CN1004000B - 由6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸再生为6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮的方法 - Google Patents

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Abstract

６－氟代苯并二氢吡喃－４－酮能够用高锰酸盐，特别是高锰酸钾来氧化（Ｒ）６－氟代－４－脲基苯并二氢吡喃－４－羧酸或（Ｒ）－６－氟代－４－脲基苯并二氢吡喃－４－羧酸和其外消旋变体的混合物而再生。６－氟代苯并二氢吡喃－４－酮是一种用于制备Ｓｏｒｂｉｎｉｌ的化学中间产物，Ｓｏｒｂｉｎｉ是一种醛糖还原酶的抑制剂，在临床医药上是用来控制糖尿病的慢性并发症。（Ｒ）－６－氟代－脲基苯并二氢吡喃－４－羧酸及其外消旋变体是由６－氟代苯并二氢吡喃－４－酮生产Ｓｏｒｂｉｎｉｌ时的副产物。

Description

由6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸再生为6-氟代苯二氢吡喃-4-酮的方法
糖尿病是一种代谢失调的疾病，它使得相当多的人们为之痛苦。其特征是减低了碳水化合物的利用，引致血糖过多，导致糖尿及多尿。引起口渴、饥饿、消瘦，直至最后的糖尿病性昏迷。虽然糖尿病的短期性有害影响，如糖尿病性昏迷，通常都能用口服低血糖剂或胰岛素所控制，但在很多糖尿病症里，会出现长期性并发症，特别是神经病和眼睛的毛病，如被网膜病和白内障的形成。
一种控制糖尿病长期性并发症的方法是用一种醛糖还原酶抑制剂治疗，以阻碍葡萄糖还原为山梨糖醇，一种用来控制糖尿并发症的醛糖还原酶抑制剂是“索比尼”（sorbinil），这化合物有以下的分子结构式：
Figure 85106603_IMG1
……（Ⅰ）
所以sorbinil是6-氟代-螺〔苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑啉〕-2′，5′-二酮的旋光对映体之一，更具体地说，它是6-氟代-螺〔苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮的右旋异构体，根据“Cahn-Ingold-Prelog”系统确定的绝对构型，在它不对称的中心上有（S）-构型〔参见萨金斯（Sarges），美国专利4，130，714号〕。
制备sorbinil的关键原料是二环酮：6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮（Ⅱ）。在一种生产sorbinil的方法里，6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮经过数步转化为外消旋（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸（Ⅲ），从这可以得到想要的异构体（S）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸（Ⅳ），所用的方法是用旋光性胺解析外消旋混合物，然后用冰醋酸环化为sorbinil〔丘＆穆尔（Cue ＆ Moore），美国专利4，435，578号，参照流程图Ⅰ〕。
不过，将外消旋脲基酸（Ⅲ）解析会产生副产物（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸（Ⅴ），即是在C-4位拥有错误的立体化学结构的异构体，因而不能环化为sorbinil。该（R）-脲基酸（Ⅴ）能够在解析外消旋混合物时回收，实际上，它通常被不同数量的（RS）-脲基酸（Ⅲ）所污染。
因此本发明的目的是，提供一种将（R）-脲基酸（Ⅴ）和其与（RS）-脲基酸（Ⅲ）的混合物用金属高锰酸盐氧化为6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮的方法。已再生出的苯并二氢吡喃-4-酮（Ⅱ）可以再转化为外消旋的脲基酸（Ⅲ），因而生产附加的sorbinil，（R）-脲基酸（Ⅴ）的再循环方法避免了sorbinil合成时的经济损失及废物处理的难题，因此大大提高了总的合成效率。
流程图Ⅰ
Figure 85106603_IMG2
在美国专利4，431，828号中，曾述及一种由（R）-脲酸（Ⅴ）或它与其外消旋对应物的混合物再生为6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮的方法。不过，本发明的方法具有先有技术的再生方法所没有的优点。本发明方法包括容易实施的单一氧化步骤，直接作用于脲基酸，能够生产出纯的苯并二氢吡喃-4-酮（Ⅱ），先有技术的方法在氧化之前先要进行水解，而生产出来的苯并二氢吡喃-4-酮（Ⅱ）包含了4-氯代亚氨基的污染物，并需要用氢化作用来除去。
本发明提供了一个由（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸（Ⅴ）或（R）-和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸（Ⅴ和Ⅲ）的混合物再生为6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮的方法，该方法包括将所述（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸或（R）-和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃4-羧酸的混合物与金属高锰酸盐在含水的或部份含水溶剂中作用，温度为10-70℃，pH为3-7，即：
Figure 85106603_IMG3
本发明方法能够采用碱金属及碱土金属高锰酸盐，不过较好的试剂是高锰酸钾，本方法中在水和乙酸混合液里的高锰酸钾最好是0.7至2.0摩尔当量，特别是1.0至1.2摩尔当量。
本发明提供了一种用高锰酸盐，将（R）-脲基酸（Ⅴ）或（R）-脲基酸（Ⅴ）和其相应的外消旋物（Ⅲ）的混合物氧化为6-氟代-苯并二氢吡喃-4-酮的方法，可不考虑脲基酸作用物的来源。此处，当采用（R）-和（RS）-脲基酸混合物，可不考虑（R）-和（RS）-作用物的比率。
在sorbinil的合成法中（美国专利4，435，578号），将（S）-脲基酸（Ⅳ）从外消旋脲基酸（Ⅲ）除去后得到一副产品，本发明的方法对于该副产品的再循环特别有利。因此，在典型的sorbinil合成中，（RS）-脲基酸（Ⅲ）与大约一摩尔当量的旋光性胺在适当的溶剂里相作用，其条件可使得含有（S）-脲基酸（Ⅳ）的非对映盐从反应介质中沉淀出来，并可用过滤方法除去。所用的典型的旋光性胺包括D-（+）-（1-苯基乙基）胺和L-（-）-麻黄碱，适当的溶剂系统是含水甲醇。通常用冰醋处理将含有（S）-脲基酸的沉淀盐转化为sorbinil。用过滤方法把含有（S）-脲基酸（Ⅳ）的盐除去后，母液通常从甲醇中分离出来，碱化到pH约10或11，并用挥发性的，与水不混溶的有机溶剂萃取，以除去溶解了的胺。酸化得到的水溶液，使得（R）-和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸的混合物沉淀出来，该沉淀物通过本发明的方法适用于再循环为6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮。在此混合物中，（R）-脲基酸（Ⅴ）和（RS）-脲基酸（Ⅲ）的比率通常在20∶1至1∶2之间，特别是约2∶1。
本发明方法包括了一个步骤，就是用高锰酸盐氧化，这方法通常是简单地使脲基酸作用物在一适当的溶剂系统中与高锰酸盐作用，直至完全转化为苯并二氢吡喃-4-酮（Ⅱ）。可以采用碱金属的高锰酸盐，如高锰酸锂、高锰酸钠或高锰酸钾，又可以用碱土金属的高锰酸盐，如高锰酸钙或高锰酸镁，不过最佳的试剂为高锰酸钾。
一个适当的溶剂系统要能溶解相当程度的脲基酸作用物，但不能对原脲基酸作用物或苯并二氧吡喃-4-酮产品有不利的影响。并且不会被高锰酸盐有相当程度的氧化，及使苯并二氢吡喃-4-酮产品易于分离出去，在实践中，水是一种方便而又常用的溶剂。如果需要，可加入一些有机共溶剂，如四氢呋喃、二噁烷，或乙二醇或二甘醇的低分子量醚（如1，2-二甲氧基乙烷）。不过最好是让反应介质保持均匀，而且中性或酸性pH通常有利本发明的方法的进行，pH为3.0至7.0特别好，加入酸化剂可以达到这目的，可以采用很多不同的酸化剂，对酸化剂的主要要求是不会对脲基酸作用物或苯并二氢吡喃-4-酮产品产生影响，并且不会受高锰酸氧化剂所影响。无机和有机的酸化剂都可以用，典型的酸化剂有盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、甲磺酸和甲苯磺酸。冰乙酸是一特别方便的酸化剂。实际上，含有少量乙酸的水对本发明是一种很好的溶剂系统，特别当水内含有0.5至3%（体积）的乙酸。
将脲基酸作用物和高锰酸盐氧化剂加入溶剂的次序并不重要，可以用随便一种次序加入反应剂。当氧化进行中，把固体高锰酸盐或高锰酸盐水溶液分批加入脲基酸作用物的溶液里有时是比较方便，这样能够逐次加入少量的高锰酸盐直至少许过量，即将起始脲基酸作用物有效地用高锰酸盐滴定。当脲基酸含有会被高锰酸盐氧化的少量杂质时，此方法特别方便。
本发明的方法是在pH3.0至7.0下进行。虽然加入游离羧酸形式的脲基酸作用物可达此目的，但亦能把脲基酸作用物以其羧酸盐的形式引入反应介质中，并相应地调节加入的酸化剂的份量，从而达到氧化所需的pH。当然，进行氧化的脲基酸的精确特质（即游离酸或羧酸盐）是决定于氧化所需的pH，脲基酸作用物能够以不同的盐的形式引进反应介质中，不过最好是其阳离子的平衡离子不易被高锰酸盐所氧化，所以，最佳的脲基酸盐是碱金属盐（如锂、钠或钾盐），或碱土金属盐（如钙或镁盐）。另一方面，虽然仍然可用胺盐，但它通常是不常用的。
本发明的氧化作用能在很大的温度范围下进行，不过为保证有一个适宜的反应速率及反应时间，反应温度通常由10至70℃，最好是20至50℃，在20至50℃的反应温度下，反应时间通常是数小时，例如2至10小时。
本发明的有利特点在于容易分离出产品。当氧化完成后，过量的高锰酸盐及副产品二氧化锰能被加入的亚硫酸氢盐如固态偏亚硫酸氢钠所还原和溶解，然后可用标准的技术，如过滤或用与水不混溶的、挥发性的有机溶剂萃取，以回收6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮，将该有机溶剂蒸发后可生产出需要的苯并二氢吡喃-4-酮（Ⅱ）。从本发明的方法直接获得的苯并二氢吡喃-4-酮通常有足够的质量水平用作sorbinil的合成（例如根据美国专利4，130，714或4，435，578号的方法）。不过需要时该苯并二氢吡喃-4-酮产品能够用标准的步骤净化。如用色层分离法或再结晶法净化（如可从甲醇中再结晶）。
因此，用本发明的方法回收的6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮可根据美国专利4，435，578号的方法运用如下：
Figure 85106603_IMG4
将6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮与碱金属氰化物（如氰化钾）和碳酸铵在一极性溶剂（如含水乙醇）中反应数小时，温度大约65℃，产生外消旋乙内酰脲（Ⅵ），该乙内酰脲（Ⅵ）在碱性条件下水解为外消旋氨基酸（Ⅶ），例如用大约4摩尔当量的氢氧化钠或2摩尔当量八水合氢氧化钡在水中回流几小时。然后将该氨基酸（Ⅶ）用2摩尔当量氰酸钾在水中室温下处理，反应进行得很快，生产出外消旋脲基酸（Ⅲ），如前所述，此脲基酸（Ⅲ）与一旋光性胺形成盐，因而可被解析。（S）-脲基酸（Ⅳ）的胺盐用过量的冰醋酸在90℃下处理数小时，如2小时后，从而转化为sorbinil。
如上文指出，sorbinil是一种醛糖还原酶抑制剂，给予糖尿病人服用，对于控制糖尿病慢性并发症（如神经病、视网膜病和白内障的生成）很有用。为此，sorbinil通常会根据标准的药物制法配制成药物组合物，如药片，胶囊、含水的悬浮液或注射液，可以口服或肠胃外用药。对于病人，sorbinil的剂量大约每天每千克的体重约0.05毫克至约5.0毫克，可用单个或多个的剂量。更详尽的内容可参看美国专利4，130，714号。
以下例子和制备方法只是为更进一步的说明本发明内容。
例一
6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮
在室温下将17.3克（0.11摩尔）的高锰酸钾、7.2克（0.12摩尔）的冰醋酸和1升水的混合物，在氮气氛中搅拌直至形成溶液（10分钟）。搅拌下在大约两分钟内，分批把25.4克（0.1摩尔）的（R）-和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸的混合物〔组成约是70份（R），30份（RS）〕加入上述得到的溶液中。得到的淤浆在22℃下搅拌10分钟，然后慢慢加热至40℃，再将热源移去。继续搅拌30分钟，同一时间内，反应温度慢慢升高至47℃，然后开始下降。再次把反应混合物加热，在50℃下搅拌30分钟。
反应混合物冷却到23℃，搅拌下在30分钟内。分批加入41.6克（0.4摩尔）的亚硫酸氢钠，继续在22℃下搅拌30分钟，然后用过滤的方法回收固体，用水清洗，及干燥，得到30.3克的固体，熔点为111-113℃。后者的固体悬浮在100毫升的水中，再加入15毫升12N的盐酸，使pH稳定于1.5。该酸化的混合物用二氯甲烷萃取，该组合的萃取液用水清洗，干燥（MgSO4）和在真空中浓缩成大约30毫升的淤浆。该淤浆用100毫升的己烷稀释。经蒸发将其容积减为大约50毫升。过滤所得的淤浆，所得的固体就用己烷清洗，然后干燥。生产出11.0克（产率66%）的6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮，熔点为112至114℃。
该产物（在CDCl3）核磁共振光谱（60兆赫兹）表示出下列吸收光谱带7.9-7.0（多重峰，3H），4.65（三重峰，2H）和2.8（三重峰，2H）ppm〔低磁场，于四甲基硅烷（内标）内〕。
例二
6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮
根据例一的方法，用高锰酸钾氧化（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸而制得标题化合物。
例三
6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮
重覆例一的步骤，不过用等摩尔量的高锰酸锂、高锰酸钠、高锰酸钙或高锰酸镁代替高锰酸钾，就能获得题述的产品。
例四
6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮
29.47千克高锰酸锂在246升水中组成的溶液预热到50℃，此溶液加进预热到50℃的43.27千克（R）-和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸〔成份约是70份（R），30份（RS）〕在946升水里的混合物中，同时搅拌。添加时间为1.5小时，当加入了一半高锰酸钾的时候，加入冰醋酸，从而维持pH在4.5至5.0之间，在50℃下、pH为4.5至5.0时再继续搅拌30分钟，然后加入31.7升浓盐酸，pH降低为1.5。在50℃下，一面搅拌，一面分批把23.85千克的固体亚硫酸氢钠加入所得的混合物中，并且加入浓盐酸（大约51.5升）从而维持pH为1.5。继续在50℃下搅拌30分钟，然后将混合物过滤，残余物在50℃下用水冲洗，在50℃下，获得题述产品的第一批产物，该母液15-20℃下搅拌3天，然后过滤，得到题述产品的第二批产物，总产量为25.2千克（产率87%）。
制备一
（RS）-4-氨基-6-氟代苯并二氢吡喃-4-羧酸
将含有78克（0.33摩尔）的（RS）-6-氟代-螺〔苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮和208.3克（0.66摩尔）八水合氢氧化钡在585毫升水中的搅拌下的淤浆慢慢加热回流3小时以上，再回流16小时。该淤浆冷却至80℃，经5分钟分批添加入78克粉状NH4CO3，可见缓慢的起泡现象。在80℃搅拌了1.5小时后，该混合物被冷却至60℃，在硅藻土上用2×100毫升的热水来冲洗过滤。混合的滤液和洗涤物被蒸发至200毫升，然后静置一夜。再加入600毫升的2-丙醇，把这混合物加热至70℃以溶解沉淀了的固体。将此热溶液用活性碳处理，用硅藻土过滤，并用热1∶1的水∶2-丙醇清洗，该混合的滤液和洗涤物汽提至200毫升，用3×300毫升新鲜的2-丙醇将水驱除，再用200毫升的2-丙醇将所得的浓淤浆稀释，冷却至5℃，粒化半小时、过滤、然后风干，从而生产出63.5克（产率91.2%）的题述产品，其熔点为252至253℃（分解）。
制备二
（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸
方法A
经2.5分钟，将16.2克（0.2摩尔）氰酸钾分批加入21.1克（0.1摩尔）（RS）-4-氨基-6-氟代苯并二氢吡喃-4-羧酸与250毫升水组成的搅拌下的淤浆中。这几乎完全的溶液在23℃下搅拌22小时，同时pH由6.8升至9.1，此时完全形成溶液。经一小时加入19.0毫升浓HCl，保持温度于25-29℃。所得的淤浆粒化1小时（pH3.2至3.5），经过滤并用150毫升的水洗涤，部分风干，再在50-55℃真空中干燥18小时，收得题述产品为20.0克，产率79%。
方法B
47.2克（0.2摩尔）（RS）-6-氟代-螺〔苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑啉〕-2′，5′-二酮、28克（0.7摩尔）氢氧化钠片和600毫升水的混合液加热回流40小时，该反应混合物被冷却至24℃，加入6N盐酸，使pH由11.8降至5.0。pH低于8时，气泡就会产生。当该淤浆在pH＝5下搅拌20分钟后，在两分钟内加入32.5克（0.4摩尔）的氰酸钾。将此混合物搅拌20小时，用过滤方法将少量的固体移去，并用50毫升的水清洗。加入6N盐酸将混合的滤液和洗涤物的pH由8.5调整至4.0。沉淀了的固体用过滤方法回收，用温水清洗，然后风干，生产出39.7克（产率78%）题述产品，熔点为198-199℃（分解）。
制备三
6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸的（R）（+）-（1-苯基乙基）胺盐
在45-50℃下，搅拌由10.0克（39.4毫摩尔）（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸与40毫升甲醇所组成的淤浆。在4分钟内，把在45毫升甲醇里的4.87克（40.1毫摩尔）（R）（+）-（1-苯甲乙基）胺加进所得的稀淤浆中，产生一溶液，移去加热浴，混合物就慢慢冷却至室温，粒化16小时，然后过滤，生产出6.4克（产率86.6%）（S）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸的（R）-（1-苯基乙基）胺盐，熔点为206-210℃，〔α〕 <math><msup><mi></mi><msub><mi>25</mi></msup><mi>D</mi></msub></math> ＝+54.3°（C＝0.3，甲醇）。
过滤出来的母液在真空中蒸发，生产出8.3克（R）-6-氟代-4-脲基并二氢吡喃-4-羧酸和（RS）-6-氟代-4-脲基并二氢吡喃-4-羧酸的（1-苯基乙基）胺盐的混合物，熔点为198-200℃，〔α〕＝-35.4°（C＝0.5，甲醇）。
pH调整至10后，将上述的混合盐在乙酸乙酯与水之间分配。将乙酸乙酯层分离，并用蒸发的方法回收旋光性胺，然后加入盐酸使水相的pH调整至1-2，并用新鲜的乙酸乙酯萃取。该有机相用少量额外的水清洗、干燥（MgSO4）和蒸发，从而生产出（R）-和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸的混合物。
制备四
6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸的（1R，2S）（-）-麻黄素盐
方法A
35.6克（0.14摩尔）6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸在1.07升丙酮的淤浆被搅拌回流（59℃）30分钟，然后冷却至54℃。在所得的淤浆里，一次加入24.4克（0.148摩尔）的（1R，2S）-麻黄素盐。该淤浆被稀释并几乎生成溶液。不到2分钟在55℃下，快速的结晶作用开始。该淤浆回流2小时，冷却至40℃，将结晶固体用过滤回收，生产出26.1克（S）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸的（1R，2S）-麻黄素盐，熔点为204℃（分解），〔α〕
Figure 85106603_IMG6
＝+37.0（C＝1，甲醇）。
该母液被冷却至室温，另一些固体用过滤方法回收，生产出1.3克的物料，熔点为180-185℃（分解），〔α〕
Figure 85106603_IMG7
＝0（C＝1，甲醇）。该滤液在真空中蒸发，生产出32.9克（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸的（1R，2S）麻黄素盐的混合物，熔点为72-90℃，〔α〕＝-55.7°（C＝1，甲醇）。
后一混合盐在二氯甲烷（150毫升）与水（150毫升）之间分配，pH调整为11.5。该有机层被除去并在真空下蒸发，从而回收（1R，2S）-麻黄素盐。该水层的pH则降低到3至4，沉淀了的固体经过滤方法回收，生产出（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸的混合物。
25克从上面得来的（S）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸的（1R，2S）麻黄素盐和250毫升丙醇组成的淤浆被搅拌并加热回流，然后该混合物被冷却至40℃。用过滤方法回收固体，生产出24克纯净的（S）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸（1R，2S）麻黄素盐，熔点为205℃，〔α〕
Figure 85106603_IMG9
＝+38.2°（C＝1，甲醇）。
方法B
100克（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸和374毫升甲醇的混合物被回流加热30分钟（65℃），然后冷却至59℃。在冷却了的混合物里加入7.42毫升水，跟着加入68克的（1R，2S）-麻黄素盐。这产生大量的沉淀，所得的混合物被回流45分钟，然后冷却至27℃。其固体用过滤方法固收，生产出70.4克（S）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸的（1R，2S）-麻黄素盐，〔α〕
Figure 85106603_IMG10
＝+44.36°（C＝1.04，甲醇）。
该滤液在真空下蒸发，生产出116.3克（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4羧酸的（1R，2S）-麻黄素盐的混合物，这混合盐能用方法A后部分所叙述的方法转化为（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸的混合物。
制备五
（S）（+）-6-氟代-螺-〔苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮（sorbinil）
9.6克（S）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸的（1R，2S）-麻黄素盐和68毫升冰醋酸的混合物在95℃下加热1小时，然后在60℃真空下蒸发，生成20克的油性残余物。该残余物用50毫升60℃的水稀释，跟着用50毫升10℃的水将它稀释。加入4N氢氧化钠使所得淤浆的pH调整至＊.5，用过滤方法将该固体回收、生产出4.7克题述产品的粗制品，熔点为234-240℃，〔α〕
Figure 85106603_IMG11
＝+50＊（C＝1，甲醇）。将4.0克的粗制品溶于60毫升沸腾的无水乙醇中，再将该乙醇溶液过滤。然后冷却至24℃。用过滤的方法回收该固体，生产出2.0克（S）（+）-6-氟代-螺-〔苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2〈＆＆〉二酮，熔点为240.5-243.0℃，〔α〕＝+55.4°（C＝1，甲醇）。

Claims (9)

1、由（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸或（R）-和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸的混合物再生为6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮的方法，其特征在于：
把上述的（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸或（R）-和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸的混合物与金属高锰酸盐在含水的或部分含水的溶剂系统内起作用，温度在10至70℃之间，加酸调pH至3.0-7.0之间。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征是所述金属高锰酸盐是一种碱金属的高锰酸盐。
3、根据权利要求2所述的方法，其特征是所述碱金属高锰酸盐是高锰酸钾。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征是该溶剂系统是部分含水的。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征是在水和乙酸混合液里采用了0.7至2.0摩尔当量的高锰酸钾。
6、根据权利要求5所述的方法，其特征是采用了1.0至1.2摩尔当量的高锰酸钾。
7、根据权利要求1所述的方法，其特征是加入由盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、甲磺酸和甲苯磺酸中选出来的一种酸。
8、根据权利要求7所述的方法，其特征是所述酸是乙酸。
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