CN111787954B - 使用莫美他松和奥洛他定的组合治疗儿科受试者的过敏性鼻炎 - Google Patents

使用莫美他松和奥洛他定的组合治疗儿科受试者的过敏性鼻炎 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种在有需要的儿科受试者中治疗过敏性鼻炎的方法，其包括向所述受试者经鼻施用有效量的包含莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐的固定剂量药物组合物。

Description

使用莫美他松和奥洛他定的组合治疗儿科受试者的过敏性 鼻炎
本专利申请是2018年2月23日提交的美国专利申请号 15/903,597的部分继续申请，其全部内容以引用方式并入本文中。
技术领域
本专利申请涉及一种在儿科受试者中治疗过敏性鼻炎的方法，所 述方法通过施用莫美他松或其盐与奥洛他定或其盐的组合来进行。
背景技术
过敏性鼻炎是鼻内粘膜发炎和刺激的医学术语。其通常在具有致 敏性免疫系统的个体吸入过敏原诸如花粉、灰尘或动物皮屑(脱落的 皮肤和毛发的颗粒)时发生。过敏性鼻炎可能会引起其他症状，例如 鼻溢(鼻分泌物过多)、打喷嚏、鼻痒、鼻充血和阻塞、咳嗽、头痛、 疲劳和不适。症状的严重程度可能因个体而不同。
许多治疗选项可用于治疗过敏性鼻炎，例如抗组胺药(例如西替 利嗪和氯雷他定)、类固醇(例如曲安西龙)、减充血药和白三烯受体拮 抗剂(例如孟鲁司特)。这些治疗通常经口或经鼻施用，有些会引起令 人不快的味道和气味(例如鼻喷雾剂，这是氮卓斯汀和丙酸 氟替卡松的组合)。
抗组胺药盐酸奥洛他定在化学上被称为(Z)-11-[3-(二甲氨基)亚 丙基]-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸盐酸盐，并在美国专利号 4,871,865和4,923,892中公开。所述药物在美国作为鼻 喷雾剂可商购获得，所述鼻喷雾剂在非无菌水溶液中含有0.6重量％ 的奥洛他定(碱)。它适用于缓解成年人和6岁及以上儿童的季节性过在环境暴露单元中给药后30 分钟起效(参考：USFDA批准的Patanase标签)。
糠酸莫美他松是局部用于减轻皮肤或气道的炎症的糖皮质激素。 糠酸莫美他松一水合物在美国作为可商购获得，这是适 用于(i)治疗≥2岁患者的过敏性鼻炎的鼻部症状、(ii)治疗≥2岁患者的 与季节性过敏性鼻炎相关的鼻充血、(iii)预防≥12岁患者的季节性过 敏性鼻炎、以及(iv)治疗≥18岁患者的鼻息肉的鼻喷雾剂。其以50mcg 在定量的手动泵喷雾单元中提供，所述单元含有等效于0.05重量％糠 酸莫美他松(基于无水物计算)的糠酸莫美他松一水合物的水悬浮液。
国际公布号WO 2011/141929公开了包含氟替卡松和奥洛他定的 水性鼻喷雾溶液。
美国专利号6,127,353公开了糠酸莫美他松一水合物的药物组合 物。
美国专利号7,977,376和8,399,508公开了盐酸奥洛他定的局部用 制剂。
国际公布号WO 2011/008923公开了用于儿童的奥洛他定的鼻喷 雾方案。
国际公布号WO 1995/020393公开了糠酸莫美他松用于治疗气道 和肺部疾病的用途。
国际公布号WO 2010/025236公开了用于治疗病毒性上呼吸道感 染、上呼吸道感染和普通感冒的鼻类固醇和鼻抗组胺药的组合。
发明内容
本发明涉及莫美他松或其盐与奥洛他定或其盐的固定剂量组合 及其用于治疗有需要的儿科受试者的鼻炎的用途。本发明人惊奇地发
本发明人还惊奇地发现，与盐酸奥洛他定单一疗法或糠酸莫美他 松单一疗法相比，经鼻施用莫美他松或其盐(例如糠酸莫美他松)和奥洛他定或其盐(例如盐酸奥洛他定)的药物组合物提供对与过敏性鼻炎 (例如季节性过敏性鼻炎或常年性过敏性鼻炎)相关的症状缓解的更快 起效。具体地说，所述药物组合物提供了对鼻部症状诸如鼻充血、鼻 溢、瘙痒和打喷嚏的更快缓解。所述药物组合物还可提供对眼部症状 诸如眼瘙痒、流泪/含泪眼和眼睛发红的更快起效。起效可以小于30 分钟，例如在约15分钟内，例如在约10分钟内。在一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的儿科人类受试者中治疗过敏性鼻炎的方法，其包括向所述受试者经鼻施用有效量的包含莫美他松或其盐和奥 洛他定或其盐的固定剂量药物组合物。优选地，所述组合物以受试者 每只鼻孔1次喷雾每天两次经鼻施用。每次喷雾优选地包含重量比为 约1:5至约1:60，例如重量比为约1:12至约1:53、约1:13.3至约1:50、 或约1:18至约1:40(基于奥洛他定游离碱的等效重量)的莫美他松或其 盐和奥洛他定或其盐。在一个实施方案中，每次喷雾提供约665mcg 盐酸奥洛他定和约25mcg糠酸莫美他松。在一个实施方案中，固定剂量药物组合物是莫美他松或其盐以颗粒形式存在并且奥洛他定或 其盐以溶解形式存在的悬浮液。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的儿科人类受试 者中治疗过敏性鼻炎的方法，其包括向所述受试者经鼻施用有效量的 包含糠酸莫美他松一水合物和盐酸奥洛他定的固定剂量药物组合物。 在一个优选的实施方案中，所述组合物以受试者每只鼻孔1次喷雾每 天两次经鼻施用。药物组合物的每次喷雾可包含等效于约300mcg、约450mcg、约600mcg、约750mcg或约900mcg奥洛他定的盐酸 奥洛他定和约12.5mcg、约25mcg、约37.5mcg、约50mcg、或约 62.5mcg的糠酸莫美他松。在一个实施方案中，每次喷雾包含等效于 约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约25mcg糠酸莫美他松。
在本发明的上下文中，过敏性鼻炎包括但不限于鼻内粘膜的炎症 和刺激以及与其相关的鼻部和/或非鼻部症状。所述过敏性鼻炎包括 例如持续性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、慢性鼻炎、药物性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、感染性鼻炎、自主性鼻炎、 激素性鼻炎、药物诱导性鼻炎、萎缩性鼻炎和味觉性鼻炎。优选地， 过敏性鼻炎选自常年性过敏性鼻炎、持续性过敏性鼻炎、季节性过敏 性鼻炎和与其相关的鼻部和/或非鼻部症状。
在本发明的上下文中，与鼻炎相关的症状包括鼻溢、鼻充血、鼻 痒、打喷嚏、眼睛瘙痒/灼热、流泪/含泪眼、眼睛发红、耳或腭瘙痒、咳嗽、眼瘙痒、流泪过多、头痛、疲劳和不适。
在另一个实施方案中，本发明涉及在有需要的儿科人类受试者中 治疗过敏性鼻炎的方法，所述方法包括向所述受试者经鼻施用有效量 的包含重量比为约1:5至约1:60或约1:12至约1:53的莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐的固定剂量药物组合物，其中(i)所述组合物以每 只鼻孔1次喷雾每天两次经鼻施用，并且(ii)每次喷雾包含等效于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约25mcg糠酸莫美他松。在一 个实施方案中，施用组合物约1周。在实施方案的另一方面，施用组合物约2周。
在一个实施方案中，在治疗1或2周后，人类受试者的总鼻部症 状评分(TNSS)与基线相比降低了至少40％，优选地至少50％。在另 一个实施方案中，在治疗1或2周后，人类受试者的总眼部症状评分 (TOSS)与基线相比降低了至少30％，优选地至少40％。在本发明的一方面，总鼻部症状评分(TNSS)和总眼部症状评分(TOSS)可以被观察为瞬时的或反射性的或两者。
又另一个实施方案是一种在有需要的儿科人类受试者中治疗与 过敏性鼻炎相关的症状的方法，其包括每只鼻孔一次喷雾每天两次经 鼻施用包含莫美他松或其盐(糠酸莫美他松)和奥洛他定或其盐(例如 盐酸奥洛他定)的固定剂量药物组合物。每次喷雾可包含重量比为约 1:5至约1:60(例如重量比为约1:12至约1:53、约1:13.3至约1:50、或约1:18至约1:40)(基于奥洛他定游离碱的等效重量)的莫美他松或 其盐和奥洛他定或其盐(例如，每次喷雾包含约12.5mcg、约25mcg、 约37.5mcg、约50mcg或约62.5mcg的莫美他松或其盐(例如约50 mcg糠酸莫美他松)和等效于约300mcg、约450mcg、约600mcg、 约750mcg或约900mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定(例如约665mcg 盐酸奥洛他定))。在一个实施方案中，每次喷雾提供约665mcg盐酸 奥洛他定和约25mcg糠酸莫美他松。与单独的莫美他松或其盐或奥洛他定或其盐的经鼻施用相比，所述施用可以更快地(例如，在少于 30分钟内，例如在约15分钟内，例如在10分钟内起效)缓解过敏性 鼻炎的一种或多种症状(例如鼻部症状或眼部症状)。在另一个实施方案中，与单独的莫美他松或其盐或奥洛他定或其盐的经鼻施用相比， 所述施用可以在暴露于环境暴露室(EEC)(例如豚草花粉浓度为 3500±500个颗粒/m3持续6小时的暴露室)的受试者中更快地(例如， 在少于15分钟内，例如在约10分钟内起效)缓解过敏性鼻炎的一种 或多种症状(例如鼻部症状)。
又另一个实施方案是一种在有需要的儿科人类受试者中提供对 与过敏性鼻炎相关的症状缓解更快起效的方法，其包括每只鼻孔一次 喷雾每天两次经鼻施用包含莫美他松或其盐(例如糠酸莫美他松)和奥 洛他定或其盐(例如盐酸奥洛他定)的固定剂量药物组合物。与施用单独的莫美他松或其盐或单独的奥洛他定或其盐相比，所述方法可以对 一种或多种症状缓解更快起效。每次喷雾可包含重量比为约1:5至约 1:60(例如重量比为约1:12至约1:53、约1:13.3至约1:50、或约1:18 至约1:40)(基于奥洛他定游离碱的等效重量)的莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐(例如，每次喷雾包含约12.5mcg、约25mcg、约37.5mcg、约50mcg或约62.5mcg的莫美他松或其盐(例如约50mcg糠 酸莫美他松)和等效于约300mcg、约450mcg、约600mcg、约750mcg或约900mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定(例如约665mcg盐酸奥洛他 定))。在一个实施方案中，每次喷雾提供约665mcg盐酸奥洛他定和 约25mcg糠酸莫美他松。施用可以在30分钟内，例如在15分钟或 10分钟内缓解一种或多种症状。在另一个实施方案中，施用可以在 暴露于环境暴露室(EEC)(例如豚草花粉浓度为3500±500个颗粒/m3 持续6小时的暴露室)的受试者中在少于15分钟内，例如在约10分钟内缓解过敏性鼻炎的一种或多种症状(例如鼻部症状)。
儿科人类受试者可能先前用单独的莫美他松或其盐或单独的奥 洛他定或其盐治疗过。在此类人类受试者中，本文所述的方法可以包 括以下步骤：在开始经鼻施用莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐的固 定剂量药物组合物之前，停止使用莫美他松或其盐或奥洛他定或其盐的单一疗法进行治疗。
在一个实施方案中，本文的方法更快起效，以缓解受试者的鼻部 症状。在另一个实施方案中，本文的方法更快起效，以缓解受试者的 眼部症状。
在一个优选的实施方案中，所述方法包括每只鼻孔一次喷雾每天 两次向人类受试者经鼻施用包含25mcg糠酸莫美他松和665mcg盐酸奥洛他定的固定剂量药物组合物。
在一个实施方案中，药物组合物更快起效，以缓解受试者的鼻部 症状。在另一个实施方案中，药物组合物更快起效，以缓解受试者的 眼部症状。
又另一个实施方案是一种治疗罹患过敏性鼻炎的儿科人类受试 者的方法，其包括向所述受试者施用药物组合物以用于每只鼻孔一次 喷雾每天两次经鼻施用的步骤，其中(i)所述药物组合物在15分钟内起效用于治疗过敏性鼻炎，并且(ii)药物组合物的每次喷雾均包含约 25mcg糠酸莫美他松和约665mcg盐酸奥洛他定。
又另一个实施方案是一种治疗罹患过敏性鼻炎的儿科人类受试 者的方法，其包括以下步骤：
(a)向儿科人类受试者开出固定剂量药物组合物的处方以用于每 只鼻孔一次喷雾每天两次经鼻施用，其中所述固定剂量药物组合物包 含莫美他松或其盐(例如糠酸莫美他松)和奥洛他定或其盐(例如盐酸 奥洛他定)，并且每次喷雾包含重量比为约1:5至约1:60(例如重量比 为约1:12至约1:53、约1:13.3至约1:50、或约1:18至约1:40)(基于 奥洛他定游离碱的等效重量)的莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐(例 如，每次喷雾包含约12.5mcg、约25mcg、约37.5mcg、约50mcg 或约62.5mcg莫美他松或其盐(例如约50mcg糠酸莫美他松)和等效于约300mcg、约450mcg、约600mcg、约750mcg或约900mcg 奥洛他定的盐酸奥洛他定(例如约665mcg盐酸奥洛他定))(优选地每 次喷雾包含约665mcg盐酸奥洛他定和约25mcg糠酸莫美他松)，
响应于以下情况开处方：(i)药物组合物销售为(A)与单独的莫美 他松或其盐(例如25mcg糠酸莫美他松)或奥洛他定或其盐(例如665 mcg盐酸奥洛他定)的经鼻施用相比，提供更快起效(例如少于30分钟 内，例如15分钟内，例如10分钟内起效)，以缓解过敏性鼻炎的一 种或多种症状(例如，鼻部症状)，(B)在15分钟(或30分钟)内缓解过 敏性鼻炎的一种或多种症状，以及(ii)人类受试者被诊断为罹患过敏 性鼻炎，或(C)与单独的莫美他松或其盐或奥洛他定或其盐的经鼻施 用相比，更快起效(例如在15分钟内，例如在约10分钟内)，以缓解 暴露于环境暴露室(EEC)(例如豚草花粉浓度为3500±500颗粒/m3持 续6小时的环境暴露室)的受试者的过敏性鼻炎的一种或多种症状(例 如，鼻部症状)。(D)使暴露于环境暴露室(EEC)(例如豚草花粉浓度为 3500±500颗粒/m3达6小时的环境暴露室)的受试者的过敏性鼻炎的 一种或多种的症状(例如鼻部症状)在15分钟内，例如在约10分钟内缓解；以及
(b)向所述受试者施用所述处方药物组合物。在一个优选的实施 方案中，固定剂量药物组合物的每次喷雾提供25mcg糠酸莫美他松 和665mcg盐酸奥洛他定。
又另一个实施方案是一种治疗罹患过敏性鼻炎(例如季节性过敏 性鼻炎或常年性过敏性鼻炎)的儿科人类受试者的方法，其包括向所 述受试者施用开处方的固定剂量药物组合物，以用于每只鼻孔一次喷 雾每天两次经鼻施用的步骤，其中固定剂量药物组合物包含莫美他松 或其盐(例如糠酸莫美他松)和奥洛他定或其盐(例如盐酸奥洛他定)， 并且每次喷雾包含重量比为约1:5至约1:60(例如重量比为约1:12至 约1:53、约1:13.3至约1:50、或约1:18至约1:40)(基于奥洛他定游 离碱的等效重量)的莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐(例如，每次喷 雾包含约12.5mcg、约25mcg、约37.5mcg、约50mcg或约62.5mcg 莫美他松或其盐(例如约50mcg糠酸莫美他松)和等效于约300mcg、 约450mcg、约600mcg、约750mcg或约900mcg奥洛他定的盐酸 奥洛他定(例如约665mcg盐酸奥洛他定))。在一个实施方案中，每次 喷雾提供约665mcg盐酸奥洛他定和约25mcg糠酸莫美他松。响应 于以下情况对药物组合物开处方：(a)药物组合物销售为(A)与单独的 莫美他松或其盐(例如50mcg糠酸莫美他松)或奥洛他定或其盐(例如 665mcg盐酸奥洛他定)的经鼻施用相比，提供更快起效(例如少于30分钟内，例如15分钟内，例如10分钟内起效)，以缓解过敏性鼻炎 的症状(例如，鼻部症状)，或(B)在15分钟(或30分钟)内缓解过敏性 鼻炎的一种或多种症状，以及(b)人类受试者被诊断为罹患过敏性鼻 炎。在一个优选的实施方案中，固定剂量药物组合物的每次喷雾提供 25mcg糠酸莫美他松和665mcg盐酸奥洛他定。
在本文描述的任何方法的一个实施方案中，过敏性鼻炎选自常年 性过敏性鼻炎、持续性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎和与其相关的 鼻部和/或非鼻部症状。在本文描述的任何方法的一个优选的实施方案中，过敏性鼻炎是季节性过敏性鼻炎。在本文描述的任何方法的另 一个优选的实施方案中，过敏性鼻炎是常年性过敏性鼻炎。
在一个实施方案中，受试者罹患持续性过敏性鼻炎，并且被治疗 4或6周。
在另一个实施方案中，受试者对过敏原表现出阳性皮肤点刺试 验。或者，受试者还可以表现出显示过敏症的阳性血液试验。
在又另一个实施方案中，所述方法涉及在治疗1或2周后受试者 没有显著的治疗相关性副作用。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的儿科受试者中 治疗季节性过敏性鼻炎和/或与季节性过敏性鼻炎相关的鼻部症状的 方法，其包括向所述受试者经鼻施用包含糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定的组合(例如，协同组合)，其中所述组合为药物组合物的形式，所 述药物组合物包含重量比为约1:5至约1:60或约1:13.3至约1:53.2(基 于奥洛他定游离碱的等效重量)的糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定。在 一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的人中治疗过敏性鼻炎的 方法，其包括向所述人经鼻施用有效量的包含莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐的固定剂量药物组合物，其中(i)将组合物以每只鼻孔1次 喷雾向所述人每天两次经鼻施用；并且(ii)每次喷雾包含重量比为约 1:5至约1:60或约1:13.3至约1:53.2(基于奥洛他定游离碱的等效重量) 的莫美他松或其盐与奥洛他定或其盐。在一个实施方案中，每次喷雾 提供约665mcg盐酸奥洛他定和约25mcg糠酸莫美他松。相对于使 用单独的莫美他松或奥洛他定，所述方法可以减少至少一种治疗相关 性副作用(例如鼻出血和嗜睡)。例如，所述方法可以在受试者中提供 季节性过敏性鼻炎和/或与季节性过敏性鼻炎相关的鼻部症状的有效 治疗，同时降低嗜睡和鼻出血的发生率。在另一个实施方案中，所述 方法可以在受试者中提供季节性过敏性鼻炎和/或与季节性过敏性鼻 炎相关的鼻部症状的有效治疗，而没有明显的嗜睡和/或引起鼻出血。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的儿科受试者中 治疗常年性过敏性鼻炎和/或与常年性过敏性鼻炎相关的鼻部症状的 方法，其包括向所述受试者经鼻施用包含糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定的组合(例如，协同组合)，其中所述组合为药物组合物的形式，所 述药物组合物包含重量比为约1:5至约1:60或约1:13.3至约1:53.2(基 于奥洛他定游离碱的等效重量)的糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定。在 一个实施方案中，每次喷雾提供约665mcg盐酸奥洛他定和约25mcg 糠酸莫美他松。
在此实施方案的一方面，每次喷雾包含约25mcg糠酸莫美他松 和等效于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定。在此实施方案的一方 面，药物组合物是包含颗粒形式的莫美他松或其盐和溶液形式的奥洛 他定或其盐的悬浮液。在此实施方案的一方面，以每只鼻孔1次喷雾每天两次施用组合物，持续至少1周时间段。在此实施方案的又另一 方面，过敏性鼻炎选自常年性过敏性鼻炎、持续性过敏性鼻炎、季节 性过敏性鼻炎和与其相关的鼻部和/或非鼻部症状。在一个优选的方 面，过敏性鼻炎是季节性过敏性鼻炎和/或与其相关的鼻部症状。在 此实施方案的又另一方面，(i)在治疗2周后，人总鼻部症状评分(TNSS) 与基线相比降低了至少50％，和/或(ii)在治疗2周后，人总眼部症状 评分(TOSS)与基线相比降低了至少40％，和/或(iii)在治疗2周后，在 人中未观察到明显的治疗相关副作用。在所述实施方案的一方面，人 对过敏原表现出阳性皮肤点刺试验。在一个实施方案中，治疗相关副作用包括嗜睡或鼻出血或其组合。
包含莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐的固定剂量药物组合物 可以每只鼻孔1次喷雾每天两次经鼻施用给儿科人类受试者，持续至 少1周或至少2周。
在本文描述的任何方法的另一个实施方案中，受试者是儿科受试 者(例如，≥2至<12岁，例如≥6至<12岁或≥6个月至<6岁)，并且固 定剂量药物组合物每只鼻孔1次喷雾每天两次经鼻施用。在一个实施方案中，固定剂量药物组合物的每次喷雾提供665mcg盐酸奥洛他定 和25mcg糠酸莫美他松(例如，实施例9的制剂)。在又另一个实施方 案中，经鼻施用组合物至少1周时间段，例如至少2周时间段、至少 4周时间段、至少8周时间段或至少12周时间段。在一个实施方案中，受试者为2至11岁。在另一个实施方案中，受试者为6至11岁。在又另一个实施方案中，受试者为2至5岁。
又另一个实施方案是一种在有需要的儿科人类受试者(例如，≥2 至＜12岁，例如≥6至＜12岁或≥6个月至＜6岁)中治疗与过敏性鼻炎 相关的症状的方法，其包括每天两次经鼻施用单剂量的包含糠酸莫美 他松和盐酸奥洛他定的药物组合物，其中单剂量的组合物提供约1330 mcg盐酸奥洛他定和约50mcg糠酸莫美他松。在一个优选的实施方 案中，单剂量包括药物组合物的每只鼻孔一次喷雾，其中每次喷雾提 供665mcg盐酸奥洛他定和25mcg糠酸莫美他松(例如，实施例9的 制剂)。过敏性鼻炎可以是例如季节性过敏性鼻炎或常年性过敏性鼻炎。在一个实施方案中，受试者为2至11岁。在另一个实施方案中， 受试者为6至11岁。在又另一个实施方案中，受试者为2至5岁。
又另一个实施方案是一种在有需要的儿科人类受试者(例如，≥2 至＜12岁，例如≥6至＜12岁或≥6个月至＜6岁)中治疗与过敏性鼻炎 相关的症状的方法，其包括每只鼻孔一次喷雾每天两次经鼻施用包含糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定的固定剂量药物组合物，其中每次喷雾 提供665mcg盐酸奥洛他定和25mcg糠酸莫美他松(例如，实施例9 的制剂)。过敏性鼻炎可以是例如季节性过敏性鼻炎或常年性过敏性 鼻炎。在一个实施方案中，受试者为2至11岁。在另一个实施方案 中，受试者为6至11岁。在又另一个实施方案中，受试者为2至5 岁。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的小儿中治疗季 节性过敏性鼻炎和/或与季节性过敏性鼻炎相关的鼻部症状的方法， 其包括向所述人类经鼻施用包含糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定的组合(例如，协同组合)，其中所述组合为药物组合物的形式，所述药物 组合物包含重量比为约1:13.3至约1:53.2(基于奥洛他定游离碱的等效重量)的颗粒形式的糠酸莫美他松和溶液形式的盐酸奥洛他定，其 中组合物以人的每只鼻孔1次喷雾每天两次施用，持续至少1周，其 中所述方法减少至少一种治疗相关副作用。
在此实施方案的一方面，每天两次施用组合物，持续2周。在此 实施方案的另一方面，每次喷雾包含约25mcg糠酸莫美他松和约665 mcg盐酸奥洛他定。在此实施方案的又另一方面，(i)在治疗2周后， 人总鼻部症状评分(TNSS)与基线相比降低了至少50％，和/或(ii)在治 疗2周后，人总眼部症状评分(TOSS)与基线相比降低了至少40％， 和/或(iii)在治疗2周后，在人中未观察到明显的治疗相关副作用。在 所述实施方案的一方面，人对过敏原表现出阳性皮肤点刺试验。优选 地，治疗相关副作用包括嗜睡或鼻出血或其组合。
在本发明的一方面，可以施用固定剂量药物组合物，持续约1周、 2周、4周、6周或8周时间段。优选地，所述固定剂量药物组合物 以儿科人类受试者每只鼻孔1次喷雾每天两次施用，持续1周或2周。 在所述实施方案的另一方面，组合物的每次喷雾包含等效于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约25mcg糠酸莫美他松。优选地， 组合物的每次喷雾包含约665mcg盐酸奥洛他定(等效于约600mcg 奥洛他定)和约25mcg糠酸莫美他松。在又另一方面，组合物不具有 令人不快的气味和味道。在所述实施方案的又另一方面，在治疗1周 或2周后，人受试者的总鼻部症状评分(TNSS)与基线相比降低了至少 40％或至少50％。在所述实施方案的又另一方面，在治疗1周或2周 后，人总眼部症状评分(TOSS)与基线相比降低了至少30％或至少 40％。在所述实施方案的又另一方面，所述方法减少了一种或多种治疗相关副作用。优选地，治疗相关副作用包括嗜睡或鼻出血或其组合。 在所述实施方案的又另一方面，人受试者是对过敏原表现出阳性皮肤 点刺试验的患者。
在一方面，本发明涉及重量比为约1:5至约1:60或约1:12至约 1:53的莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐用于制造用于在有需要的 儿科人类受试者中治疗过敏性鼻炎的本发明的固定剂量药物组合物 的用途。在一方面，固定剂量药物组合物是莫美他松或其盐以颗粒形 式(例如，具有约1至约20μm或约1至约15μm的平均粒径)存在并 且奥洛他定或其盐以溶解形式存在的悬浮液。在又另一方面，所述组 合物不具有令人不快的气味和味道。
在一个单独的实施方案中，本发明涉及一种在有需要的儿科人类 受试者中减轻与鼻炎相关的症状的方法，所述方法包括向所述受试者 经鼻施用有效量的包含重量比为约1:5至约1:60或约1:12至约1:53 的莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐的固定剂量药物组合物，持续约 1或2周。
在又另一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的小儿中减轻 与过敏性鼻炎相关的症状的方法，其包括向所述人类经鼻施用有效量 的包含莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐的固定剂量药物组合物，其 中(i)所述组合物以人的每只鼻孔1次喷雾每天两次经鼻施用，并且(ii) 每次喷雾包含重量比为约1:5至约1:60或约1:12至约1:53的莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐，持续约1周或2周(基于奥洛他定游离 碱的等效重量)，其中所述组合物以人的每只鼻孔1次喷雾每天两次 施用，持续至少1周，其中所述方法减少了至少一种不良事件。在此 实施方案的一方面，每次喷雾包含约25mcg糠酸莫美他松和等效于 约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定。在此实施方案的一方面，药物组合物是包含颗粒形式的莫美他松或其盐和溶液形式的奥洛他定或 其盐的悬浮液。在此实施方案的一方面，以每只鼻孔1次喷雾每天两 次施用组合物，持续至少1周时间段。在此实施方案的又另一方面， 过敏性鼻炎选自常年性过敏性鼻炎、持续性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎和与其相关的鼻部和/或非鼻部症状。在一个优选的方面，过 敏性鼻炎是季节性过敏性鼻炎和/或与其相关的鼻部症状。在此实施 方案的又另一方面，(i)在治疗2周后，人总鼻部症状评分(TNSS)与基线相比降低了至少50％，和/或(ii)在治疗2周后，人总眼部症状评分 (TOSS)与基线相比降低了至少40％，和/或(iii)在治疗2周后，在人中 未观察到明显的治疗相关副作用。在所述实施方案的一方面，人对过 敏原表现出阳性皮肤点刺试验。在所述实施方案的一方面，症状包括 鼻溢、鼻充血、鼻痒、打喷嚏、眼睛瘙痒/灼热、流泪/含泪眼、眼睛发红、耳或腭瘙痒、咳嗽、眼瘙痒、流泪过多、头痛、疲劳和不适。 在所述实施方案的又另一方面，治疗相关副作用包括嗜睡或鼻出血或 其组合。
另一个实施方案涉及一种减少受试者的鼻灌洗液中的嗜酸性粒 细胞计数的方法，所述方法通过经鼻施用有效量的包含重量比为约 1:5至约1:60(基于奥洛他定游离碱的等效重量)的莫美他松或其盐和 奥洛他定或其盐的固定剂量药物组合物来进行，其中与莫美他松或其 盐或奥洛他定或其盐作为单一疗法施用时所提供的嗜酸性粒细胞计数相比，所述方法使嗜酸性粒细胞计数减少更多。嗜酸性粒细胞计数 可以通过任何已知技术，例如使用血细胞计数器来测定。
又另一个实施方案涉及一种减少鼻灌洗液中的总细胞计数的方 法，所述方法通过经鼻施用有效量的包含重量比为约1:5至约1:60(基于奥洛他定游离碱的等效重量)的莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐 的固定剂量药物组合物来进行，其中与莫美他松或其盐或奥洛他定或 其盐作为单一疗法施用时所提供的总细胞计数相比，所述方法使总细 胞计数减少更多。
在另一方面，本发明涉及一种用于向小儿经鼻施用的稳定的固定 剂量的水性药物组合物。所述组合物包含莫美他松或其盐和奥洛他定 或其盐。药物组合物可以包含在适合于经鼻施用的容器内。在一个实 施方案中，药物组合物包含在喷雾瓶(例如喷雾器)内。喷雾瓶可包括 用于储存药物组合物的容器和用于经鼻喷雾药物组合物的泵。在一个实施方案中，容器能够储存30、56、60或120或240个剂量。例如， 储存120个剂量的容器可提供1个月的药物组合物供应(每只鼻孔1次喷雾，每天两次(每天4次喷雾)，持续30天)。储存28个剂量的容 器可提供1周的药物组合物供应(每只鼻孔1次喷雾，每天两次(每天 4次喷雾)，持续7天)。在一个实施方案中，所述容器可适合于包含 4-5mL(例如4.5mL或28个剂量)、9-10mL的药物组合物(例如9mL 或60个剂量)或18-19mL(例如，18mL或120个剂量)的药物组合物。
一个实施方案是一种用于向小儿经鼻施用的稳定的固定剂量的 水性药物组合物(例如，包含在容器中)，其中所述组合物包含约0.001 重量％至约0.075重量％的莫美他松或其盐和约0.5重量％至约0.8重 量％的奥洛他定或其盐。药物组合物可以是溶液或悬浮液的形式，但是优选地，所述组合物是悬浮液的形式(更优选地，单相悬浮液)，其 中莫美他松或其盐以颗粒形式存在，奥洛他定或其盐以溶解形式存 在。一方面，莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐以约1:3至约1:106， 或约1:5至约1:53，或优选地约1:5至约1:36的重量比存在。
组合物优选地还包含水胶体。在一个实施方案中，组合物是悬浮 液并包含足够量的水胶体，以防止或抑制在25℃±2℃和60％±5％相 对湿度(RH)下或在40±2℃和75％±5％RH下储存3或6个月后发生相 分离(即颗粒和溶液的分离)。在一个实施方案中，水性药物组合物是单相悬浮液，其即使在25℃±2℃和60％±5％RH下或在40±2℃和 75％±5％RH下储存3或6个月后仍保持单相悬浮液。
另一个实施方案是一种用于向小儿经鼻施用的稳定的固定剂量 的水性药物组合物(例如，包含在容器中)，其中所述组合物包含约 0.001重量％至约0.075重量％的糠酸莫美他松一水合物和约0.5重 量％至约0.8重量％的盐酸奥洛他定。
又另一个实施方案是一种用于向人经鼻施用的稳定的固定剂量 的水性药物悬浮液组合物(例如，包含在容器中)，其中所述组合物包含约0.025重量％至约0.05重量％的莫美他松或其盐、约0.6重量％ 至约0.7重量％的奥洛他定或其盐以及水胶体。
又另一个实施方案是一种用于向小儿经鼻施用的稳定的固定剂 量的水性药物悬浮液组合物(例如，包含在容器中)，其中所述组合物包含约0.025重量％至约0.05重量％的莫美他松或其盐、约0.6重量％ 至约0.7重量％的奥洛他定或其盐以及包含羧甲基纤维素钠和黄原胶 的水胶体。水胶体可以组合物的至少约0.1重量％的浓度存在。
一个实施方案是一种用于向小儿经鼻施用的稳定的固定剂量的 水性药物悬浮液组合物(例如，包含在容器中)，其包含约0.025重量％ 至约0.05重量％的糠酸莫美他松、约0.6重量％至约0.7重量％的盐 酸奥洛他定以及水胶体，其中水胶体是黄原胶。黄原胶可以组合物的至少约0.1重量％或优选地约0.1重量％至约3重量％的浓度存在。
另一个实施方案是一种用于向小儿经鼻施用的稳定的固定剂量 的水性药物悬浮液组合物(例如，包含在容器中)，其包含约0.025重 量％至约0.05重量％的糠酸莫美他松、约0.6重量％至约0.7重量％的 盐酸奥洛他定以及水胶体，其中水胶体包含羧甲基纤维素钠。羧甲基纤维素钠可以组合物的至少约0.1重量％或优选地约0.1重量％至约3 重量％的浓度存在。
又另一个实施方案是一种用于向人经鼻施用的呈悬浮液形式的 稳定的固定剂量水性药物组合物(例如，包含在容器中)，其包含莫美他松或其药学上可接受的盐、奥洛他定或其药学上可接受的盐、浓度 为组合物的至少约0.1重量％的水胶体以及药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括但不限于螯合剂、防腐剂、缓 冲剂、表面活性剂、等渗剂、掩味剂、抗氧化剂、湿润剂、pH调节 剂及其混合物。
在一个实施方案中，药物组合物的pH在约3.3与约4.1之间、 或在约3.5与约3.9之间、或在约3.5与约3.7之间。本发明人发现， 盐酸奥洛他定在pH 5至5.5下从固定剂量的组合水性悬浮液中结晶 出来。然而，盐酸奥洛他定在pH约3.3至约4.1下仍溶解于水性悬浮液中。
水性药物组合物优选地基本上不含盐酸奥洛他定的晶体。在一个 实施方案中，基于组合物中盐酸奥洛他定的100％总重量，水性药物 组合物含有小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.2％或小于0.1％ 的结晶盐酸奥洛他定。在另一个实施方案中，水性药物组合物在 25±2℃和60％±5％RH下或在40±2℃和75％±5％RH下储存3或6个 月后基本上不含盐酸奥洛他定的晶体。在又另一个实施方案中，在 25±2℃和60％±5％RH下或在40±2℃和75％±5％RH下储存3或6个 月后，基于组合物中盐酸奥洛他定的100％总重量，水性药物组合物 含有小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.2％或小于0.1％的结晶盐 酸奥洛他定。
药物组合物的渗透压可以在约200mOsm/kg至约400mOsm/kg、 或约250mOsm/kg至约350mOsm/kg的范围内。
药物组合物的粘度可以在约10cps至约200cps的范围内，或优 选地在约20cps至约150cps的范围内。在一个实施方案中，组合物 的粘度为约60至约150cps，例如约90至约150cps或约100至约150 cps。在另一个实施方案中，组合物的粘度为约20至约60cps。
在又另一方面，药物组合物为悬浮液形式，并且含有平均粒径范 围为约1μm至约20μm或优选地约1μm至约15μm的颗粒形式的 糠酸莫美他松。一方面，当通过显微镜技术测定时，本发明的悬浮液药物组合物具有小于15μm的平均粒径。
在又另一方面，药物组合物在向人经鼻施用(例如，作为鼻喷雾 剂)等效于200mcg莫美他松或其盐的剂量后，会导致(a)莫美他松或 其盐的曲线下面积(AUC)0-∞为约50pg·hr/mL至约140pg·hr/mL，优 选地约68pg·hr/mL至约124pg·hr/mL，(b)莫美他松或其盐的Cmax为6.5pg/mL至约16pg/mL，优选地约8.6pg/mL至约12.9pg/mL， (c)莫美他松或其盐的Tmax为约15分钟至约120分钟，或(d)任何前述参数的任何组合。在又另一方面，药物组合物在向人经鼻施用(例如， 作为鼻喷雾剂)等效于2400mcg奥洛他定或其盐的剂量后，会导致(a) 奥洛他定或其盐的AUC0-∞为约42.5·hr/mL至约116.5ng·hr/mL，优 选地约56.7ng·hr/mL至约99.8ng·hr/mL，(b)奥洛他定或其盐的Cmax为约10.3ng/mL至约24.1ng/ml，优选地约13.8ng/mL至约20.7 ng/ml，(c)Tmax为约15分钟至约120分钟，或(d)任何前述参数的任何 组合。
在又另一方面，药物组合物在第一次向人经鼻施用(例如，作为 鼻喷雾剂)等效于100mcg莫美他松或其盐(例如糠酸莫美他松)的剂 量后，会导致(a)莫美他松或其盐的曲线下面积(AUC)τ为约12 pg·hr/mL至约73pg·hr/mL，优选地约20pg·hr/mL至约36pg·hr/mL， (b)莫美他松或其盐的Cmax为约3pg/mL至约13pg/mL，优选地约5 pg/mL至约9pg/mL，(c)莫美他松或其盐的Tmax为约15分钟至约120 分钟，或(d)任何前述参数的任何组合。在又另一方面，药物组合物在 稳定状态下对人经鼻施用(例如，作为鼻喷雾剂)等效于100mcg莫美他松或其盐的剂量后(例如每天两次施用100mcg莫美他松或其盐， 持续8天后)，会导致(a)莫美他松或其盐的曲线下面积(AUC)τ为约26 pg·hr/mL至约124pg·hr/mL，优选地约40pg·hr/mL至约80 pg·hr/mL，(b)莫美他松或其盐的Cmax为约4pg/mL至约16pg/mL， 优选地约8pg/mL至约12pg/mL，(c)莫美他松或其盐的Tmax为约15 分钟至约120分钟，或(d)任何前述参数的任何组合。
在又另一方面，当作为鼻喷雾剂递送时，药物组合物具有喷雾特 性，其包括最长轴为约15-75mm、最短轴为约10-65mm且椭圆度为约1-2的喷雾模式。
另一个实施方案是一种用于向小儿经鼻施用的呈悬浮液形 式的稳定的固定剂量药物组合物(例如，包含在容器中)，其包含糠酸莫美他松一水合物、盐酸奥洛他定和包含浓度为组合物的约0.3重 量％的黄原胶的水胶体，其中组合物的pH为约3.5至约3.9。
又另一个实施方案是一种用于向小儿经鼻施用的呈悬浮液 形式的稳定的固定剂量药物组合物(例如，包含在容器中)，其包含糠酸莫美他松一水合物、盐酸奥洛他定和包含浓度为组合物的约0.5重 量％的羧甲基纤维素钠的水胶体，其中组合物的pH为约3.5至约3.9。
在另一个实施方案中，稳定的固定剂量的水性药物组合物包含在 喷雾器中，并且在将组合物的喷雾剂递送至人的鼻子时，产生最长轴 为15-75mm、最短轴为10-65mm、椭圆度为1-2的喷雾模式。
一个实施方案是一种稳定的固定剂量的水性药物组合物， 其包含糠酸莫美他松一水合物、盐酸奥洛他定和任选地水胶体在喷雾 器中，其中水性药物组合物的每次喷雾提供(i)等效于约50mcg糠酸 莫美他松的糠酸莫米松一水合物，(ii)等效于约600mcg奥洛他定的 盐酸奥洛他定。
又另一个实施方案是一种稳定的固定剂量的水性药物组合 物，其包含糠酸莫美他松一水合物，盐酸奥洛他定和任选地水胶体在 喷雾器中，其中水性药物组合物的每次喷雾提供(i)等效于约25mcg 糠酸莫美他松的糠酸莫米松一水合物以及(ii)等效于约600mcg奥洛 他定的盐酸奥洛他定。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于向小儿经鼻施用的稳定 的固定剂量药物水性悬浮液组合物(例如，包含在容器中)，其中所述组合物包含(1)约0.025重量％的糠酸莫美他松一水合物、(2)约0.665 重量％的盐酸奥洛他定、(3)选自约0.3重量％的黄原胶和约0.5重量％ 的羧甲基纤维素钠的水胶体、(4)约0.02重量％的苯扎氯铵、(5)约0.4 重量％的氯化钠、(6)约0.01重量％的依地酸二钠、(7)约0.94重量％的七水磷酸钠以及(8)约0.01重量％的聚山梨酸酯80。
另一个实施方案是一种用于向小儿经鼻施用的稳定的固定剂量 药物水性悬浮液组合物(例如，包含在容器中)，其中所述组合物包含 (1)约0.050重量％的糠酸莫美他松一水合物、(2)约0.665重量％的盐酸奥洛他定、(3)选自约0.3重量％的黄原胶和约0.5重量％的羧甲基 纤维素钠的水胶体、(4)约0.02重量％的苯扎氯铵、(5)约0.4重量％的 氯化钠、(6)约0.01重量％的依地酸二钠、(7)约0.94重量％的七水磷酸钠以及(8)约0.01重量％的聚山梨酸酯80。
又另一个实施方案是一种用于向小儿经鼻施用的稳定的固定剂 量药物水性悬浮液组合物(例如，包含在容器中)，其中所述组合物包含(1)约0.025重量％的糠酸莫美他松一水合物、(2)约0.665重量％的 盐酸奥洛他定、(3)选自约0.3重量％的黄原胶和约0.5重量％的羧甲 基纤维素钠的水胶体、(4)约1重量％至约1.2重量％的微晶纤维素和 羧甲基纤维素钠的混合物、(5)约0.02重量％的苯扎氯铵、(6)约0.4重量％的氯化钠、(7)约0.01重量％的依地酸二钠、(8)约0.94重量％ 的七水磷酸钠以及(9)约0.01重量％的聚山梨酸酯80。
又另一个实施方案是一种用于向小儿经鼻施用的稳定的固定剂 量药物水性悬浮液组合物(例如，包含在容器中)，其中所述组合物包含(1)约0.050重量％的糠酸莫美他松一水合物、(2)约0.665重量％的 盐酸奥洛他定、(3)选自约0.3重量％的黄原胶和约0.5重量％的羧甲 基纤维素钠的水胶体、(4)约1重量％至约1.2重量％的微晶纤维素和 羧甲基纤维素钠的混合物、(5)约0.02重量％的苯扎氯铵、(6)约0.4重量％的氯化钠、(7)约0.01重量％的依地酸二钠、(8)约0.94重量％ 的七水磷酸钠以及(9)约0.01重量％的聚山梨酸酯80。
又另一个实施方案是一种适合于向小儿经鼻施用的稳定的悬浮 液，其包含(a)水性溶剂；(b)悬浮在所述溶剂中的糠酸莫美他松颗粒，所述颗粒的平均粒径为约1至约20μm；(c)溶解在溶剂中的盐酸奥洛 他定；以及(d)水胶体，所述悬浮液的粘度在约20cps至约150cps的 范围内。在一个优选的实施方案中，悬浮液的pH为约3.5-3.9，并且 渗透压范围为约250mOsm/kg至约350mOsm/kg。在一个实施方案 中，悬浮液还包含螯合剂、防腐剂、缓冲剂、表面活性剂、等渗剂和 任选地pH调节剂。
优选地，本发明的悬浮液仅具有一个相(即，它们优选地是单相 悬浮液)。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于在有需要的人中治疗 鼻炎的用于经鼻施用的稳定的固定剂量的水性药物组合物(例如，包 含在容器中)，其包含约0.025重量％至约0.05重量％的莫美他松或其 盐和约0.5重量％至约0.8重量％的奥洛他定或其盐。
包含莫美他松或其盐和奥洛他定(或其盐)的任何上述药物组合物 都可以用于上述方法，例如治疗过敏性鼻炎的方法。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种试剂盒，其包括用于经鼻 施用的包含在容器中的稳定的固定剂量的水性药物组合物以及包含 关于所述药物组合物的使用说明的包装插页。
具体实施方式
定义
本文使用的术语定义如下。如果本申请中提出的定义与本申请要 求优先权的临时申请中早前提出的定义冲突，则本申请中的定义应主 导这些术语的含义。
“起效”是指患者可以合理地预期其过敏性鼻炎症状显著减少(例 如反射性总鼻部症状评分(rTNSS)、瞬时总鼻部症状评分(iTNSS)或反 射性总眼部症状评分(rTOSS)的显著降低)的时间点。从统计学上讲， 这是治疗开始后所述药物在主要功效终点中显示出比相比基线的安 慰剂治疗更大的变化的第一个时间点。从此时起，药物和安慰剂之间 的这种统计学上的显著差异将维持一段时间(例如4个小时)。参见 “Guidance for Industry,Allergic Rhinitis:Clinical Development Programs for Drug Products”,美国卫生与公共服务部，食品和药物管 理局(U.S.Department of Health and Human Services,Foodand Drug Administration)，药品评估与研究中心(Center for Drug Evaluation andResearch，CDER),2000年4月。
在一个实施方案中，术语“更快起效”是指与受试者的过敏性鼻炎的治疗相关的一种或多种参数的统计学上显著的较快降低，例如受试 者的反射性总鼻部症状评分(rTNSS)、瞬时总鼻部症状评分(iTNSS)或 反射性总眼部症状评分(rTOSS)的统计学上显著的较快降低。
术语“广告”是指例如通过大众媒体向一个或多个个体通知、告知 和/或告诉信息(例如，用于治疗或减轻适应症的药物产品起效的效力或时间)，包括但不限于报纸、杂志和互联网广告、电视广告和广告 牌标志。如本文所用，术语“广告”还包括以下陈述：药物产品可以治 疗或减少药物产品标签中的适应症。
术语“营销”是指销售产品的行为或过程，包括但不限于任何产品 要约销售或销售以及广告。
术语“有效量”或“治疗有效量”表示当向受试者施用以治疗过敏 性鼻炎时在受试者中产生预期治疗益处的活性成分的量。如本文所 用，术语“活性成分”(与“活性”或“活性物质”或“药物”可互换使用)包 括莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐。
“盐”或“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合 与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性和过敏反应， 与合理的益处风险比相称，并且对预期用途有效的那些盐和酯。代表 性的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、 硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、柠檬 酸盐、马来酸盐、富马酸盐、糠酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、抗坏血 酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基硫酸盐。代表性碱金属或碱土 金属盐包括但不限于钠盐、钙盐、钾盐和镁盐。优选地，莫美他松盐 是糠酸莫美他松(例如，糠酸莫美他松一水合物)，奥洛他定盐是盐酸 奥洛他定。
如本文所用，术语“莫美他松及其盐”还包括莫美他松及其盐的水 合物，例如一水合物，例如糠酸莫美他松一水合物。
除非另有说明，否则对包括“奥洛他定或其盐”或“奥洛他定或其 多种盐”的重量或重量比的所有提及均基于奥洛他定游离碱的等效重 量。
如本文所用，术语“治疗”还涵盖病症的防治、缓解、预防、改善 或抑制。
如本文所用，术语“协同的”或“协同作用”是指组合表现出的效果 大于由组合单独的个别组分的效果总和预期的效果。关于用于治疗过 敏性鼻炎的莫美他松或其盐与奥洛他定或其盐的组合(例如，呈根据本发明的药物组合物、组合产品或试剂盒的形式)的术语“协同”或“协 同作用”是指治疗过敏性鼻炎的功效大于由其个别效果的总和所预期 的功效。本发明的协同组合的优点包括但不限于与单独使用时的每种 成分相比表现出增强的功效，降低了组合中一种或多种活性成分的所 需剂量，减少了组合中一种或多种活性化合物的副作用且/或使一种 或多种活性成分对需要治疗过敏性鼻炎的受试者更耐受。
“药学上可接受的赋形剂”意指药物组合物的除活性成分以外的 任何组分，并其由监管机构批准或通常被认为对人或动物使用是安全 的。
除非另有说明，否则“受试者”，“儿科受试者”，“小儿”或“儿科人 类受试者”是指不超过十七(17)岁的人类受试者。在一个实施方案中， 受试者是婴儿(一个月至两岁)。在另一个实施方案中，受试者是儿童 (两岁至十二岁)。在又另一个实施方案中，受试者是青少年(十二岁至 十六岁)。在又另一个实施方案中，受试者为两岁至小于十二岁。在 又另一个实施方案中，受试者为六岁至小于十二岁。在又另一个实施方案中，受试者不超过十六岁。
如本文所用，术语“过敏性鼻炎”是指鼻粘膜的过敏性和/或炎性疾 病，并且包括但不限于鼻内粘膜的炎症和刺激以及与其相关的鼻部和 /或非鼻部症状。通常，过敏性鼻炎包括持续性过敏性鼻炎、常年性 过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、慢性鼻炎、药物性鼻炎、血管舒缩 性鼻炎、感染性鼻炎、自主性鼻炎、激素性鼻炎、药物诱发性鼻炎、 萎缩性鼻炎和味觉性鼻炎。优选地，过敏性鼻炎包括常年性过敏性鼻炎、持续性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎和与其相关的鼻部和/或 非鼻部症状。更优选地，过敏性鼻炎包括季节性过敏性鼻炎和与其相 关的鼻部和/或非鼻部症状。
在本发明的上下文中，与过敏性鼻炎相关的鼻部和/或非鼻部症 状包括例如打喷嚏、鼻痒、鼻溢(流鼻涕或鼻分泌物过多)、鼻充血、 咳嗽、眼瘙痒、流泪过量、头痛、疲劳和不适。
治疗方法
本发明涉及莫美他松或其盐与奥洛他定或其盐的固定剂量组合 用于在有需要的儿科受试者中治疗过敏性鼻炎的用途。本发明人惊奇 地发现糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定在过敏性鼻炎的治疗中协同地 起作用，并且它们的组合比单独使用任一活性成分的治疗更有效并且提供更好的治疗价值。
在一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的儿科受试者中治 疗过敏性鼻炎的方法，其包括向所述受试者经鼻施用有效量的包含莫 美他松或其盐和奥洛他定或其盐的固定剂量药物组合物。优选地，所 述组合物以受试者每只鼻孔1次喷雾每天两次经鼻施用。每次喷雾可 以包含重量比为约1:5至约1:60，约1:10至约1:55或约1:12至约1:53 或约1:13.3至约1:50的莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐。优选地， 莫美他松或其盐与奥洛他定或其盐的重量比为约1:18至约1:40或约 1:24至约1:26.6。在一个实施方案中，固定剂量药物组合物是莫美他 松或其盐以颗粒形式存在并且奥洛他定或其盐以溶解形式存在的悬浮液。
另一个实施方案涉及一种在有需要的儿科受试者中治疗过敏性 鼻炎的方法，其包括向所述受试者经鼻施用有效量的包含糠酸莫美他 松一水合物和盐酸奥洛他定的固定剂量药物组合物。所述组合物可以 受试者每只鼻孔1次喷雾每天两次经鼻施用。药物组合物的每次喷雾 可包含等效于约300mcg、约450mcg、约600mcg、约750mcg或约 900mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约12.5mcg、约25mcg、约37.5 mcg、约50mcg、或约62.5mcg的糠酸莫美他松。在一个实施方案中， 每次喷雾包含等效于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约25mcg糠酸莫美他松。在另一个实施方案中，每次喷雾包含等效于约 600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约50mcg的糠酸莫美他松。优 选地，每次喷雾包含约665mcg盐酸奥洛他定(等效于约600mcg奥 洛他定)和约25mcg的糠酸莫美他松。
在本发明的上下文中，过敏性鼻炎包括但不限于鼻内粘膜的炎症 和刺激以及与其相关的鼻部和/或非鼻部症状。所述过敏性鼻炎包括 例如持续性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、慢性鼻炎、药物性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、感染性鼻炎、自主性鼻炎、 激素性鼻炎、药物诱导性鼻炎、萎缩性鼻炎和味觉性鼻炎。优选地， 过敏性鼻炎选自常年性过敏性鼻炎、持续性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎和与其相关的鼻部和/或非鼻部症状。
在本发明的上下文中，与鼻炎相关的症状包括鼻溢、鼻充血、鼻 痒、打喷嚏、眼睛瘙痒/灼热、流泪/含泪眼、眼睛发红、耳或腭瘙痒、咳嗽、眼瘙痒、流泪过多、头痛、疲劳和不适。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的儿科人类受试 者中治疗过敏性鼻炎的方法，所述方法包括向所述人经鼻施用包含重 量比为约1:5至约1:60或约1:12至约1:53或约1:13.3至约1:50、或 约1:18至约1:40的莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐的固定剂量药物组合物，其中所述组合物以每只鼻孔1次喷雾每天两次经鼻施用。 每次喷雾可包含等效于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约25 mcg糠酸莫美他松。在所述实施方案的一方面中，施用组合物约1周。 在实施方案的另一方面，施用组合物约2周。
在一个实施方案中，在治疗1或2周后，人类受试者的总鼻部症 状评分(TNSS)与基线相比降低了至少40％，优选地至少50％。在另 一个实施方案中，在治疗1或2周后，人类受试者的总眼部症状评分 (TOSS)与基线相比降低了至少30％，优选地至少40％。在本发明的一方面，总鼻部症状评分(TNSS)和总眼部症状评分(TOSS)可以被观 察为瞬时的或反射性的或两者。
在本发明的上下文中，总鼻部症状评分(TNSS)的评估包括从基线 到治疗结束(例如1或2周)的鼻充血、鼻溢、瘙痒和打喷嚏的评分总 和。总眼部症状评分(TOSS)的进一步评估包括从基线到治疗结束的眼 瘙痒、流泪/含泪眼和眼睛发红。
在一个实施方案中，受试者罹患持续性过敏性鼻炎，并且被治疗 4或6周。
在另一个实施方案中，受试者对过敏原表现出阳性皮肤点刺试 验。或者，受试者还可以表现出显示过敏症的阳性血液试验。
在又另一个实施方案中，所述方法涉及在治疗1或2周后受试者 没有显著的治疗相关性副作用。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的儿科受试者中 治疗季节性过敏性鼻炎和/或与季节性过敏性鼻炎相关的鼻部症状的 方法，其包括向所述受试者经鼻施用包含糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定的协同组合，其中所述组合为药物组合物的形式，所述药物组合物 包含重量比为约1:5至约1:60或约1:13.3至约1:53.2(基于奥洛他定 游离碱的等效重量)的糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定。
在一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的小儿中治疗过敏 性鼻炎的方法，其包括向所述人经鼻施用有效量的包含莫美他松或其 盐和奥洛他定或其盐的固定剂量药物组合物，其中(i)组合物以所述人每只鼻孔1次喷雾每天两次经鼻施用，并且(ii)每次喷雾包含重量比 为约1:5至约1:60或约1:13.3至约1:53.2(基于奥洛他定游离碱的等 效重量)的莫美他松或其盐与奥洛他定或其盐。在一个实施方案中，每次喷雾提供约665mcg盐酸奥洛他定和约25mcg糠酸莫美他松。 相对于单独使用莫美他松或奥洛他定，所述方法可以减少至少一种治 疗相关性副作用(例如鼻出血和嗜睡)。例如，所述方法可以在受试者 中提供季节性过敏性鼻炎和/或与季节性过敏性鼻炎相关的鼻部症状的有效治疗，同时降低嗜睡和鼻出血的发生率。在另一个实施方案中， 所述方法可以在受试者中提供季节性过敏性鼻炎和/或与季节性过敏 性鼻炎相关的鼻部症状的有效治疗，而没有明显的嗜睡和/或引起鼻 出血。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的儿科受试者中 治疗常年性过敏性鼻炎和/或与常年性过敏性鼻炎相关的鼻部症状的 方法，其包括向所述受试者经鼻施用包含糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定的组合(例如，协同组合)，其中所述组合为药物组合物的形式，所 述药物组合物包含重量比为约1:5至约1:60或约1:13.3至约1:53.2(基 于奥洛他定游离碱的等效重量)的糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定。在 一个实施方案中，药物组合物的每次喷雾提供约665mcg盐酸奥洛他定和约25mcg糠酸莫美他松。
在此实施方案的一方面，每次喷雾包含约25mcg糠酸莫美他松 和等效于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定。在此实施方案的一方 面，药物组合物是包含颗粒形式的莫美他松或其盐和溶液形式的奥洛 他定或其盐的悬浮液。在此实施方案的一方面，以每只鼻孔1次喷雾每天两次施用组合物，持续至少1周时间段。在此实施方案的又另一 方面，过敏性鼻炎选自常年性过敏性鼻炎、持续性过敏性鼻炎、季节 性过敏性鼻炎和与其相关的鼻部和/或非鼻部症状。在一个优选的方面，过敏性鼻炎是季节性过敏性鼻炎和/或与其相关的鼻部症状。在 此实施方案的又另一方面，(i)在治疗2周后，人总鼻部症状评分(TNSS) 与基线相比降低了至少50％，和/或(ii)在治疗2周后，人总眼部症状 评分(TOSS)与基线相比降低了至少40％，和/或(iii)在治疗2周后，在 人中未观察到明显的治疗相关副作用。在所述实施方案的一方面，人 对过敏原表现出阳性皮肤点刺试验。在所述实施方案的一方面，治疗 相关副作用包括嗜睡或鼻出血或其组合。
另一个实施方案是一种在儿科受试者中治疗过敏性鼻炎的方法， 其中所述受试者对过敏原表现出阳性皮肤点刺试验。可以通过用含有 少量豚草过敏原的针或销点刺皮肤来进行皮肤点刺试验。在一个实施 方案中，在施用如本文所述的奥洛他定和莫美他松的组合之前，对受试者进行皮肤点刺试验，并导致水疱直径比阴性对照例如盐水大至少 3mm。
可以向儿科受试者施用本文所述的治疗方法，而所述受试者没有 表现出任何明显的治疗相关副作用，例如在治疗1或2周后。
在本发明的上下文中，治疗相关副作用可包括但不限于眼部病症 (例如结膜炎)、胃肠道病症(例如腹胀、腹泻、消化不良、吞咽困难和 胃溃疡、痔疮出血、高氯血症、恶心和呕吐以及牙痛)、全身病症(例如疲劳、局部肿胀、外周水肿、疼痛和发热)、感染和侵染(例如口腔 疱疹和上呼吸道感染)、损伤、中毒和手术并发症、肌骨骼和结缔组 织病症(例如关节痛)、神经系统病症(例如注意力障碍、头晕、味觉障 碍、嗜睡和头痛)、生殖系统和乳房病症(例如痛经)、呼吸系统、胸部和纵隔病症(例如鼻出血、咽干、呼吸困难、鼻出血、鼻充血、鼻腔 不适、呼吸道出血、鼻溢、咽喉刺激和上呼吸道咳嗽综合症)、皮肤 和皮下组织病症(例如皮疹和荨麻疹)。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的儿科受试者中 治疗季节性过敏性鼻炎和/或与季节性过敏性鼻炎相关的鼻部症状的方法，其包括向所述受试者经鼻施用包含糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定的协同组合，其中所述组合为药物组合物的形式，所述药物组合物 包含重量比为约1:5至约1:60或约1:13.3至约1:53.2(基于奥洛他定 游离碱的等效重量)的糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定。在一个实施方 案中，药物组合物的每次喷雾提供约665mcg盐酸奥洛他定和约25 mcg糠酸莫美他松。
a)包含莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐的固定剂量药物组合 物可以儿科受试者每只鼻孔1次喷雾每天两次经鼻施用，持续至少1 周或2周。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的儿科受试者中 治疗季节性过敏性鼻炎和/或与季节性过敏性鼻炎相关的鼻部症状的 方法，其包括向所述人经鼻施用包含糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定的协同组合，其中所述组合为药物组合物的形式，所述药物组合物包含 重量比为约1:13.3至约1:53.2(基于奥洛他定游离碱的等效重量)的颗 粒形式的糠酸莫美他松和溶液形式的盐酸奥洛他定，其中所述组合物 以人的每只鼻孔1次喷雾每天两次施用，持续至少1周，其中所述方 法减少了至少一种不良事件。在此实施方案的一方面，每天两次施用组合物，持续2周。在此实施方案的另一方面，每次喷雾包含约25mcg糠酸莫美他松和约665mcg盐酸奥洛他定。在此实施方案的又另一方 面，(i)在治疗2周后，人总鼻部症状评分(TNSS)与基线相比降低了至 少50％，和/或(ii)在治疗2周后，人总眼部症状评分(TOSS)与基线相 比降低了至少40％，和/或(iii)在治疗2周后，在人中未观察到明显的 治疗相关副作用。在所述实施方案的一方面，人对过敏原表现出阳性 皮肤点刺试验。优选地，治疗相关副作用包括嗜睡或鼻出血或其组合。
在本发明的一方面，可以施用固定剂量药物组合物，持续约1周、 2周、4周、6周或8周时间段。优选地，固定剂量药物组合物以儿 科受试者每只鼻孔1次喷雾每天两次施用，持续1周或2周。在所述 实施方案的另一方面，组合物的每次喷雾包含等效于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约25mcg糠酸莫美他松。优选地，组合物的 每次喷雾包含约665mcg盐酸奥洛他定(等效于约600mcg奥洛他定) 和约25mcg糠酸莫美他松。在又另一方面，组合物不具有令人不快 的气味和味道。在所述实施方案的又另一方面，在治疗1周或2周后， 人受试者的总鼻部症状评分(TNSS)与基线相比降低了至少40％或至 少50％。在所述实施方案的又另一方面，在治疗1周或2周后，人总 眼部症状评分(TOSS)与基线相比降低了至少30％或至少40％。在所 述实施方案的又另一方面，所述方法减少治疗相关副作用。优选地， 治疗相关副作用包括嗜睡或鼻出血或其组合。在所述实施方案的又另 一方面，人受试者是对过敏原表现出阳性皮肤点刺试验的患者。
在一方面，本发明涉及重量比为约1:5至约1:60或约1:12至约 1:53的莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐用于制造用于在有需要的 儿科受试者中治疗过敏性鼻炎的本发明的固定剂量药物组合物的用 途。在一方面，固定剂量药物组合物是莫美他松或其盐以颗粒形式(例 如，具有约1至约20μm或约1至约15μm的平均粒径)存在并且奥洛他定或其盐以溶解形式存在的悬浮液。在又另一方面，组合物不具 有令人不快的气味和味道。在一个实施方案中，药物组合物的每次喷 雾提供约665mcg盐酸奥洛他定和约25mcg糠酸莫美他松。
在一个单独的实施方案中，本发明涉及一种在有需要的儿科受试 者中减轻与鼻炎相关的症状的方法，所述方法包括向所述受试者经鼻 施用有效量的包含重量比为约1:5至约1:60或约1:12至约1:53的莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐的固定剂量药物组合物，持续约1或 2周。
在又另一个实施方案中，本发明涉及一种在有需要的小儿中减轻 与过敏性鼻炎相关的症状的方法，其包括向所述人类经鼻施用有效量 的包含莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐的固定剂量药物组合物，其 中(i)所述组合物以人的每只鼻孔1次喷雾每天两次经鼻施用，并且(ii) 每次喷雾包含重量比为约1:5至约1:60或约1:12至约1:53的莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐，持续约1周或2周(基于奥洛他定游离 碱的等效重量)，并且其中所述组合物以人的每只鼻孔1次喷雾每天 两次施用，持续至少1周，其中所述方法减少了至少一种不良事件。 在此实施方案的一方面，每次喷雾包含约25mcg糠酸莫美他松和等 效于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定。在此实施方案的一方面，药物组合物是包含颗粒形式的莫美他松或其盐和溶液形式的奥洛他 定或其盐的悬浮液。在此实施方案的一方面，以每只鼻孔1次喷雾每 天两次施用组合物，持续至少1周时间段。在此实施方案的又另一方 面，过敏性鼻炎选自常年性过敏性鼻炎、持续性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎和与其相关的鼻部和/或非鼻部症状。在一个优选的方面， 过敏性鼻炎是季节性过敏性鼻炎和/或与其相关的鼻部症状。在此实 施方案的又另一方面，(i)在治疗2周后，人总鼻部症状评分(TNSS)与基线相比降低了至少50％，和/或(ii)在治疗2周后，人总眼部症状 评分(TOSS)与基线相比降低了至少40％，和/或(iii)在治疗2周后，在 人中未观察到明显的治疗相关副作用。在所述实施方案的一方面，人 对过敏原表现出阳性皮肤点刺试验。在所述实施方案的一方面，症状 包括鼻溢、鼻充血、鼻痒、打喷嚏、眼睛瘙痒/灼热、流泪/含泪眼、眼睛发红、耳或腭瘙痒、咳嗽、眼瘙痒、流泪过多、头痛、疲劳和不 适。在所述实施方案的又另一方面，治疗相关副作用包括嗜睡或鼻出 血或其组合。
与单独的莫美他松或其盐或奥洛他定或其盐的经鼻施用相比，药 物组合物的施用可以更快地(例如，在少于30分钟内，例如在约15 分钟内，例如在10分钟内起效)缓解过敏性鼻炎的一种或多种症状(例 如鼻部症状或眼部症状)。在另一个实施方案中，与单独的莫美他松 或其盐或奥洛他定或其盐的经鼻施用相比，所述施用可以在暴露于环境暴露室(EEC)(例如豚草花粉浓度为3500±500个颗粒/m3持续6小 时的暴露室)的受试者中更快地(例如，在少于15分钟内，例如在约 10分钟内起效)缓解过敏性鼻炎的一种或多种症状(例如鼻部症状)。
又另一个实施方案是一种在有需要的儿科人类受试者中对与过敏性鼻炎相关的症状缓解更快起效的方法，其包括每只鼻孔一次喷雾 每天两次经鼻施用包含莫美他松或其盐(例如糠酸莫美他松)和奥洛他 定或其盐(例如盐酸奥洛他定)的固定剂量药物组合物。与施用单独的 莫美他松或其盐或单独的奥洛他定或其盐相比，所述方法可以对一种或多种症状缓解更快起效。每次喷雾可包含重量比为约1:5至约 1:60(例如重量比为约1:12至约1:53、约1:13.3至约1:50、或约1:18 至约1:40)(基于奥洛他定游离碱的等效重量)的莫美他松或其盐和奥 洛他定或其盐(例如，每次喷雾包含约12.5mcg、约25mcg、约37.5mcg、约50mcg或约62.5mcg的莫美他松或其盐(例如约50mcg糠 酸莫美他松)和等效于约300mcg、约450mcg、约600mcg、约750mcg或约900mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定(例如约665mcg盐酸奥洛他 定))。在一个实施方案中，药物组合物的每次喷雾提供约665mcg盐 酸奥洛他定和约25mcg糠酸莫美他松。施用可以在30分钟内，例如 在15分钟内或在10分钟内缓解一种或多种症状。在另一个实施方案 中，施用可以在暴露于环境暴露室(EEC)(例如豚草花粉浓度为 3500±500个颗粒/m3达6小时的暴露室)的受试者中在少于15分钟内， 例如在约10分钟内缓解过敏性鼻炎的一种或多种症状(例如鼻部症 状)。
又另一个实施方案是一种治疗罹患过敏性鼻炎的儿科人类受试 者的方法，其包括向所述受试者施用药物组合物以用于每只鼻孔一次 喷雾每天两次经鼻施用的步骤，其中(i)所述药物组合物在15分钟内 起效用于治疗过敏性鼻炎，并且(ii)药物组合物的每次喷雾均包含约 25mcg糠酸莫美他松和约665mcg盐酸奥洛他定。
又另一个实施方案是一种治疗罹患过敏性鼻炎的儿科人类受试 者的方法，其包括以下步骤：
(a)向儿科受试者开出固定剂量药物组合物的处方，用于每只鼻 孔一次喷雾每天两次经鼻施用，其中所述固定剂量药物组合物包含莫 美他松或其盐(例如糠酸莫美他松)和奥洛他定或其盐(例如盐酸奥洛他定)，并且每次喷雾包含重量比为约1:5至约1:60(例如重量比为约 1:12至约1:53、约1:13.3至约1:50、或约1:18至约1:40)(基于奥洛 他定游离碱的等效重量)的莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐(例如，每次喷雾包含约12.5mcg、约25mcg、约37.5mcg、约50mcg或约 62.5mcg莫美他松或其盐(例如约50mcg糠酸莫美他松)和等效于约 300mcg、约450mcg、约600mcg、约750mcg或约900mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定(例如约665mcg盐酸奥洛他定))，
响应于以下情况开处方：(i)药物组合物销售为(A)与单独的莫美 他松或其盐(例如25mcg糠酸莫美他松)或奥洛他定或其盐(例如665 mcg盐酸奥洛他定)的经鼻施用相比，提供更快起效(例如少于30分钟 内，例如15分钟内，例如10分钟内起效)，以缓解过敏性鼻炎的一 种或多种症状(例如，鼻部症状)，(B)在15分钟(或30分钟)内缓解过 敏性鼻炎的一种或多种症状，以及(ii)人类受试者被诊断为罹患过敏 性鼻炎，或(C)与单独的莫美他松或其盐或奥洛他定或其盐的经鼻施 用相比，更快起效(例如在15分钟内，例如在约10分钟内)，以缓解 暴露于环境暴露室(EEC)(例如豚草花粉浓度为3500±500颗粒/m3持 续6小时的环境暴露室)的受试者的过敏性鼻炎的一种或多种症状(例 如，鼻部症状)。(D)使暴露于环境暴露室(EEC)(例如豚草花粉浓度为 3500±500颗粒/m3达6小时的环境暴露室)的受试者的过敏性鼻炎的 一种或多种的症状(例如鼻部症状)在15分钟内，例如在约10分钟内 缓解；以及
(b)向所述受试者施用所述处方药物组合物。在一个优选的实施 方案中，固定剂量药物组合物的每次喷雾提供25mcg糠酸莫美他松 和665mcg盐酸奥洛他定。
又另一个实施方案是一种治疗罹患过敏性鼻炎(例如季节性过敏 性鼻炎或常年性过敏性鼻炎)的儿科人类受试者的方法，其包括向所 述受试者施用开处方的固定剂量药物组合物，以用于每只鼻孔一次喷 雾每天两次经鼻施用的步骤，其中固定剂量药物组合物包含莫美他松或其盐(例如糠酸莫美他松)和奥洛他定或其盐(例如盐酸奥洛他定)， 并且每次喷雾包含重量比为约1:5至约1:60(例如重量比为约1:12至 约1:53、约1:13.3至约1:50、或约1:18至约1:40)(基于奥洛他定游 离碱的等效重量)的莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐(例如，每次喷 雾包含约12.5mcg、约25mcg、约37.5mcg、约50mcg或约62.5mcg 莫美他松或其盐(例如约50mcg糠酸莫美他松)和等效于约300mcg、 约450mcg、约600mcg、约750mcg或约900mcg奥洛他定的盐酸 奥洛他定(例如约665mcg盐酸奥洛他定))。响应于以下情况对药物组 合物开处方：(a)药物组合物销售为(A)与单独的莫美他松或其盐(例如50mcg糠酸莫美他松)或奥洛他定或其盐(例如665mcg盐酸奥洛他定) 的经鼻施用相比，提供更快起效(例如少于30分钟内，例如15分钟 内，例如10分钟内起效)，以缓解过敏性鼻炎的症状(例如，鼻部症状)， 或(B)在15分钟(或30分钟)内缓解过敏性鼻炎的一种或多种症状，以 及(b)人类受试者被诊断为罹患过敏性鼻炎。在一个优选的实施方案中，固定剂量药物组合物的每次喷雾提供25mcg糠酸莫美他松和665 mcg盐酸奥洛他定。
另一个实施方案涉及一种减少儿科受试者的鼻灌洗液中的嗜酸 性粒细胞计数的方法，所述方法通过经鼻施用有效量的包含重量比为 约1:5至约1:60(基于奥洛他定游离碱的等效重量)的莫美他松或其盐 和奥洛他定或其盐的固定剂量药物组合物来进行，其中与莫美他松或 其盐或奥洛他定或其盐作为单一疗法施用时所提供的嗜酸性粒细胞计数相比，所述方法使嗜酸性粒细胞计数减少更多。嗜酸性粒细胞计 数可以通过任何已知技术，例如使用血细胞计数器来测定。在一个实 施方案中，所述方法包括每只鼻孔一次喷雾每天两次施用药物组合 物，其中每次喷雾包含25mcg糠酸莫美他松和665mcg盐酸奥洛他定。
又另一个实施方案涉及一种减少儿科受试者的鼻灌洗液中的总 细胞计数的方法，所述方法通过经鼻施用有效量的包含重量比为约 1:5至约1:60(基于奥洛他定游离碱的等效重量)的莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐的固定剂量药物组合物来进行，其中与莫美他松或其 盐或奥洛他定或其盐作为单一疗法施用时所提供的总细胞计数相比， 所述方法使总细胞计数减少更多。在一个实施方案中，所述方法包括 每只鼻孔一次喷雾每天两次施用药物组合物，其中每次喷雾包含25mcg糠酸莫美他松和665mcg盐酸奥洛他定。
在本发明的上下文中，嗜酸性粒细胞计数和总细胞计数可以使用 各种仪器例如血细胞计数器来测量。可以使用诸如全身体积描记法(Buxco Research Systems,Wilmington,NC,USA)的仪器来确定打喷嚏 反应。
在本发明的上下文中，包含莫美他松或其盐、奥洛他定或其盐的 固定剂量药物组合物优选地与一种或多种药学上可接受的赋形剂(例 如，螯合剂、防腐剂、缓冲剂、表面活性剂、等渗剂、掩味剂、助悬剂、湿润剂、抗氧化剂和稀释剂)一起以鼻喷雾剂形式提供在容器以 及提供其使用和施用说明的试剂盒中。药物组合物可以例如具有2014 年9月4日提交的国际专利申请号PCT/IB2014/064251、2014年9月 11日提交的美国专利申请号14/483,837、2015年3月18日提交的美 国专利申请号14/662,128、2016年6月15号提交的美国专利申请号15/183,534以及2016年7月14日提交的美国专利申请号15/210,692 中描述的任一种制剂，所述专利各自以引用方式整体并入本文中。
所述药物组合物可以使用鼻喷雾装置(例如，能够在受试者的鼻 孔中递送雾状喷雾以对鼻粘膜进行局部作用的装置)经鼻施用。
药物组合物
药物组合物可以包含有效量的莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐。莫美他松或其盐的有效量可以在约0.01mg至约10mg或优选地 约0.02mg至约5mg的范围内。药物组合物中奥洛他定或其盐的有效量可以在约0.05mg至约20mg或优选地约0.1mg至约15mg的范 围内。
对于通过鼻途径的每日施用，药物组合物中莫美他松或其盐的有 效量可以在约10mcg至约500mcg或优选地约20mcg至约400mcg 的范围内，并且奥洛他定或其盐的有效量可以在约50mcg至约7000 mcg或优选地约100mcg至约5400mcg的范围内。
如本文所用，术语“平均粒径(average particle size)”(或同义地“平 均粒径(mean particle size)”)是指颗粒的分布，其中所测量的所有颗粒的约50体积％具有的尺寸小于所定义的平均粒径值，并且所测量的 所有颗粒的约50体积％具有的粒径大于所定义的平均粒径值。这可 以由术语“D50”或“d(0.5)”来鉴定。平均粒径可以使用各种技术例如显微 镜、激光衍射、光子相关光谱法(PCS)和库尔特原理(Coulter’s principle) 进行测量。
术语“Cmax”是血浆中药物(例如莫美他松或奥洛他定)的最大浓 度。
术语“Tmax”是达到峰值(最大)血浆药物浓度的时间。
术语“AUC0-∞”是在外推至无穷大的平均的血浆浓度-时间曲线下 面积。所述曲线下面积被计算为从时间0外推到无穷大的血浆浓度- 时间曲线下面积的算术平均值。
术语“AUCτ”是在稳态下给定剂量在一个给药间隔内达到的药物 的血浆、血清或血液浓度对比时间曲线的曲线下面积。在稳态下测量 时间τ的曲线下面积，其中τ是给药间隔的长度。
术语“水胶体”是指亲水性胶体颗粒(例如，亲水性聚合物)分散在 水中的胶体体系。水胶体体系可以凝胶状态或溶胶(液体)状态存在。 在悬浮液组合物中，水胶体用作增稠剂、稳定剂和助悬剂。水胶体的 非限制性实例包括黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、藻酸盐、 淀粉、琼脂、角叉菜胶、明胶、微晶纤维素(MCC)和羧甲基纤维素钠 (CMC钠)的混合物(例如，Avicel(购自FMC Biopolymer,Philadelphia,PA)、MCC和CMC钠的混合物(钠CMC含量为8.3-13.8％) 和纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠)。优选地，水胶体包括黄原胶 或羧甲基纤维素钠。
本发明的一些实施方案提供了包含羧甲基纤维素钠的组合物。在 一些实施方案中，组合物包含约0.08％至约2％的羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，组合物包含约0.1重量％至约1.5重量％的羧甲基 纤维素钠。在一些实施方案中，组合物包含约0.12重量％至约1重量％的羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，组合物包含约0.15重量％至 约0.75重量％的羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，组合物包含约 0.083重量％的羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，组合物包含 0.0830重量％的羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，组合物包含约 0.1重量％的羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，组合物包含0.0996重量％的羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，组合物包含约0.7重 量％的羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，组合物包含0.6656重量％ 的羧甲基纤维素钠。
术语“容器”是指单个单位剂量容器或多剂量容器。合适的单个单 位剂量容器或多剂量容器包括但不限于玻璃、铝、聚丙烯或高密度聚 乙烯，例如使用吹填密封制造技术生产的高密度聚乙烯容器。在一个 实施方案中，容器是以细雾的形式递送药物组合物的喷雾器。喷雾器通常包括含有药物组合物的容器、与容器密封(例如，气密接合)的泵、 可移除地接收泵的顶部的致动器以及与容器和致动器可移除地接合 的盖。
一个实施方案是一种用于向人经鼻施用的稳定的固定剂量的水 性药物组合物(例如，包含在容器中)，其中所述组合物包含约0.001 重量％至约0.075重量％的莫美他松或其盐和约0.5重量％至约0.8重 量％的奥洛他定或其盐。
药物组合物可以是呈溶液或悬浮液的形式，但是优选地，所述组合物是呈悬浮液的形式(更优选地，单相悬浮液)，其中莫美他松或其 盐以颗粒形式存在并且奥洛他定或其盐以溶解形式存在。莫美他松或 其盐和奥洛他定或其盐以约1:3至约1:106，或约1:5至约1:53，或优 选地约1:5至约1:36的重量比存在。在一个实施方案中，莫美他松或 其盐和奥洛他定或其盐的重量比为约1:10至约1:53或约1:12至约 1:30。
组合物优选地还包含水胶体。在一个实施方案中，组合物是悬浮 液并包含足够量的水胶体，以防止在25±2℃和60％±5％相对湿度(RH) 下或在40±2℃和75％±5％RH下储存3或6个月后发生相分离(即颗 粒和溶液的分离)。在一个实施方案中，水性药物组合物是单相悬浮液，其即使在25±2℃和60％±5％RH下或在40±2℃和75％±5％RH下 储存3或6个月后仍保持单相悬浮液。
另一个实施方案是水性药物组合物，其包含(a)莫美他松或其盐、 (b)奥洛他定或其盐和(c)包含纤维素材料的原纤维网络。原纤维网络 可具有原纤维间空间。在一实施方案中，原纤维间空间包含一个或多 个莫美他松颗粒。在一些实施方案中，莫美他松或其盐以平均粒径小 于约15μm的颗粒形式存在。在其他实施方案中，莫美他松颗粒在原纤维网络内等距或基本等距地间隔。相邻莫美他松颗粒之间的平均距 离可以足够间隔开，以提供固定量(或有效量)的莫美他松(或其盐)和 奥洛他定(或其盐)的一致递送，例如30、56、60、120或240个剂量(例 如通过鼻喷雾施用)。在一些实施方案中，原纤维网络至少部分负责本发明的组合物向靶位点提供固定量或有效量的活性成分的一致给 药的能力。此类组合物中的奥洛他定或其盐可以是溶解形式。
与水性悬浮液结合使用的术语‘稳定的’是指组合物当摇动并随后 在环境条件下储存至少24小时后在目视检查时不显示相分离。优选 地，此类稳定的组合物在至少3天或至少5天或至少7天的时间段内不显示相分离。一方面，本发明的‘稳定的’组合物在环境条件下(在约 25℃和约60％的相对湿度下)储存至少6个月后，在摇动(例如，持续1分钟)和目视检查时显示没有结块形成并且总杂质含量不超过1.0％。
在本发明的上下文中，可以通过各种分析技术，例如HPLC、 LC-MS、TLC等来测定药物含量和杂质。
观察到，当制备包含莫美他松或其盐和奥洛他定或其盐的各种用 于经鼻施用的药物组合物时，所述组合物通常在悬浮液组合物中显示 出物理分离。这种物理不稳定性进一步导致缺乏剂量均匀性。令人惊 讶地发现，在悬浮液组合物中添加一定浓度(例如至少约0.1重量％的 浓度)的水胶体产生了适合于经鼻施用的物理稳定的组合物(没有分 离)。
另一个实施方案是一种用于向人经鼻施用的稳定的固定剂量的 水性药物悬浮液组合物(例如，包含在容器中)，其中所述组合物包含约0.025重量％至约0.05重量％的莫美他松或其盐、约0.6重量％至 约0.7重量％的奥洛他定或其盐和水胶体。
又另一个实施方案是一种用于向人经鼻施用的稳定的固定剂量 的水性药物悬浮液组合物(例如，包含在容器中)，其中所述组合物包含约0.025重量％至约0.05重量％的莫美他松或其盐、约0.6重量％ 至约0.7重量％的奥洛他定或其盐和包括羧甲基纤维素钠和黄原胶的 水胶体。水胶体可以组合物的至少约0.1重量％的浓度存在。
又另一个实施方案是一种用于向人经鼻施用的稳定的固定剂量 的水性药物悬浮液组合物(例如，包含在容器中)，其包含约0.025重 量％至约0.05重量％的糠酸莫美他松、约0.6重量％至约0.7重量％的 盐酸奥洛他定和包含黄原胶的水胶体。黄原胶可以组合物的至少约 0.1重量％或优选地约0.3重量％至约3重量％的浓度存在。
又另一个实施方案是用于向人经鼻施用的稳定的固定剂量的水 性药物悬浮液组合物(例如，包含在容器中)，其包含约0.025重量％ 至约0.05重量％的糠酸莫美他松、约0.6重量％至约0.7重量％的盐酸奥洛他定和包含羧甲基纤维素钠的水胶体。羧甲基纤维素钠可以组 合物的至少约0.1重量％或优选地约0.1重量％至约3重量％的浓度存 在。
又另一个实施方案是用于向人经鼻施用的呈悬浮液形式的稳定 的固定剂量水性药物组合物(例如，包含在容器中)，其包含莫美他松或其药学上可接受的盐、奥洛他定或其药学上可接受的盐、水胶体(例 如，其浓度为组合物的至少约0.1重量％)和药学上可接受的赋形剂。
本领域技术人员还应理解，为了改善本发明组合物的物理性质、 外观或气味，可以根据需要添加一种或多种其他药学上可接受的赋形 剂。合适的药学上可接受的赋形剂包括但不限于螯合剂、防腐剂、缓 冲剂、表面活性剂、等渗剂、掩味剂、抗氧化剂、湿润剂、pH调节 剂及任何前述赋形剂的任何组合。
可用于制备水性鼻喷雾组合物的合适的表面活性剂可包括阴离 子、阳离子、非离子或两性离子表面活性剂中的一种或多种。
可用于水性鼻喷雾剂悬浮液中的合适的表面活性剂的实例可以 选自但不限于聚乙氧基化脱水山梨糖醇衍生物，例如聚山梨醇酯、其 通过使脱水山梨糖醇酯与环氧乙烷反应产生的醚乙氧基化物、聚氧乙 烯烷基苯酚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯烷基-芳基醚、聚氧乙烯 单月桂酸酯、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、 聚氧乙烯酯或混合的脂肪和树脂酸、聚氧乙烯山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯十三烷基醚、混合的脂肪和树脂酸的聚氧乙烯脱水山梨糖醇 酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油 酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯油基醚、 聚氧乙烯十三烷基醚、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯 二醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯鲸蜡 基醚、聚氧乙烯氧化丙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯羊毛脂衍生物、油酸钠、季铵衍生物、油酸钾、N-鲸蜡基N-乙基吗啉硫酸乙酯、月桂基硫酸钠或其混合物。优选的表面活性剂是聚乙氧基 化的脱水山梨糖醇衍生物(例如聚山梨醇酯80)。相对于组合物的总重 量，表面活性剂的量可以在约0.001％至约1重量％的范围内。
为了提高水性鼻喷雾剂悬浮液在施用至鼻粘膜时被耐受的能力， 将其配制为等渗的是有利的。可以通过改变存在于水性鼻喷雾剂悬浮 液中除了莫美他松、奥洛他定和任何其他存在的物质之外的物质的量 和/或通过以赋予等渗所需的浓度添加等渗剂(优选地生理耐受的盐， 例如氯化钠或氯化钾，或生理耐受的多元醇，例如糖醇，特别是山梨糖醇或甘油)来设定渗透压。
可用于水性鼻喷雾剂悬浮液中的合适防腐剂的实例包括但不限 于苯甲醇、卤化季铵、苯甲醇、硫柳汞和依地酸二钠。卤化季铵防腐 剂是优选的。合适的卤化季铵防腐剂包括聚季铵盐-1和苯扎卤铵。优选的苯扎卤铵包括苯扎氯铵和苯扎溴铵。相对于组合物的总重量，水 性鼻喷雾剂悬浮液中存在的防腐剂的量可以在约0.005至约0.2重 量％的范围内。优选地，相对于组合物的总重量，防腐剂以约0.02 重量％的浓度存在。
可用于水性鼻喷雾剂悬浮液中的合适的螯合剂的实例包括但不 限于依地酸二钠(EDTA)、依地酸三钠、依地酸四钠和乙二胺五乙酸 酯，优选地EDTA。相对于组合物的总重量，存在于本发明的水性鼻喷雾剂悬浮液中的螯合剂的量可以在约0.0002至约0.5重量％的范围 内。
可用于水性鼻喷雾剂悬浮液中的合适缓冲剂的实例包括但不限 于柠檬酸、乙酸、富马酸、盐酸、苹果酸、硝酸、磷酸、丙酸、硫酸、 酒石酸、磷酸盐(例如磷酸氢二钠，例如七水合磷酸氢二钠)或其组合。 本发明的悬浮液可包含足以将组合物的pH维持在约3至约6下的量 的缓冲剂。优选地，相对于组合物的总重量，缓冲剂的量在约0.005％ 至约1重量％的范围内。
可用于水性鼻喷雾剂悬浮液中的合适的甜味剂/掩味剂的实例包 括但不限于三氯蔗糖、奇异果甜蛋白(例如踝蛋白(Talin)(R))、蔗糖、 糖精(包括盐形式，例如钠盐和钙盐)、果糖、葡萄糖、右旋糖、玉米 糖浆、阿斯巴甜、乙酰舒泛-K、木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、甘草 酸铵、纽甜、甘露醇、桉树油、樟脑以及天然或人工调味剂或调味剂 (例如薄荷醇、薄荷、香草、橙子等)、或这些试剂中两种或多种的组 合。特别优选的掩味剂是三氯蔗糖。相对于组合物的总重量，存在于 水性鼻喷雾剂悬浮液中的甜味剂/掩味剂的量可以在约0.01％至约1 重量％的范围内。
可用于水性鼻喷雾剂悬浮液中的合适的抗氧化剂的实例包括但 不限于抗坏血酸、α-生育酚(维生素E)、丁基化羟基茴香醚、丁基化 羟基甲苯、谷胱甘肽以及任何前述抗氧化剂的任何组合。相对于组合 物的总重量，存在于水性鼻喷雾组合物中的抗氧化剂的量可以在约 0.0002％至约0.5重量％的范围内。
可用于水性鼻喷雾剂悬浮液中的合适的湿润剂的实例包括但不 限于甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、丙二醇或其混合物，其与合适的湿 润剂载体例如水混合。相对于组合物的总重量，存在于水性鼻喷雾剂 悬浮液中的湿润剂的量可以在约0.0002％至约0.5重量％的范围内。
合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠和盐酸。
在本发明的上下文中，用于经鼻施用的药物稳定的固定剂量悬浮 液组合物可以具有约3.3与约4.1之间或约3.5与约3.9之间的pH。本发明人发现，盐酸奥洛他定在pH 5至5.5下从固定剂量的组合水性悬浮液中结晶出来。然而，盐酸奥洛他定在pH约3.3至约4.1下仍溶解于水性悬浮液中。
水性药物组合物优选地基本上不含盐酸奥洛他定的晶体。在一个 实施方案中，基于组合物中盐酸奥洛他定的100％总重量，水性药物 组合物含有小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.2％或小于0.1％的结晶盐酸奥洛他定。在另一个实施方案中，水性药物组合物在 25±2℃和60％±5％RH下或在40±2℃和75％±5％RH下储存3或6个 月后基本上不含盐酸奥洛他定的晶体。在又另一个实施方案中，在 25±2℃和60％±5％RH下或在40±2℃和75％±5％RH下储存3或6个 月后，基于组合物中盐酸奥洛他定的100％总重量，水性药物组合物 含有小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.2％或小于0.1％的结晶盐 酸奥洛他定。
组合物的渗透压可以在约200mOsm/kg至约400mOsm/kg或约 250mOsm/kg至约350mOsm/kg的范围内。组合物的粘度可以是约 10cps至约200cps或优选地是约20cps至约150cps。
在又另一方面，药物组合物为悬浮液形式，并且含有平均粒径范 围为约1μm至约20μm或优选地约1μm至约15μm的颗粒形式的 糠酸莫美他松。一方面，当通过显微镜技术测定时，本发明的悬浮液药物组合物具有小于15μm的平均粒径。
在又另一方面，药物组合物在向人经鼻施用(例如，作为鼻喷雾 剂)等效于200mcg莫美他松或其盐的剂量后，会导致(a)莫美他松或 其盐的曲线下面积(AUC)0-∞为约50pg·hr/mL至约140pg·hr/mL，优 选地约68pg·hr/mL至约124pg·hr/mL，(b)莫美他松或其盐的Cmax为6.5pg/mL至约16pg/mL，优选地约8.6pg/mL至约12.9pg/mL， (c)莫美他松或其盐的Tmax为约15分钟至约120分钟，或(d)任何前述 参数的任何组合。
在又另一方面，药物组合物在向人经鼻施用(例如，作为鼻喷雾 剂)等效于2400mcg奥洛他定或其盐的剂量后，会导致(a)奥洛他定或 其盐的AUC0-∞为约42.5·hr/mL至约116.5ng·hr/mL，优选地约56.7 ng·hr/mL至约99.8ng·hr/mL，(b)奥洛他定或其盐的Cmax为约10.3 ng/mL至约24.1ng/ml，优选地约13.8ng/mL至约20.7ng/ml，(c)Tmax为约15分钟至约120分钟，或(d)任何前述参数的任何组合。
在又另一方面，药物组合物在第一次向人经鼻施用(例如，作为 鼻喷雾剂)等效于100mcg莫美他松或其盐(例如糠酸莫美他松)的剂 量后，会导致(a)莫美他松或其盐的曲线下面积(AUC)τ为约12 pg·hr/mL至约73pg·hr/mL，优选地约20pg·hr/mL至约36pg·hr/mL， (b)莫美他松或其盐的Cmax为约3pg/mL至约13pg/mL，优选地约5 pg/mL至约9pg/mL，(c)莫美他松或其盐的Tmax为约15分钟至约120 分钟，或(d)任何前述参数的任何组合。在又另一方面，药物组合物在 稳定状态下对人经鼻施用(例如，作为鼻喷雾剂)等效于100mcg莫美他松或其盐的剂量后(例如每天两次施用100mcg莫美他松或其盐，持续8天后)，会导致(a)莫美他松或其盐的曲线下面积(AUC)τ为约26 pg·hr/mL至约124pg·hr/mL，优选地约40pg·hr/mL至约80 pg·hr/mL，(b)莫美他松或其盐的Cmax为约4pg/mL至约16pg/mL， 优选地约8pg/mL至约12pg/mL，(c)莫美他松或其盐的Tmax为约15 分钟至约120分钟，或(d)任何前述参数的任何组合。
在又另一方面，当作为鼻喷雾剂递送时，药物组合物具有最长轴 为约15-75mm、最短轴为约10-65mm且椭圆度为约1-2的喷雾模式。
在本发明的上下文中，可以通过各种已知的仪器例如动态应力流 变仪或布氏粘度计(Brookfield viscometer)来测定粘度。在一个优选的 实施方案中，由布氏粘度计通过使用旋转主轴测量穿过样品的扭矩传递来测定粘度。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于向人经鼻施用的稳定 的固定剂量的水性药物组合物(例如，包含在容器中)，其中所述组合物包含约0.001重量％至约0.075重量％的糠酸莫美他松一水合物和约 0.5重量％至约0.8重量％的盐酸奥洛他定。
另一个实施方案是一种用于向儿科人类受试者经鼻施用的呈悬 浮液形式的稳定的固定剂量药物组合物(例如，包含在容器中)，其包含糠酸莫美他松一水合物、盐酸奥洛他定和包含浓度为组合物的约0.3重量％的黄原胶的水胶体，其中组合物的pH为约3.5至约3.9。
又另一个实施方案是一种用于向儿科人类受试者经鼻施用的呈 悬浮液形式的稳定的固定剂量药物组合物(例如，包含在容器中)，其包含糠酸莫美他松一水合物、盐酸奥洛他定和包含浓度为组合物的约 0.5重量％的羧甲基纤维素钠的水胶体，其中组合物的pH为约3.5至 约3.9。
又另一个实施方案是一种用于向儿科人类受试者经鼻施用的稳 定的固定剂量药物水性悬浮液组合物(例如，包含在容器中)，其中所述组合物包含(1)约0.025重量％的糠酸莫米松一水合物、(2)约0.665 重量％的盐酸奥洛他定、(3)选自约0.3重量％的黄原胶和约0.5重量％ 的羧甲基纤维素钠的水胶体、(4)约0.02重量％的苯扎氯铵、(5)约0.4 重量％的氯化钠、(6)约0.01重量％的依地酸二钠、(7)约0.94重量％的七水磷酸钠以及(8)约0.01重量％的聚山梨酸酯80。
又另一个实施方案是一种用于向儿科人类受试者经鼻施用的稳 定的固定剂量药物水性悬浮液组合物(例如，包含在容器中)，其中所述组合物包含(1)约0.050重量％的糠酸莫美他松一水合物、(2)约0.665 重量％的盐酸奥洛他定、(3)选自约0.3重量％的黄原胶和约0.5重量％ 的羧甲基纤维素钠的水胶体、(4)约0.02重量％的苯扎氯铵、(5)约0.4 重量％的氯化钠、(6)约0.01重量％的依地酸二钠、(7)约0.94重量％的七水磷酸钠以及(8)约0.01重量％的聚山梨酸酯80。
又另一个实施方案是一种用于向儿科人类受试者经鼻施用的稳 定的固定剂量药物水性悬浮液组合物(例如，包含在容器中)，其中所述组合物包含(1)约0.025重量％的糠酸莫美他松一水合物、(2)约0.665 重量％的盐酸奥洛他定、(3)选自约0.3重量％的黄原胶和约0.5重量％ 的羧甲基纤维素钠的水胶体、(4)约1重量％至约1.2重量％的微晶纤 维素和羧甲基纤维素钠的混合物、(5)约0.02重量％的苯扎氯铵、(6) 约0.4重量％的氯化钠、(7)约0.01重量％的依地酸二钠、(8)约0.94重量％的七水磷酸钠以及(9)约0.01重量％的聚山梨酸酯80。
又另一个实施方案是一种用于向儿科人类受试者经鼻施用的稳 定的固定剂量药物水性悬浮液组合物(例如，包含在容器中)，其中所述组合物包含(1)约0.050重量％的糠酸莫美他松一水合物、(2)约0.665 重量％的盐酸奥洛他定、(3)选自约0.3重量％的黄原胶和约0.5重量％ 的羧甲基纤维素钠的水胶体、(4)约1重量％至约1.2重量％的微晶纤 维素和羧甲基纤维素钠的混合物、(5)约0.02重量％的苯扎氯铵、(6) 约0.4重量％的氯化钠、(7)约0.01重量％的依地酸二钠、(8)约0.94 重量％的七水磷酸钠以及(9)约0.01重量％的聚山梨酸酯80。
又另一个实施方案是一种适合于向儿科人类受试者经鼻施用的 稳定的悬浮液，其包含(a)水性溶剂；(b)悬浮在所述溶剂中的糠酸莫美他松颗粒，所述颗粒的平均粒径为约1至约20μm；(c)溶解在溶剂 中的盐酸奥洛他定；以及(d)水胶体，所述悬浮液的粘度在约20cps 至约150cps的范围内。在一个优选的实施方案中，悬浮液的pH为 约3.5-3.9，并且渗透压范围为约250mOsm/kg至约350mOsm/kg。 在一个实施方案中，悬浮液还包含螯合剂、防腐剂、缓冲剂、表面活 性剂、等渗剂和任选地pH调节剂。
优选地，本发明的悬浮液仅具有一个相(即，它们优选地是单相 悬浮液)。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种试剂盒，其包括用于经鼻 施用的包含在容器中的本发明的稳定的固定剂量的水性药物组合物 以及包含关于所述药物组合物的使用说明的包装插页。在一个优选的 实施方案中，容器是具有致动器的喷雾器的一部分。当致动器被致动时，组合物以喷雾剂的形式被递送。
在另一个实施方案中，药物组合物包含在喷雾器中，并且在将组 合物的喷雾剂递送至人的鼻子时，具有最长轴为15-75mm、最短轴 为10-65mm、椭圆度为1-2的喷雾模式。
在本发明的上下文中，当作为鼻喷雾剂使用喷雾器递送时，药物 组合物产生特定的喷雾模式和喷雾液滴尺寸。可以通过各种已知技 术，例如使用具有NSPUA设置的ADSA(Innova系统)来测定喷雾模 式，并且可以通过各种已知技术，例如使用具有NSPUA设置的Malvern Spraytec(Innova系统)来测定喷雾液滴尺寸分布。
以下描述了用于表征喷雾的液滴尺寸分布的典型程序-使喷雾器 装有如上所述的组合物，并通过致动器由致动泵灌注，直到细雾从喷 雾器的喷嘴中出来。布置可商购获得的激光衍射仪，使得喷嘴在激光 衍射仪的激光束下方约3cm或6cm。使用常规机械致动器使用恒力来致动泵。所产生的组合物喷雾剂穿过激光束。收集D10、D50、D90、 SPAN和体积％<10μm的数据。计算三个喷雾剂的这些参数中每一个 的平均值。
一个实施方案是一种稳定的固定剂量的水性药物组合物， 其包含糠酸莫美他松一水合物、盐酸奥洛他定和任选地水胶体在喷雾 器中，其中水性药物组合物的每次喷雾提供(i)等效于约50mcg糠酸 莫美他松的糠酸莫米松一水合物，(ii)等效于约600mcg奥洛他定的 盐酸奥洛他定。
又另一个实施方案是一种稳定的固定剂量的水性药物组合 物，其包含糠酸莫美他松一水合物，盐酸奥洛他定和任选地水胶体在 喷雾器中，其中水性药物组合物的每次喷雾提供(i)等效于约25mcg 糠酸莫美他松的糠酸莫米松一水合物以及(ii)等效于约600mcg奥洛 他定的盐酸奥洛他定。
莫美他松和奥洛他定的稳定的鼻喷雾剂悬浮液可以包含一种或 多种其他药物活性剂，所述药物活性剂选自但不限于非甾体抗炎药、 减充血药以及任何前述药物的任何组合的治疗类别。
水性鼻喷雾剂悬浮液可作为滴剂或适合于局部施用的任何其他 形式施用。所述组合物也可以使用鼻塞或鼻海绵进行施用。
在一个优选的实施方案中，水性悬浮液以鼻喷雾剂的形式提供， 其中所述悬浮液在单个单位剂量容器或多剂量容器中施用。合适的单 个单位剂量容器或多剂量容器包括但不限于玻璃、铝、聚丙烯或高密 度聚乙烯，例如使用吹填密封制造技术生产的高密度聚乙烯容器。
在一个实施方案中，药物组合物包含在喷雾瓶(例如喷雾器)内。 喷雾瓶可包括用于储存药物组合物的容器和用于经鼻喷雾药物组合 物的泵。在一个实施方案中，容器能够储存30、56、60或120或240 个剂量。例如，储存120个剂量的容器可提供1个月的药物组合物供 应(每只鼻孔1次喷雾，每天两次(每天4次喷雾)，持续30天)。储存 28个剂量的容器可提供1周的药物组合物供应(每只鼻孔1次喷雾， 每天两次(每天4次喷雾)，持续7天)。在一个实施方案中，所述容器 可适合于包含4-5mL(例如4.5mL或28个剂量)、9-10mL的药物组 合物(例如9mL或60个剂量)或18-19mL(例如，18mL或120个剂 量)的药物组合物。
在某些另外的实施方案中，本发明提供了多剂量物质组合物，其 包含：(a)多单位剂量的本发明的药物组合物；以及(b)容器，所述容 器包括：(i)可挤压腔室，其包含多剂量的组合物并具有开口，其中当 挤压可挤压腔室时，剂量离开开口；以及(ii)闭合机构，所述闭合机 构可移除地附接到可挤压腔室的开口。在某些实施方案中，多剂量容 器由可模制聚合物制成。
在此类实施方案中，合适的聚合物包括但不限于聚乙烯、聚丙烯 (PP)、聚苯乙烯(PS)、尼龙(Ny)、聚氯乙烯(PVC)、聚对苯二甲酸乙二 醇酯(PET)、聚碳酸酯(PC)、聚甲醛(POM)、聚砜(PSF)、聚醚砜(PES)、 聚丙烯酸酯(PAR)和聚酰胺(PA)。在某些实施方案中，聚合物包括聚 乙烯，特别是中等密度聚乙烯(MDPE)(或支链聚乙烯)或高密度聚乙 烯(HDPE)(或直链聚乙烯)。在一实施方案中，多剂量容器由高密度 聚乙烯(HDPE)制成。
也可以使用用于递送鼻喷雾剂的其他装置，例如经由计量剂量吸 入器(MDI)吸入。几种类型的MDI经常用于通过吸入来施用。这些类 型的装置可包括呼吸致动的MDI、与MDI结合的间隔/保持腔和雾化 器。如本文所用，术语“MDI”是指吸入递送系统，其包括例如含有活 性剂和推进剂的混合物且任选地具有一种或多种赋形剂的罐、计量剂量阀、致动器和吹嘴。罐通常填充有活性剂(例如鼻喷雾组合物)和推 进剂(例如一种或多种氢氟烷烃[例如，1,1,1,2-四氟乙烷(HFA-134a) 和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA-227)]、氯氟烃和醇，例如乙醇、异 丙醇、丁醇、丙醇或其混合物)的悬浮液。当按下致动器时，将计量 剂量的悬浮液雾化以吸入。将包含活性剂的颗粒推向吹嘴，然后所述颗粒可被受试者吸入。
另一个实施方案是一种用于治疗有需要的人的鼻炎的用于经鼻 施用的稳定的固定剂量的水性药物组合物(例如，包含在容器中)，其 包含约0.025重量％至约0.05重量％的莫美他松或其盐和约0.5重量％ 至约0.8重量％的奥洛他定或其盐。
提供以下实施例以使本领域技术人员能够实施本发明，并且这些 实施例仅是对本发明的说明，而不应解读为限制本发明的范围。
实施例
实施例1和2
含有糠酸莫美他松，盐酸奥洛他定和羧甲基纤维素钠的悬浮液组 合物
制造程序：
1.将Avicel RC-591添加到注射用水中，均化，并使其水合。
2.将羧甲基纤维素钠分散在注射用水中，并添加至步骤-1中。
3.将七水磷酸氢二钠、氯化钠、依地酸二钠和奥洛他定溶解于 水中。将pH用盐酸调节至2.8-3.2。
4.将步骤-3添加到步骤-1中并均化。
5.将聚山梨酸酯80溶解于注射用水中。添加糠酸莫美他松一水 合物并搅拌以形成浆液。
6.将步骤-5添加到步骤-4中并均化。
7.将苯扎氯铵溶解于注射用水中。
8.将步骤-7添加到步骤-6并均化。
9.检查pH并用HCl调节至3.5-3.9，并用注射用水调节总重量。组合物的渗透压为约250-350mOsm/kg。
在不同条件下对组合物进行稳定性研究。其结果如下：
容器详细信息：喷雾器含有压接在泵上并配有致动器和盖的 HDPE瓶。
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*由Advanced Instruments渗透压计(3250型)测定。
**由布氏粘度计测定。
实施例3和4
含有糠酸莫美他松、盐酸奥洛他定和黄原胶的悬浮液组合物。
制造程序：
1.将Avicel RC-591添加到注射用水中，均化，并使其水合。
2.将黄原胶分散在注射用水中，并添加至步骤-1中。
3.将七水磷酸氢二钠、氯化钠、依地酸二钠和奥洛他定溶解于 水中。将pH用盐酸调节至2.8-3.2。
4.将步骤-3添加到步骤-1中。
5.将聚山梨酸酯80溶解于注射用水中。向其中添加糠酸莫美他松一水合物并搅拌以形成浆液。
6.将步骤-5添加到步骤-4中并均化。
7.将苯扎氯铵溶解于注射用水中。
8.将步骤-7添加到步骤-6并均化。
9.检查pH并用HCl调节至3.5-3.9，并用注射用水调节重量。 组合物的渗透压为约250-350mOsm/kg。
在不同条件下对组合物进行稳定性研究。其结果如下：
容器详细信息：喷雾器含有压接在泵上并配有致动器和盖的 HDPE瓶
/>
/>
比较实施例A和B
含有糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定的悬浮液组合物。
制造程序：
遵循实施例1中所提及的制造程序。
比较实施例C和D
含有糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定的悬浮液组合物。
制造程序：
遵循实施例3中所提及的制造程序。
实施例5
莫美他松与奥洛他定的固定剂量组合鼻喷雾剂用于儿科患者的III期临床研究
这项研究是一项双盲、随机、平行组、12周研究，其评估糠酸 莫美他松和盐酸奥洛他定的固定剂量组合鼻喷雾剂与安慰剂鼻喷雾 剂相比的在患有常年性过敏性鼻炎(PAR)的儿科受试者(年龄2岁至 12岁以下)中的效力，安全性和耐受性。
研究目的
为了比较糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定鼻喷雾剂(每只鼻孔1次 喷雾每天两次施用)与安慰剂鼻喷雾剂用于治疗患有PAR的儿科受试 者(年龄≥2至<12岁)的效力。
次要目的是比较糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定鼻喷雾剂与安慰 剂鼻喷雾剂在12周的研究治疗期间的安全性和耐受性。
关键的受试者选择标准
·在筛查访视(访视1)时，年龄≥2至<12岁的男性或非妊娠女性 受试者。
·记录的PAR临床病史(筛查访视[访视1]前，对于年龄≥6至<12 岁的受试者而言≥12个月，对于年龄≥2至<6岁的受试者而言≥6个月) 并伴有加重(活动症状的临床证据)。根据研究者的判断，PAR在过去 必须足够严重才能进行所需治疗(连续或间断)，并且预期在研究期间 需要进行治疗。
·记录的对至少一种已知诱导PAR的过敏原的阳性皮肤点刺试 验(水疱直径比阴性对照水疱大至少3mm)。在筛查访视(访视1)之前 的12个月内记录阳性结果是可接受的。受试者的过敏原阳性试验必须与PAR的病史一致。另外，在整个研究过程中，预期受试者暴露 于PAR过敏原，他或她通过皮肤点刺试验检测到对所述PAR过敏原 呈阳性。
·在筛查访视(访视1)时用于AM评估的12小时rTNSS值≥6(可 能为12)。
研究设计
在本研究中，将总共约540名受试者(≥2至<12岁)以2:1的比率 随机分配给糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定的固定剂量组合鼻喷雾剂 (360名受试者)对比安慰剂鼻喷雾剂(180名受试者)。
受试者的参与时间可为22天至27天，其中7至10天为筛选/磨 合期并且14天为治疗期，并允许研究访视的窗口期。下表中提供了 治疗组。
研究产品及其施用
*-每次喷雾提供665μg盐酸奥洛他定和25μg糠酸莫美他松。
主要终点：
·对于年龄≥6至<12岁的受试者，在治疗的前4周，AM和PM 受试者报告的平均12小时反射性总鼻部症状评分(rTNSS)与基线相 比的变化。
次要终点：
·对于≥6至<12岁的受试者，在治疗的前4周，AM和PM受试 者报告的平均12小时瞬时总鼻部症状评分(iTNSS)与基线相比的变化。
·对于≥2至<12岁的受试者，在治疗的前4周，AM和PM受试 者报告的平均12小时rTNSS与基线相比的变化。
·对于≥2至<12岁的受试者，在治疗的前4周，AM和PM受试 者报告的平均12小时iTNSS与基线相比的变化。
·在第4周在治疗组之间总儿科鼻结膜炎生活质量问卷(PRQLQ) 得分与基线相比的变化。
其他终点：
鼻部症状：
TNSS–前4周，年龄≥6至<12岁的受试者：
·在治疗的前4周内，AM受试者报告的rTNSS与基线相比的 变化。
·在治疗的前4周内，PM受试者报告的rTNSS与基线相比的变 化。
·在治疗的前4周内，AM受试者报告的iTNSS与基线相比的 变化。
·在治疗的前4周内，PM受试者报告的iTNSS与基线相比的变 化。
·在治疗期的前4周内，受试者报告的反射性个体鼻部症状与基 线相比的变化(AM、PM以及AM和PM的平均值)。
·在治疗期的前4周内，受试者报告的瞬时个体鼻部症状与基线 相比的变化(AM、PM以及AM和PM的平均值)。
·每天受试者报告的rTNSS和iTNSS与基线相比的变化(AM、 PM以及AM和PM的平均值)。
TNSS–前4周，年龄≥2至<6岁的受试者：
·对于年龄≥2至<6岁的受试者，在治疗的前4周，AM和PM 受试者报告的平均12小时rTNSS与基线相比的变化。
·对于年龄≥2至<6岁的受试者，在治疗的前4周，AM和PM 受试者报告的平均12小时iTNSS与基线相比的变化。
TNSS–前4周，年龄≥2至<12岁的受试者：
·对于年龄≥2至<12岁的受试者，在治疗的前4周，AM和PM 受试者报告的平均12小时rTNSS与基线相比的变化。
·对于年龄≥2至<12岁的受试者，在治疗的前4周，AM和PM 受试者报告的平均12小时iTNSS与基线相比的变化。
另外的总鼻部症状评分(TNSS)结果将针对以下受试者进行评估 (例如AM、PM、个体症状)：
·12周，年龄≥6至<12岁的受试者。
·12周，年龄≥2至<6岁的受试者。
·12周，年龄≥2至<12岁的受试者。
医师评估的鼻部症状评分(PNSS)：
·第4周和第12周的PNSS和医师评估的个体鼻部症状与基线 相比的变化。
儿科鼻结膜炎生活质量问卷(PRQLQ)：
·在第4周和第12周，PRQLQ的各个领域(domain)。
实施例6
莫美他松与奥洛他定的固定剂量组合鼻喷雾剂用于儿科患者的III期 临床研究
这项研究是一项双盲、随机、平行组、14天的研究，其评估糠 酸莫美他松和盐酸奥洛他定的固定剂量组合鼻喷雾剂与安慰剂鼻喷 雾剂相比的在患有季节性过敏性鼻炎(SAR)的儿科受试者(6岁至12 岁以下)中的效力、安全性和耐受性。
研究目的
为了比较糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定鼻喷雾剂(每只鼻孔1次 喷雾每天两次施用)与安慰剂鼻喷雾剂用于治疗患有SAR的儿科受试 者(≥6至<12岁)的效力。
次要目的是比较糠酸莫美他松和盐酸奥洛他定鼻喷雾剂与安慰 剂鼻喷雾剂在研究期间的安全性和耐受性。
关键的受试者选择标准
·在筛查访视(访视1)时，年龄≥6至<12岁的男性或非妊娠女性 受试者。
·记录的SAR临床病史(筛查访视[访视1]前至少2年)并在相关 季节性过敏原(树/草花粉)的研究季节期间伴有加重(活动症状的临床证据)。SAR在过去必须足够严重才能进行所需治疗(连续或间断)， 并且根据研究者的判断，预期在研究期间需要进行治疗。
·通过记录的对相关季节性过敏原的阳性皮肤点刺试验(水疱直 径比阴性对照大至少5mm)证明了对已知诱导SAR的至少1种季节 性过敏原(树/草花粉)的敏感性。在筛查访视(访视1)之前的12个月内记录阳性结果是可接受的。受试者的阳性过敏原必须与SAR病史一 致。另外，在整个研究过程中，预期受试者充分暴露于SAR过敏原， 他或她对所述SAR过敏原呈阳性。
·在筛查访视(访视1)时用于早上(AM)评估的12小时反射性总 鼻部症状评分(rTNSS)值≥6(可能为12)。
研究设计
在本研究中，将总共446名受试者(≥2至<12岁)以1:1的比率随 机分配给糠酸莫镁他松和盐酸奥洛他定的固定剂量组合鼻喷雾剂 (225名受试者)对比安慰剂鼻喷雾剂(225名受试者)。
下表中提供了治疗组。
研究产品及其施用
*-每次喷雾提供665μg盐酸奥洛他定和25μg糠酸莫美他松。
本研究的持续时间为12周，其由多达7至10天的筛选/安慰剂 磨合期和12周的治疗期组成，并且允许研究访视的窗口期。
关键的评估标准(临床终点)：
主要终点
·在14天的治疗期内，AM和PM受试者报告的平均12小时反 射性总鼻部症状评分(rTNSS)与基线相比的变化。
次要终点：
·在14天的治疗期内，AM和PM受试者报告的平均12小时瞬 时总鼻部症状评分(iTNSS)与基线相比的变化。
·在第15天(第4次访视)在治疗组之间的总儿科鼻结膜炎生活 质量问卷(PRQLQ)评分与基线相比的变化。
·在14天的治疗期内，AM和PM受试者报告的平均12小时反 射性总眼部症状评分(rTOSS)与基线相比的变化。
其他功效终点：
鼻部症状
·在14天的治疗期内，AM受试者报告的rTNSS与基线相比的 变化。
·在14天的治疗期内，AM受试者报告的iTNSS与基线相比的 变化。
·在14天的治疗期内，PM受试者报告的rTNSS与基线相比的 变化。
·在14天的治疗期内，PM受试者报告的iTNSS与基线相比的 变化。
·在14天的治疗期内，受试者报告的反射性个体鼻部症状与基 线相比的变化(AM、PM以及AM和PM的平均值)。
·在14天的治疗期内，受试者报告的瞬时个体鼻部症状与基线 相比的变化(AM、PM以及AM和PM的平均值)。
·每天AM和PM受试者报告的平均rTNSS和iTNSS与基线相 比的变化。
·每天AM受试者报告的rTNSS和iTNSS与基线相比的变化。
·每天PM受试者报告的rTNSS和iTNSS与基线相比的变化。
眼部症状：
·在14天的治疗期内，AM和PM受试者报告的平均瞬时总眼 部症状评分(iTOSS)与基线相比的变化。
·在14天的治疗期内，AM受试者报告的rTOSS与基线相比的 变化。
·在14天的治疗期内，AM受试者报告的iTOSS与基线相比的 变化。
·在14天的治疗期内，PM受试者报告的rTOSS与基线相比的 变化。
·在14天的治疗期内，PM受试者报告的iTOSS与基线相比的 变化。
·在14天的治疗期内，受试者报告的反射性个体眼部症状与基 线相比的变化(AM、PM以及AM和PM的平均值)。
·在14天的治疗期内，受试者报告的瞬时个体眼部症状与基线 相比的变化(AM、PM以及AM和PM的平均值)。
·每天AM和PM受试者报告的平均rTOSS和iTOSS与基线相 比的变化。
·每天AM受试者报告的rTOSS和iTOSS与基线相比的变化。
·每天PM受试者报告的rTOSS和iTOSS与基线相比的变化。
非鼻部症状的评估方法与以上眼部症状类似(如统计分析计划[SAP]中所述)。
医师评估的鼻部症状评分(PNSS)：
·在第15天(第4次访视)，PNSS和医师评估的个体鼻部症状与 基线相比的变化。
儿科鼻结膜炎生活质量问卷(PRQLQ)：
·在第15天，PRQLQ的各个领域与基线相比的变化。
下表显示了在此3期研究期间观察到的主要临床终点(平均AM 和PM rTNSS)和次要临床终点(平均AM和PM iTNSS、平均AM和 PM rTOSS以及PRQLQ[儿科鼻结膜炎生活质量问卷])的总结。为了 比较固定剂量组合鼻喷雾剂对比安慰剂鼻喷雾剂，p值低于0.05被认 为具有统计学显著性。
主要和次要临床终点的总结
*表示具有统计学显著性
iTNSS＝瞬时总鼻部症状评分；
rTNSS＝反射性总鼻部症状评分；
rTOSS＝反射性总眼部症状评分；
PRQLQ＝儿科鼻结膜炎生活质量问卷
上表显示，固定剂量组合鼻喷雾剂(每只鼻孔1次喷雾)在每天两 次施用时，对于主要终点(AM和PM平均rTNSS与基线相比的变化) 和次要终点(AM和PM平均iTNSS与基线相比的变化)和总体PRQLQ 评分，在统计学上优于安慰剂鼻喷雾剂(p<0.05)。
下表显示了与安慰剂鼻喷雾剂组相比，固定剂量组合组的个体反 射性和瞬时鼻部症状评分以及PRQLQ的各个领域的最小二乘均方 差。
14天治疗期间平均AM和PM反射性和瞬时个体鼻部症状以及
PRQLQ的各个领域的总结
*表示具有统计学显著性
从上表可以看出，从第3天开始至第14天，与安慰剂鼻喷雾剂 相比，用固定剂量组合鼻喷雾剂治疗在平均AM和PM rTNSS方面表 现出显著差异(p<0.05)。从第1天开始到第14天，与安慰剂鼻喷雾剂 相比，固定剂量组合鼻喷雾剂在平均AM和PM iTNSS方面显示出显著差异(p<0.05)。
另外，从第1天到第15天总体并每天对AM rTNSS、PM rTNSS、 AM iTNSS和PM iTNSS进行分析。对于平均AM rTNSS、平均PM rTNSS、平均AM iTNSS和平均PM iTNSS的变化，固定剂量组合鼻 喷雾剂在统计学上优于安慰剂鼻喷雾剂。从第4天开始到第15天， 结果还显示支持固定剂量组合鼻喷雾剂的AM rTNSS和PM rTNSS 二者的统计学显著差异(p<0.05)。从第1天开始到第15天，对于AM iTNSS和PM iTNSS，结果也是统计学显著的(p<0.05)，这支持固定剂 量组合鼻喷雾剂，除了第2天的PM iTNSS的p值为0.55。
下表显示了固定剂量组合组对比安慰剂鼻喷雾剂组的平均AM 和平均PM个体反射性和瞬时鼻部症状评分的最小二乘均方差。
14天治疗期间平均AM和平均PM反射性和瞬时个体鼻部症状评分 的总结
*表示具有统计学显著性
下表总结了医师对鼻部症状评分(PNSS)的总体评估以及个体鼻 部症状评估(鼻溢、鼻充血、鼻痒和打喷嚏)的结果。
14天治疗期间平均PNSS以及PNSS的各个领域的总结
*表示具有统计学显著性
固定剂量组合鼻喷雾剂的安全性概况被很好地耐受，并且发现在 年龄6至<12岁的受试者中与安慰剂鼻喷雾剂相似。在总共446名随 机化受试者中，固定剂量组合鼻喷雾剂组中有27名(12.0％)受试者经 历了至少1次TEAE，而在安慰剂鼻喷雾剂组中有23名(10.4％)受试 者经历了至少1次TEAE。没有报告死亡，并且仅在安慰剂鼻喷雾剂 组中报告了1次SAE。除一次SAE外，所有TEAE的严重程度均为 轻度或中度。与研究治疗相关的最常报告的TEAE(在任何治疗组中>1％的受试者)为消化不良、头痛、鼻出血和ENT检查异常。没有观察到生命体征、身体检查或重点ENT检查的临床显著差异。
尽管本文已参考特定实施方案描述了本发明，但是应当理解，这 些实施方案仅说明本发明的原理和应用。因此，应当理解，可以对说明性实施方案进行多种修改。
所有出版物、专利以及本申请中所述的专利申请军以引用方式并 入本文，其程度如同将每个个别公布、专利或专利申请特别并个别地 指出以引用方式并入一样。

Claims (36)

1.用于向小儿经鼻施用的呈悬浮液形式的稳定的固定剂量药物组合物，其包含0.025重量％至0.05重量％的糠酸莫美他松一水合物、0.6重量％至0.7重量％的盐酸奥洛他定和水胶体，所述水胶体选自包含浓度为组合物的0.3至3重量％的黄原胶的水胶体和包含浓度为组合物的0.5至3重量％的羧甲基纤维素钠的水胶体，其中(i)所述组合物的pH为3.5至3.9，(ii)糠酸莫美他松一水合物是颗粒形式，平均粒径为1至20μm，且(iii)盐酸奥洛他定是溶液形式。
2.用于向小儿经鼻施用的稳定的固定剂量药物水性悬浮液组合物，其中所述组合物包含(1)约0.025重量％的糠酸莫美他松一水合物、(2)约0.665重量％的盐酸奥洛他定、(3)选自0.3至3重量％的黄原胶和0.5至3重量％的羧甲基纤维素钠的水胶体、(4)约0.02重量％的苯扎氯铵、(5)约0.4重量％的氯化钠、(6)约0.01重量％的依地酸二钠、(7)约0.94重量％的七水磷酸钠以及(8)约0.01重量％的聚山梨酸酯80，其中(i)所述组合物的pH为3.5至3.9，(ii)糠酸莫美他松一水合物是颗粒形式，平均粒径为1至20μm，且(iii)盐酸奥洛他定是溶液形式。
3.用于向小儿经鼻施用的稳定的固定剂量药物水性悬浮液组合物，其中所述组合物包含(1)约0.050重量％的糠酸莫美他松一水合物、(2)约0.665重量％的盐酸奥洛他定、(3)选自0.3至3重量％的黄原胶和0.5至3重量％的羧甲基纤维素钠的水胶体、(4)约0.02重量％的苯扎氯铵、(5)约0.4重量％的氯化钠、(6)约0.01重量％的依地酸二钠、(7)约0.94重量％的七水磷酸钠以及(8)约0.01重量％的聚山梨酸酯80，其中(i)所述组合物的pH为3.5至3.9，(ii)糠酸莫美他松一水合物是颗粒形式，平均粒径为1至20μm，且(iii)盐酸奥洛他定是溶液形式。
4.用于向小儿经鼻施用的稳定的固定剂量药物水性悬浮液组合物，其中所述组合物包含(1)约0.025重量％的糠酸莫美他松一水合物、(2)约0.665重量％的盐酸奥洛他定、(3)选自0.3至3重量％的黄原胶和0.5至3重量％的羧甲基纤维素钠的水胶体、(4)1重量％至1.2重量％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、(5)约0.02重量％的苯扎氯铵、(6)约0.4重量％的氯化钠、(7)约0.01重量％的依地酸二钠、(8)约0.94重量％的七水磷酸钠以及(9)约0.01重量％的聚山梨酸酯80，其中(i)所述组合物的pH为3.5至3.9，(ii)糠酸莫美他松一水合物是颗粒形式，平均粒径为1至20μm，且(iii)盐酸奥洛他定是溶液形式。
5.用于向小儿经鼻施用的稳定的固定剂量药物水性悬浮液组合物，其中所述组合物包含(1)约0.050重量％的糠酸莫美他松一水合物、(2)约0.665重量％的盐酸奥洛他定、(3)选自0.3至3重量％的黄原胶和0.5至3重量％的羧甲基纤维素钠的水胶体、(4)1重量％至1.2重量％的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、(5)约0.02重量％的苯扎氯铵、(6)约0.4重量％的氯化钠、(7)约0.01重量％的依地酸二钠、(8)约0.94重量％的七水磷酸钠以及(9)约0.01重量％的聚山梨酸酯80，其中(i)所述组合物的pH为3.5至3.9，(ii)糠酸莫美他松一水合物是颗粒形式，平均粒径为1至20μm，且(iii)盐酸奥洛他定是溶液形式。
6.权利要求1、2和4任一项的悬浮液组合物在制备用于在有需要的儿科人类受试者中提供更快起效以缓解过敏性鼻炎的固定剂量药物组合物中的用途，其中所述固定剂量组合物向所述儿科人类受试者每只鼻孔一次喷雾每天两次经鼻施用，其中(i)每次喷雾包含等效于约25mcg糠酸莫美他松的糠酸莫美他松一水合物和约665mcg盐酸奥洛他定，并且(ii)与每只鼻孔单独的25mcg糠酸莫美他松或665mcg盐酸奥洛他定的经鼻施用相比，所述施用提供过敏性鼻炎的一种或多种症状的更快缓解。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述一种或多种症状选自鼻部症状，且所述鼻部症状选自鼻充血、鼻溢、瘙痒和打喷嚏。
8.如权利要求6所述的用途，其中所述儿科人类受试者为2至小于12岁。
9.如权利要求6所述的用途，其中所述儿科人类受试者为2至小于6岁。
10.如权利要求6所述的用途，其中所述儿科人类受试者为6至小于12岁。
11.如权利要求6所述的用途，其中所述过敏性鼻炎选自季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎和持续性过敏性鼻炎。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述过敏性鼻炎是季节性过敏性鼻炎。
13.如权利要求11所述的用途，其中所述过敏性鼻炎是常年性过敏性鼻炎。
14.如权利要求6所述的用途，其中所述儿科人类受试者为2岁或2岁以上。
15.权利要求1、2和4任一项的悬浮液组合物在制备用于在有需要的儿科人类受试者中治疗与过敏性鼻炎相关的一种或多种症状的固定剂量药物组合物中的用途，其中所述固定剂量组合物向所述儿科人类受试者每只鼻孔一次喷雾每天两次经鼻施用，其中(i)每次喷雾包含等效于约25mcg糠酸莫美他松的糠酸莫美他松一水合物和约665mcg盐酸奥洛他定，并且(ii)所述药物组合物的施用在施用15分钟内提供过敏性鼻炎的一种或多种症状的缓解。
16.权利要求1、2和4任一项的悬浮液组合物在制备用于在有需要的儿科人类受试者中治疗与过敏性鼻炎相关的一种或多种症状的固定剂量药物组合物中的用途，其中所述固定剂量组合物向所述儿科人类受试者每只鼻孔一次喷雾每天两次经鼻施用，其中(i)每次喷雾包含等效于约25mcg糠酸莫美他松的糠酸莫美他松一水合物和约665mcg盐酸奥洛他定，并且(ii)所述药物组合物的施用在施用10分钟内提供过敏性鼻炎的一种或多种症状的缓解。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述水胶体包含约0.3重量％的足以抑制相分离的黄原胶。
18.如权利要求16所述的用途，其中所述一种或多种症状选自鼻部症状，且所述鼻部症状选自鼻充血、鼻溢、瘙痒和打喷嚏。
19.如权利要求16所述的用途，其中所述儿科人类受试者为2至小于12岁。
20.如权利要求16所述的用途，其中所述儿科人类受试者为6至小于12岁。
21.如权利要求16所述的用途，其中所述儿科人类受试者为2至小于6岁。
22.如权利要求16所述的用途，其中所述过敏性鼻炎选自季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎和持续性过敏性鼻炎。
23.如权利要求22所述的用途，其中所述过敏性鼻炎是季节性过敏性鼻炎。
24.如权利要求22所述的用途，其中所述过敏性鼻炎是常年性过敏性鼻炎。
25.如权利要求16所述的用途，其中所述过敏性鼻炎是季节性过敏性鼻炎。
26.如权利要求16所述的用途，其中所述过敏性鼻炎是常年性过敏性鼻炎。
27.权利要求1、2和4任一项的悬浮液组合物在制备用于在有需要的儿科人类受试者中治疗与过敏性鼻炎相关的一种或多种症状的药物组合物中的用途，其中单剂量的所述药物组合物向所述儿科人类受试者每天两次经鼻施用，其中(i)单剂量的组合物提供约1330mcg盐酸奥洛他定和等效于约50mcg糠酸莫美他松的糠酸莫美他松一水合物，并且(ii)所述药物组合物的施用在施用15分钟内提供过敏性鼻炎的一种或多种症状的缓解。
28.权利要求1、2和4任一项的悬浮液组合物在制备用于在有需要的儿科人类受试者中治疗与过敏性鼻炎相关的一种或多种症状的药物组合物中的用途，其中单剂量的所述药物组合物向所述儿科人类受试者每天两次经鼻施用，其中(i)单剂量的组合物提供约1330mcg盐酸奥洛他定和等效于约50mcg糠酸莫美他松的糠酸莫美他松一水合物，并且(ii)所述药物组合物的施用在施用10分钟内提供过敏性鼻炎的一种或多种症状的缓解。
29.权利要求1、2和4任一项的悬浮液组合物在制备用于在有需要的儿科人类受试者中提供更快起效以缓解过敏性鼻炎的药物组合物中的用途，其中单剂量的所述药物组合物向所述儿科人类受试者每天两次经鼻施用，其中(i)单剂量的组合物提供约1330mcg盐酸奥洛他定和等效于约50mcg糠酸莫美他松的糠酸莫美他松一水合物，并且(ii)与单独的50mcg糠酸莫美他松或1330mcg盐酸奥洛他定的经鼻施用相比，所述施用提供过敏性鼻炎的一种或多种症状的更快缓解。
30.如权利要求29所述的用途，其中所述儿科人类受试者为2岁或2岁以上。
31.如权利要求29所述的用途，其中所述儿科人类受试者为2至小于12岁。
32.如权利要求29所述的用途，其中所述儿科人类受试者为2至小于6岁。
33.如权利要求29所述的用途，其中所述儿科人类受试者为6至小于12岁。
34.如权利要求29所述的用途，其中所述一种或多种症状选自鼻部症状。
35.如权利要求29所述的用途，其中所述过敏性鼻炎是季节性过敏性鼻炎。
36.如权利要求29所述的用途，其中所述过敏性鼻炎是常年性过敏性鼻炎。
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