Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 6-fluoro-4-chromanonu z kwasu /R/-6- -fluoro-4-ureidochromano-4-karboksylowego lub mieszaniny kwasu /RA i /RS/-6-fluoro-4- -ureidochromano-4-karboksylowego, uzytecznego jako zwiazek wyjsciowy do wytwarzania sorbi- nilu, inhibitora reduktazy aldozowej.Cukrzycajest choroba metaboliczna, która dotkniety jest znaczny procent populacji ludzkiej.Cechuje ja obnizone wykorzystanie weglowodanów, prowadzace do przecukrzenia krwi, z wynika¬ jacym z tego cukromoczem i wielomoczem, dajace objawy pragnienia, glodu, wyniszczenia, a wreszcie spiaczki cukrzycowej. Chociaz krótkotrwale, szkodliwe skutki cukrzycy (np. spiaczka cukrzycowa) moga byc zwykle leczone przez podawanie doustnego srodka hipoglikemicznego lub insuliny, to w wielu przypadkach u chorych na cukrzyce rozwijaja sie dlugotrwale powiklania, zwlaszcza neuropatia i uszkodzenia oczu, takie jak retinopatia i tworzenie sie zacmy.Jednym ze sposobów hamowania dlugotrwalych, szkodliwych skutkówcukrzycyjest leczenie inhibitorem enzymu reduktazy aldozowej, majace na celu blokowanie redukcji i glikozy do sorbitu.Jednym z takich inhibitorów reduktazy aldozowej, który jest przydatny w regulowaniu przewle¬ klych powiklan wystepujacych w cukrzycy, jest sorbinil, zwiazek o wzorze 1. Sorbinil jest jednym z antypodów optycznych 6-fluoro-spiro-[chromano-4, 4'-imidazolino]-2',5'-dionu. Konkretnie, jest to izomer prawoskretny 6-fluoro-spiro-[chromano-4, 4'-imidazolidyno]-2',5'-dionu i ma konfigu¬ racje /S/ w centrum asymetrii, wedlug systemu Cahna-Ingolda-Preloga oznaczania konfiguracji absulutnych. (Sarges, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 130 714).Kluczowym surowcem do wytwarzania sorbinilu jest dwupierscieniowy keton, 6-fluoro-4- -chromanon o wzorze 2. Wedlug jednej metody wytwarzania sorbinilu, 6-fluoro-4-chromanon przeksztalca sie w kilku etapach w racemiczny kwas /RS/-6-fluoro-4-ureidochromano-4-karbo- ksylowy o wzorze 3, z którego pozadany izomer, kwas /S/-6-fluoro-4-ureidochromano-4- -karboksylowy o wzorze 4, otrzymuje sie przez rozdzial z aktywna optycznie amina i cyklizacje do sorbinilu z uzyciem lodowatego kwasu octowego. Metoda tajest zaczerpnieta z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 435 578, a przedstawiaja schemat 1 na rysunku.Ameryki URZAD n * -rrMTAlA/\/ Zgloszenie ogloszono: 86 07 152 147 214 Jednak rozdzial racemicznego ureido-kwasu o wzorze 3 daje jako produkt uboczny kwas /R/-6-fluoro-3-ureidochromano-4-karkoksylowy o wzorze 5, czyli izomer ze zla, z punktu widze¬ nia cyklizacji do sorbinilu, konfiguracja stereochemiczna przy C-4. /RAureido-kwas o wzorze 5 moze byc odzyskany z etapu rozdzielania, przy czym w praktyce jest on zwykle zanieczyszczony róznymi ilosciami /RSAureido-kwasu o wzorze 3.Celem niniejszego wynalazku jest znalezienie sposobu przeksztalcania kwasu /RAureido o wzorze 5 i jego mieszanin z kwasem /RSAureido o wzorze 3 ponownie w 6-fluoro-4-chromanon przez utlenianie nadmanganianem metalu. Zregenerowany chromanon o wzorze 2 moze byc ponownie przeksztalcony w racemiczny kwas ureidowy o wzorze 3, dajac dodatkowa ilosc sorbi¬ nilu. Ta technika recyrkulacji kwasu /RAureidowego o wzorze 5 umozliwia unikniecie strat ekonomicznych i trudnosci zwiazanych ze skladowaniem odpadów w syntezie sorbinilu, a dzieki temu znacznie podwyzsza wydajnosc calej syntezy.Jedna metoda regeneracji 6-fluoro-4-chromanonu z kwasu /RAureidowego o wzorze 5 lub mieszaniny z jego racemicznym izomerem przeciwnym zostala opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 431 828. Jednak sposób wedlug wynalazku jest lepszy od znanego sposobu regeneracji, gdyz obejmuje pojedynczy etap utleniania, który jest latwy do prowadzenia, dokonywany bezposrednio na ureido-kwasie i dajacy chromanon o wzorze 2 w czystej postaci. Znany sposób wymaga przeprowadzenia przed utlenianiem etapu hydrolizy, a otrzymany chromanon o wzorze 2 zawiera jako zanieczyszczenie zwiazek 4-chloroiminowy, który musi byc usuniety przez uwodornienie.Sposób wytwarzania 6-fluoro-4-chromanonu o wzorze 2 z kwasu /R/-6-fluoro-4-ureido- chromano-4-karboksylowego o wzorze 5 lub mieszaniny kwasu /RA i /RSA6-fluoro-4-ureido- chromano-4-karboksylowego o wzorze 5 i o wzorze 3 wedlug wynalazku polega na utlenieniu kwasu /RA6-fluoro-4-ureidochromano-4-karboksylowego lub mieszaniny kwasu /RA i /RS/-6- -fluoro-4-ureidochromano-4-karboksylowego, w której stosunek kwasu /R/ do kwasu /RS/ zawarty jest w zakresie od 20:1 do 1:2, dzialaniem 0,7-2,0 równowaznikówmolowych nadmanga¬ nianu metalu alkalicznego, w wodnym praktycznie ukladzie rozpuszczalnikowym, w temperaturze zawartej w zakresie 10-70°C i przy zawartosci pH w zakresie 3-7, która utrzymuje sie przez dodawanie kwasu nieorganicznego lub ogranicznego. Sposób wedlug wynalazku ilustruje schemat 2.Sposób wedlug wynalazku utleniania /RAureido-kwasu o wzorze 5 lub mieszaniny /RA -ureido-kwasu o wzorze 5 i odpowiadajacego mu racematu o wzorze 3 do 6-fluoro-4-chromanonu nadmanganianem moze byc stosowany bez wzgledu na zródlo wyjsciowego ureido-kwasu.Jednak sposób wedlug wynalazku jest szczególnie uzyteczny do zawracania produktu ubo¬ cznego, otrzymanego po usunieciu /SAureido-kwasu o wzorze 4 z racemicznego ureido-kwasu o wzorze 3 w syntezie sorbinilu (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 435 578). Tak wiec, w typowej syntezie sorbinilu, /RSAureido-kwas o wzorze 3 kontaktuje sie z w przyblizeniu 1 równowaznikiem molowym optycznie czynnej aminy w odpowiednim rozpuszczalniku, w takich warunkach, zeby diastereoizomeryczna sól zawierajaca /SAureido-kwas o wzorze 4 wytracala sie ze srodowiska reakcji i mogla byc usunieta przez odsaczenie. Typowymi optycznie czynnymi aminami, które moga byc uzyte, sa D-/ + Al-fenyloetylo/amina i L-/-/-efedryna, a odpowiednim ukladem rozpuszczalnikowym jest wodny metanol. Wytracona sól zawierajaca /SAureido-kwas przeksztalca sie nastepnie w sorbinil, zwykle przez dzialanie lodowatym kwasem octowym. Roz¬ twory macierzyste po usunieciu przez odsaczenie tej soli, zawierajacej /SAureido-kwas o wzorze 4 zwykle uwalnia sie nastepnie od metanolu, alkalizuje sie do pH okolo 10 lub 11 i ekstrahuje sie lotnym, nie mieszajacym sie z woda, organicznym rozpuszczalnikiem w celu usuniecia aminy stosowanej do oddzielania. Zakwaszenie otrzymanego roztworu wodnego powoduje wytracenie sie mieszaniny kwasu /RAI i /RSA6-fluoro-4-ureidochromano-4-karboksylowego, która nadaje sie do wytwarzania 6-fluoro-4-chromanonu sposobem wedlug wynalazku. W takiej mieszaninie sto¬ sunek /RAureido-kwasu o wzorze 5 do /RSAureido-kwasu o wzorze 3 zawarty jest zwykle w zakresie od 20:1 do 1:2, zwlaszcza okolo 2:1.Sposób wedlug wynalazku obejmuje jeden etap, a mianowicie utlenianie nadmanganianem.Proces ten prowadzi sie zwykle po prostu przez kontaktowanie wyjsciowego ureido-kwasu z nadmanganianem, w odpowiednim ukladzie rozpuszczalnikowym, do czasu zakonczenia kon-147 214 3 wersji w chromanon o wzorze 2. Mozna stosowac taki nadmanganian metalu alkalicznego, jak np. nadmanganian litu, sodu lub potasu, przy czym korzystnym reagentem jest nadmanganian potasu, stosowany w ilosciach 1,0-1,2 równowaznika molowego.Odpowiednim ukladem rozpuszczalnikowym jest taki, który bedzie rozpuszczal wyjsciowy ureido-kwas w znacznym stopniu, nie bedzie wywieral zadnego niekorzystnego wplywu na wyjs¬ ciowy ureido-kwas lub na wytwarzany chromanon, nie jest utleniany w znaczacym stopniu przez nadmanganian i pozwala na latwe wyodrebnianie wytwarzanego chromanonu. W praktyce, dogodnym rozpuszczalnikiem, który zwykle sie stosuje, jest woda. W razie potrzeby mozna dodawac pewne organiczne wspólrozpuszczalniki, takie jak tetrahydrofuran, dioksan lub etery o niskim ciezarze czasteczkowym glikolu etylenowego lub glikolu dietylenowego (np. 1,2-dime- toksyetan). Jednak zwykle jest korzystne, zeby srodowiskoreakcji pozostalojednorodne. Ponadto, zwykle korzystne jest prowadzenie procesu wedlug wynalazku przy pH obojetnym lub kwasnym.Szczególnie korzystne jest pH w zakresie 3,0-7,0, co osiaga sie przez dodawanie srodka zakwaszaja¬ cego. Mozna dodawac szeroka game srodków zakwaszajacych, przy czym glównym wymaganiem stawianym takiemu srodkowi jest to, zeby nie wplywal on na wyjsciowy ureido-kwas lub na wytwarzany chromanon i zeby nie ulegal wplywowi utleniacza nadmanganianowego. Mozna dodawac zarówno nieorganiczne, jak i organiczne srodki zakwaszajace, a typowymi srodkami sa kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas metanosulfonowy i kwasy toluenosulfonowe. Szczególnie dogodnym srodkiem zakwaszajacym jest lodowaty kwas octowy. Co wiecej, woda zawierajaca mala objetosc kwasu octowego, stanowi korzystny uklad rozpuszczalnikowy dla procesu prowadzonego sposobem wedlug wynalazku, zwlaszcza woda zawierajaca 0,5-3% objetosciowych kwasu octowego.Kolejnosc dodawania wyjsciowego ureido-kwasu i nadmanganianowego utleniacza do rozpu¬ szczalnika nie ma decydujacego znaczenia i te dwa reagenty moga byc dodawane w dowolnym porzadku. Równiez czasami jest dogodne traktowanie roztworu ureido-kwasu porcjami nadman¬ ganianu albo w postaci ciala stalego, albo w postaci roztworu wodnego,w miare postepu utleniania.W ten sposób nadmanganian mozna dodawac w malych ilosciach do czasu, az utrzyma sie niewielki nadmiar, czyli wyjsciowy ureido-kwas skutecznie miareczkuje sie nadmanganianem. Sposób ten jest szczególnie wygodny, gdy wyjsciowy ureido-kwas zawiera male ilosci zanieczyszczen, które sa równiez utleniane przez nadmanganian.Proces wedlug wynalazku prowadzi sie przy pH w zakresie 5,0-7,0. Chociaz osiaga sie to zwykle przez dodanie wyjsciowego ureido-kwasu w postaci wolnego kwasu karboksylowego, to wyjsciowy ureido-kwas moze byc wprowadzany do srodowiska reakcji w postaci soli karboksyla- nowej. Ilosc dodawanego srodka zakwaszajacego odpowiednio sie reguluje w celu osiagniecia pH wymaganego do utleniania, jest to oczywiscie pH, przy którym biegnie utlenianie, okreslone dokladnym charakterem wyjsciowego ureido-kwasu (wolnego kwasu lub soli karboksylanowej) ulegajacego utlenieniu. Wyjsciowy ureido-kwas moze byc wprowadzany do srodowiska reakcji w postaci róznych soli. Jednak jest korzystne, zeby kationowy przeciw jon nie byl wrazliwy na utlenianie nadmanganianem. A wiec, korzystnymi solami wyjsciowego ureido-kwasu, które moga byc uzywane, sa sole metali alkalicznych (np. litu, sodu lub potasu) lub sole metali ziem alkali¬ cznych (np. sole wapniowe lub magnezowe). Z drugiej strony, sole aminowe, chociaz nadajace sie do stosowania, zwykle nie sa korzystne.Reakcje utlenienia sposobem wedlug wynalazku mozna prowadzic w szerokim zakresie tem¬ peratur. Jednak dla zapewnienia odpowiedniej szybkosci reakcji i uzyskania odpowiednich czasów reakcji stosuje sie zwykle temperatury reakcji 10-70°C, a korzystnie 20-50°C. W temperaturze reakcji 20-50°C czas reakcji wynosi zwykle kilka godzin, np. 2-10 godzin.Korzystna cecha sposobu wedlug wynalazku jest latwosc wyodrebniania produktu. Po zakon¬ czeniu utleniania, nadmiar nadmanganianu i wytwarzanego jako produkt uboczny dwutlenku manganu mozna obnizyc i doprowadzic do rozpuszczenia przez dodanie wodorosiarczynu, np. meta-wodorosiaczynu sodu, a nastepnie mozna odzyskac standardowymi technikami 6-fluoro-4- chromanon, np. przez odsaczenie lub ekstrakcje do nie mieszajacego sie z woda, lotnego rozpu¬ szczalnika organicznego. Odparowanie tego rozpuszczalnika daje chromanon o wzorze 2. Otrzy¬ many bezposrednio sposobem wedlug wynalazku chromanon ma zwykle wystarczajaca jakosc do tego, zeby mógl byc uzyty w dalszej syntezie sorbinilu, np. wedlug metod z opisów patentowych4 147 214 Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 130714 i nr 4 435 578. Jednak w razie potrzeby, wytworzony chromanon moze byc oczyszczany w znany sposób, przez chromatografie lub rekrystalizacje np. z metanolu. 6-Fluoro-4-chromanon odzyskany z procesu prowadzonego sposobem wedlug wynalazku moze byc uzyty wedlug opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 435 578 w sposób, przedstawiony na schemacie 3. 6-Fluoro-4-chromanon reaguje z cyjankiem metalu alkalicznego (np z cyjankiem potasu) i weglanem amonowym w rozpuszczalniku polarnym, takim jak wodny etanol, w temperaturze okolo 65°C w ciagu kilku godzin, dajac racemiczna hydantoine o wzorze 6. Hydantoine o wzorze 6 hydrolizuje sie do racemicznego amino-kwasu o wzorze 7 w warunkach zasadowych, np. stosujac okolo 4 równowazników molowych wodorotlenku sodu lub 2 równowazników molowych osmio- wodnego wodorotlenku baru, w wodzie, w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu kilku godzin. Amino-kwas o wzorze 7 traktuje sie nastepnie 2 równowaznikami molowymi cyja¬ nianu potasu w wodzie, w temperaturze pokojowej. Reakcja postepuje dosc szybko, dajac racemi- czny ureido-kwas o wzorze 3, który rozdziela sie przez tworzenie soli z optycznie czynna amina, taka jak opisana poprzednio. Sól aminowa /S/ ureido-kwasu o wzorze 4 moze byc przeksztalcona w sorbinil przez dzialanie duzym nadmiarem lodowatego kwasu octowego, w temperaturze okolo 90°C w ciagu kilku godzin, np. okolo 2 godzin.Jak wskazano wczesniej, sorbinil jest inhibitorem reduktazy aldozowej i jest uzyteczny przy leczeniu chorych na cukrzyce z przewleklych powiklan wystepujacych w cukrzycy, takich jak neuropatia, retionopatia i tworzenie sie zacmy. Dla tych celów sorbinil przygotowuje sie zwykle w postaci kompozycji farmaceutycznych, np. tabletek, kapsulek, zawiesin wodnych lub roztworów do wstrzykiwania, zgodnie ze standardowa praktyka farmaceutyczna i stosuje sie albo doustnie, albo pozajelitowo. Sorbinil podaje sie zwykle ludziom w dawce od okolo 0,05 mg do okolo 5,0 mg na kilogram wagi ciala na dzien, w dawkach jednorazowych lub wielokrotnych (patrz jeszcze opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 130 714. Nastepujace przyklady podane sa w celu dalszego zilustrowania wynalazku.Przyklad I. 6-Fluoro-4-chromanon. Mieszanine 17,3 g (0,11 mola) nadmanganianu potasu, 7,2 g (0,12 mola) lodowatego kwasu octowego i 1 litra wody mieszano w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej, do czasu otrzymania roztworu (10 minut). Do roztworu tego dodano nastepnie porcjami, mieszajac w ciagu okolo 2 minut, 25,4 g (0,1 mola) mieszaniny kwasu /R/- i /RS/-6-fluoro-4-ureidochromano-4-karboksylowego [przyblizony sklad: 70 czesci /R/, 30 czesci /RS/]. Otrzymana zawiesine mieszano przez 10 minut w temperaturze 22°C, a nastepnie ogrzano ja powoli do temperatury 40°C, po czym usunieto zródlo ciepla. Mieszanie kontynuowano 30 minut, w którym to czasie temperatura reakcji rosla wolno do 47°C, a nastepnie zaczela spadac. Ponownie zastosowano zródlo ciepla i mieszanine reakcyjna ogrzewano i mieszano w temperaturze 50°C w ciagu 30 minut.Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury 23°C i dodano porcjami, mieszajac, w ciagu 30 minut, 41,6 g (0,4 mola) wodorosiarczynu sodu. Mieszanie kontynuowano 30 minut w tempera¬ turze 22°C, a nastepnie cialo stale odsaczono, przmyto woda i wysuszono. Dalo to 30,3 g ciala stalego o tempraturze topnienia 111-113°C. To ostatnie cialo stale zawieszono w 100 ml wody i dodano 15 ml 12 N kwasu solnego, co dalo trwale pH 1,5. Zakwaszona mieszanine ekstrahowano dichlorometanem i polaczone wyciagi przemyto woda, suszono MgSC4 i zatezono w prózni do objetosci okolo 30 ml zawiesiny. Zawiesine te rozcienczono 100 ml heksanu i objetosc te zmniej¬ szono do oklo 50 ml przez odparowanie. Otrzymana zawiesine przesaczono i uzyskane cialo stale przemyto heksanem i osuszono. Dalo to 11,0 g (66% wydajnosci) 6-fluoro-4-chromanonu, tempe¬ ratura topnienia 112-114°C.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (60 MHz) produktu (W CDCI3) wykazalo absorpcje przy 7,9-7,0 (multiplet, 3H); 4,65 (triplet, 2H) i 2,8 (triplet, 2H), ppm wobec wzorca wewnetrznego, tetrametylosilanu.Przykladu. 6-Fluoro-4-chromanon. Tytulowy zwiazek otrzymuje sie przez utlenienie kwasu /R/-6-fluoro-4-ureidochromano-4-karboksylowego nadmanganianem potasu, stosujac postepowanie z przykladu I.147 214 5 Przyklad III. 6-Fluoro-4-chromanon. Jezeli powtórzy sie postepowanie z przykladu I, ale zastepujac uzywany w nim nadmanganian potasu równomolowa iloscia nadmanganianu litu, nadmanganianu sodu, nadmanganianu wapnia lub nadmanganianu magnezu, to otrzymuje sie tytulowy produkt.Przyklad IV. 6-Fluoro-4-chromanon. Roztwór 29,47 kg nadmanganianu potasu w 246 litrach wody, ogrzany wstepnie do temperatury 50°C, dodano mieszajac do 43,27 kg mieszaniny kwasu /RA i /RS/-6-fluoro-4-ureidochromano-4-karboksylowego [przyblizony sklad: 70 czesci /R/, 30 czesci /RS/] w 946 litrach wody, równiez wstepnie ogrzanej do temperatury 50°C, Dodawanie zajelo 1,5 godziny, przy czym po dodaniu okolo polowy roztworu nadmanganianu, dodawano w miare potrzeby lodowaty kwas octowy w celu utrzymania pH w zakresie 4,5-5,0.Mieszanie kontynuowano w temperaturze 50°C i przy pH 4,5-5,0 przez dalsze 30 minut, a nastepnie pH obnizono do 1,5 przez dodanie 31,7 litra stezonego kwasu solnego. Do otrzymanej mieszaniny dodano porcjami, mieszajac 23,85 kg stalego wodorosiarczynu sodu, w temperaturze 50°C, pod¬ czas utrzymywania pH na poziomie 1,5 przez dodanie stezonego kwasu solnego (okolo 51,5 litra). Mieszanie kontynuowano w temperaturze 50°C przez 30 minut, a nastepnie mieszanine odsaczono. Pozostalosc przemyto woda o temperaturze 50°C i suszono w temperaturze 50°C, co dalo pierwszy rzut tytulowego produktu. Roztwory macierzyste mieszano w temperaturze 15-20°C przez 3 dni, a nastepnie przesaczono. Dalo to drugi rzut tytulowego produktu. Calkowita wydaj¬ nosc wyniosla 25,2 kg (87% wydajnosci).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 6-fluoro-4-chromanonu z kwasu /R/-6-fluoro-4-ureidochromano-4-- -karboksylowego lub mieszaniny kwasu /R/- i /RSA6-fluoro-4-ureidochromano-4-karboksy- lowego, znamienny tym, ze kwas /R/-6-fluoro-4-ureidochromano-4-karboksylowy lub mieszanine kwasu /RA i /RSA6-fluoro-4-ureidochromano-4-karboksylowego, w której stosunek kwasu /R/ do kwasu /RS/ zawarty jest w zakresie od 20:1 do 1:2, utlenia sie dzialaniem 0,7-2,0 równowazni¬ ków molowych nadmanganianu metalu alkalicznego, w wodnym praktycznie ukladzie rozpu¬ szczalnikowym, w temperaturze zawartej w zakresie 10-70°C i przy wartosci pH w zakresie 3,0-7,0, która utrzymuje sie przez dodawanie kwasu nieorganicznego lub organicznego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie 1,0-1,2 równowaznika molowego nadmanganianu potasu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wartosc pH utrzymuje sie przez dodawanie kwasu octowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako uklad rozpuszczalnikowystosuje sie wode zawierajaca 0,5-3% objetosciowych lodowatego kwasu octowego.147214 O f? O' mor z 0=C-NH2 Hl\l COOH O 0=C-NH, Wzór 3 HKk,CO0H °HnTNCOOH WzórS _. . ^^^. . I Wzór 4 ChUCOOH HISL 0147214 0=C-NH2 HN„ COOH ^ HzórS 0=C-NH, HN COOH U O' Wzór 3 J Schemat 2 U s? 0 0' (NH4)2C0, ' mórZ KCN 0, mor 2 Wzór£ H2N COOH o- Mzor7 0=C-NH2 HN . X00H Hzór 3 PL PL PL