DE1919895B - 2 Phenyl 2 morpholinomethyl indan 1,3 dion - Google Patents
2 Phenyl 2 morpholinomethyl indan 1,3 dionInfo
- Publication number
- DE1919895B DE1919895B DE1919895B DE 1919895 B DE1919895 B DE 1919895B DE 1919895 B DE1919895 B DE 1919895B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dione
- phenyl
- morpholinomethyl
- indane
- dose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- YYRYCTNXXHOENE-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-ylmethyl)-2-phenylindene-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 YYRYCTNXXHOENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N Phenindione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C1=CC=CC=C1 NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 claims 1
- 102100015239 F2 Human genes 0.000 description 7
- 229940039716 Prothrombin Drugs 0.000 description 7
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 7
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- -1 2-phenyl-2-morpholinomethylindane-1,3-dione chlorohydrate Chemical compound 0.000 description 3
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 3H-indene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)CC2=C1 WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000280 Phenindione Drugs 0.000 description 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-Indandione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC(=O)C2=C1 UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNQMOJDREHVDAF-UHFFFAOYSA-N 4-(ethoxymethyl)morpholine Chemical compound CCOCN1CCOCC1 KNQMOJDREHVDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003608 Feces Anatomy 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N O-amino-Hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002498 deadly Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Auf dem Gebiet der Antikoagular.tien ist es nicht wünschenswert, Substanzen zu benutzen, die bei sehr
schwachen Dosen eine sehr große Wirksamkeit zeigen, denn die Schwierigkeit der Bestimmung der angemessenen
Dosis (d. h. der Antikoagulationsdosis ohne Risiko einer Hämorrhagie), die für jeden Kranken
unterschiedlich ist, wächst mit steigender Wirksamkeit des Mittels. Bei sehr aktiven Substanzen kann
schon eine Menge von lediglich einigen Milligramm (2 bis 4 mg) pro Tagesdosis die inaktive von der
aktiven oder zu aktiven Dosis trennen. Beim Menschen werden deshalb die wirksamsten Indandionderivate
wenig benutzt; sie sind vorwiegend der Vernichtung von Nagetieren vorbehalten, bei denen tödliche Hamorrhagien
durch überdosierungen erwünscht sind.
Die vorteilhaftesten Antikoagulantien sind diejenigen,
deren Wirkungsdauer gering ist. denn im Falle einer Uberdosierung mit dem Risiko einer
!Hämorrhagie infolge starken Absinkens des Prothrombinspiegels bewirkt der Abbruch der Behandlung
innerhalb von etwa 48 Stunden eine Rückkehr zur Normalen des Prothrombinspicgcls.
In den Standardabhandlungen hat man Einwände gegen Verbindungen mit kurzer Wirkungsdauer (etwa
48 Stunden I, wie das Alhylbiscumacctat und das Phcnylindandion und Verbindungen mit langer Wirkungsdauer,
wie das Phcnprocumon(7Tage und mehr), bei denen man unter anderem das Risiko einer Akkumulation
hervorhebt.
F.S ist auch bekannt, daß die inteslinalc Resorption
ties Phenylindandions. einer auf diesem Indikalionsgcbict
am meisten verwendeten Verbindung, oft Unvollständig und unregelmäßig ist und daß infolgedessen
die therapeutischen Wirkungen einer gleichen Dosis und beim gleichen Objekt von einer Finnahme
Ιάιγ anderen verschieden sein können, was schwere
Nachteile darstellt. Fine variable Resorption setzt tintcr anderem den Kranken Irrtümern in der Wahl
tier angemessenen Dosis und Risiken aus. sei es auf Crrund einer llypokoagulabilität des Mutes, sei es
auf Grund einer ungenügenden Korrektur der Hyperkoagulabilität.
Die Erfindung betrifft 2-Phenyl-2-morpholinomethyl-indan-1,3-dion der Formel I
mit einem n-Aminoäther der allgemeinen Formel
N-CH2-O-R1
(III)
in äquimolekularen Mengen umsetzt, wobei R1 einen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Umsetzung des Dions der Formel II mit dem
n-Aminoäther der allgemeinen Formel III läßt sich bei Raumtemperatur mit oder ohne Verdünnungs-
mittel durchführen, wobei dieses, wie z. B. Benzol, inert sein soll.
Die Erfindung betrifft gleichfalls die organischen oder anorganischen Salze dieser Verbindung, wobei
man diese dadurch herstellt, daß man die gewählte Säure in einem wasserfreien Medium in äquimolekularen
Mengen mit der Base der allgemeinen Formel I umsetzt.
Der «i-Aminoäthcr der allgemeinen Formel III kann
nach bekannten Methoden hergestellt werden (vcrgleiche z. B. Jour. Chem. Soc. London, transactions.
Bd. 119 [192I]. S. 1470 bis 1476: Jour. Amcr. Chcm.
Soc, Bd."54 [1932]. S.4172 bis 4183: Bd. 62 [1940].
S. 1450 bis 1452).
2 - Phenyl - 2 - morpholinomcthylindan - 1,3 - dion
besitzt therapeutisch wertvolle Antikoagulicrungscigcnschaften.
Die orale Absorption und ihre Ausscheidung erfolgt schnell; die Verbindung gehört zu
den Antikoagulantien von kurzer Wirkungsdauer, die im allgemeinen wegen ihrer frühzeitigen Wirkungen,
ihrer guten Handhabung und wegen der einfachen Kontrolle ihrer Wirkungen sehr geschätzt
werden. Gegenüber dem 2-Phenylindan-l.3-dion. einer anerkannt gut wirksamen Substanz gleicher Wirkungsrichtung
(vergleiche z. B. Goodman. GiI-m
a η. »The Pharmacological Basis of Therapeutics. 3. Auflage [1965]. S. 1457, The MacGillan Company.
New York, N.Y., von dem sich die erfindungsgcmäßc Verbindung ableitet, besitzt sie eine bessere Löslich'
kcit in Wasser, durch die ihre schnelle Resorption gefördert wird, und zeigt daher eine frühzeitige Wirksamkeit. Bei oraler Verabreichung von 2-Phenylindan-1,3-dion und l-Phcnyl-l-morpholinomethylindan-1,3-dion an Kaninchen in Mengen von 5 bis 20 mg
besitzt der Prothrombinspiegel die aus folgender
Tabelle ersichtlichen Werte bei der jeweiligen Oruppe der Tiere. Der Unterschied zwischen den jeweiligen
Prozentsätzen ist signifikant (p < 0,05 {p ist der
Wahrscheinlichkeitskoeffizient (vgl, dazu R. A.
Fischer, F. Y nt es, Statistical Tables far Biological
Agricultural and Medical Research, 6. Auflage [1963], Oliver and Boyd-Verlag, London)!), da er
zeigt, daß 2 - Phenyl - 2 - morpholinomethylindan-1,3-dion
viel schneller resorbiert wird als 2-Phenylindan-l,3-dion.
Dosis mg, kg an Phenyl-
indandion III und Phenyl-
morpholinomethyl-
indandion (III
mg von
II
IO miz von
Verlauf des sich auf das Plasma beziehenden Prothrombinspiegels,
bestimmt nach der Methode von Quick, The Physiology and
Falholouy of Hemostasis, S. 188, Verlag I.ea und Febinger,
Philadelphia, 1951
ι Die angegebenen Zeilen (in Stunden) sind diejenigen, weiche
/wischen der Verabreichung der Substanz und der Bestimmung
des Praihrombingehaltes vergingenl
II
15 mg von
I
I
nstd.
100
100
100
100
100
100
j 100
• 100
• 100
20 mg von
I
Il
100
100
100
82
6/
6/
77
61
77
5S
5S
72
47
64
49
49
64
41
41
54
3 K
■p
48 45
46
37
47 31
34 28
Ferner betragt die LD5n von 2-Phenyl-2-morpholinomethylindan-1.3-dion
bei der Schweizer Maus (orale Verabreichung) 235 mg/kg (Verläßlichkeitsgrenze von 95% : 218 bis 254). während die LD5n von
2-Phcnylindan-l,3-dion unter den gleichen Vcrsuchsbcdingungcn 172mg/kii (Verläßlirhkeitsarcnzc von
95% : 154 bis 186) beträgt.
Der Vorteil der Erfindung besteht nun darin, daß ein Mittel zur Verfugung gestellt wird, durch das
vorgenannte Mängel des Phenylindandions weitgehend ausgeschaltet werden, indem dieses in Form
einer labilen Verbindung vorliegt, die sehr schnell nach ihrer Einführung in einen lebenden Organismus
einerseits das l'henylindandion andererseits ein sekundäres
Amin (durch Hydrolyse der Mannich-Base). welches dieses löslich macht, freisetzt.
Diese Tatsache ist überraschend, da man bislang glaubte, ein solches I rgcbnis könne lediglich durch
Zugabe von Verdünnungsmitteln zum Wirkstoff I'licnylindandion
erreicht werden, während man nunmehr tiuf chemischem Wege dazu gelangt.
Die bessere Resorption eines Arzneimittels wird in (der Regel auf Grund der Schnelligkeit und seiner
Intensität an Hand der Konzentration im Plasma beurteilt.
Ein weiterer Beweis für bessere Resorption ist die sehr schnelle Bindung an die Leber.
Alle bekannten synthetischen Antikoagulantien wirken auf Ebene der Leber, indem sie dort auf die
Prothrombinsynthese einwirken (vgl. L u ρ t ο η in J. Pharmacol, exp. Thcr., 89 [1947], 306).
Von Beginn dieser Bindung an verläuft der Hemmungsprozeß der Prothrombinsynthese: Der Prothrombinspicgel
im Blut sinkt allmählich (und zwar beim 2-Phenyl-2-morpholinomethylindan- 1,3-dion
schneller als nach Einnahme von gewöhnlichem Phenvlindandion) und erreicht sein Minimum innerstd.
44
39
3S
31
31
38
30
30
32
24
24 Std.
41 ± 4
33 ± 3
36 ± 3
29 ± 3
34 ± 4
27 ± 3
30 ± 4
19 ± 3
19 ± 3
..3USIiI1
68
60
60
59
5!
5!
67
59
59
35
28
28
36 Sid. | 42 Std. | 48 Sid. |
75 | 91 | 96 |
70 | 87 | 95 |
72 | 76 | 93 |
68 | 72 | 90 |
75 | 85 | 95 |
68
48
46
81
61
60
60
Halb 24 Stunden (was dem Wirkungsmaximum entspricht).
Für therapeutische Zwecke kann die neue Verbin-
dung in den herkömmlichen, für eine orale Verabreichung
von Medikamenten beuiimmten pharmazeutischen
pormen, z. B. als Tabletten. Kapseln. Pillen oder als Gel vorliegen. Sie kann allein oder in
Verbindung mit anderen, mit ihr verträglichen thera-
peutischen Mitteln verabreicht werden.
Das nachstehende Beispiel dient der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
a) Phenyl-2-morpholinomcthylindan-l,3-dion
a) Phenyl-2-morpholinomcthylindan-l,3-dion
lllg (0.5 Mol) 2- Phenylindan- 1,3-dion wurden
ohne Reaktionsmedium mit 72,5 g (0.5 Mol) N-Athoxymethylmorpholin umgesetzt. Nach dem Erhitzen
yi des Gemisches trat Lösung des 2-Phcnylindan-1.3-dions
im Aminoäthcr ein. wonach das gesamte 2- Phcnyl-2-morpholinomcthyl-indan- 1.3-dion auskristallisicrtc;
Äthanol wurde freigesetzt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde in 1.5 1 Cyclo-
hcxan umkristallisiert, dabei wurden 122 g 2-Phcnyl-2-morpholinomcthylindan-1,3-dion
(Ausbeute 76%) erhalten, dessen Schmelzpunkt 880C betrug.
Die Analyse Tür C20H19NO3 (321) ergab:
Berechnet ... C 74,76, H 5,92, N 4,36%:
gefunden .... C 74,81, H 5,95, N 4,39%.
gefunden .... C 74,81, H 5,95, N 4,39%.
b) 2-Phenyl-2-morpholinomethylindan-1,3-dionchlorhydrat
28,5 g (0,088 Mol) 2-Phenyl-2-morpholinomethylindan-1,3-dion
wurden in 400 ecm wasserfreiem Äther gelöst; das Gemisch wurde zur Entfernung einer
geringen Menge des unlöslichen Stoffes über Kohle filtriert und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff
in wasserfreiem Äther bis zur Beendigung der Ausfällung versetzt. Der Niederschlag wurde abzentrifugiert
und unter Vakuum im Exsikkator über Kaliumcarbonat getrocknet. Es wurden 29,7 g 2-Phenyl-2
- morpholinomethylindan - 1,3 - dion - chlorhydrat
erhalten, das in 600 ecm eines Gemisches aus Isopropanol
und Äthylacetal (2: -T) umkriütallisiert wurde. Nach der Kristallisation wurden 20,5 g
gereinigtes Chlorhydrat (Ausbeute von 65%) erhalten, dessen Schmelzpunkt bei 150 C lag.
Die Analyse für C311H19NO1CIH (357,5) ergao:
Berechnet ... C 67,13, H 5,59, N 3,92, Cl 9,93%; gefunden .... C 67,01, H 5,61, N 3,90, Cl 9,83%.
Claims (1)
- Patentanspruch:Z-Phenyl-Z-morpholinomethylindan- 1,3-dion der Formel Isowie dessen Salze mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen oder organischen Säuren.sowie dessen Salze mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen oder organischen Säuren.Die Herstellung dieser Verbindung, die sich mit Hilfe der Mannichreaktion in ausreichenden Mengen nicht gewinnen läßt, gelingt leicht mit guier Ausbeute dadurch, daß man 2-Phenyl-indan-l,3-dion der Formel II
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2445584C3 (de) | L- bzw. DL-2-Methyl-3- (3', 4'-dihydroxyphenyl)-alanin-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
CH649545A5 (de) | Arzneimittel gegen theileriosen. | |
EP2046732B1 (de) | Verbesserung der bioverfügbarkeit von wirkstoffen mit amidinfunktion in arzneimitteln | |
DE2722162A1 (de) | Verfahren zur herstellung von phosphonigen saeuren | |
DE60029954T2 (de) | Dermale anästhetika | |
CH615409A5 (de) | ||
DE1470074C3 (de) | 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-l lbH-benzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine sowie deren Acetate und/oder phsiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2609746A1 (de) | Piperazinverbindungen sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
DE1919895B (de) | 2 Phenyl 2 morpholinomethyl indan 1,3 dion | |
DE1919895C (de) | 2 Phenyl 2 morpholinomethyl indan 1.3 dion | |
DE1934392C3 (de) | Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1962442C3 (de) | 2-Benzoylalkylbenzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE2428409B2 (de) | S,S'-Bis-(3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyI-5-pyridylmethyl)-carbonodithioat, dessen pharmakologisch verträgliche Salze und Arzneimittel | |
DE2939914A1 (de) | N-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3- dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid, verfahren zu seiner herstellung und seine therapeutische verwendung | |
EP0669826A1 (de) | (-)-metrifonat enthaltendes arzneimittel | |
DE2004301A1 (de) | Phenylserinderivate | |
DE2164988C3 (de) | 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäureesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE2029756A1 (de) | ||
DE2227842C3 (de) | Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2109657C3 (de) | DL-m-Tyrosinester und L-m-Tyrosinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE1518444C (de) | erythro alpha Phenyl beta amino propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arz neimittel | |
DE2428680A1 (de) | Neue substituierte 1-(2',4',6'/rihydroxyphenyl)-propandion-(1,2)- verbindungen und arzneimittel | |
DE2749075A1 (de) | Quaternaere 1-methyl-2-(phenothiazin- 10-yl)-aethylammoniumsalze und diese enthaltende arzneimittel | |
DE1770762C3 (de) | Substituierte 2-Amino-hexahydrobenzo [a] chinolizine | |
DE2207460A1 (de) | Neues lungentherapeutikum |