CN109602693A - 糠酸莫米松凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种糠酸莫米松凝胶的制备方法，由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆8.0‑10.0g、三乙醇胺4.0‑6.0g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯0‑1.5g，加纯化水至总重量为1000g；其中糠酸莫米松凝胶pH值为5.5~6.5，三乙醇胺与卡波姆的质量比值为0.40~0.55；糠酸莫米松凝胶单个未知杂质不超过0.2%，总杂质不大于1.0%，在高温光照条件下更加稳定；同时本发明发现添加独活、卷柏、侧柏叶、白花蛇舌草、药用辅料、氮酮、米浆水对治疗脚开裂具有良好疗效。

Description

糠酸莫米松凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种外用制剂药物的技术领域，尤其是一种含有糠酸莫米松的外用凝胶制剂药物，该凝胶由于采用卡波姆和三乙醇胺的基质组合，卡波姆作为凝胶基质，三乙醇胺作为pH调节剂，甘油作为保湿剂，具有更好的保湿性及透过吸收效果，能有效通过组织吸收起效而不妨碍皮肤正常功能，特别适用于脂溢性皮肤病。
背景技术
糠酸莫米松是人工合成的局部糖皮质激素药，具有抗炎疗效强而肾上皮质功能抑制低的特点。糠酸莫米松凝胶，有减轻炎症和瘙痒的作用，适用于对糖皮质激素有效的皮肤病如皮炎（接触性皮炎、脂溢性皮炎、异位性皮炎、神经性皮炎），急性、亚急性、慢性湿疹、盘状红斑狼疮，扁平苔藓，皮肤淀粉样变苔藓，环状肉芽肿，小面积银屑病，胫前粘液水肿等。
目前，市场糠酸莫米松凝胶仅有华润三九和浙江仙琚产品，并且市场销售较多的为乳膏制剂，而影响乳膏基质稳定的因素较多，乳膏制剂更容易出现分层现象，从稳定性来说凝胶制剂比乳膏制剂更稳定；另从使用的方便性、油腻感等来说，乳膏基质为油相与水相组成，而油相大多为凡士林、脂肪酸、脂肪醇，使用时油腻感较强。
本公司授权的专利号“CN201110297265.9”提供的一种糠酸莫米松凝胶及其制备方法，糠酸莫米松凝胶，由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1份、甘油150份、卡波姆7.5份、海藻酸钠1份、月桂氮卓酮5份、三乙醇胺10份、药用乙醇50份、羟苯乙酯2份、加余量的纯化水至总重量为1000份；使用卡波姆作为水溶性基质，三乙醇胺作为稠度调节剂，使本品具有在皮肤表面附着性强，涂展性好，延长药物在皮肤表面的滞留时间的优点，增强了药物的作用，虽然各项指标均符合国家规定，但是在存储中发现羟苯乙酯少量絮结在一起成细小颗粒，有关物质增加较快等问题，且研究过程发现该配方药在对脚开裂具有一定的愈合作用，只是效果略欠，前期有一定疗效，但是在后期无法达到完全治愈，因此本公司为加深其对脚开裂作用展开研究，以增加本产品作用功能，且下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。
糠酸莫米松凝胶在生产和贮藏过程中发现存在下列问题：
（1）胶体析晶
在贮存过程中，部分批次产品在近效期间羟苯乙酯少量絮结在一起成细小颗粒，影响患者的顺应性。
（2）有关物质增加较快
糠酸莫米松凝胶质量标准【有关物质】要求为：单个未知杂质不得超过0.2%，总杂质不得大于1.0%。对糠酸莫米松凝胶24个月进行有关物质检查时发现，最大单个杂质接近0.2%，总杂质增加2.5~4倍，接近1.0%，增速较快，产品存在质量风险。
发明内容
为了解决现有技术中存在的不足，本发明提供的一种糠酸莫米松凝胶及其制备方法，其辅料配比选择恰当，可以使得糠酸莫米松凝胶保湿性能及稳定性能更加突出，本发明的另一目的是提供的一种可治疗脚开裂的配方及制备方法，使本发明产品对治脚裂达到良好效果。
糠酸莫米松凝胶，由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆8.0-10.0g、三乙醇胺4.0-6.0g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯0-1.5g，加纯化水至总重量为1000g；其中糠酸莫米松凝胶pH值为5.5~6.5，三乙醇胺与卡波姆的质量比值为0.40~0.55。
糠酸莫米松凝胶的制备方法为：（1）称取处方量卡波姆分散于600g纯化水中，充分溶胀3-6h后；加入甘油，搅拌均匀；三乙醇胺加剩余量的纯化水稀释，在搅拌下加入到卡波姆溶液中，边加边搅拌，即得透明凝胶基质；（2）将糠酸莫米松、羟苯乙酯混于药用乙醇中，搅拌使溶解加热至55~60℃，在搅拌下加入到基质中，继续搅拌，即得乳白色半透明凝胶剂，包装。
进一步的，糠酸莫米松凝胶，由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆10.0g、三乙醇胺5.0g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯1.0g、加纯化水至总重量为1000g；其中糠酸莫米松凝胶pH值为5.5~6.0。
一种糠酸莫米松凝胶的制备方法，由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1份、卡波姆8-10份、三乙醇胺4-6份、药用乙醇50-60份、甘油120-150份、羟苯乙酯0-1.5份，独活2-5份、卷柏1-3份、侧柏叶1-5份、白花蛇舌草1-3份、药用辅料1-2份、氮酮1-2份，米浆水适量，加纯化水至总重量为1000g。
一种糠酸莫米松凝胶的制备方法，包括如下步骤：
（1）称取处方量卡波姆、甘油使其湿润，搅拌均匀并调成糊状，加纯化水400份，搅拌，浸泡，放置4-12h使其充分溶胀，搅拌均匀，得空白凝胶基质，即备用A液；
（2）取卷柏、独活，侧柏叶、白花蛇舌草粉碎至60～80目筛，混合，加2-5倍重量的水提取，加0.1～0.5％稀盐酸，调节pH值为5.6-6.4之间，过滤，提取1-3次，合并滤液，经大孔树脂吸附后用pH为10～12氨水碱化后，再以乙醇洗脱，洗脱流速为1ml/min-3ml/min，洗脱液浓缩后，冷却静置得稠膏沉淀物，并用米浆水调拌成软泥状，得物质B；
（3）然后将物质B缓慢加至上述空白凝胶基质备用A液中，搅拌，使物质B均匀分散在备用A液中，最后在充分搅拌的同时加入三乙醇胺，调节pH值使成凝胶状，放置12-48小时，加入0.05-0.15% wt药用辅料，1-5wt％的氮酮,得C液；
（4）将糠酸莫米松、羟苯乙酯混于药用乙醇中，搅拌使溶解加热至55~60℃，得混合溶液D液，在搅拌下加入到C液中，继续搅拌，加纯化水至1000份，继续搅拌均匀1小时；即得乳白色半透明凝胶剂，包装。
进一步的，步骤（2）改为将独活、卷柏、侧柏叶、白花蛇舌草粉碎至60～80目筛，混合，加入体积百分比为50～70％乙醇水溶液进行回流提取1-3次，然后合并提取液，加入重量比为0.5%-2%硅藻土进行脱色，抽滤至提取液澄清，对提取液减压浓缩至干，得粗粉，将所得粗粉装入超临界萃取釜中，采用CO2超临界流体萃取，萃取温度为30～50℃，萃取压力10～50Mpa，萃取时间为20～50min，CO2 流速为10～25L/h；所获含萃取物的超临界CO2流体，经减压解析分离出萃取产物，分离温度32～75℃，分离压力为5～18Mpa，收集挥发性有效成分和脂溶性有效成分，并用米浆水调拌成软泥状，得物质B。
进一步的，所述药用辅料选自脂肪酸山梨坦、月桂醇硫酸钠、脱氧胆酸钠和普郎尼克F-68中的至少一种。
进一步的，所述药用辅料选自脂肪酸山梨坦、月桂醇硫酸钠和普郎尼克F-68混合物，质量配比为2:1：1。
进一步的，米浆水可为糯米藤加5-6倍重量的水煎煮浓缩制至比重为1.12的溶液。
有益效果为：1.改变卡波姆和三乙醇胺的配比来改变原有标准的pH值，增加主药糠酸莫米松稳定性，产品药效更加稳定；
2.主药糠酸莫米松由原来的固体状加入改为溶解后加入，提高了主药成分在产品中的均匀性；
3.糠酸莫米松凝胶单个未知杂质不超过0.2%，总杂质不大于1.0%，在高温光照条件下更加稳定；
4.防腐剂羟苯乙酯的用量由2g调整为1g，减小用量防止羟苯乙酯浓度过大而析晶，砂砾感明显消失，涂抹感受更好，用药更安全；
5.改进后的产品进行了透皮吸收，过敏性、刺激性实验，结果表明新的处方工艺产品的透皮吸收效果达到标杆产品艾洛松水平，过敏性和刺激性更低；
6.本发明新增的处方对治疗脚开裂有良好效果。
具体实施方式
以下通过实施例形式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所属实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：糠酸莫米松凝胶，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆10.0g、三乙醇胺5.0g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯1.0g、加纯化水至总重量为1000g；
糠酸莫米松凝胶的制备方法为：（1）称取处方量卡波姆分散于600g纯化水中，充分溶胀3h后；加入甘油，搅拌均匀；三乙醇胺加剩余量的纯化水稀释，在搅拌下加入到卡波姆溶液中，边加边搅拌，即得透明凝胶基质；（2）将糠酸莫米松、羟苯乙酯混于药用乙醇中，搅拌使溶解加热至55℃，在搅拌下加入到基质中，继续搅拌，即得乳白色半透明凝胶剂，包装。
实施例2：糠酸莫米松凝胶，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆10.0g、三乙醇胺4.5g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯1.2g、加纯化水至总重量为1000g；
糠酸莫米松凝胶的制备方法为：（1）称取处方量卡波姆分散于600g纯化水中，充分溶胀3.5h后；加入甘油，搅拌均匀；三乙醇胺加剩余量的纯化水稀释，在搅拌下加入到卡波姆溶液中，边加边搅拌，即得透明凝胶基质；（2）将糠酸莫米松、羟苯乙酯混于药用乙醇中，搅拌使溶解加热至60℃，在搅拌下加入到基质中，继续搅拌，即得乳白色半透明凝胶剂，包装。
实施例3：糠酸莫米松凝胶，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆10.0g、三乙醇胺4.0g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯1.5g、加纯化水至总重量为1000g，其余同实施例1。
实施例4：糠酸莫米松凝胶，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆10.0g、三乙醇胺5.5g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯1.0g、加纯化水至总重量为1000g，其余同实施例1。
实施例5：糠酸莫米松凝胶，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆9.0g、三乙醇胺4.0g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯1.0g、加纯化水至总重量为1000g，其余同实施例1。
实施例6：糠酸莫米松凝胶，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆9.0g、三乙醇胺4.5g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯1.5g、加纯化水至总重量为1000g，其余同实施例1。
实施例7：糠酸莫米松凝胶，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆8.0g、三乙醇胺4.0g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯1.0g、加纯化水至总重量为1000g，其余同实施例1。
实施例8：糠酸莫米松凝胶的制备方法，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1份、卡波姆10份、三乙醇胺5份、药用乙醇50份、甘油150份、羟苯乙酯1.5份，独活2份、卷柏2份、侧柏叶3份、白花蛇舌草1份、药用辅料1份、氮酮2份，米浆水适量，加纯化水至总重量为1000份；包括如下步骤：
（1）称取处方量卡波姆、甘油使其湿润，搅拌均匀并调成糊状，加纯化水400份，搅拌，浸泡，放置6h使其充分溶胀，搅拌均匀，得空白凝胶基质，即备用A液；
（2）取卷柏、独活，侧柏叶、白花蛇舌草粉碎至80目筛，混合，加3倍重量的水提取，加0.5％稀盐酸，调节pH值为6.4之间，过滤，提取2次，合并滤液，经大孔树脂吸附后用pH为12氨水碱化后，再以乙醇洗脱，洗脱流速为1ml/min-3ml/min，洗脱液浓缩后，冷却静置得稠膏沉淀物，并用米浆水调拌成软泥状，得物质B；
（3）然后将物质B缓慢加至上述空白凝胶基质备用A液中，搅拌，使混合溶液均匀分散在备用A液中，最后在充分搅拌的同时加入三乙醇胺，调节pH值使成凝胶状，放置12小时，加入0.15% wt药用辅料，5wt％的氮酮,得C液；
（4）将糠酸莫米松、羟苯乙酯混于药用乙醇中，搅拌使溶解加热至60℃，得混合溶液D液，在搅拌下加入到C液中，继续搅拌，加纯化水至1000份，继续搅拌均匀1小时；即得乳白色半透明凝胶剂，包装，药用辅料选自脂肪酸山梨坦、月桂醇硫酸钠和普郎尼克F-68混合物，质量配比为2:1：1。
实施例9：糠酸莫米松凝胶的制备方法，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1份、卡波姆10份、三乙醇胺5份、药用乙醇50份、甘油150份、羟苯乙酯1.5份，独活3份、卷柏2份、侧柏叶2份、白花蛇舌草1份，药用辅料3份、氮酮1份，米浆水适量，加纯化水至总重量为1000份；包括如下步骤：
（1）称取处方量卡波姆、甘油使其湿润，搅拌均匀并调成糊状，加纯化水400份，搅拌，浸泡，放置12h使其充分溶胀，搅拌均匀，得空白凝胶基质，即备用A液；
（2）将独活、卷柏、侧柏叶、白花蛇舌草粉碎至60目筛，混合，加入体积百分比为70％乙醇水溶液进行回流提取1次，然后合并提取液，加入重量比为2%硅藻土进行脱色，抽滤至提取液澄清，对提取液减压浓缩至干，得粗粉，将所得粗粉装入超临界萃取釜中，采用CO2超临界流体萃取，萃取温度为50℃，萃取压力50Mpa，萃取时间为40min，CO2流速为25L/h；所获含萃取物的超临界CO2流体，经减压解析分离出萃取产物，分离温度45℃，分离压力为18Mpa，收集挥发性有效成分和脂溶性有效成分，并用米浆水调拌成软泥状，得物质B；
（3）然后将物质B缓慢加至上述空白凝胶基质备用A液中，搅拌，使粉末均匀分散在备用A液中，最后在充分搅拌的同时加入三乙醇胺，调节pH值使成凝胶状，放置16小时，加入0.15% wt药用辅料.，5wt％的氮酮,得C液；
（4）将糠酸莫米松、羟苯乙酯混于药用乙醇中，搅拌使溶解加热至60℃，得混合溶液D液，在搅拌下加入到C液中，继续搅拌，加纯化水至1000份，继续搅拌均匀1小时；即得乳白色半透明凝胶剂，包装；
所述药用辅料选自脂肪酸山梨坦、月桂醇硫酸钠和普郎尼克F-68混合物，质量配比为2:1：1。
实施例10：糠酸莫米松凝胶的制备方法，将米浆水改为糯米藤加5倍重量的水煎煮浓缩制至比重为1.12的溶液，其余同实施例9。
实施例11：糠酸莫米松凝胶的制备方法，药用辅料选自脂肪酸山梨坦，其余同实施例8。
对比例1：糠酸莫米松凝胶，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆7.5g、三乙醇胺10.0g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯2.0g、加纯化水至总重量为1000g；
制备方法如下：称取处方量卡波姆分散于400ml纯化水中，充分溶胀后；加入甘油，搅拌均匀；三乙醇胺缓慢滴加到搅拌中的卡波姆溶液中，边加边搅拌，即得透明凝胶基质，将糠酸莫米松、羟苯乙酯混于药用乙醇中，搅拌使溶解，水浴加热至70℃，在搅拌下加入到基质中，继续搅拌，同时纯化水加至总量，得乳白色半透明凝胶剂，包装。
对比例2：糠酸莫米松凝胶，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆7.5g、三乙醇胺3.8g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯1.8g、加纯化水至总重量为1000g，其余同实施例1。
对比例3：糠酸莫米松凝胶，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆10.0g、三乙醇胺10.0g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯1.6g、加纯化水至总重量为1000g，其余同实施例1。
对比例4：糠酸莫米松凝胶，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆10.0g、三乙醇胺3.5g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯1.0g、加纯化水至总重量为1000g，其余同实施例1。
对比例5：糠酸莫米松凝胶，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆12.5g、三乙醇胺12.5g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯1.6g、加纯化水至总重量为1000g，其余同实施例1。
对比例6：糠酸莫米松凝胶，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆12.5g、三乙醇胺6.2g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯1.5g、加纯化水至总重量为1000g，其余同实施例1。
对比例7：糠酸莫米松凝胶，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆12.5g、三乙醇胺4.0g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯1.8g、加纯化水至总重量为1000g，其余同实施例1。
对比例8：一种糠酸莫米松凝胶的制备方法，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1份、卡波姆10份、三乙醇胺6份、药用乙醇50份、甘油120份、羟苯乙酯1.5份，独活6份、卷柏1份、侧柏叶6份、白花蛇舌草2份、药用辅料3份、氮酮1份，米浆水适量，加纯化水[A1] 至总重量为1000g。
一种糠酸莫米松凝胶的制备方法，包括如下步骤：
（1）称取处方量卡波姆、甘油使其湿润，搅拌均匀并调成糊状，加纯化水400份，搅拌，浸泡，放置3h使其充分溶胀，搅拌均匀，得空白凝胶基质，即备用A液；
（2）取卷柏、独活，侧柏叶、白花蛇舌草粉碎至80目筛，混合，加5倍重量的水提取，加0.5％稀盐酸，调节pH值为4.4之间，过滤，提取3次，合并滤液，经大孔树脂吸附后用pH为12氨水碱化后，再以乙醇洗脱，洗脱流速为4ml/min，洗脱液浓缩后，冷却静置得稠膏沉淀物，并用米浆水调拌成软泥状，得物质B；
（3）然后将物质B液缓慢加至上述空白凝胶基质备用A液中，搅拌，使混合溶液均匀分散在备用A液中，最后在充分搅拌的同时加入三乙醇胺，调节pH值使成凝胶状，放置12-48小时，加入0.15% wt药用辅料，5wt％的氮酮,得C液；
（4）将糠酸莫米松、羟苯乙酯混于药用乙醇中，搅拌使溶解加热至55℃，得混合溶液D液，在搅拌下加入到C液中，继续搅拌，加纯化水至1000份，继续搅拌均匀1小时；即得乳白色半透明凝胶剂，包装。
药用辅料选自十二烷基硫酸钠[A2] 。
对比例9：一种糠酸莫米松凝胶的制备方法，将米浆水改为纯化水，其余同对比例8。
对比例10：一种糠酸莫米松凝胶的制备方法，
步骤（2）为将独活、卷柏、侧柏叶、白花蛇舌草粉碎至80目筛，混合，加入体积百分比为80％乙醇水溶液进行回流提取3次，然后合并提取液，加入重量比为2%硅藻土进行脱色，抽滤至提取液澄清，对提取液减压浓缩至干，得粗粉，将所得粗粉装入超临界萃取釜中，采用CO2超临界流体萃取，萃取温度为50℃，萃取压力40Mpa，萃取时间为50min，CO2流速为15L/h；所获含萃取物的超临界CO2流体，经减压解析分离出萃取产物，分离温度50℃，分离压力为15Mpa，收集挥发性有效成分和脂溶性有效成分，并用米浆水调拌成软泥状，得物质B；其余同实施例[A3] 9。
下面结合临床实验数据说明本发明的有益效果：
1、一般资料
共收集300例脚开裂患者，按收集时间依次机分为两组：治疗组（1）（2）每组60例，治疗组（1）（2）（3)每组60例。一个月后进行电话回访60例治疗组患者。
两组性别、年龄等资料间的差异无显著性意义，具有可比性。
2、试验方法
2.1治疗方法
治疗组（1）外涂本发明按照具体实施例8制得的外用药膏，按说明书使用用，疗程15天。
治疗组（2）外涂本发明按照具体实施例9制得的外用药物，每日2次，疗程15天。
治疗组(3)外涂按照具体实施例10制得的外用药物，每日2次，疗程15天。
治疗组(4)外涂按照具体实施例11制得的外用药物，每日2次，疗程15天。
对照组(1)外涂按照具体对比例8制得的外用药物，每日2次，疗程15天。
对照组（2)外涂按照具体对比例9制得的外用药物，每日2次，疗程15天。
对照组(3)外涂按照具体对比例10制得的外用药物，每日2次，疗程15天。
对照组(4)外涂按照具体实施例1制得的外用药物，每日2次，疗程15天。
对照组(5)外涂按照具体对比例1制得的外用药物，每日2次，疗程15天。
2.2观察项目：实验前后，对愈合面积，开裂程度、干燥程度。
3、疗效标准与治疗结果
3.1疗效标准
痊愈：临床症状全部消失，试验室检查正常。好转：临床症状减轻，实验室检查改善或正常。无效：临床症状、实验室检查无明显好转或加重。
3.2总有效率统计结果见下表。
组别 痊愈 好转 无效 总有效率
治疗组（1） 35 18 7 88.3%
治疗组（2） 36 21 3 95%
治疗组（3） 40 15 5 91.6%
治疗组（4） 34 15 11 81.6%
对照组（1） 6 18 36 40%
对照组（2） 3 20 37 38.3%
对照组（3） 5 19 36 40%
对照组（4） 3 18 39 35%
对照组（5） 0 15 45 25%
治疗组和对照组总有效率经Wilxon秩和检验，P<0.05，统计结果表明，治疗组和对照组在总有效率方面的差异有显著性意义，数据表明虽然对照组对治疗脚开裂有个别痊愈效果，但是总体实质性效果不大，治疗效果不佳，增加有效成分后治疗组对治疗脚开裂有明显效果，总有效率提高到90%左右，且治疗组（2）总有效率最好，表明经乙醇水提取更好。
且经过试验表明，该处方对原有的治疗效果基本没有影响。
试验1：按上表制备14个处方，卡波姆和三乙胺胺均会影响产品黏度和pH值，通过改变卡波姆、三乙醇胺二者的用量及配比优化凝胶体系的pH值。以pH值、黏度、有关物质的量为考察指标，以卡波姆用量、三乙醇胺：卡波姆的比值为两个变量，按质量标准YBH00152008分别进行pH值、黏度和有关物质的检查，结果见表1。
表1不同处方样品质量比较结果表1
试验结果表明样品pH值与有关物质量之间的相关性：实施例1-7所得pH值和粘度范围更优，有关物质的量增速和总量在最低水平。pH值降低或升高，糠酸莫米松在制剂中的稳定性都会降低，当pH值增加至6.74值及以上时，随着pH值升高，有关物质的量会快速增加;卡波姆凝胶在pH值5以上才能稳定，因此本凝胶的合理pH值范围5.5-6.5,三乙醇胺与卡波姆的质量比值为0.40~0.55时处方最优。
试验2：取实施例1-3与对比例1-3，所用羟苯乙酯用量如下，观察晶体析出情况
由此可知羟苯乙酯在糠酸莫米松凝胶凝胶中的浓度不宜超过0.15%，否则易结晶析出。本品中羟苯乙酯从胶体中析出系用量大（0.2%）而导致，降低处方中羟苯乙酯用量，维持处方中其他辅料用量防止羟苯乙酯浓度过大而析晶，可使砂砾感明显消失，涂抹感受更好。同时对实施例1-7进行抑菌效力测试，结果如下。
实施例1-7产品抑菌效力结果
结果分析：当处方中羟苯乙酯比例调整为1.0g时，产品在室温、冷藏及低温循环状态下无羟苯乙酯晶体析出，且对该样品的抑制效力进行考察，结果表明，产品抑菌效力仍符合《中国药典》2015年版四部附录1121抑菌效力检查法指导原则对2类产品（含皮肤给药制剂）的抑菌效力规定。
试验3：有关物质检测
由表可得出，实施例1-7三乙醇胺与卡波姆质量比值在0.4-0.55之间时，在高温条件下有关物质的杂质增长速率较慢，对比例1-7在高温条件下有关物质杂质增长速率较快。
试验4：单个杂质的检测
分别对实施例样品、对比例样品和艾洛松乳膏在光照和高温条件下的有关物质进行对比，检测方法见如下：（1）60℃10天；（2）无外包装放置，4500lx±500lx光照10天
（备注：“/”为未能检测出，“RRT”表示相对于糠酸莫米松主峰保留时间）
（1）由光照10天试验结果可知，实施例1在光照条件下性状无明显变化。对比例1样品检测出2个杂质，最大单个杂质未增加，杂质总量无明显变化，含量变化在2%以内；艾洛松检测出5个杂质，新增杂质H（3.96%）和三个未知杂质，其中最大单个未知杂质达0.70%，杂质总量由0天的0.04%迅速增加至6.01%，含量下降36.84%，实施例样品检测出1个未知杂质，未产生新杂质，单个未知杂质和0天相比未增加，杂质总量仅增加0.01%，杂质总量比变更前样品和艾洛松小，含量变化在2%以内。表明光照对变更后产品影响不大，变更后产品对光照敏感性低于艾洛松。
（2）由高温10天试验结果可知，各批次样品在高温条件下性状无明显变化，对比例样品检测出3个杂质，杂质D增加，新增一个未知杂质，杂质总量增加1%，含量变化3.57%；艾洛松检测出2个杂质，新增杂质G，杂质D增加0.06%，杂质总量增加0.16%，含量下降6.44%，实施例样品新增杂质D（0.23%），该杂质量较对比例样品低0.62%，但未检测到0天时的未知杂质（RRT0.73），杂质总量增加0.19%，增幅较对比例样品显著降低，与艾洛松相近，含量变化2.13%。表明高温对实施例样品对高温的敏感性低于对比例样品。
由此可知，实施例单个未知杂质不得超过0.2%，总杂质分别不大于1.0%，而对比例对糠酸莫米松凝胶最大单个杂质已超过0.2%，总杂质增加2.5~4倍，增速较快，实施例在光照和高温条件下更稳定。
实验5：产品均一性测试：对制膏的性状、粘度、酸碱度、含量进行检测，结果如下
实施例产品pH值、粘度、含量RSD值下降，由此可看出实施例1产品与对比例1产品相比均一性明显提高。

Claims (8)

1.糠酸莫米松凝胶的制备方法，其特征在于：所述材料及其制备方法包括：糠酸莫米松1.0g、卡波姆8.0-10.0g、三乙醇胺4.0-6.0g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯0-1.5g，加纯化水至总重量为1000g；其中糠酸莫米松凝胶pH值为5.5~6.5，三乙醇胺与卡波姆的质量比值为0.40~0.55；
糠酸莫米松凝胶的制备方法为:（1）称取处方量卡波姆分散于600g纯化水中，充分溶胀3-6h后；加入甘油，搅拌均匀；三乙醇胺加剩余量的纯化水稀释，在搅拌下加入到卡波姆溶液中，边加边搅拌，即得透明凝胶基质；（2）将糠酸莫米松、羟苯乙酯混于药用乙醇中，搅拌使溶解加热至55~60℃，在搅拌下加入到基质中，继续搅拌，即得乳白色半透明凝胶剂，包装。
2.根据权利要求1所述糠酸莫米松凝胶的制备方法,其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1.0g、卡波姆10.0g、三乙醇胺5.0g、药用乙醇50.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯1.0g、加纯化水至总重量为1000g；其中糠酸莫米松凝胶pH值为5.5~6.0。
3.一种糠酸莫米松凝胶的制备方法，其特征在于：由下述重量配比的原辅料制成：糠酸莫米松1份、卡波姆8-10份、三乙醇胺4-6份、药用乙醇50-60份、甘油120-150份、羟苯乙酯0-1.5份，独活2-5份、卷柏1-3份、侧柏叶1-5份、白花蛇舌草1-3份、药用辅料1-2份、氮酮1-2份，米浆水适量，加纯化水至总重量为1000g。
4.根据权利要求3所述的一种糠酸莫米松凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）称取处方量卡波姆、甘油使其湿润，搅拌均匀并调成糊状，加纯化水400份，搅拌，浸泡，放置4-12h使其充分溶胀，搅拌均匀，得空白凝胶基质，即备用A液；
（2）取卷柏、独活，侧柏叶、白花蛇舌草粉碎至60～80目筛，混合，加2-5倍重量的水提取，加0.1～0.5％稀盐酸，调节pH值为5.6-6.4之间，过滤，提取1-3次，合并滤液，经大孔树脂吸附后用pH为10～12氨水碱化后，再以乙醇洗脱，洗脱流速为1ml/min-3ml/min，洗脱液浓缩后，冷却静置得稠膏沉淀物，并用米浆水调拌成软泥状，得物质B；
（3）然后将物质B缓慢加至上述空白凝胶基质备用A液中，搅拌，使物质B均匀分散在备用A液中，最后在充分搅拌的同时加入三乙醇胺，调节pH值使成凝胶状，放置12-48小时，加入0.05-0.15% wt药用辅料，1-5wt％的氮酮,得C液；
（4）将糠酸莫米松、羟苯乙酯混于药用乙醇中，搅拌使溶解加热至55~60℃，得混合溶液D液，在搅拌下加入到C液中，继续搅拌，加纯化水至1000份，继续搅拌均匀1小时；即得乳白色半透明凝胶剂，包装。
5. 根据权利要求4所述的一种糠酸莫米松凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（2）改为将独活、卷柏、侧柏叶、白花蛇舌草粉碎至60～80目筛，混合，加入体积百分比为50～70％乙醇水溶液进行回流提取1-3次，然后合并提取液，加入重量比为0.5%-2%硅藻土进行脱色，抽滤至提取液澄清，对提取液减压浓缩至干，得粗粉，将所得粗粉装入超临界萃取釜中，采用CO2超临界流体萃取，萃取温度为30～50℃，萃取压力10～50Mpa，萃取时间为20～50min，CO2 流速为10～25L/h；所获含萃取物的超临界CO2流体，经减压解析分离出萃取产物，分离温度32～75℃，分离压力为5～18Mpa，收集挥发性有效成分和脂溶性有效成分，并用米浆水调拌成软泥状，得物质B。
6. 根据权利要求3或5所述的一种糠酸莫米松凝胶的制备方法，其特征在于，所述药用辅料选自脂肪酸山梨坦、月桂醇硫酸钠、 脱氧胆酸钠和普郎尼克F-68中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的一种糠酸莫米松凝胶的制备方法，其特征在于，所述药用辅料选自脂肪酸山梨坦、月桂醇硫酸钠和普郎尼克F-68混合物，质量配比为2:1：1。
8.根据权利要求3或6或7所述的一种糠酸莫米松凝胶的制备方法，其特征在于，米浆水可为糯米藤加5-6倍重量的水煎煮浓缩制至比重为1.12的溶液。
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