JPS6185376A - ６‐フルオル‐４‐クロマノンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の利用分野） 本発明は、確尿病治ｆｆに有用な６−フルオル−４−ク
ロマノンの製造方法に関する。

（Ａｋ尿病は人口の有意ハパーセンテージがかかってい
る代謝疾獣でめって、Ｖ氷化物同化作用の低Ｆ、鍋血塘
を笥徴とし、糖尿と多尿を生じ、渇き、飢え、やせて、
最終的には錆尿性昏睡におちいる。

糖尿の短朋の畦入な症状（たとえば塘尿病性昏睡）は通
濱、畦口血抛低丁削またはインシスリンの投与によって
抑制できるが、錆尿病の長間合併症、特に、神経症およ
び、網映症と白内障形成のような眼の疾りの場会、多く
はそのまま症状が進んでしまう、 （従来の技術） 、―尿病の役期間にわたる望ましくない影Ｉ＃を抑制す
る１つの方法は、グルコースのソルビトールへの還元を
フロックする見地から、アルドース還元酵素の阻害剤に
よる処理である。糖尿病の慢性合併症を抑制するのに使
用されるそのよりなアルドース罐元酵素阻害削の１つは
１次式の構義式を有する化合物である。

このように、ソルビトールは６〜フルオル−スピロ〔ク
ロマン−４，４′−イミダシリン］　−２；ｙ−ジオン
の光学対掌体の１つである。′峙に、６−フルオル−ス
ピロしクロマン−４，４’−（ミ４１−１１１ジン］　
−２，’６’−ジオンの右旋性異性体であり、絶体配置
を示すカーンーイ／ゴールドープレログ系（Ｃａｈｎ　
−Ｉｎｇｏｌｄ　−Ｐｒｅｌｏｇ　ｓｙｓｔｅｍ　）に
もとづく不斉中心における（Ｓ）−配置を有する（サー
ジズ（Ｓａｒｇｅｓ　）米国有許第４．１３０，７１４
号）。

ツルビニルの製造のための重要な原料は二環式ケトン、
すなわち６−フルオル−４−クロマノン（１）である。

ツルビニルを製造する１つの方法として、６〜フルオル
−４−クロマノンを数段階でラセミ（ｌ（Ｓ）−６−フ
ルオル−４−ウレイドクロマン−４〜カルボン［ｆｌｌ
に転化し、これを光学活性アミンによって外削して所望
の！１性体、（８）−６−フルオル−４−ウレイドクロ
マン−４−カルボン酸（１ｖ）を侍、これを氷酢酸を使
用して環化してツルビニルにした。キュー（Ｃｕｅ　）
およびモーア（＋ｖＴｏｏｒｅ）の米国笥許第４，４５
５．り　７８号の反応往路Ｉを参照。

しかし、　ラセミウレイド−＃（１１は副生成物としテ
、１Ｉ（ｌ−６−フルオル−４−ウレイドクロマ／−４
−カルボンｍ＋ｖ＋、すなわち、ノルビニルへの環化に
とって望ましくないＣ−４における立体配置を有する異
性体を生成する。この（Ｒ１−ウレイド−酸（■は外削
の段階から回収でき、実際、通常種々の１の（ＲＳ）−
ウレイドｍ（ＩＩ）が混入している。

（発明が解決しようとする問題点） したがって、０リ−ウレイド一酸（Ｖ）Ｉおよびその（
ＲＳ）−ウレイド−酸（釦との混合物を金捕過マンガン
酸塩による酸化によって６−フルオル−４−クロマノン
に転化する方法を提供するのが本発明の目的でらる。生
成されたクロマノン（１１）はラセミウレイド−＆（１
）及びさらにツルビニルに再転化できる。この（印−ウ
レイド−酸（■の再循環技術によってツルビニル合成に
おける経済的損失と廃棄物問題を避は合成の全効率全顕
著に増大せしめる。

（問題を解決するための手段） 反応経路１ ■ ■ ０＝Ｃ−ＮＨ。

番 ＩＲ）−ウレイド−ば（■またはそのラセミ混合物から
６−フルオル−４−クロマノンを生成するだめの１つの
方法は米国粕許第４，４３１，８２８号に記載されてい
るが１本発明の方法は従来方法を越える利点を有する。

本発明の方法は単一の酸化工程でろって、実施し易く、
直接にウレイド−酸について操作し、クロマノア　１　
ｉｌｌを純粋な形で生成する。

従来技術の方法は酸化の前にＤロ水分解工程を必要とし
、生成したクロマノン（１１）は４−クロルイミノ混入
９勿をよむので、これを水素添／ＪＤにより除云しなけ
ｎばならない。

本発明は（Ｒ）−６−フルオル−４−ウレイドクロマン
−４−カルボンｄＭまたは（Ｒ）−および（ＲＳ）−６
−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボ７ｆｉ
ＣＶｂよび１）の混合物から６−フルオル−４−クロマ
ノ／Ｃｌ１ｌを生成する方法でろって、（Ｒ）−６−フ
ルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸または
■−および（ＦＬ８）−６−フルオル−４−ウレイドク
ロマン−４−カルボン酸の混合吻倉金甑過マンガン酸塩
と、水性あるいは部分的水注溶媒系中で１０〜７０℃の
偏度でｐＨ３ないしｌで反応させることからなる方法を
提供する：アルカリ金＠およびアルカリ士金属の過マン
ガン酸塩が本発明の方法に使用できるが、好適なものけ
過マンガン酸カリウムである。本発明は水と酢酸の混合
切中０．７〜２．０モル等鎗、特に１．０〜１．２モル
等着の過マンガン酸カリウムを使用して行うのが好まし
い。

本発明は、■−ウレイドー酸ｍまたは■−ウレイドー酸
（■とその対Ｉ６するラセミ体（１１）の混合物を過マ
ンガン酸塩を使用して酸化してろ一６−フルオル−４−
クロマノンとする方法を提供し、上記ウレイド−酸化合
物源にかかわりなく使用できる。さらに、（ｌ−および
（ＲＳ）−ウレイド−酸の混合物を使用する場合、本発
明の方法は■−および（ＲＳ）−化合物の比に関係なく
使用できる。

しかし、本発明の方法は鵜に、ツルビニルの合成におい
てラセミウレイド−酸（Ｉｌｌ）からｆｓ）−ウレイ。

ドー＃　（ＩＶＩを取り出した後に侍られた祠生成物を
再循環するために有用でるる、、（米国′時許第４．４
３５，５７８号）典を的ツルビニル合成においては、（
ＲＳ）−ウレイド−酸ｆｌｌＤを約１モル等量の光学活
性アミンと適当な溶媒中で、（Ｓ）−ウレイド−酸１Ｖ
ｌを富有するジアステレオマー塩が反応媒体から沈澱し
Ｐ取できる榮注下に接触させる。１重用さ扛る典型的光
学活性アミンはＤ−（＋１−（１−フェニルエチル）ア
ミンおよびＬ　−（−１−エフェドリンであり、適当な
溶媒系はメタノール水溶液である。（Ｓ）−ウレイド−
酸をオ有する沈澱した塩を次いで氷酢酸で処理すること
によって転化する。ｌ５Ｉ−ウレイド−ｒ夜＋ｌＷを陰
有する壇を戸去した後の母液を次いでメタノールから分
離し、ｐＨを約１０または１１に塩基性とｊ〜、揮発性
水非混和性有機溶媒で抽出して分割剤であるアミンを除
去する。

得られた水溶液を酸性化すると一一および（ＲＳ）−６
−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸の
混合物が沈澱する。この混合物は本発明の方法によって
再哨１して６−フルオル−４−クロマンとするのに適し
ている。そのような混合物において、（印−ウレイド−
１ｆ（Ｖｌ対（ＲＳ）−ウレイド−酸（−）の比は通常
２０：１ないし１：２．％に約２＝１である。

本発明の方法は単一の段階、すなわち過マンガン酸塩に
よる酸化からなる。本発明の方法は通常単にウレイド−
酸を適当な溶媒系中でクロマノン（ｍへの転化が終了す
るまで過マンガンｃＩＲｉＪｆでｆｆｉ化することによ
って行なわれる。アルカリ金属過マンガン酸塩、たとえ
ば過マンガンｒ夜リチウム、ナトリウムまたはカリウム
、あるいはアルカリ士金属過マンガン酸４．たとえば過
マンガン岐カルシウムまたはマグネシウムが１史用でき
る。しかし。

好ましいものは過マンカン夜カリウムである。

適当な溶媒系はウレイド−酸化合物を有意な程度に＠解
して何ら出発化合吻であるウレイド−酸化合物筐たはク
ロマ生成物成吻に、悪影響を与えず過マンガン酸塩によ
って有意な程度に酸化されずクロマノン生成物ケ谷易に
単艦できるイ、のである。

夷ＩＡには、水は晋通使用される１更利な訝媒である。

所望ならば、楠定の有機共溶媒、たと所、ばテトラヒド
ロフラン、ジオキサン、またはエチレングリコールまた
はジエチレングリコール（たとえば１．２−ジメトキシ
エタン）の低分子曖エーテルを７ＪＯ）ゐことができる
。しかし、反応媒体は均一であることが好着しい。さら
に、・ド発明の方法を中性−または酸性ｐＨで行うこと
が有利である。釉に、ｐｉ（６，０〜ＺＯが好ましく、
これは酸性化剤を添ｖ１１することによって達成される
。広範囲の酸性化剤をｊ、ｔｇえることができる。その
ような酸性化剤の王たる条件はウレイド−酸化合物また
はクロマノン生成物に悪影響を与えず過マンガン酸塩酸
化剤によって影響を受けないことである。、無機及び有
機酸性化剤の両方を加えることができる。典型的な酸性
化剤ＦｉＪ′１１酸、＠Ｅ酸、硝酸、リン酸、酢ｅｌＲ
％メタンスルホン酸ムよびトルエンスルントン酸である
。肴に便利な酸性化剤は氷酢酸である。事実、少量の酢
＃Ｒ全ま有する水は本発明の方法に使用する好適溶媒で
あって、憾に０．５〜５容を憾の酢酸を含有する水がよ
いウ ウレイドー順化合物および過マンガン酸塩酸化剤を溶媒
に添加する順序は臨界的ではなく、２つの反応体をどち
らの順序でも加看ることができる。

また、ウレイド−酸化合物の溶液を少量ずつの過マンガ
ン酸塩（固体または水溶液）で酸化が進むにつれて処理
することが時として１更利である。そのようにして、過
マンガン酸１１わずかに過剰量が残存するようになるま
で加えることができる。

すなわち、出発化合物であるウレイド−酸化合物は過マ
ンガン酸塩で効率よく滴定される。この技術は、ウレイ
ド−酸化合物が過マンガン酸塩による酸化にさらされる
少量の不純物をき有する楊合笥に１更利である。

本発明の方法はｐＨ６，０〜７０で行なわれる。

これは曲濱出発化合物であるウレイド−酸化合物を遊離
のカルボン酸として加λることにより達成されるが、ウ
レイド−酸化合物をカルボン酸塩として反応媒体に導入
でさる。添加された酸ヰ化剤の着金調節して酸化のため
に必安なｐＨを達成する。もちろん酸化全受けるウレイ
ド−酸化合物（ａ醸酸またはカルボン酸塩）の正確な性
質を決定するのは酸化が行なわれるｐＨである。ウレイ
ド−酸化合物は広範曲な塩として反１石媒体にυＩｆｆ
ることかできるが、カチオンは過マンガン酸塩による酸
化に感受性でないことが望ましい。このように、使用で
きるウレイド−酸化合物の好適塩はアルカリ金ｇｆｆｌ
（たとえば、リチウム、ナトリウム筐たはカリウム塩）
らるいはアルカリ士金騙塩（たと牙、げ、カルシウムま
たはマグネシウム塩）でめる。一方、アミン塩はまだ操
作し易いとはいうものの一般的に好ましくない。

本発明の酸化反１６は広範囲の温度で行なえるが。

好適反応ｇ変を確保し、好適反応時間を４成させるには
１０〜７０°Ｃ１好ましくは２０〜５０℃の反１６飄匿
が西宮便用される。２０〜５０℃の反応温度では、反応
時間は数時間、たとｋは７〜１０時間というのが極〈普
通である。

（作　用） 本発明の方法の有利な点は、生唾物の単離が容易である
ことである。酸化完了時、過剰の過マンガン酸塩および
副生成物である二酸化マンガンを重亜硫酸、たとえば固
体メタ重岨硫酸ナトリウムの添加によって還元さＡ５Ｔ
溶化され、６−フルオル−４−クロマノンを標準的方法
、たとえば濾過または、水非混和性、揮発性有機溶媒へ
の抽出によって回収できる。有機溶媒を蒸発させて所望
のクロマノン■を得る。本発明の方法から直接得られる
クロマノンは、さらにツルビニル合成（７’ｃとえは米
国特許第４，１３０，７１４号または第４．４５５，５
７８号の方法）に使用するに充分な質のものであるが、
クロマノン生ＦｉＸ、吻はりａマドグラフィーまたはた
とｔ−げメタノールからの再結晶の工りな標準的方法に
よってｎＩ製できる。

このように１本発明の方法から回収された６−フルオル
−４−クロマノンを米国釉許１４，４３５，５７８号に
よって使用できる。

６−フルオル−４−クロマノンをアルカリ金嘱シアン化
＊（たとえばシアン化カリウム）およびカルボン酸アン
モニウムとエタノール水浴液のような極性溶媒巾約６５
℃で数時間反応させてラセミヒダントインｆｆ１）を得
た。ヒダントイン（Ｖｌ）を塩基性条件下、たとえば水
中約４モル当量の水酸化ナトリウムあるいは２モル当量
の水酸ｌヒバリウム８水和物を使用して還流下数時間加
水分解してラセミアミノ酸（ｖＩｌ）とする。アミノａ
！（Ｖｌｌ）　　を水中２モル当量のシアン化カリウム
で室温で処理する。

反応は全く急速に進行してラセミウレイド−酸（ｍｌを
生成し、これを光学活性アミンで上水の如く塩を形成す
ることによって分利する。ｆｓｌ−ウレイド−酸（ＩＶ
）のアミン塩を大過剰の氷酢酸で約９０℃で数時間、た
とえば約２時間処理することによりツルビニルに転化で
きる。

上述の如く、ツルビニルはアルドース還元酵素阻害剤で
あり、ヒト糖尿病患者Ｖこ糖尿病の慢性合併病、すなわ
ち神経病、網嘆病、白内障などの抑制のために投与する
のに有用である。そのような目的のために、フルビニル
は通常医薬組成物、たとえば錠剤、カプセル、水性懸濁
液または注射用溶液の中入標準的薬学的操作により混合
され経口的か非経口的に投与される。フルビニルは＾常
ヒト患者に約０．０５η〜約５．０〜／　Ｋｑ　（体重
）７日の投与酸で１回にあるいは複数回に分けて投与さ
れる。さらに米国粕許第４，１５０，７１４号参照。

下記実施りｌ及び製造例は本発明をさらに説明するため
にのみ示しである。

（実施例） 例１　６−フルオル−４−クロマノン １７．６１（ＩＪ、１１モル）の過マンガン酸カリウム
、７，２ｒ（ｃｌ、１２モル）の氷酢酸および１リツト
ルの水の混合物を窒素雰囲気Ｆ室温で溶液が得られる１
で（１０分）攪拌した。得られた溶液に、少しずつ攪拌
しながら、約２分間の間に２５．４１（＋Ｊ、　１モル
）の１（イ）−と（ＲＳ）−６−フルオル−４−ウレイ
ドクａマン−４−カルボン酸（お卦よその組成：（Ｒ）
７０部；（ＲＳ）５０部）の混合物を加えた。得られた
スラリーを１Ｕ分間２２℃で攪拌し、次いで４０℃筐で
ゆっくり加温し、熱源を取り除いた。攪拌を５０分続け
、その間に反応温度ｔゆっくり４７℃に上昇きせ、次い
で降下させた。熱源を再びあてて、反応混合′吻を９口
熱し、５０℃で６０分間攪拌した。反応混合物を５０℃
で６０分ｎｏ熱攪拌した。

反応混合物を２６℃Ｖこ冷却し、４１．６９（０，４モ
ル）の重亜硫酸ナトリウムを少しずつ６０分かけて攪拌
しつつη０．ｆた。攪拌を２２℃で６０分間続行し１次
いで固体を枦取し、水洗し乾燥した。これにより融点１
１１１１６℃の固体３０．３９を侍た。この固体を１０
０ゴの水に＠濁し、１５ｍ１の１２Ｎ塩酸を加えて安定
なｐＨ１，５とした。この酸性化混合物２ジクロルメタ
ンで抽出し、抽出４勿ケいっしょにして水で洗い２Ｍｇ
５Ｏ，で乾燥し、育空潰縮して約６０ｍ１のスラリーと
した。このスラリー葡１００ｍ１のヘキサ／で希釈し、
容檜を蒸発によって約５０肩ｊに減少させた。得られた
スラリーを濾過し−得られた固体をヘキサンで洗い乾燥
した。

これにより１１．Ｏｒ（収率６６憾）の６−フルオル−
４−クロマンを得た。融点１１２−１１４℃。

この生成物の核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ）は、
内部基準テトラメチルシランからド流へのずれ（ｐｐｍ
）として７．９−７．０　（多重線、３Ｈ）、４、６　
り　（三＊＃２Ｈ）および（二直線、２Ｈ）ｐｐｍ　　
に吸収を示した。

例２　６−フルオル−４−クロマノン 例１の方法ケ使用してｆＲ）−６−フルオル−４−ウレ
イドクロマン−４−カルホン酸全過マンガン酸カリウム
で酸化することによって表題化合物を製造した。

列６　６−フルオル−４−クロマノン 過マンガン酸カリウムの代りに過マンガン酸リチウム、
ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウム全使用して
例１の方法を繰返して表題化合物を得た。

例４　６−フルオル−４−クロマノン ２４６リツトルの水中２９．４７４の過マンガン酸カリ
ウムの浴液會めらかじめ５０℃に加熱し攪拌しながら、
あらかじめ５０℃に加熱してかいた９４６リツトルの水
中■−およヒ（ＲＳ）　−６−フルオル−４−ウレイド
クロマン−４−カルボン酸（おおよその組成：ｆＲ］７
０部；　（ＲＳ）３０部）の混合物４　！Ａ、２７？に
加えた。添加は１．５時間かかり、過マンガン酸塩浴液
の約半分を加えた後、ｐＨを４．５〜５．０に維持する
に必要な氷酢酸を加えた。

攪拌を５０℃でｐＨ４，５〜５．０でさらに３０分間続
行し、次いでｐＨ１３１，７１Ｊツトルの１塩酸を加え
ることによって１．５に低下させた。得られた混合物に
、５０℃でａ塩酸（約５１．５１Ｊツトル）を加えてｐ
Ｈを１．５にしつつ２３．８５Ｋｇの固体重亜硫酸す）
　ＩＪウムを攪拌しつつ少しずつ加え友。

攪拌は５０℃で６０分続行し、混合物を濾過した。

残渣を５０℃の水で洗い、５０℃で乾燥して表題化合物
の第一の収１を得た。母液ｔｌ−１５−２０℃で３日間
攪拌し濾過した。これによって表題化合物の第二の収ｔ
を得た。総収量は２５．２ＫＬｉ（収率８７幅）でめっ
た。

製造例１ カルボン酸 ｂ８ｂｍｌの水中７８ｆ（０，３６モル）の（ＲＳ）−
６−フルオル−スピロ−（クロマ７−４．４’−イミダ
ゾリジン）　−２’、　ｂ’−ジオンと２０ａ、５ｆ（
ｔＪ、６６モル）の水酸化バリウム８水和物の攪拌され
たスラリーをゆっくりと６時間にわたって還流点までＤ
Ｏ熱して１６時間還流した。このスラリー金８０℃に冷
却し、粉末ＮＨ，ＣＯ，（７１１）全５分間にわたって
少しずつ重加した。中位の発泡が認められた。１．５時
間８０℃で攪拌後、この混合物を６０℃に冷却し、珪藻
土で濾過して１００ｍ１ずつの熱水で２回洗った。Ｐ液
と洗液とをいっしょにして蒸発させて２０Ｌｌゴとし、
−晩装置した。ノープロパツール＜６００ｍ１）を０口
えて混合物を７０℃に１０熱して沈澱した固体を溶解し
た。

この熱ｍ液ケ活性炭で処理し、珪藻土で濾過し水：２−
プロパツール１：１０熱混合物で洗った。

Ｐ液と洗液ケいっしょにして蒸発させて２００ｍ／にし
、水を５００ｍ１ずつの新しい２−プロパツールで６回
追い出した。得られた濃厚スラリーをさらに２００ゴの
２−プロパツールで希釈１．．５℃に冷却し、０．５時
間顆粒化し、濾過して風乾し表題生成物を得た。６６．
５　？、９１．２係、融点２５２−２５６℃（分Ｍ）。

１上笠召り 方法Ａ ２５０　ＩＩＩｔの水中２１．１　ｒ　（ｔＪ、　１モ
ル）の（ＲＳ）−４−７ミノー６−フルオルクロマンー
４−カルボン酸の攪拌されたスラリーに、１６．２９（
０，２モル）のシアン化カリウムを２．５分かけて少し
ずつ加えた。はとんど完全なｆｆＩｅ、全２２時間２６
℃で攪拌し、その間にｐｌ（は６．８かｌｌ）９．１に
上昇し。

完全な溶液が生じた。温度を２！り−２９℃に保持しつ
つｍＨｃｉ　（１９，０ｍｌ　）を１時間にわたり添加
した。得られたスラリーを１時間顆粒化しくｐＨ１２−
１，５）、表題化合物を戸取し、１５．０　ｍｌの水で
洗い１部分的に風乾し、１８時間５０−５５℃で真空下
に乾燥して２ｕ、ｏｒの生成吻會傅た。

収率７９優。

方法Ｂ ４７．２ｆＣ０．２モｋ）のＣＲ８）−６−７にオル−
スピロ〔クロマン−４，４’−イミダソリン〕−２’、
ｚ’−ジオン、２８９（ｕ、７モル）の水酸化ナトリウ
ムベレットおよび６０１］ｍｌの水の混合物を４０時間
瞳流しながら加熱した。この反応混合＊を２４℃に冷却
し、　　ｐＩ（Ｒ）６　Ｎ）ＩＣ／で１１．８から５．
０に低下さにた。ｐＨ８以下ではガスの放出があった。

このスラリーをｌｌＨ５で２ｕ分間攪拌鏝、　　５２．
５　ｒ　（０，４モル）のシアン化カリウムを２分かけ
てＪＪ［ｌえた。この混汗ｖＪケ２０時間肩拌し、９毅
の固体をＰ城し、ｂＯゴの水で洗った。Ｐ液と洗液ケい
っしょにし６　Ｎ　ＨＣ７！を使用してｐＨａ５からｐ
ｆ（４，０に調節した。沈、？ｔした固体をＰｒ保し、
霊水で洗い、風乾して５９．７９　（収率７８優）の表
題化ば物を鍔た。融点１９１３−１９９℃（分解）。

製造例５ ４０ｄのメタノール中１０．　ＯＳ’　（３９，４ミリ
モル）の（ＲＳ）−６−フルオル−４−ウレイドクロマ
ン−４−カルボン酸のスラリーを４５〜５　Ｌｌ　’Ｃ
で攪拌した。、４分間かけて、４５ゴのメタノール中４
．８７ｒ（４ｕ、１ミリモル）のＣ印（＋）−（１−フ
ェニルエチル）アミン金上記の薄いスラリーに１１口え
溶液を侍た。加熱浴を取り去り、混合物を環境温度にゆ
っくり冷却し、１６６時間顆化し、炉取した。これによ
り６．４ＳＦ（収率８６．６優）の（Ｓ）−６−フルオ
ル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸（ＤＩ（イ
）−（１−フェニルエチル）アミン塩金４た。融点２０
６−２１０℃、　（ｃＬ戸＝＋５４．３゜（Ｃ＝０．３
．メタノール）。

濾過して母液を真空蒸発させて（Ｗ−６−フルオル−４
−ウレイドクロマン−４−カルボン酸および（ＲＳ）−
６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸
の（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミｙｔＪｉの混合
物ａ６２を得た。融点１９８−２０℃１℃、〔鵡）　　
＝−３５，４°（Ｃ−０，５，メタノール） 上記塩の混合＋ｔＪをｐＨをまず１０に調節して酢酸エ
チルと水との間で分配した。酢酸エチル層を分離し、光
学活性アミンを蒸発により回収した。

水性；−のｐＥ（Ｒ）次いでＨＣｌ　で１−２に調節し
、新しい酢酸エチルで抽出した。有機１−ケさらに少量
ずつの水で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、蒸発させて＋Ｒ
）−卦よび（ＲＳ）−６−フルオル−４−ウレイドクロ
マン−４−カルボン酸の混合物全得た。

方法Ａ １．０７リツトル中の６５．６９（０，１４モル）の６
−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸の
スラリーを還ｆｉ１１度（５９℃）で６０分間攪拌し１
次いで５４℃に冷却した。得られたスラリーに２４．４
Ｆ（０，１４８モル）の（ＩＲ，２Ｓ）−エフェドリン
をすべて一度に加えた。このスラＩＪ−ｔ−薄めてＩ＠
液に近いものを得た。５５℃で２分経ないうちに急速な
結晶化が始まった。このスラリーを２時間＠流して４０
℃に冷却し、結晶性固体をＰ取して１ｓ）−６−フルオ
ル−４−ウレイドクロマン−４〜カルボン酸の（ＩＲ，
２Ｓ）−エフェドリン塩２＆１２を得た。融点２０４℃
（分解）。

母液を室温に冷却し、さらに固体を炉取して１．６２の
生成物を得た。融点１８０−１８ｂ’Ｃ（分＊）、Ｃ区
］　　＝０（Ｃ＝１、メタノール）。　このＦ液を真空
蒸発させて四−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−
４−カルボ７酸と（ＲＳ）−６−フルオル−４−ウレイ
ドクロマン−４−カルボン酸の（ＩＲ，２Ｓ）−エフェ
ドリン塩の混合物、融点７２−９０℃、〔η３”＝−５
５，７（Ｃ＝１、メタノール）を得た。

これらの塩の混合ｖｌＪをジクロルメタン（１５０ａｌ
　）と水（１５０肩ｔ）の間で分配しｐＨを１１．５に
調節した。有機１−をとり出し、真空蒸発して（ＩＲ，
２Ｓ）〜エフェドリンを回収した。水性１−のｐＨを３
〜４に低下させ、沈澱する固体金ｔｐ＊ＬＩＲ）−６−
フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸と（
ＲＳ）−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カ
ルボン酸の混合物を得た。

２　ｂＯｍｌのアセトン中上記から侍た２５７のｆｓ）
−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン
酸の（ＩＲ，２Ｓ）　　エフェドリン塩をｌｆ拌し還流
−Ｆに加熱し、混合物を４Ｌｌ−Ｃに冷却した。

この固体τＰ取して（Ｓｔ　−６−フルオル−４−ウレ
イドクロマン−４−カルボン酸の精製さ扛た（ＩＲ，２
Ｓ）−エフェドリン塩、融点２Ｕｂ”Ｃ。

［ｃｉＪ　−＋６ａ２　　（Ｃ＝１．メタン−ル）２４
２を得た。

方法Ｂ １００ｆの（Ｒｓ＞−ｂ−フルオル−４−ウレイドクロ
マン−４−カルボン酸と５７４ｍ１のメタノールの混合
物ケ還訛ドに６０分加熱（６５℃）シ。

次いで５″／℃に冷却した。この冷却さｎた混合物Ｋ　
７．４２　ｔｎｌノ水を、次いで６８ｒの（ＩＲ，２８
）−エフェドリンを加えた。これによって重い沈澱が形
成した。得られた混合物を４５分間１を流し、２７℃に
冷却した。固体全炉取してｆｓｌ６−フルオル−４−ウ
レイドクロマン−４−カルボン酸の（ＩＲ，２Ｓ）−エ
フェドリン塩７０．４Ｓ’を得た。

（ｃｃ〕＝＋４４．３６　　（Ｃ＝１．０４．　　メタ
ノール）Ｆ液を真空蒸発させてＣ印−６−フルオル−４
−ウレイトクロマンー４−カルボンＩ’ｌｌト（ＲＳ）
−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン
酸の（ＩＲ，２Ｓ）−エフェドリン塩の混合物１１６．
５５’を得た。この塩の混合′吻を上記方法人の最後に
記載した方法を使用して（印−６−フルオル−４−ウレ
イドクロマン−４−カルボン酸ト（ＲＳ）−６−フルオ
ル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸の混合吻に
転化した。

ｆｓｌ　−６−フルオル−４〜ウレイドク０マン−４−
カルボン酸の（ＩＲ，２Ｓ）−エフェドリン塩９６Ｆ？
と６Ｂｔｎｌの氷酢酸の混合物を９５℃で１時間加熱し
、次いで６０℃でｉｔ空蒸発さじた。これによりノ０７
の油状残漬が得られ、これｋｂＯｍｌの水で６０℃で希
釈し、次いで５（Ｊｍｌの水で１０℃で希釈した。得ら
れたスラ１−？ｒ４Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ４，５に
調節し、固体＝ｐ取して表題化合物の粗生成物（］ｌ″
４．／ｖ得た。一点２６４−２４０℃、　　（ｃＪ　　
＝＋５０．５　　（ｃ＝ｉ、　　Ｊり／−ル）。この粗
生成物（４，ＩＪ’）全６０ｄの錦とうしている無水エ
タノールに溶解し、このエタノール溶液を濾過し、ノ４
’Ｃに今回１した。この固体を枦取し、ｆＳｌ（＋１−
６〜フルオル−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダ
ゾリジン３−２’、５’−ジオン２．０１−得た。融点
２４　ｊＪ、５−２４３．００（ｃｉＪ）＝＋５５．４
　（Ｃ＝１．　　メタノール）。

軸杵出願人　ファイザー・インコーホレーテッド（外５
名）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）（Ｒ）−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−
   ４−カルボン酸または（Ｒ）−および（ＲＳ）−６−フ
   ルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸の混合
   物から６−フルオル−４−クロマノンを製造する方法で
   あって： （Ｒ）−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カ
   ルボン酸または（Ｒ）−および（ＲＳ）−６−フルオル
   −４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸の混合物を金
   属過マンガン酸塩と、水性溶媒系または部分的に水性の
   溶媒系中で、１０〜７０℃の温度で、ｐＨ３．０〜７．
   ０で反応させることからなる方法。
2. （２）金属過マンガン酸塩がアルカリ金属過マンガン酸
   塩である特許請求の範囲第１項の方法。
3. （３）アルカリ金属過マンガン酸塩が過マンガン酸カリ
   ウムである特許請求の範囲第２項の方法。
4. （４）溶媒系が実質的に水性である特許請求の範囲第３
   項の方法。
5. （５）０．７〜２．０モル当量の過マンガン酸カリウム
   が使用される特許請求の範囲第４項の方法。
6. （６）１．０〜１．２モル当量の過マンガン酸カリウム
   が使用される特許請求の範囲第５項の方法。
7. （７）ｐＨ３．０〜７．０が塩酸、硫酸、硝酸、リン酸
   、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びト
   ルエンスルホン酸からなる群より選択される酸の添加に
   よって達成される特許請求の範囲第５項の方法。
8. （８）酸が酢酸である特許請求の範囲第７項の方法。
9. （９）６−フルオル−４−クロマノンが（Ｒ）−および
   （ＲＳ）−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−
   カルボン酸の混合物から生成される特許請求の範囲第８
   項の方法。
10. （１０）（Ｒ）−６−フルオル−４−ウレイドクロマン
    −４−カルボン酸対（ＲＳ）−６−フルオル−４−ウレ
    イドクロマン−４−カルボン酸の比が２０：１ないし１
    ：２である特許請求の範囲第９項の方法。
11. （１１）溶媒系が０．５〜３容量％の氷酢酸を含有する
    水である特許請求の範囲第１０項の方法。