopatadina o su sal en la preparación de una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para el tratamiento de la rinitis en un ser humano que lo necesite. Puede usarse cualquier composición farmacéutica descrita en esta invención.
En una realización adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable (por ejemplo, contenida en un recipiente) para administración nasal que comprende aproximadamente del 0,025 % en p/p a aproximadamente el 0,05 % en p/p de mometasona o su sal y aproximadamente del 0,5 % en p/p a aproximadamente el 0,8 % en p/p de olopatadina o su sal para el tratamiento de la rinitis en un ser humano que lo necesite.
La rinitis en el contexto de la presente invención incluye, pero no se limita a, irritación e inflamación de la membrana mucosa dentro de la nariz y síntomas nasales y no nasales asociados con la misma. Incluye rinitis alérgica, rinitis persistente, rinitis perenne, rinitis estacional, rinitis crónica, rinitis medicamentosa, rinitis vasomotora, rinitis infecciosa, rinitis autonómica, rinitis hormonal, rinitis inducida por fármacos, rinitis atrófica y rinitis gustativa. Preferiblemente, incluye rinitis alérgica, rinitis perenne, rinitis persistente, rinitis estacional y síntomas nasales y no nasales asociados con las mismas.
En el contexto de la presente invención, los síntomas nasales y no nasales asociados con la rinitis alérgica incluyen estornudos, picazón nasal, rinorrea (secreción nasal), obstrucción nasal, tos, prurito ocular, lagrimeo excesivo, dolor de cabeza, fatiga, resfriado común (también conocido como nasofaringitis, rinofaringitis, coriza aguda o resfriado), malestar y deterioro cognitivo.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para permitir a un experto en la técnica poner en práctica la invención y son meramente ilustrativos de la invención. Sin embargo, estos ejemplos no deberían verse como que limiten el alcance de la invención.
EJEMPLOS
EJEMPLOS 1-2: Composiciones en suspensión que contienen furoato de mometasona, HCl de olopatadina y carboximetilcelulosa de sodio.
Figure imgf000011_0001
(continuación)
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0001
Procedimiento de fabricación:
1. Se añadió Avicel RC-591 en agua para inyección con homogeneización y se dejó hidratar.
2. Se dispersó carboximetilcelulosa de sodio en agua para inyección y se añadió a la etapa -1.
3. Se disolvieron en agua fosfato de sodio dibásico heptahidratado, cloruro de sodio, edetato disódico y olopatadina. El pH se ajustó a 2,8 - 3,2 con ácido clorhídrico.
4. La etapa 3 se añadió a la etapa 1 con homogeneización.
5. Se disolvió polisorbato 80 en agua para inyección. Se añadió monohidrato de furoato de mometasona y se agitó para formar una suspensión.
6. La etapa 5 se añadió a la etapa 4 con homogeneización.
7. Se disolvió cloruro de benzalconio en agua para inyección.
8. La etapa 7 se añadió a la etapa 6 con homogeneización.
9. Se comprobó el pH y se ajustó a 3,5-3,9 con HCl y se ajustó el peso total con agua para inyección. La osmolalidad de la composición fue de aproximadamente 250-350 mOsm/kg.
La composición se sometió a estudios de estabilidad en diferentes condiciones. Los resultados de los mismos son los siguientes:
Detalles del recipiente: Pulverizador que contiene una botella de HDPE engarzada con bomba y equipada con un actuador y una tapa.
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000012_0004
Figure imgf000012_0005
(continuación)
Figure imgf000013_0008
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000013_0004
Figure imgf000013_0005
Figure imgf000013_0006
Figure imgf000013_0007
(continuación)
Figure imgf000014_0002
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Figure imgf000014_0004
Figure imgf000014_0005
Figure imgf000014_0006
EJEMPLOS 3-4: Composiciones en suspensión que contienen furoato de mometasona, HCl de olopatadina y goma xantana.
Figure imgf000014_0001
(continuación)
Figure imgf000015_0001
Procedimiento de fabricación:
1. Se añadió Avicel RC-591 en agua para inyección con homogeneización y se dejó hidratar.
2. Se dispersó goma xantana en agua para inyección y se añadió a la etapa -1.
3. Se disolvieron en agua fosfato de sodio dibásico heptahidratado, cloruro de sodio, edetato disódico y olopatadina. El pH se ajustó a 2.8 -3.2 con ácido clorhídrico.
4. La etapa 3 se añadió a la etapa 1.
5. Se disolvió polisorbato 80 en agua para inyección. Se le añadió monohidrato de furoato de mometasona y se agitó para formar una suspensión.
6. La etapa 5 se añadió a la etapa 4 con homogeneización.
7. Se disolvió cloruro de benzalconio en agua para inyección.
8. La etapa 7 se añadió a la etapa 6 con homogeneización.
9. Se comprobó el pH y se ajustó a 3,5-3,9 con HCl y se ajustó el peso con agua para inyección. La osmolalidad de la composición fue de aproximadamente 250-350 mOsm/kg.
La composición se sometió a estudios de estabilidad en diferentes condiciones. Los resultados de los mismos son los siguientes:
Detalles del recipiente: Pulverizador que contiene una botella de HDPE engarzada con bomba y equipada con un actuador y una tapa
Figure imgf000015_0002
(continuación)
Figure imgf000016_0004
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
(continuación)
Figure imgf000017_0002
EJEMPLOS COMPARATIVOS A y B:Composic¡ón de suspensión que contiene furoato de mometasona y Olopatadina HCl.
Figure imgf000017_0001
Procedimiento de fabricación:
Se siguió el procedimiento de fabricación mencionado en el Ejemplo 1.
EJEMPLOS COMPARATIVOS C y D: Composición de suspensión que contiene furoato de mometasona y HCl de olopatadina.
Figure imgf000018_0001
Procedimiento de fabricación:
Se siguió el procedimiento de fabricación mencionado en el Ejemplo 3.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica acuosa de dosis fija estable para administración nasal a un ser humano, siendo dicha composición una suspensión que comprende a) del 0,001 % en p/p al 0,075 % en p/p de mometasona o su sal en forma de partículas; b) del 0,5 % en p/p al 0,8 % en p/p de olopatadina o su sal en forma disuelta; y c) un hidrocoloide en una cantidad de al menos el 0,1 % en p/p y suficiente para evitar la separación de fases durante al menos 24 horas en condiciones ambientales.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la mometasona o su sal y la olopatadina o su sal están presentes en una relación en peso de 1:3 a 1:106.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en la que la sal de mometasona es furoato de mometasona y la sal de olopatadina es clorhidrato de olopatadina.
4. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la mometasona o su sal tienen un tamaño de partícula medio en el intervalo de 1 pm a 20 pm.
5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la composición tiene un pH de 3.3-4.1 y una osmolalidad en el intervalo de 200 mOsm/kg a 400 mOsm/kg.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, comprendiendo dicha composición del 0,025 % en p/p al 0,05 % en p/p de mometasona o su sal, y 0,6 % w/w hasta 0,7 % w/w olopatadina o su sal, en la que el hidrocoloide se selecciona de la lista que comprende carboximetilcelulosa de sodio y goma xantana.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que la composición comprende un 0,025 % en p/p de furoato de mometasona o un 0,05 % en p/p de furoato de mometasona y un 0,665 % en p/p de clorhidrato de olopatadina; y dicho hidrocoloide incluye goma xantana, carboximetilcelulosa de sodio o ambos.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en la que la composición comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en agentes quelantes, conservantes, tampones, agentes de isotonicidad tensioactivos, agentes enmascaradores del sabor, antioxidantes, humectantes, agentes de ajuste del pH y mezclas de los mismos.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que:
A) el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en edetato disódico (EDTA), edetato trisódico, edetato tetrasódico, dietilenamina pentaacetato y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores, y dicho agente quelante está presente en el intervalo del 0,002 % en p/p al 0,5 % en p/p;
B) el conservante se selecciona del grupo que consiste en alcohol bencílico, haluros de amonio cuaternario, fenilcarbinol, timerosal y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores, y dicho conservante está presente en el intervalo del 0,005 al 0,2 % en p/p;
C) el tampón se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido málico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, sales de fosfato y cualquier combinación de cualquiera de lo anterior; y
D) el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en derivados de sorbitán polietoxilados, aceite vegetal de polioxietileno, monolaurato de polioxietilensorbitán, oleato de sodio y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 en la que:
la composición comprende
(1) un 0,025 % en p/p de monohidrato de furoato de mometasona,
(2) un 0,665 % en p/p de clorhidrato de olopatadina,
(3) un hidrocoloide seleccionado de la lista que comprende el 0,3 % en p/p de goma xantana y el 0,5 % en p/p de carboximetilcelulosa de sodio,
(4) un 0,02 % en p/p de cloruro de benzalconio,
(5) un 0,4 % en p/p de cloruro de sodio,
(6) un 0,01 % en p/p de edetato de di-sodio,
(7) un 0,94 % en p/p de fosfato de sodio heptahidratado, y
(8) un 0,01 % en p/p de polisorbato 80; o
la composición comprende
(1) un 0,050 % en p/p de monohidrato de furoato de mometasona,
(2) un 0,665 % en p/p de clorhidrato de olopatadina,
(3) un hidrocoloide que es del 0,3 % en p/p de goma xantana o del 0,5 % en p/p de carboximetilcelulosa de sodio, (4) un 0,02 % en p/p de cloruro de benzalconio,
(5) un 0,4 % en p/p de cloruro de sodio,
(6) un 0,01 % en p/p de edetato de di-sodio,
(7) un 0,94 % en p/p de fosfato de sodio heptahidratado, y
(8) un 0,01 % en p/p de polisorbato 80.
11. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que la composición es una composición acuosa que comprende:
(1) un 0,025 % en p/p de monohidrato de furoato de mometasona,
(2) un 0,665 % en p/p de clorhidrato de olopatadina,
(3) un 1,2 % en p/p de una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio
(4) un 0,5 % en p/p de carboximetilcelulosa de sodio,
(5) un 0,02 % en p/p de cloruro de benzalconio,
(6) un 0,41 % en p/p de cloruro de sodio,
(7) un 0,01 % en p/p de edetato de di-sodio,
(8) un 0,94 % en p/p de fosfato de sodio heptahidratado, y
(9) un 0,01 % en p/p de polisorbato 80.
12. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en la que la composición tiene un pH de 3,5-3,9 y una osmolalidad en el intervalo de 250 mOsm/kg a 350 mOsm/kg.
13. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6-12, en la que la composición tiene un tamaño de partícula medio en el intervalo de 1 pm a 20 pm.
14. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que la composición tiene una viscosidad en el intervalo de 20 cps a 150 cps.
15. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que la composición está contenida en un recipiente, y cuando se administra como un spray nasal tiene un patrón de spray que tiene un eje más largo de 15-75 mm, un eje más corto de 10-65 mm y una elipticidad de 1-2.
16. Una suspensión estable adecuada para la administración nasal a un ser humano, que comprende
(a) un disolvente acuoso,
(b) partículas de furoato de mometasona suspendidas en el disolvente, teniendo las partículas un tamaño de partícula medio de 1 a 20 pm,
(c) clorhidrato de olopatadina disuelto en el disolvente, y
(d) un hidrocoloide presente en una cantidad de al menos el 0,1 % en p/p y suficiente para evitar la separación de fases durante al menos 24 horas en condiciones ambientales, teniendo la suspensión una viscosidad en el intervalo de 20 cps a 150 cps;
que comprende además opcionalmente un agente quelante, un conservante, un tampón, un tensioactivo, un agente de isotonicidad y opcionalmente un agente de ajuste del pH.
17. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5-15 o la suspensión según la reivindicación 16, para su uso en el tratamiento de la rinitis en un ser humano.
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