DE2625222A1

DE2625222A1 - 1,3-dithiolan-2-yliden-malonsaeureesterderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2625222A1
Application number: DE19762625222
Authority: DE
Inventors: Tsutomu Kasai; Hitoshi Kurono; Kuniaki Taninaka
Original assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Current assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1975-06-06
Filing date: 1976-06-04
Publication date: 1976-12-16
Also published as: JPS5543077A; FR2313039A1; GB1508734A; US4112089A; JPS575233B2; DE2625222B2; JPS51146466A; JPS5443509B2; JPS5543076A; DE2625222C3; JPS5643465B2; FR2313039B1; US4034102A; JPS5643466B2; JPS5543078A

Description

PATENTANWALT ΙΞ

A. GRÜNECKL1R DCtI -INCv

H. KINKELDEV [«-INC

VV. STOCKMAlR

K.

F³. H. JAKOS OTI-IM3

G. BEZOLD

DR RERNKT- DBT.-OTM

ITIIIOIT IiOKYAKU CO. , LTD.

1-2-5> iCihonbashi, Chuo-ku, Tokyo, Japan

8 MÜNCHEN 22

MAXtMlLlANSTRASSi?. 4Ii

4. Juni 197^s·'· P 10 5O1~SC-/co

1,3-Dithiolan~2~ylider»'-malonaäureesterderivate, Verfahren za ihrer Herstellung und Arzneimittel

Die Erfindung betrifft nsue 1_f3~Dithiolan-2-yliden~mslonsäureesterderivate der allgemeinen Pormel I:

O R¹OC,

R²OC Il 0

O=C

W S-CH-0CR3

(D

S-CH₂

1

in der E und E gleich oder verschieden sind und eine C,-

C,~Alkylgrupp8 bedeuten, und Tr eine Chlormethylgruppe, eine Phenylgruppe, ein Rest der allgemeinen 5¹Ornie

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(in der ΈΓ and Έτ jeweils eine C.-C,-Alkylgruppe, oder zusammen eine" Hiederalkylengruppe, die durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, darstellen), oder ein Best der

allgemeinen Formel -A-O OM (in der M ein Wasserstoff atom oder einen salzbildenden Rest und A eine Fiederalkylen-y ITiederalkens^len-, Phenylen- oder Cyclohexenylgruppe darstellen) ist.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur-Herstellu-^ der 1 ^-Dithiolan^-yliden-malonsäureesterderivate der allgemeinen Formel I sowie diese Yerbindungen enthaltende Arzneimittel, die vorzugsweise zur Behandlung von Leberschädigungen dienen.

Angesichts ihrer vielfältigen Punktionen wird die Leber häufig als komplizierte chemische Fabrik bezeichnet. In der Leber erfolgen zahlreiche biochemische Reaktionen. Als Beispiels hierfür seien Entgiftung, Zuckerstoffwechsel, Eiweißstoffwechsel, Fettstoff wechsel, Bildung und Sekretion von G-alle, Hormonsteuerungen, Prothrombinbildung für die Blutgerinnung, Regenerierung von Leberzellen sowie Speicherung verschiedener, für den lebenden Körper essentieller Stoffe (z.B. Fette, Glykogene, Proteine und Vitamine) genannt. Selbst diese empfindlichen und gut ausgewogenen Funktionen der Leber geraten jedoch manchmal in Unordnung, entweder akut oder chronisch. Hierfür kommen verschiedene Ursachen in Frage, wie Alkohol, unzureichende Ernährung,Yirusinfekfcioneri, Ifcamaka, toxische Stoffe, Schädigung bzw. Störung des Gallenflusses oder Verletzungen von Blut- und Lymphgefäßen in der Leber, Die Folgen hiervon sind Fettleber, toxische Leberschäden, Alkoholhepatitis, Virushepatitis, Leberstauungen, Cholestase, Dubin-Johnson-Syndrom (jaundice) und Leberzirrhose oder Leberhepatome als Endstadiuni.

Als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen wurde erfindung:;-» gemäß gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Fore.:! I die Leberzellen und Stoffwechselfunktionen der Leber,

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wie Zuckerstoffwechsel, Entgiftung (z.B. Entgiftung von Alkohol), Bildung und Exkretion von Galle und Gallensalsen (choleretische Wirkung) und Regenerierung der leber, zu aktivieren vermögen.

Erfindungsgeraäß wurde gefunden, daß die pharmakologische Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Linderung und/oder Heilung der bekannten leberleiden geeignet ist.

Weiterhin wurde gefunden, daß die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zum Schutz der Leberfunktionen gegenüber bestimmten Schädigungen oder Belastungen geeignet ist.

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich um neue Verbindungen, die nach den nachfolgend beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von 4~Hydrory-1,3-dithiolan-2~yliden-malonsäure-C^~C,-dialkylestern (A) als Ausgangsver« bindungen, hergestellt werden können, obwohl diese Verfahren nach Maßgabe der Art des Restes R~ in der allgemeinen Formel I variieren.

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich des Verfahrens zur Herstellung des Ausgangsmaterials, sind nachfolgend anhand von Reaktionsschemata beschrieben.

R¹OC

CH₂ + CS₂

Base

R¹OC

.C = C

V. Ω

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	0 η	0
	RlOC.	S-CH-OCCH₅
CHxCOOCH-CH₂ ι ι X X	Il 0	S-CH₂
	0	.
	R¹OC	.S-CH-OH
H₂O

R²OC ^X S-CH₂

Il
0

1 2

In dem vorgenannten Reaktionsschema haben R und R die vorgenannte Bedeutung und X ist ein Halogenatom.

Dieses Reaktionsschema zeigt ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydrozy-1,3-dithiolan-2-yliden-malonsäuredialkylesternf die als Ausgangsverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen dienen. Hierbei werden zunächst Malonsäureester mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt. Die erhaltenen Dithiolate werden dann mit 1-Acetoxy-1,2-dihalogenäthanen unter Bildung von 4-Acetoxy-1 ,3—dithiolan—2—yliden—malonsäuredialkylestern umgesetzt, die schließlich unter geeigneten Bedingungen der Hydrolyse unter Gewinnung der 4-Hydroxy-1,3-dithiolan-2-yliden-malon~ säuredialkylester unterworfen werden.

S-CH-OH

.^XC = C^ R²OC S-CH₂

+ R6-CC1 oder (R⁶C)₂O

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O O

_Ί II I'

R¹OC. .S-CH-0CR6

f\ _m_ Γί

^Base R2OC^X S-CHo

Il
0

1 P

In dem vorgenannten Reaktionsschema haben R und R die vorgenannte Bedeutung, und R ist eine Chlormethyl- oder Phenylgruppe.

Dieses Reaktionsschema zeigt ein Verfahren zur Herstellung verschiedener erfindungsgemäßer Yert)indungen. Hierbei werden 4-Hydroxy~1,^-dithiolan^-jrliden-maJ-onsäin^edialkylester mit einem Säurechlorid oder -anhydrid in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt, wobei entsprechende Endverbindungen erhalten werden können¹. Pur diese Umsetzung sind wasserfreie Lösungsmittel, z.B. Äther, Dioxan oder Benzol, geeignet. Als Lösungsmittel kann jedoch auch T/asser oder ein wässeriges Lösungsmittel Verwendung finden. Beispiele für geeignete Basen sind organische Basen, wie Pyridin oder Triathylamin, oder anorganische Basen, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; diesbezüglich bestehen an sich keine besonderen Beschränkungen.

Die vorgenannte Reaktion wird z.B. so durchgeführt, daß man einen 4-Hydroxy-1,5-dithiolan-2-\'"liden-malonsäured ialkyl ester in einem Lösungsmittel suspendiert, der erhaltenen Suspension eine Base in äquimolarer Menge, bezogen auf den Malonsäureester, zusetzt, dann die Suspension bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30 C) tropfenweise mit einem. Säurechlorid oder -anhydrid versetzt, und dann die Reaktionsflüssigkeit auf 50 bis 80 ⁰C erhitzt, um die Umsetzung unter Erhalt der entsprechenden Endverbindung zu vervollständigen.

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⁰ ' "ι

R¹OCv S-CH-OH

C — Γ*

r20C^X N-CH₂ "C

ο οο

!I Il H

C_x S-CH-OC-A-COH

C = c(

^ N-CH₂

Il
0

ο · - ο ο

Ii H H

/S-CH-OC-A-C-OM

( j

^{7 X}s-ch₂

Il O

Dieses Reaktionsschema zeigt aacli ein Yerfaliren zur Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Terbindungen. Hierbei werden 4-Hydroxy-i,3~dithiolan-2-yliden~malonsäuredialkylester mit einem Anhydrid einer zweibasischen Säure in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt, wobei entsprechende Endverbindungen (Halbester) erhalten v/erden können.

Als Base wird z.B. wasserfreies Pyridin oder Tr iät hy la rain verwendet. Pyridin wird bevorzugt, da es gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Beispiele für geeignete Säureanhydride sind Anhydride von zweibasischen Säuren, wie Bernstein-, Crlutar-, Malein-, Phthal- oder Tetrahydrophthalsäure. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei oder unterhalb von Saum-

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temperatur, und selbst nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit vorzugsweise nicht erv/ärmt. Gegebenenfalls werden die erhaltenen Halbester durch Behandlung mit Basen (MOH) in pharmakologisch verträgliche Salzsäure umgewandelt. Beispiele für MOH sind Natriumhydroxid, Kaliura,-hydroxid, Ammoniak, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumiiydrogencarbonat.

(D)

R¹OC S-CH-OH „

C = C

R²OC^ S-CH₂

Il
0

+ ClCH₂CCl

• ο -o

Il Il

R¹OC. S-CH-OCCH^Cl

R²OC^ S-CH₂

₅>NH rIoC S-CH-OCCH₂N^ ^

• 0

12 4.

In dem vorgenannten Reaktionsschema haben R , R , Ή7 und R^ die vorgenannte Bedeutung.

Dieses Reaktionsschema zeigt auch ein Verfahren zur Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen. Hierbei werden 4-Monochloracetoxy~1,3-dithiolan-2-yliden~malo«3äuredialkylester, die man durch Umsetzung von .^Hydroxy—1,3"·

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dithiolan-2-yliden-malonsäuredialkylestern mit einem Chlorid von Monochloressigsäure gemäß dein unter (B) gezeigten Verfahren erhält, unter Rückfluß mit 2 Äquivalent eines sekundären Amins oder cyclischen Amins umgesetzt, wobei man die entsprechenden Endverbindungen erhält. Als lösungsmittel dient hierbei vorzugsweise ein unpolares Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis 80 ⁰G.

Typische Beispiele für Verbindungen der allgemeinen formel I sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

1 " R^XOC

Il ,

,S-CH-OCR^

C = C

R²OC" Il 0

S-CH₂

(D

Ver bin dung	R¹	R2	r3	ClCH₂	E. (⁰C) oder Brechungs inaeic
1	C₂H₅	C₂H₅	0 Il HOCCH₂CH₂	"F. 96 - 97⁰C
2	C₂H₅	C₂H₅	0 Il HOCCH₂CH₂CH₂	E. 92 - 93°C
3	C₂H₅	C₂H₅	0 Il KOCCH₂CH₂	n^° 1,5515
4	C₂H₅	C₂H₅	E j Jö\ 71 5 - 74^DC j

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Tabelle I (Fortsetzung)

5	C₂H₅	C₂H₅	(C₂H₅)₂NCH₂	I	n^° 1,5453 j
6	C₂H₅	C₂H₅	(n-C₃H₇)₂NCH₂	4° 1, 5348
7	C₂H₅	C₂H₅	0 Il HOCv/	1 j P. 44 - 46⁰C j
8	n-C₃H₇	U-C₅H₇	0 Il HOCCH₂CH₂	n^⁰ 1, 5401 j i
9	i-C₃H₇	X-C₃H₇	ClCH₂	F. 95 - 97⁰C
10	i—C ·ζΗ 7	X-C₃H₇	C₆H₅	i¹-. 92 - 93⁰C
11	i-C₅H₇	X-C₃H₇	0 Il HOCCH₂CH₂	S¹. 125 - 126⁰C
12	i-C₅H₇	X-C₃H₇	0 Il NaOCCH₂CH₂	.,P. 89 - 9O⁰C
13	1-C₅H₇	X-C₃H₇	0 Il NH₄OCCH₂CH₂	ϊ¹. 78 - 83⁰C .
14	X-C₃H₇	X-C₃H₇	0 Il HOCCH₂CH₂CH₂	n^⁰ 1,5393
15	X-C₃H₇	X-C₃H₇	0 Il HOCCH=CH	¹ ■■ n^⁰ 1,5811
			-

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Tabelle I (Fortsetzung)

16	i-C3H₇	X-C₅H₇	0 Il ^H0CW	¹ Ϊ¹. 130 - 131⁰C
17	X-CjH₇	X-C₅H₇		F.. 104 - Hl⁰C
18	1-C₃II₇	X-C^H₇		P-. 113 - 115°C
19	1-C₅H₇	X-C₅H₇	(C₂H^)₂RCH₂	Έ. 70,5 - Tl⁰C
20	i-C₅H₇	X-C₅H₇	CH₂-CH₂ I ^N-CH₂- CH2-CH₂	. n^⁵ 1,5451
21	Χ— C₅H₇	X-C₅H₇	/CH₂-CH₂ O^ /N-CH₂- ^CH₂-CH₂	i ηψ 1,5455
22	n-C^Hg	U-C₄Hg	/CH₂-CH_2x O^ /H-CH₂- ^χ0Η₂-σΗ₂ ^χ	n^⁵ 1,5449
	C₂H₅	C₂H₅	/CH₂-CH₂ O^ /N-CH₂- ^xCH₂-CH₂^	n^⁵ 1,5646

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine außerordentlich niedrige Toxizität gegenüber Säugetieren, Die LDj-Q-Werte (männliche Mäuse, p.o.) liegen im allgemeinem bei 1000 bis 6000 mg/kg Körpergewicht. Der LD₅₀-Wert eier Verbindung 12 liegt z.B. über 3000 mg/kg. Darüber hinaus haben diese Verbindungen keinen nachteiligen Einfluß auf die hiermit behandelten Tiere, sofern die verabreichteώ Dosen innerhalb eines üblichen Rahmens liegen. Es sind eine Reihe von Ursachen bekannt, die toxische Leberschäden, Hepatitis und Fettleber bewirken. Die bei diesen Leiden beobachteten, hervorstechenden Schädigungen sind eine Nekrose der Leberaellen, raesenchymale Reaktion und eine Fetcansammlung.

Das Krankheitsbild der Nekroce hängt von den sie verursachenden Faktoren ab. Man unterscheidet zentrilobulare, per!portale und diskrete lobulare Nekrose.

Bekanntlich können die vorgenannten Veränderungen bei Versuchstieren künstlich durch Verabreichung bestimmter Chemikalien erzeugt werden.

Die zentrilobulare Nekrose wird durch Tetrachlorkohlenstoff, Thioacetamid, Chloroform oder Brombenzol verursacht.

Die periportale Nekrose kann durch Allylalkohol verursacht werden.

Die diskrete lobulare Nekrose, verbunden mit mesenchymaler Reaktion, kann durch D-G-allactosamin verursacht werden.

Die Fettleber kann durch Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff oder Äthionin künstlich erzeugt werden.

Man weiß, daß sämtliche akuten, subakuten und chronischen Leberschädigungen im Endstadium zur Leberzirrhose führen. Künstlich läßt sich die Zirrhose an Versuchstieren durch

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längere Zeit verabreichte Gaben von Tetrachlorkohlenstoff erzeugen.

Die Untersuchungen haben gezeigt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr breite und unterschiedliche pharmakologische Aktivitäten besitzen, die nachfolgend im einzelnen aufgeführt sind.

(1) Heilung (hier und im folgenden sind unter diesem Begriff Verhütung und Linderung eingeschlossen) von Leberleiöen im Zusammenhang mit zentrilobularer Feier öse,

(2) Heilung von Leberleiden im Zusammenhang mit periportaler liekrose,

(3) Heilung von Leberleiden im Zusammenhang mit diskreter lobularer ITekrose und mesenchymaler Reaktion,

(4) Heilung von Fettleber,

(5) Heilung von Leberzirrhose,

(6) Heilung von toxischen Leberschädigungen,

(7) Heilung von Leberstauungen,

(8) Stimulierung der Exkretion von Galle und Gallensalzen (choleretische Aktivität),

(9) Herabsetzung der Blutalkoholkonzentration,

(10) Herabsetzung der abnormal erhöhten Blutzuckerkonzentration, und

(11) Herabsetzung der Toxizität von Metallsalzen, wie Selen- und Cadmiumsalze.

¥ie vorstehend dargelegt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine pharmakologische Aktivität zur Linderung oder Heilung bestehender Leberleiden und zum Schutz der Leber gegen bestimmte Schädigungen oder Belastungen. Demgemäß stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Arzneistoffe zur Behandlung unterschiedlich verursachter, akuter oder chronischer Leberleiden bei Mensch und Eier dar. Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneistoffe für die Therapie von Fettlebar, Alkoholhepatitis, Virushepatitis, toxischen Leberschäctirran-»

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gen, Leberstauungen, Cholestase, und Zirrhose im Endstad ium verwendet werden.

Andererseits zeigen die histopathologischen Untersuchungen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Heilung von zentrilobularer Ifekrose, periportaler Hekrose und diskreter lobularer Fekrose, verbunden mit mesenchymaler Reaktion, geeignet sind. Demgemäß stellen sie wertvolle Arzneistoffe bei der Behandlung nekrotischer Leberleiden bei Mensch und Tier dar. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I aktivieren die Leberzellen und die Stoffwechselfunkt ionen der Leber, z.B. die Exkretion von Galle und Gallensalzen, den Zucker— Stoffwechsel und die Entgiftung von Lebergiften, wie Alkohol, Demgemäß stellen sie wertvolle Cholagoga bei der Behandlung des Dubin-Johnson-Syndroms (jaundice) bei Mensch und Tier dar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen weiterhin wertvolle Arzneistoffe zur Herabsetzung abnormal erhöhter Blutzuckerkonzentrationen dar. Sie können demgemäß als Antidiabetika in der Human- und Tiermedizin Verwendung finden«,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen weiterhin wertvolle Arzneistoffe zur Herabsetzung der Blutalkohollconzentration bzw. Gegengifte dar. Sie können somit für die Behandlung von Trunkenheit oder Alkoholnachwirkungen (Kater) Verwendung finden.

Die erfindungsgemäß verwendeten Ausdrücke "Arzneistoffe zur Behandlung von Leberleiden" bezeichnen Arzneistoffe, deren ^Wirksamkeit auf den von den Verbindungen der allgemeinen Formel I ■ in der Leber entwickelten phartnakologischen Aktivitäten, z.B. den vorgenannten Aktivitäten (1) bis (11), beruht.

Die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

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als Arzneistoife zur Behandlung von Leberleiden erfolgt nach Maßgabe des beabsichtigten Wirkungsgrades in geeigneter Forr:. Hierbei können die Arzneistoffe entweder allein verwendetwerden oder mittels üblicher Methoden und/oder Maßnahmen
zu Arzneimitteln in Form von Gemischen mit pharraakologisoh verträglichen Terdimnungsmitteln und/oder anderen Wirkstoffen formuliert werden. Die einzelnen Verabreichungseinhoitea sind dem Fachmann bekannt. ' *■

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann entweder oral oder parenteral erfolgen. Hierfür kommen die üblichen. Yerabreichungsformen, wie Pulver, Granulate, Tabletten,
Dragees, Pillen, Kapseln, Zäpfchen, Suspensionen, Flüssigkeiten, Emulsionen, Ampullen oder Injektionsflüssigkeiten in Frage.

Die Arzneimittel der Erfindung werden nach Maßgabe der Erfordernisse in aseptischem Zustand odor in Form isotonisch
wässeriger lösungen zur Verfügung gestellt.

Erfindungsgemäß erfolgt die Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I z.B. in Form eines Gemisches mit pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln. Als Verdünnungsmittel v/erden hier andere Stoffe als solche der
allgemeinen Formel I verstanden. Bei den Verdünnungsmitteln kann es sich uni feste, halbfeste oder flüssige Stoffe oder um einzunehmende Kapseln handeln. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind Trägerstoffe, Streckmittel, Bindemittel, Netzmittel, Zerfallmittel, grenzflächenaktive Stoffe, Gleitmittel, Dispergatoren, Puffer, Würzstoffe, Duftstoffe, Farbstoffe, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Lösungsmittel. Diese Verdünnungsmittel können entweder allein oder in Form eines Gemisches aus zwei oder mehr Stoffen verwendet werden." Solche pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmittel werden manchmal in Form eines Gemisches mit anderen pharmakologisch aktiven Wirkstoffen verwendet; auch diese Ausführungsformen werden von der -"Erfindung umfaßt. 609851/1080

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann nseli üblichen Methoden erfolgen. Hierzu vermischt man z.B. den aktiven Bestandteil und ein Verdünnungsmittel su einem Granulat das dann, z.B. zu Tabletten, verpreßt wird, Im Fall der parent eralen Verabreichung wird das Arzneimittel vorzugsweic-e aseptisch gemacht und gegebenenfalls isotonisch, bezogen auf Blut., eingestellt.

Im allgemeinen ist in den Arzneimitteln der Erfindung der Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,01 bis 100 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Arzneimittels, enthalten. Somit umfaßt die Erfindung auch diejenige Ausführungsform, wo der Wirkstoff allein verwendet wird.

den Fall der Formulierung zu Verabreichuugseinheiten können die einzelnen Bestandteile, aus denen das Arzneimittel besteht, entweder_;gleiche oder unterschiedliche Gestalt besitzen. Am häufigsten finden z.B. Tabletten, Granulate, Pillen, Pulver, Dragees, Kapseln und Ampullen Verwendung«.

Für die Behandlung verschiedener Leberschädigungen und verschiedener Leiden, die hiermit verbunden sind, können die Arzneimittel der Erfindung für den Menschen und Tiere in üblicher Weise angewendet werden, um die in den vorgenannten Tierversuchen beschriebenen Wirkungen zu erzielen. Die Arzneimittel der Erfindung werden entweder oral oder parenteral angewendet. Die orale Verabreichung erfolgt z.B. sublingual, die parenterale Verabreichung z.B. mittels Injektionen, z.B. subkutan, intramuskulär oder intravenös, oder durch, einen Tropf.

Die Dosis der erfindungsgemäßen Arzneimittel richtet sich nach zahlreichen Faktoren, z.B. der Art des Patienten (z.B. ob Mensch oder Tier), Unterschieden bezüglich Empfindlichkeit, Alter, Geschlecht und Körpergewicht, dem klinischen Bild, dem physiologischen Zustand des Patienten, der Art der Verabreichung, der Zeit und den Zeitabständen der Verabreichung, der Art und den Eigenschaften des Arzneimittels, der X:c-"> elco

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Wirkstoffs, usw. Demgegenüber kann in einigen Pällen die L'osis kleiner sein als die nachfolgend erwähnte Mindestdosis, während in anderen Fällen die Dosis das nachfolgend genannte Maximum überschreiten kann. Soll das Ar 25η e im it t el in großer Dosis verabreicht werden, wird Unterteilung in mehrere Einzeltagesdosen bevorzugt.

Im EaIl der oralen Yerabre icliung beträgt die wirksame I)OSiS bei Tieren etwa 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 100 rag₅ jeweils bezogen auf Wirkstoff pro 1 kg Körpergewicht pro 5)ag» Im Pail der parenteralen Verabreichung liegt die wirksame Dosis bei Tieren im Bereich von 0,01 bis 250 ng, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg, jeweils bezogen auf Wirkstoff pro 1 kg Körpergewicht pro Tag.

Im Fall der oralen Yerabre icliung beträgt die wirksame Dosis in der Humanmedizin, abgeleitet von der vorstehend genannten wirksamen Dosis bei Tieren und unter Berücksichtigung der Empfindlichkeitsunterschiede und des Sicherheitsrisikos₅ vorzugsweise etwa 0,1 bis 250 mg, insbesondere 0,5 bis 50 mg, jeweils pro 1 kg Körpergewicht pro Tag« Im Pail der parente~ ralen Verabreichung liegt die wirksame Dosis für humanmedizin!- sehe Zwecke im Bereich von 0,01 bis 100 mg, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg, jeweils pro 1 kg Körpergewicht pro Tag.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von 4~Benzoyloxy-1,3-dithiolan-2~ , yliden-malonsäurediisopropylester (Verbindung in Tabelle I)

30,5 g (O₅I Mol) 4-Hydrc3y~1y3~dithiolan-2-yliden-malon~ säurediisopropylester und 10 g (0,1 Mol) Triäthylamin werden in 150 ml Dioxan gelöst. Nachdem man die erhaltene Lösung bei 30 bis 4-0 ⁰C tropfenweise mit 14 g (0,1 Hol) Benzo;:!- chlorid versetzt hat, wird das erhaltene Gemisch 1 Stuu.c bei dieser Temperatur und dann 2 Stunden bei 60 ti=; SC '"0

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gehalten. Nach Beendigung der Reaktion und Abfiltrieren des gebildeten Triäthylaminhydrochlorids wird das Dioxan abdestilliert«, ITach Umkristallisieren des Rückstands aus Äther/n~Hexan erhält man 34 g der gewünschten Verbindung in Form weißer Kristalle vom F. 92 bis 93 ⁰G, Ausbeute 85 $.

BeisOiel 2

Herstellung von 4-öhloracetoxy-1,3-dithiolan~ 2~yliden-malonsäurediisopropylester (Verbindung 9 in Tabelle I)

15,2 g (0,05 KoI) 4-Hydro3y-1,3-dithiolan-2-yliclen-Eialo;'isäurediisopropylester und 5 g (0,05 Mol) Triäthylctaxn worden in 200 ml Benzol gelöst. Die erhaltene I-ösung wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 5,7 g (0,1 Hol) Chloracetyj.-chlorid verbotst. Dar; erhaltene Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur und dann 2 Stunden bei 60 bis 70 C gehalten, llach Abkühlen der· Reaktionsxlüssigkeit und Abfiltrieren des gebildeten Triäthylaminhydrochlorids wird das Benzol abdestilliert. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Äther erhä,lt man 27,5 g der gewünschten Verbindung in Form weißer Kristalle von ]?. 95 bis 97 ⁰C, Ausbeute 72,5 p.

Beispiel 3

Herstellung des Phthalsäurehalbesters von 4-Hydroxy~1,3-*dithiolan-2-yliden-malonsäurediisopropylester (Verbindung 16 in Tabelle I) 15,2 g (0,05 KoI) 4~Hydro;^~1,3~dithiolan--2-yliden~ malonsäurediisopropylester und 7,4 g (0,05 Mol) Phthalsäureanhydrid werden in 250 ml Pyridin gelöst. Nachdem man die erhaltene lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen hat, wird das Pyridin unter vermindertem Druck bei etwa 50 ⁰C abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure und viasser gev/aschen, wobei man blaßgelbe, rohe Kristalle erhält. Hach Umkristvl-·

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lisieren aus Äther erhält man 18,5 g der gewünschten ¥erM.i>dung in Form von Kristallen vom F. 130 bis 131 ⁰C, Ausbeate 82,2 fo.

Beispiel 4

Herstellung des Bernsteinsäurehalbesters von 4-Hydroxy-1,3-d ithiolan-2-yliden~malonßäⁱ.ir ε-diisopropylester (Verbindung 11)

61,2 g (0,2 Hol) 4-Hydroxy-1,3-dithiolan~2~yliden~cialon~ säurediisopropylester und 22 g (0,2 HoI) Bernsteinsäureanhydrid v/erden in 200 ml Pyridin gelöst. nachdem oan eile erhaltene Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen hat, wird das Pyridin unter vermindertem l)ruck unterhalb von 50 ⁰C abdestilliert. Der erhaltene ölige Eilckctsrcl wird iia verdünnte Salzsäure eingegossen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle worden aüfiltrior·';, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus iithylacetat umkristallisiert. Hierbei erhält man 60 g weiße Kristalle vom P. 125 bis 126 ⁰C, Ausbeute 72 #.

Herstellung des Ammoniumsalzes des vorgenannten Halbesters

2 g des Halbesters werden in 20 ml Äther gelöst, nachdem man in die erhaltene Lösung trockenes Ammoniakgas eingeleitet hat, v/erden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Man erhält mit quantitativer Ausbeute weiße Kristalle voai P. 73 bis 83 ⁰C

Herstellung des Fatriumsalzes des vorgenannten Halbesters

2 g des Halbesters werden in 15 ml-wässerigem ITatriumhydrogencarbonat (30 prozentig) gelöst, nachdem man die erhaltene? Lösung der Gefriertrocknung unterworfen hat, versetzt man mit 10 ml Chloroform. Sann werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und in V/asser gelöst, liachdem man die erhaltene Lösung aweimal dem gleichen Vorgang unterworfen

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hat j erhält man die gewünschte Verbindung in Eorm von Kriirc=xllen vom 3?. 89 bis 90 ⁰O.

Beispiel 5

Herstellung von 4-Mäthylatriinoaceto>:y~-1,3~ dithiolan-2-yliden~malonsäuredii3opropylester (Verbindung 19)

3,Sg (0,01- Mol) des in Beispiel 2 erhaltenen 4~Chloraceto:iy-1 ,3-dithiolan—2~yliden~malonsäurediisopropylester3 werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. ITachdem raan die erhaltene "Xiösung α it 1,5 g (0,02 Mol) Diäthylsinin vorsetjjt hat,'wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. ITach Beendigung der Reaktion und Abfiltrieren des gebildet ten Mäthylaminhydro chlor ids wird das Tetrahydrofuran £lj» destilliert. Der Rückstand wird mit "fässer gewaschen und dann mit 1 η HCl extrahiert.-Der Extrakt wird dann ait verdünnter wässeriger Natronlauge neutralisiert, nachdem man den erhaltenen öligen Stoff mit Äther extrahiert hat, wird der Ätherextrakt nit Wasser gewaschen, getrocknet und dann destillativ von Äther befreit.. Hierbei erhält man 3,5 S rohe Kristalle der gewünschten Verbindung. ITach Umkristallisieren aus η-Hexan erhält man 3,1 g weiße Kristalle vom ϊ¹. 70,5 - 71 ⁰G, Ausbeute 74 #.

In den nachfolgenden Beispielen 6 bis 13 beziehen sich alle Seilangaben auf da3 Gewicht.

Beispiel 6

.Komponente Teile

Bernsteinsäurehalbester von

4~Hydroxy-1,3-dithiolan~2-ylidenmalonsäurediäthylester (Verbindung 2) 10

schweres Magnesiumoxid ' 10

Lactose 80

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Die vorgenannten Y erb indungen v/erden zu einem Pulver homogen vermischt und pulverisiert.

Beispiel 7 Komponente Teile

Bernsteinsäurehalbester von 4-Hydroxy-1,3-diiMolan-2-yliden~nialonsäuredi-

isopropylester (Verbindung 11) 10

synthetisches Aluminiumsilikat 10

Calciumhydrogenphosphat 5

Lactose 75

Die vorgenannten Komponenten werden gemäß Beispiel 6 zu einem Pulver vermischt. .

Beispiel 8 Komponente Teile

4-Diäthylaminoacetoxy-1,3-dithiolan-2-	50
yliden-malonsäurediäthylester (Verbin	10
dung 5)	15
Stärke	20
Lactose	5
kristalline Cellulose	30
Polyvinylalkohol
¥asser ■ ■

Die vorgenannten Komponenten werden homogen verknetet, granuliert, getrocknet und gesiebt; hierbei erhält man ein Granulat.

Beispiel 9

99 Teile des in Beispiel S erhaltenen G-ranulats v/erden mit 1 Teil Calciumstearat vermischt. Anschließend wird dieses Gemisch zu Tabletten mit 10 mm Durchmesser verpreßt.

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Beispiel 10 Komponente Teile

Phthalsäurehalbester von 4-Hydroxy~1,3-dithiolan-2-yliden-malonsäurediisopropylester (Verbindung 16) 95

Polyvinylalkohol 5

Wasser 30

Die vorgenannten Komponenten werden gemäß Beispiel S zu einem Granulat vermischt. Nachdem man 90 Teile des so erhaltenen Granulats mit 10 Teilen kristalliner Cellulose vermischt hat, wird das erhaltene Gemisch zu Tabletten mit 8 mm Durchmesser verpreßt. Diese Tabletten werden dann unter Verwendung geeigneter Mengen einer Suspension, enthaltend äthanolischen Schellak, Sirup, Gelatine und gefälltes Calciumcarbonat, und eines Farbstoffs zu Dragees verarbeitet.

Beispiel 11

Komponente Teile

Bernsteinsäurehalbester von 4-Hydroxy-1, 3-dithiolan-2-yliden-nialonsäuredi-n-propylester (Verbindung 8) 0,5

nichtionogener grenzflächenaktiver Stoff 2,5 isotonische Kochsalslösung · 97,0

Die vorgenannten Komponenten werden unter Erwärmen vermischt; nach Abkühlung der erhaltenen lösung erhält man eine Injektionslösung.

Beispiel 12

Das in Beispiel β erhaltene Pulver wird in handelsübliche Kapseln eingefüllt. Hierbei erhält man ein Kapselpräparat.

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Beispiel 13

'Therapeutische Wirkung bei mittels Tetrachlorkohlenstoff künstlich erzeugter Hepatitis Die Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff (CCl.) verursacht eine zentrilobulare ITekrose der Leber, verbunden mit dem Terlust von Diphosphopyridinnucleotid, Leberglycogeii, Coenzym A sowie einem Anstieg im ITeutralfett. -Die Freisetzung mehrerer Enzyme aus den Eepatocyten und der Anstieg der Enzymaktivitäten im Plasma signalisieren die Schädigung der lieber.

Eine geeignete Methode zur Bewertung des durch CCl. verursachten Schädigungsgrades bzw. des Schutagrades, der durch Testsubstanzen erzielt wird, besteht in der Untersuchung der Glutamat-Pyruvat-Transaminase-Aktivität im Plasma (p-GPS).

Methoden:

Die Testverbindungen v/erden in Olivenöl gelöst oder suspendiert und oral in einer Dosis von 250 mg/kg an männliche Mäuse (4 Wochen alter dd-Stamm) verabreicht. Fach 6 Stunden wird oral CCl^ (0,05 ml/kg in Olivenöllösung) gegeben. 24 Stunden nach der CCl.-Yerabreichung tötet man die Tiere und begutachtet die Leber. An dem durch Zentrifugieren erhaltenen Plasma wird die p-GPT-Aktivität nach der Methode von Reitman und Prankeis bestimmt; das Ergebnis wird in Karmen-Einheiten angegeben.

Bewertungsmaßstab für die Leberschädigung Leberschädigungsindes Beschreibung

0 normal

2 leichte Schädigung sichtbar

4 deutliche Schädigung

s ichtbar. β schwere Schädigung

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Jede Zahl "bedeutet einen Mittelwert aus 5 bis 6 Mäusen. p-G-PT—¥erte von über 1OOO Karmen-Einheiten v/erden für die Berechnung des Mittelwertes mit 1000 eingesetzt. Die Ergebnisse sind in tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

Therapeutische Wirkung bei Hepatitis Verbindung Hr.

1 2 3

4 5 6 7 8

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

CCl, allein 6,8-Dithioctansäureamid Anethol-Trithion Kontrolle

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Leberschäaigungs~ index	p-GPT
1.0	102
0,6	43
1,2	108
0,2	45
1,6	232
1,6	250
2,2	382
0,6	77
0,6	65
1,7	520
0,2	54
0,2	33
0,6	44
0,6	102
0,4	62
3,2	482
1,8 :	386
2,6	565
1,2	288
1,4 .	242
1,4	380
0,8	134
0,8	122
5,2	. >1000
4,8	763
1,6 0	53 35

Tetrachlorkohlenstoff ist besonders gut geeignet, um bei Versuchstieren eine akute Hepatitis zu erzeugen. Die Ergebnisse zeigen, daß bei den mittels Tetrachlorkohlenstoff behandelten Tieren sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen einen ausgeprägten Schutzeffekt bezüglich der LeberSchädigungen besitzen und in ihrer Wirkung mit 6,8-Dithioctansäureamid und Anethol-Trithion vergleichbar sind, die gegenwärtig als Arzneimittel zur Behandlung von Lebernleiden im Handel erhältlich sind.

Pat entansprüche

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Claims

- 25 - Patentansprüche

1. J · 1,2-I)ithiolan-2-yliden--malonsäureesterderivate

der allgemeinen Formel I

⁰ ?

R¹OC " .S-CH-0CR3

R20C^{7 X}

Il
0

1 2

in der R und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine C₁-G .-Alkylgruppe bedeut.en, und

R eine Chloriaethylgruppe, eine Phenylgruppe, ein Rest der

allgemeinen Formel ~CRoE<f (ϊ·^Ώ ö.^er ^^{r un(}3- ^

eine Fieaeralkylgruppe, oder susaoraen eine ITiederalkylengruppe, die durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, bedeuten), oder ein Rest der allgemeinen Formel ^

-A-COM

(in der M ein Wasserstoffatom oder einen salzbildenden Rest, und A eine Niederalkylen-, Fiederalkenylen-, Phenylen- oder Cyclohexenylengruppe darstellen) ist.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

0 0

H .Alk

, H Il .

R^XOC .S-CHOCCHpN<

V _ _r

R²0C^x S-CH₂

Il

Alk

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12

in der R , R und Alk gleich, oder verschieden sind und jeweils eine C.-C.-Alkylgruppe bedeuten.

3. 4~Biäthylaminoacetoxy-1,3~dithiolan-2~yliden-

malonsäurediisopropylester.

4. 4-Diäthylaminoacetosy~1,3-dithiolan—2-yliden-

malonsäurediäthyles ter.

5« Yerbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet

durch die allgemeine Formel

0 0 0

, I! Il I'

' R¹OC S-CH-OCCh₂CH₂COM

C=C

R²0C^X . ^XS-CH₂
Ii

1 2

in der R und R gleich oder verschieden sind und eine C ..-C .-Alkylgr upp e bedeuten, und M ein Wasserstoff atom oder ein salsbildender Rest ist.

6. Bernsteinsäurehalbester von 4-Hydro2q5r-1,3-

dithiolan-2-yliden~malonsäurediisopropylester oder ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon.

7« Bernsteinsäurehalbester von 4-Hydroxy-1,3-

dithiolan-2-yliden-malonsäurediäthylester oder ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon.

"'

8. Verfahren zur Herstellung· der 1,3-Dithiola-n-2-

yliden-inalonsäurederivate der allgemeinen lOrmel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen formel II

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O
ν ,S-CH-OH (H)

R²OC^ \-CHp

I! *

1 2

in der R und R die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid umsetzt, und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Base in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt, oder die Verbindung der vorgenannten Formel mit Monochloressig~ säure oder dem Anhydrid hiervon umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem sekundären Amin oder cyclischen Amin reagieren läßt.

9. Verfahren nach Anspruch S, dadurch gekennzeichnet,

daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der

1 2

R und R jeweils eine C.,-O.-Alky!gruppe bedeuten, mit Bernsteinsäure umsetzt, und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Base in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.

10. Verfahren nach Anspruch S, dadurch gekennzeichnet,

daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,in der

1 2

R und R jeweils eine C.-ö.-Alkylgruppe bedeuten, mit Monochloracetylchlorid oder Monochloressigsäureanhydrid umsetzt und dann das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Di~(niederalkyl)-amin zur Umsetzung bringt. . -

^:

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennζeichnet,

daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der

12
R¹ und R jeweils eine G.-C^-Alkylgruppe bedeuten, mit

Monochloracetylchlorid oder Benzoylchlorid umsetzt.

12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch, gekennzeichnet,

daß man den Bernsteinsäurehalbester von 4-Hydroxy-1,3-d-ithio-

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lan-2-yliden-malonsäurediäthylester oder ein pharmakologiso"¹: verträgliches Salz hiervon herstellt.

13. Verfahren nach Ansprach S, dadurch gekennzeichnet, daß man den Bernsteinsäurehalbester von 4~Hydrosy-1,3-dithio~ lan-2-yliden-malonsäurediisopropylester oder ein pharmskolo-gisch verträgliches Salz hiervon herstellt.

14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man 4~Hiäth.ylaminoacetoxy-1,3-dithiolan-2-yliden~G.Glo:>säurediäthylester herstellt.

15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man 4~Diäthylaminoacetoxy~1 ^-ditliiolan^-yliden-njalonsäurediisoprop3?"lester herstellt.

16. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Monochloracetoxy-1,3-dithiolan-2-yliden-oialon~ säurediäthylester herstellt.

17. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1.

18. Arzneimittel nach Anspruch 17 zur Behandlung von Hepatitis.

19. Arzneimittel nach Anspruch 17 zur Behandlung von Leberschädigungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an Bernsteinsäurehalbester von 4-Hydroxy-1,3-dithiolan~2-ylidenmalonsäurediäthylester oder einem pharmakologisch verträglichen Salz hiervon.

20. Arzneimittel nach Anspruch 17 zur Behandlung von Leberschädigungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an Bemsteinsäurehalbester von 4-Hydroxy-1,3-dithiolan~2-yliden-malonsäurediisopropylester oder einem pharsiakol.:."i^oh verträglichen Salz hiervon« __ , , - _n © a

60985 ι/ Ι υ & ^

21. Arzneimittel nach Anspruch 17 sur Behandlung

von Leberschädigungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an ^Diäthylaminoacetoxy-I,3-dithiolan~2-yliden-malonsäurediäthylester.

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