PL81419B1 - Pharmaceutically active new 1,3-aminoalcohol esters[au3458971a] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu benzoesowego z 3-aminopropanolem-l i ich soli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów kwasu benzoesowego z 3-amino¬ propanolem-l o ogólnym wzorze 1, w którym R1? Rg i R3 sa jednakowe lub rózne i kazdy z tych sym¬ boli oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, rodnik alkeny- lowy, cykloalkilowy lub fenylowy, Z oznacza atom tlenu a X1? X2 i X3 sa jednakowe lub rózne i kaz¬ dy z tych symboli oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, grupe alkoksylowa lub fenoksylowa, nizszy rodnik alkilowy lub grupe trójfluorometylowa, al¬ bo dwa z nich razem oznaczaja grupe metyleno- dwuoksylowa, przy czym jezeli grupa benzoilowa w zwiazkach o tym wzorze zawiera jeden podstaw¬ nik, a X2 oznacza atom wodoru w pozycji para, a Rj i R2 oznaczaja rodniki metylowe lub Rt ozna¬ cza rodnik metylowy lub izopropylowy, podczas gdy R2 oznacza atom wodoru i Z oznacza rodnik metylenowy, wówczas R3 moze oznaczac tylko rod¬ nik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, rodnik alkenylowy, cykloalkilowy lub feny¬ lowy, a jezeli grupa benzoilowa w zwiazkach o tym wzorze zawiera jeden podstawnik, X2 oznacza gru¬ pe etoksylowa, pierwszorzedowa grupe n-butoksy- lowa lub izobutoksylowa w pozycji para i R± i R2 oznaczaja rodniki metylowe, wówczas R3 oznacza tylko rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym, rodnik alkenylowy, cykloalkilowy lub fenylowy, albo jezeli grupa benzoilowa w zwiaz¬ kach o tym wzorze zawiera jeden podstawnik, X2 oznacza pierwszorzedowa grupe n-butoksylowa, R± i R2 oznaczaja atomy wodoru, a Z oznacza rodnik metylowy, wówczas R3 oznacza tylko rodnik alki¬ lowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, rod- 5 nik alkenylowy, cykloalkilowy lub fenylowy, a je¬ zeli grupa benzoilowa w zwiazkach o tym wzorze zawiera dwa podstawniki i X2 oznacza atom fluoru w pozycji para, a Xj oznacza atom jodu w pozycji meta lub X2 oznacza atom chloru w pozycji para, 10 Xt oznacza atom chloru w pozycji meta, Z oznacza atom tlenu i Rt i R2 oznaczaja atomy wodoru, wów¬ czas R3 oznacza tylko rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zas gdy grupa benzoilo¬ wa w zwiazkach o tym wzorze zawiera trzy pod- 15 stawniki w pozycjach 3', 4' i 5', Xi, X2 i X3 ozna¬ czaja grupy metoksylowe, Rt i R2 oznaczaja atomy wodoru lub Ri oznacza rodnik etylowy, R2 oznacza rodnik etylowy lub fenylowy, a Z oznacza rodnik metylenowy, wówczas R3 oznacza tylko rodnik alki- 20 Iowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, rodnik alkenylowy, cykloalkilowy lub fenylowy.W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wy¬ twarzania soli tych zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym Rj, Ra, R3, Xlf X2, X3 i Z maja wyzej 25 podane znaczenie, R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym rodnik alkenylowy lub benzylowy, a Y o- znacza reszte kwasowa kwasu mineralnego lub or¬ ganicznego. Sole te sa solami addycyjnymi zwiaz- 30 ków o wzorze 1, z kwasami takimi jak np. kwas 8141981419 solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, octo¬ wy, cytrynowy, maleinowy, winowy lub jablkowy, albo solami czwartorzedowymi zwiazków o wzo¬ rze 1 ze zwiazkami o wzorze R4—Y, w którym R4 i Y maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa cennymi srodkami leczniczymi i maja silne dzialanie znieczulajace. Szczególnie cenne wlasci¬ wosci maja zwiazki podane w tablicy I.Tablica I | Numer zwiazku 1 2 3 4 5 Nazwa zwiazku chlorowodorek estru 3-piperydyno- propylowego kwasu 2-metoksyben¬ zoesowego chlorowodorek estru 3-piperydyno- propylowego kwasu 3-metoksyben- zoesowego chlorowodorek estru 3-piperydyno- propylowego kwasu 4-metoksyben- zoesowego chlorowodorek estru 3-piperydyno- propylowego kwasu 2-fenoksyben- zoesowego chlorowodorek estru 3-metylo-3-pipe- rydynopropylowego kwasu 3-meto- ksybenzoesowego, Wartosci LD50 charakterystyczne dla toksycznosci zwiazków oznaczano na myszach metoda Miller i Tainter [M.L.: Proc. Soc. Expl. Biol. Med. 57, 261 (1944)], przy czym badane zwiazki stosowano pod¬ skórnie. Wieksze wartosci wzgledne podane w ko¬ lumnie 2 tablicy 2 odpowiadaja bardziej korzyst¬ nym wartosciom LD^. Znieczulanie przewodowe ba¬ dano na ogonach szczurów i na nerwie kulszowym szczurów metoda Herr'a i in. [Aren. Exp. Path.Pharm. 217, 207 (1953)] i metoda Truanfa i in.[Acta Chirurg. Scand. 116, 351 (1958)]. Wartosci wzgledne obliczano na podstawie wyników dwóch prób. Zdolnosc znieczulania powierzchniowego o- znaczano na rogówkach królików metoda Schmitz'a i in. [J. Pharm. Exp. Ther. 24, 159 (1925)].Wlasciwosci miejscowego znieczulania tkanek o- znaczano na bialych królikach, którym badane zwiazki wstrzykiwano dozylnie do ucha i wzroko¬ wo oceniano rozmiar szkód powodowanych uszko- c.d. tablicy I Numer zwiazku 6 7 8 9 1 10 11 Nazwa zwiazku chlorowodorek estru 3-metylo-3-pipe- rydynopropylowego kwasu 3-meto- ksybenzoesowego chlorowodorek estru 2-metylo-3-pipe- rydynopropylowego kwasu 3-meto- ksybenzoesowego chlorowodorek estru 2,2-dwumetylo- -3-piperydynopropylowego kwasu 3-metoksybenzoesowego chlorowodorek estru 3-morfolinopro- pylowego kwasu 2-metoksybenzoeso- wego chlorowodorek estru 3-morfolinopro- pylowego kwasu 3-metoksybenzoeso¬ wego chlorowodorek estru 3-morfolinopro- pylowego kwasu 2-fenoksybenzoeso¬ wego Porównanie farmakologicznych wlasciwosci tych zwiazków z wlasciwosciami lidokainy i prokainy, uwazanymi dotychczas za najkorzystniejsze z tego typu srodków, podano w tablicy II. Numery zwiaz¬ ków w tablicy II sa numerami zwiazków podanymi w tablicy I. dzeniem tkanki. Wyniki podane w kolumnie 5 tab¬ licy II oznaczaja, ze im nizsze sa te liczby, tym ko¬ rzystniejsze sa badane zwiazki.Wzgledna ocena farmakologicznych wlasciwosci zwiazków moze byc prowadzona przede wszystkim na podstawie ich zakresu terapeutycznego. Pier¬ wsza kolumna w rubryce 6 tablicy II oznacza ilo¬ czyn wskaznika znieczulania przewodowego i wskaznika wzglednej toksycznosci, a wartosci po¬ dane w drugiej kolumnie rubryki 6 stanowia ilo¬ raz wartosci okreslajacej znieczulanie przewodowe i wartosci oznaczajacych zdolnosc podrazniania tkanek. Im wiekszy jest ten iloraz tym korzystniej¬ szy jest badany zwiazek.Wyniki podane w tablicy II swiadcza o tym, ze * wszystkie zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku, podane w tej tablicy, maja wlasciwos¬ ci korzystniejsze niz wlasciwosci zwiazków znanych, stosowanych w praktyce, jezeli porównanie to pro- 10 15 20 25 blic czular vierzcl ilowe 1,0 0,8 0,9 0,8 0,8 0,8 0,2 0,2 0,4 0,05 0,2 0,4 50 55 60 65 Nazwa lub numer zwiazku Lidokaina prokaina 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Toksycznosc wzgledna 1,0 1,4 4,4 1,3 1,5 1,2 1,4 1,3 1,3 1,6 18,4 7,9 1,4 Znieczulanie przewodowe 1,0 0,4 1,0 2,5 1,0 5,0 5,0 2,5 3,5 5,0 0,45 0,5 2,2 Tablica Znieczulanie powierzch¬ niowe 1,0 — 0,8 0,9 0,8 0,8 0,8 0,2 0,2 0,4 0,05 0,2 0,4 II Lokalne podraznienie tkanek 1,0 0,4 0,8 1.0 1,5 4,0 1,0 2,5 1,5 2,5 0,5 2,5 2,5 Zakres terapeutyczny 1,00 1,0 0,56 1,0 4,40 1,25 3,25 2,5 1,50 0,67 6,00 1,25 7,00 5,0 3,25 1,0 3,25 1,67 8,00 2,0 8,28 0,9 3,95 0,2 3,08 0,885 81 419 6 wadzic w odniesieniu do wartosci ich dzialania i toksycznosci. Wiekszosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest równiez korzyst¬ niejsza od zwiazków znanych pod wzgledem za¬ kresu terapeutycznego, okreslanego na podstawie ich dzialania i miejscowego tolerowania. Inne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci terapeutyczne i toksykologiczne podobne do wymienionych w tablicy II. Dodatko¬ wa zaleta zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku jest to, ze dzialaja one w okresach czasu dluzszych od dzialania lidokainy i prokainy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku nie wywieraja szkodliwego dzialania ubocznego na uklad oddychania i na srodkowy i wegetatywny uklad nerwowy. Nie powoduja one szkodliwych ob¬ jawów ubocznych czy objawów zatrucia, nawet gdy stosuje sie je z innymi lekami podawanymi przed lub po operacji. Duza zaleta zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku jest to, ze nie powoduja one reakcji alergicznych. Badania przeprowadzone z tymi zwiazkami odnosnie ich chronicznej toksycznosci i tendencji do powodowa¬ nia powstawania nowotworów, przeprowadzone na kilku gatunkach zwierzat, wykazaly ze zwiazki te moga byc bez szkody podawane w ciagu dlugiego czasu, aczkolwiek nie jest to przewaznie koniecz¬ ne. Silne dzialanie tych zwiazków i fakt, ze nie powoduja one podrazniania tkanek, wykazaly rów¬ niez badania przeprowadzone z ludzmi. Pojedyn¬ cze dawki tych zwiazków przy stosowaniu pozajeli¬ towym, podskórnym i sródmiiesniowym u doroslych pacjentów wynosza do 400 mg. W celu osiagniecia maksymalnej aktywnosci nie jest konieczne stoso¬ wanie preparatów do wstrzykiwania zawierajacych substancje czynna w stezeniu wiekszym niz 1% wagowy, podczas gdy znane srodki tego typu sto¬ suje sie w stezeniu 2—4% wagowych.Z powyzszego wynika, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki znieczulajace powierzchniowo lub przewo- dowo, przy czym daja one wyniki pod kazdym wzgledem lepsze od tych, które osiaga sie przy stosowaniu znanych zwiazków. Dzialanie zwiazków o wzorze 1 i ich soli mozna jeszcze znacznie zwiek¬ szyc przez stosowanie ich razem z dowolnymi, zna¬ nymi substancjami powodujacymi zaciskanie na¬ czyn.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym Rlf R2, R3 i Z maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub grupe wodorotlenowa, ze zdol¬ na do reakcji pochodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym X!, X2 i X3 maja wyzej podane znaczenie, korzystnie z halogenkiem, estrem lub bezwodnikiem tego kwasu.Reakcje przy uzyciu zwiazków o wzorze 3, w któ¬ rym X oznacza grupe wodorotlenowa, prowadzi sie korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika, zwlaszcza takiego jak benzen. Jezeli reakcji poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 4 w postaci halogenku, to korzystnie stosuje sie go w ¦ malym nadmiarze i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 2—3 godzin, po czym chlodzi, dodaje eteru i oddziela otrzymany osad. Inny sposób wyo- sobniania produktu polega na tym ze po ogrzewa¬ niu pod chlodnica zwrotna rozpuszczalnik oddesty- lowuje sie calkowicie, pozostalosc przekrystalizo- wuje z odpowiedniego rozpuszczalnika lub z mie¬ szaniny rozpuszczalników, korzystnie z acetonu lub etanolu, albo tez rozpuszczalnik oddestylowuje sie czesciowo, rozciencza pozostalosc eterem i odsacza otrzymany produkt.Jezeli w opisanym procesie zwiazek o wzorze 4 stosuje sie w postaci halogenku lub bezwodnika kwasu karboksylowego, wówczas otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R4 ozna¬ cza atom wodoru, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie. Jezeli zas stosuje sie kwas lub ester kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 4,- wówczas otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 1. Jako estry korzystnie stosuje sie estry mety¬ lowe lub etylowe.Reakcje zwiazków o wzorze 3, w którym X oz¬ nacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bro¬ mu, prowadzi sie korzystnie w obecnosci rozpusz¬ czalnika, np. izopropanolu.Czwartorzedowe sole o wzorze 2 mozna wytwa¬ rzac z 1,3-aminoestrów o wzorze 1 przez reakcje ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R4Y, w którym R4 i Y maja wyzej podane znaczenie. Reakcje pro¬ wadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika, korzystnie takiego jak aceton, etanol lub acetonitryl, w tem¬ peraturze wrzenia rozpuszczalnika lub w tempe¬ raturze wrzenia pod zwiekszonym cisnieniem.Ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac srodki lecznicze do stosowania doustnego, pozajelitowego lub miejsco¬ wego. Oprócz zwiazków o wzorze 1 lub 2 srodki te zawieraja znane nosniki organiczne lub mine¬ ralne, stale lub ciekle, nie reagujace z substancja czynna. Jako nosniki stosuje sie np. wode, alkoho¬ le, zelatyne, glikol propylenowy, oleje roslinne, cholesterol, skrobie, cukier mlekowy, talk, gume, stearynian magnezowy itp. Srodki lecznicze moga byc wyjalowione i zawierac skladniki pomocnicze, np. substancje stabilizujace, konserwujace, zwilza¬ jace, emulgujace, ulatwiajace rozpuszczanie, sub¬ stancje buforowe zmieniajace cisnienie osmotyczne i substancje o dzialaniu terapeutycznym, np. adre¬ naline i/lub fenyloalkiloamlny zwezajace naczynia.Srodki lecznicze wytwarza sie w znany sposób. W celu otrzymania srodka do wstrzykiwania, sól addy¬ cyjna z kwasem lub czwartorzedowa sól zwiazku o wzorze 1 rozpuszcza sie w roztworze chlorku so¬ dowego nie zawierajacym produktów cieplnego roz¬ kladu lub w dwukrotnie destylowanej wodzie i roz¬ twór ten, ewentualnie po wyjalowieniu, wlewa w wyjalowionym srodowisku do odpowiednich pojem¬ ników.Przyklad I. Roztwór 31,5 g 3-piperydynopro- panolu w 50 ml benzenu wkrapla sie chlodzac do roztworu 35,5 g chlorku 3-fluorobenzoilu w 70 ml bezwodnego benzenu i mieszanine utrzymuje w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 go¬ dzin, po czym chlodzi i rozciencza 50 ml eteru.Krystaliczny chlorowodorek estru 3-piperydynopro- pylowego kwasu 3-fluorobenzoesowego odsacza sie 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081419 8 i przekrystalIzowuje z mieszaniny acetonu z eita- nolem, otrzymujac 59 g czystego produktu o tem¬ peraturze topnienia 194,5—195,5°C.Analiza produktu: e/oC %H VqN §/tdl Obliczono: 59,70 7,01 4,64 11,75 Znaleziono: 60,00 7,12 4,59 10,62 Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, otrzy¬ muje sie zwiazki podane w tablicy III.Tablica III Nazwa zwiazku chlorowodorek estru 3-pipery- dynopropylowego kwasu 2-fluo- robenzoesowego chlorowodorek estru 3-pipery- dynopropylowego kwasu 4-fluo- robenzoesowego chlorowodorek estru 3-mor- folinopropylowego kwasu 2- | -fluorobenzoesowego chlorowodorek estru 3-morfoli- nopropylowego kwasu 3-fluoro- benzoesowego chlorowodorek estru 3-morfoli- nopropylowego kwasu 4-fluoro- benzoesowego chlorowodorek estru 3-morfoli- nopropylowego kwasu 2-chloro- benzoesowego chlorowodorek estru 3-morfóli- nopropylowego kwasu 3-chio- robenzoesowego chlorowodorek estru 3-morfoli- nopropylowego kwasu 4-chlo- robenzoesowego chlorowodorek estru 3-morfoli- nopropylowego kwasu 2,4-dwu- chlorobenzoesowego chlorowodorek estru 2,2-dwu- metylo-3-morfolinopropylowe- go kwasif 3-fluorobenzoesowego | chlorowodorek estru 2-allilo-3- -morfolinopropylowego kwasu 3-fluorobenzoesowego ] chlorowodorek estru 2,2,3-trój- metylo-3-morfolinopropylowe- go kwasu 3-fluorobenzoesowego | chlorowodorek estru 2-izopro- pylo-3-morfolinopropylowego kwasu 2-fluorobenzoesowego | Temperatura topnienia | 164—166°C 194—196°C 185—186°C 187—188°C 180—182°C 134—138°C 164—167°C 1 203—206°C 206—209°C 165—167°C* 171—173°C 142—145°C 153—156°C | Przyklad II. 0,2 g sodu rozpuszcza sie w 10 propanolu i 11 g estru metylowego kwasu 3,4-dwu- metoksybenzoesowego, po czym mieszanine ogrzewa w temperaturze 180°C w ciagu 3 godzin, oddesty- lowujac rozpuszczalnik (etanol) i metanol powsta¬ jacy podczas reakcji. Mieszanine chlodzi sie, roz¬ puszcza w rozcienczonym kwasie solnym, ogrzewa z weglem aktywnym i przesacza. Przesacz chlodzi 15 20 25 30 35 40 50 55 sie, alkalizuje wodorotlenkiem sodowym i ekstra¬ huje eterem. Wyciag eterowy suszy sie nad bez¬ wodnym weglanem potasowym i chlodzac prze¬ puszcza przez roztwór bezwodny, gazowy chlorowo¬ dór. Wytracony chlorowodorek estru 3-morfolino- propylowego kwasu 3,4-dwumetoksybenzoesowego odsacza sie, suszy i przekrystalizowuje z 150 ml etanolu. Otrzymuje sie 10 g produktu o tempera¬ turze topnienia 190—192°C.Analiza produktu: %C %H */oN %C1 Obliczono: 55,57 6,99 4,05 10,25 Znaleziono: 55,63 6,98 4,02 10,19 Postepujac w sposób opisany w przykladzie II, lecz stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, o- trzymuje sie zwiazki wymienione w tablicy IV.• Tablica IV Nazwa zwiazku 1 chlorowodorek estru 3-pipery- | dynopropylowego kwasu 3,4- | -dwumetoksybenzoesowego chlorowodorek estru 2-izopro- pylo-3-piperydynopropylowego kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzo- esowego chlorowodorek estru 3-pipery- dynopropylowego kwasu 3,4- -metylenodwuoksybenzoesowe¬ go chlorowodorek estru 3-morfoli- nopropylowego kwasu 3,4-me- tylenodwuoksybenzoesowego chlorowodorek estru 3-morfoli- nopropylowego kwasu 4-III- -rzed.butylobenzoesowego | chlorowodorek estru 3-fenylo- f -3-morfoiinopropylowego kwasu 1 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego chlorowodorek estru 3-morfoli- nopropylowego kwasu 2,4,6- | -trójmetylobenzoesowego chlorowodorek estru 3-pipery- dynopropylowego kwasu 2,4,6- 1 -trójmetylobenzoesowego I 1 1 Temperatura 1 topnienia 190—192°C 1 154—156°C 183—184°C 207—209°C 179—181°C 132—135°C 183—185°C 165—167°C 1 §5 Przyklad III. 6 g chlorku 3-piperydynopro- pylowego i 5 g kwasu m-metoksybenzoesowego roz¬ puszcza sie w 50 ml izopropanolu i roztwór utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym chlodzi, odsacza krysta¬ liczny produkt i przekrystalizowuje go z miesza¬ niny acetonu z etanolem. Otrzymuje sie 5,2 g chlo¬ rowodorku estru 3-piperydynopropylowego kwasu S^metoksytjenzoesowego o temperaturze topnienia 129—131°C.Analiza produktu: ^/eC •/•H f/tN y^Cl Obliczono: 61,25 7,70 4,46 1130 Znaleziono: 61,29 7,85 4,58 11,55 Postepujac w sposób opisany w przykladzie IH, lecz stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, o- trzymuje sie zwiazki podane w tablicy V.81 419 9 Nazwa zwiazku chlorowodorek estru 3-pipery- dynopropylowego kwasu 2-me- toksybenzoesowego chlorowodorek estru 3-pipery- dynopropylowego kwasu 4-me- toksybenzoesowego chlorowodorek estru 3-pipery- dynopropylowego kwasu 2-fe- noksybenzoesowego chlorowodorek esitru 3-metylo- piperydynopropylowego kwasu | 3-metoksybenzoesowego chlorowodorek estru 3-fenylo^ -3-piperydynopropylowego kwa¬ su 3-metoksybenzoesowego chlorowodorek estru 2-metylo- -3-piperydynopropylowego kwasu 3-anetoksybenzoesowego chlorowodorek estru 2,2-dwu- metylo-3-piperydynopropylowe- go kwasu 3-metoksybenzoeso¬ wego chlorowodorek estru 3-morfoli- nopropylowego kwasu 2-meto- ksybenzoesowego < chlorowodorek estru 3-morfoli- nopropylowego kwasu 3-meto- ' ksybenzoesowego chlorowodorek estru 3-morfo- linopropylowego kwasu 4-me- toksybenzoesowego chlorowodorek estru 3-morfo- linopropylowego kwasu 2-feno- ksybenzoesowego chlorowodorek estru 2-izopro- pylo-3-piperydynopropylowego 1 kwasu 2-fenoksybenzoesowego chlorowodorek estru 3-pipery¬ dynopropylowego kwasu 3-trój- | fluorometylobenzoesowego chlorowodorek estru 2-metylo- -2-etylo-3-morfolinopropylowe- go kwasu 2-fluorobenzoesowego | chlorowodorek estru 3-morfo- linopropylowego kwasu 2-me- tylobenzoesowego chlorowodorek estru 3-morfo- linopropylowego kwasu 3-me- J tylobenzoesowego j chlorowodorek estru 2-metylo- -3-piperydynopropylowego kwa-1 su 3-metylobenzoesowego 1 1 Temperatura topnienia 155—157°C 177—178°C 156—157°C 158—160°C 172—174°C 168—169°C 154—156°C | 123—125°C 149—151°C 172—173°C 167—169°C 147—i49°c 173—174°C 142—143°C 129—130°C 157—158°C 142—145°C I Przyklad IV. 44 g chlorowodorku estru 3-pi¬ perydynopropylowego kwasu 3-tfluorobenzoesowego, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie I, rozpuszcza sie w 75 ml wody i do roztworu wkrap- la roztwór 8 g wodorotlenku sodowego w 10 ml wody, przy czym mieszanine chlodzi sie w kapieli lodowej i miesza. Nastepnie miesza sie az do za¬ konczenia krystalizacji, po czym ekstrahuje taka 10 sama objetoscia eteru. Wyciag eterowy suszy sie i oddestylowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 10 g estru 3-piperydynopropylowego kwasu 3-fluorobenzoeso- wego. Produkt rozpuszcza sie w 10 ml acetonu, do- 5 daje 7,5 g chlorku benzylowego i mieszanine utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 godzin. Wydzielony chlorek 1-benzylo-1- -Y/3,-fluorobenzoiloksy/-propylopiperydyniowy od¬ sacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny aceto- 10 nu z etanolem, otrzymujac 8,75 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 199—20p°C.Analiza produktu: %C %H °/oN %C1 Obliczono: 67,42 6,94 3,57 9,05 Znaleziono: 67,20 6,88 3,57 9,24 15 Postepujac w sposób opisany w przykladzie IV, lecz stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, o- trzymuje sie nastepujace zwiazki: jodek 1-metylo-y-^-fluorObenzoiloksyZ-propylopi- perydyniowy o temperaturze topnienia 135—137°C, 20 jodek 1-metylo-v-/3,-fluorobenzoiloksy/-propylopi- perydyniowy o temperaturze topnienia 158—160°C, j odek 4-metylo-4-Y-/benzoiloksy/-propylomorf oli- niowy o temperaturze topnienia 159—160°C, bromek 1-benzylo-1-Y-/benzoiloksy/-propylopipery- 25 dyniowy o temperaturze topnienia 198—199°C i chlorek 1-benzylo-1-y-/2 '-fluorobenzoiloksy/-propy- lopiperydyniowy o temperaturze topnienia 171— —173°C.Przyklad V. Mieszanine 4 g estru 3-morfoli- 30 nopropylowego kwasu benzoesowego, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie I, 8 ml acetonitry- lu i 3,25 g bromku n-butylowego ogrzewa sie w zalutowanej rurze w temperaturze 90°C w ciagu 120 godzin, po czym chlodzi i otrzymany roztwór 35 rozciencza acetonem. Wydzielony krystaliczny bro*- mek l-n-butylo-l-/Y-benzoiloksy/-propylomorfoli- niowy przekrystalizowuje sie z mieszaniny acetonu z eterem, otrzymujac 5 g czystego produktu o tem¬ peraturze topnienia 155—158°C. 40 Analiza produktu: %C %H °/aN %Br Obliczono: 55,90 7,30 3,63 2tofi& Znaleziono: 56,04 7,33 3,63 20,73 Przyklad VI. Mieszanine 8 g estru 3-morfoli- nopropylowego kwasu benzoesowego, otrzymanego 45 w sposób opisany w przykladzie I i 14 g chlorku metallilowego ogrzewa sie w zalutowanej rurze w temperaturze 100°C w ciagu 200 godzin, po czym chlodzi i odsacza krystaliczny chlorek 1-metaililo-l- -/Y-benzoiloksy/-propylomorfoliniowy. Po przekry- 50 stalizowaniu z mieszaniny acetonu z etanolem o- trzymuje sie 7,9 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 217—220°C.Analiza produktu: %C %H %N 0/oCl Obliczono: 63,61 7,71 4,12 10,43 55 Znaleziono: 63,63 7,55 4,37 10,59 Postepujac w sposób opisany w przykladach V i VIy stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, o- trzymuje sie nastepujace zwiazki: jodek l-izopropylo-l-Y/2,-fluorobenzoiloksy/-propy- lopiperydoniowy o temperaturze topnienia 79—81°C, jodek l-izopropylo-l-Y-^-fluorobenzoiloksy/^rtK pylopiperydyniowy o temperaturze topnienia 148— —155°C, jodek 1-izopropyle-l-Y-/benzoiloksy/-piperydynio- w wyo temperaturze topnienia 123—124°C,11 81419 12 jodek 4-izopixpylo-4-Y-/benzoiloksy/-propylomor- fóliriiowy o temperaturze topnienia 117—119°C i chlorek lHmetallilo-l-Y-/benzoiloksy/-piropylomor- foliniowy o temperaturze topnienia 201—203°C. PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu benzoesowego z 3-aminopropanolem-l o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i kazdy z tych symboli oznacza atom wodo¬ ru, rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym, rodnik alkenylowy, cykloalkilowy lub fe¬ nylowy, Z oznacza atom tlenu, a X4, X2 i X3 sa je¬ dnakowe lub rózne i kazdy z tych symboli oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkoksylowa lub fenofcsylowa, nizszy rodnik alkilowy lub grupe trójfluorometylowa, albo dwa z1nich razem oznacza¬ ja grupe metylenodwuoksylowa, przy czym jezeli grupa benzoilowa w zwiazkach o tym wzorze za¬ wiera jeden podstawnik, X2 oznacza atom wodoru w pozycji para, a Ri i R2 oznaczaja rodniki mety¬ lowe Jub Ri oznacza rodnik metylowy albo izopro¬ pylowy, zas R2 oznacza atom wodoru i Z oznacza rodnik metylenowy, wówczas R3 -moze oznaczac tyl¬ ko rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym, rodnik alkenylowy, eykloakilowy lub fe¬ nylowy, a jezeli grupa benzoilowa zawiera jeden podstawnik, X2 oznacza grupe etoksylowa, pierwszo- rzedowa grupe n-butoksylowa lub izobutoksylowa w pozycji para i Rx i R2 oznaczaja rodniki metylo¬ we, wówczas R3 moze oznaczac tylko rodnik alkilo¬ wy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, rodnik alkenylowy, cykloalkilowy lub fenylowy, a jezeli grupa benzoilowa zawiera jeden podstawnik, X2 oznacza pierwszorzedowa grupe n-butoksylowa, Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, a Z oznacza rodnik metylenowy, wówczas R3 moze oznaczac tylko rod¬ nik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, rodnik alkenylowy, cykloalkilowy lub fenylowy, a jezeli grupa benzoilowa zawiera dwa podstawniki, Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, X2 oznacza atom fluoru w pozycji para, X4 oznacza atom jodu w po¬ zycji meta lub X2 oznacza atom chloru w pozycji para, Xt oznacza atom chloru w pozycji meta i Z oznacza atom tlenu, wówczas R3 moze oznaczac tyl¬ ko rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym, rodnik alkenylowy, cyklalkilowy lub fe¬ nylowy, a jezeli grupa benzoilowa zawiera trzy pod¬ stawniki w pozycjach 3', 4' i 5\ X1? X2 i X3 ozna¬ czaja grupy metoksylowe, RA i R2 oznaczaja atomy wodoru lub Rx oznacza rodnik etylowy, a R2 ozna¬ cza rodnik etylowy lub fenylowy, a Z oznacza rod¬ nik metylenowy, wówczas R3 moze oznaczac tylko rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, jak równiez soli tych zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym Rt, R2, R3, Xi, X2, X3 i Z ma¬ ja wyzej podane znaczenie, R4 oznacza atom wodo¬ ru, nizszy rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, rodnik alkenylowy lub benzylowy, a Y oznacza reszte kwasu mineralnego lub organi¬ cznego, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Rj, R2, R3 i Z maja wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub grupe wodorotlenowa, poddaje sie reakcji ze zdol¬ na do reakcji pochodna, korzystnie z halogenkiem, estrom lub bezwodnikiem kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym Xi, X2 i X3 maja wy¬ zej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego sól addycyjna z kwasem lub w sól czwartorzedowa lub otrzymana sól o wzorze 2 przeprowadza sie w wolna zasade o wzorze 1 i zasade te ewentualnie przeprowadza w inna sól addycyjna z kwasem lub w inna sól czwartorzedowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z aminoalkoholem o wzorze 3, w którym Ri, R2, R3 i Z maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasu karbo¬ ksylowego o wzorze 4, w którym Xi, X2 i X3 ma¬ ja znaczenie podane w zastrz. 1, stosujac korzy¬ stnie maly nadmiar tego halogenku i utrzymujac mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, korzystnie w ciagu 2—3 godzin, po czym z mieszaniny poreakcyjnej wyosabnia sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 3, w którym X ozna¬ cza grupe wodorotlenowa, ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, prowadzi sie w srodowisku roz¬ puszczalnika, korzystnie benzenu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym X ozna¬ cza chlor lub brom, a pozostale symbole maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika, korzystnie propanolu. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 3-piperydynopropylu poddaje sie reakcji z kwasem o-metoksybenzoesowym. 7. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze chlorek 3-piperydynopropylu poddaje sie reakcji z kwasem m-metoksybenzoesowym. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 3-piperydynopropylu poddaje sie reakcji z kwasem p-metoksybenzoesowym. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 3-piperydynopropylu poddaje sie reakcji z kwasem o-fenoksybenzoesowym. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 3-metylo-3-piperydynopropylu poddaje sie reakcji z kwasem .m-metoksybenzoesowym. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 3-fenylo-3-piperydynopropylu poddaje sie reakcji z kwasem m-metoksybenzoesowym. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 2-metylo-3-piperydynopropylu poddaje sie reakcji z kwasem m-metoksybenzoesowym, 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 2,2Hdwumetylo-3-piperydynopropylu (podda¬ je sie reakcji kwasem m-metoksybenzoesowym. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym. ze chlorek 3-morfolinopropylu poddaje sie reakcji z -kwasem b-metoksybenzoesowym. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 .6081419 13 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 3-morfolinopropylu poddaje sie reakcji z kwasem m-metoksybenzoesowym. 14 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 3-morfolinopropylu poddaje sie reakcji z kwasem o-fenoksybenzoesowym. -CH—C—CH2—0- WZÓR

1. x2 x3 Ti N—CH—C— CH?—0— C R2 WZÓR 2 *3 Ro Ri \ I I N—CH—C—CH,—X / i WZÓR 3 *2 \ OH X3 WZÓR 4 PL PL