NO853769L - Fremgangsm¨te for regenerering av 6-fluor-4-kromanon fra 6 -fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre. - Google Patents

Fremgangsm¨te for regenerering av 6-fluor-4-kromanon fra 6 -fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre.

Info

Publication number
NO853769L
NO853769L NO853769A NO853769A NO853769L NO 853769 L NO853769 L NO 853769L NO 853769 A NO853769 A NO 853769A NO 853769 A NO853769 A NO 853769A NO 853769 L NO853769 L NO 853769L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fluoro
acid
carboxylic acid
ureidochroman
permanganate
Prior art date
Application number
NO853769A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Shields Moore
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO853769L publication Critical patent/NO853769L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/54—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 substituted in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
  • Control And Safety Of Cranes (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Manufacture, Treatment Of Glass Fibers (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

Diabetes mellitus er en stoffskiftesykdom som plager en betydelig prosentdel av menneskeheten. Den karakteriseres ved redusert karbohydratutnyttelse, som fører til hyperglykemi med resulterende glykosuri og polyurea, som gir tørstsymptomer, sult, utmattelse og til slutt diabetisk koma. Selvom de skadelige virkninger av diabetes (for eksempel diabetisk koma) på kort sikt kan kontrolleres ved administrering av et oralt hypoglykemisk middel eller insulin, utvikles i mange tilfelle av diabetes langsiktige komplikasjoner, særlig nevropati og øyeproblemer såsom retinopati og kataraktdannelse.
En vei å gå for å kontrollere langtids skadevirkninger ved diabetes er behandling med en inhibitor av aldose-reduktase-enzymet, med sikte på å blokkere reduksjonen av glukose til sorbitol. En slik aldose-reduktase-inhibitor som er nyttig i kontroll av de kroniske komplikasjoner av diabetes, er sorbinil, den kjemiske forbindelse som har den følgende strukturelle formel:
Således er sorbinil en av de optiske antipoder til 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolin]-2',5'-dion. Spesifikt er det den høyredreiende isomere til 6-fluor-spiro[kroman-4,4'-imidazoli-din]-2',5'-dion, og den har (S)-konfigurasjon i sitt asymmetriske sentrum basert på Cahn-Ingold-Prelog-systemet for å betegne absolutte kongifurasjoner. (Sarges, US-patent nr. 4 130 714).
Et nøkkel-råmateriale for fremstilling av sorbinil er det bicykliske keton, 6-fluor-4-kromanon (II). Ved én fremgangsmåte for å fremstille sorbinil, overføres 6-fluor-4-kromanon i flere trinn til racemisk (RS)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre (III), fra hvilken den ønskede isomere, (S)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre (IV), fremkommer ved spaltning med et optisk aktivt amin, og ringdanning til sorbinil utføres med iseddik. Cue og Moore, US-patent nr. 4 435 578 - se SKJEMA I.
Imidlertid, spaltning av den racemiske ureidosyre (III) frembringer som et biprodukt, (R)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre (V), dvs. den isomere med den gale stereokjemi ved C-4 for ringdannelse til sorbinil. (R)-ureidosyren (V) kan samles fra spaltningstrinnet, og i praksis er den vanligvis forurenset med forskjellige mengder av (RS)-ureidosyren (III).
I samsvar med dette er hensikten med den foreliggende oppfinnelse å gi en fremgangsmåte for å overføre (R)-ureidosyren (V) og blandinger derav med (RS)-ureidosyren (III) tilbake til 6-fluor-4-kromanon vbed oksydasjon med et metallpermanganat. Det regenererte kromanon (II) kan igjen overføres til racemisk ureidosyre (III) og derfra til mere sorbinil. Denne gjenbruks-teknikken når det gjelder (R)-ureidosyre (V) forhindrer økono-miske tap og problemer med avfallsdisposisjon ved sorbinilsyntese, og øker sterkt den totale synteseeffektivitet.
En fremgangsmåte for å regenerere 6-fluor-4-kromanon fra (R)-ureidosyre (V), eller en blanding med dens racemiske motpart, er beskrevet i De Forente Staters patent nr. 4 431 828. Imidlertid har fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse, fordeler fremfor den tidligere regenerasjonsfremgangsmåte. Den foreliggende fremgangsmåte omfatter ett enkelt oksyderingstrinn, som er enkelt å utføre, opererer direkte på ureidosyren, og frembringer kromanonet (II) i ren form. Tidligere fremgangsmåter krever et hydrolysetrinn før oksydasjonen, og kromanonet (II) som fremstilles, inneholder en 4-klorimino-forurensing, som må fjernes ved hydrogenering.
Denne oppfinnelsen gir en fremgangsmåte for regenerering av 6-fluor-4-kromanon (II) fra (R)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre (V) eller en blanding av (R)- og (RS)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre (V og III), som omfatter:
omsetning av nevnte (R)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre eller blanding av (R)- og (RS)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre med et metallpermanganat, i et vandig eller delvis vandig system av oppløsningsmidler, ved en temperatur i området fra 10 til 70°C, og ved en pH i området fra 3 til 7, nemlig:
Alkalimetall- og jordalkalimetallpermanganater kan brukes til fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse, men det foretrukne reagens er kaliumpermanganat. Fremgangsmåten gjennom-føres fortrinnsvis med bruk av 0,7 til 2,0 molekvivalenter, særlig 1,0 til 1,2 ekvivalenter kaliumpermanganat i vannsyre-blandinger.
Den foreliggende oppfinnelse gir en fremgangsmåte for oksydering av (R)-ureidosyren (V), eller en blanding av (R)-ureidosyren (V) og dens tilsvarende racemat (III), til 6-fluor-4-kromanon, ved bruk av permanganat, og den kan benyttes uav-hengig av kilden til ureidosyre-substratet. Dessuten når en blanding av (R)- og (RS)-ureidosyrer brukes, kan fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse brukes uansett forholdet mellom (R)- og (RS)-substrater.
Imidlertid er fremgangsmåten i denne oppfinnelsen særlig nyttig for gjenbruk av biproduktene som er fremkommet etter fjerning av (S)-ureidosyre (IV) fra racemisk ureidosyre (III) i en syntese av sorbinil (US-patent nr. 4 435 578). Således, i en typisk sorbinilsyntese bringes (RS)-ureidosyren (III) i kontakt med omtrent én molekvivalent av et optisk aktivt amin i et passende oppløsningsmiddel under betingelser slik at det dia-stereomere salt som inneholder (S)-ureidosyren (IV) felles ut fra reaksjonsmediet og kan fjernes ved filtrering. Typisk optisk aktive aminer som brukes, er D-(+)-(1-fenyletyl)amin og L-(-)-efedrin, og et egnet system av oppløsningsmidler er vandig metanol. Det bunnfelte salt som inneholder (S)-ureidosyren over-føres deretter til sorbinil, vanligvis ved behandling med iseddik. Moderluten etter fjerning av saltet som inneholder (S)-ureidosyren (IV) ved filtrering, blir deretter vanligvis befridd fra metanolen, gjort basisk til en pH på rundt 10 eller 11, og ekstrahert med et flyktig, organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, for å fjerne aminet som spalter. Surgjøring av den resulterende vandige oppløsning forårsaker utfelling av en blanding av (R)- og (RS)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre som er egnet til omdannelse til 6-fluor-4-kromanon ved fremgangsmåten i denne oppfinnelsen. I en slik blanding, er forholdet mellom den nevnte (R)-ureidosyre (V) og nevnte (RS)-ureidosyre (III) vanligvis i området fra 20:1 til 1:2, særlig rundt 2:1.
Fremgangsmåten i denne oppfinnelsen omfatter ett enkelt trinn, nemlig oksydering med permanganat. Fremgangsmåten gjennomføres vanligvis helt enkelt ved å bringe ureidosyre-substratet i kontakt med permanganatet i et passende system av oppløsningsmidler, inntil overføring til kromanonet (II) er fullstendig. Et alkalimetallpermanganat, for eksempel litium-, natrium- eller kaliumpermanganat, eller et jordalkalimetall-permanganat, for eksempel kalsium- eller magnesium-permanganat, kan brukes. Imidlertid er det foretrukne reagens kaliumpermanganat .
Et passende system av oppløsningsmidler er et som vil løse opp ureidosyre-substratet i stor grad, ikke har noen uønskede virkninger på ureidosyre-substratet som det startes med eller kromanon-produktet, det oksyderes ikke av permanganat i nevne-verdig grad og tillater lett isolering av kromanonproduktet. I praksis er vann et greit oppløsningsmiddel som er vanlig brukt. Om ønsket kan visse organiske med-oppløsningsmidler, såsom tetra-hydrofuran, dioksan eller etere med lav molekylvekt, av etylen-glykol eller dietylenglykol (for eksempel 1,2-dimetoksyetan) tilsettes. Imidlertid er det vanligvis å foretrekke at reaksjonsmediet forblir homogent. Dessuten er det vanligvis fordelaktig å gjennomføre fremgangsmåten i denne oppfinnelsen ved nøytral eller sur pH. I særdeleshet er en pH i området fra 3,0 til 7,0 foretrukket, og dette oppnås ved tilsetning av et surgjørende middel. En lang rekke surgjøringsmidler kan tilsettes, det vesentlige krav til et slikt middel er at det ikke påvirker ureidosyre-substratet eller kromanon-produktet, og at det ikke påvirkes av permanganat-oksydasjonsmidlet. Både inorganiske og organiske surgjøringsmidler kan tilsettes, og typiske midler er saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, metansulfonsyre og toluensulfonsyre. Et særlig hensiktsmessig sur-gjøringsmiddel er iseddik. Faktisk representerer vann som inneholder et lite volum eddiksyre, et foretrukket system av opp-løsningsmidler for fremgangsmåten i denne oppfinnelsen, særlig vann som inneholder fra 0,5 til 3 volum% eddiksyre.
Rekkefølgen av tilsetning av ureidosyre-substratet og permanganat-oksydanten til oppløsningsmidlet er ikke viktig, og de to reaktanter kan tilsettes i en hvilken som helst rekkefølge. Også er det noen ganger hensiktsmessig å behandle en oppløsning av ureidosyre-substratet med permanganatet porsjonsvis, enten som en fast eller en vandig oppløsning ettersom oksyderingen skjer. På den måte kan permanganatet tilsettes i små mengder inntil et svakt overskudd holder seg, dvs. ureidosyre-substratet som det startes med, blir effektivt titrert med permanganatet. Denne teknikken er særlig hensiktsmessig når ureidosyre-substratet inneholder mindre urenheter som også lar seg oksydere med permanganat.
Fremgangsmåten i den foreliggende oppfinnelse utføres ved en pH i området fra 3,0 til 7,0. Selv om dette vanligvis oppnås ved å tilsette det ureidosyre-substrat som det startes med i form av den fri karboksylsyre, kan ureidosyre-substratet introduseres i reaksjonsmediet i form av et karboksylatsalt. Mengden tilsatt surgjøringsmiddel justeres deretter i samsvar, for å oppnå den ønskede pH for oksydasjonen. Det er, selvfølgelig, den pH hvorved oksyderingen skjer som bestemmer den spesielle art av ureidosyre-substratet (fri syre eller karboksylat-salt) som gjennomgår oksydering. Ureidosyre-substratet kan føres inn i reaksjonsmediet som en rekke salter. Imidlertid er det å foretrekke at det kationiske motion ikke er følsomt overfor permanganat-oksydasjon. Således, gunstige salter av ureidosyre-substratet som kan benyttes, er alkalimetallsalter (for eksempel litium-, natrium- eller kalium-salter) eller jordalkalimetall-salter (for eksempel kalsium- eller magnesium-salter). På den annen side, aminsalter, selv om de virker, er vanligvis ikke å foretrekke.
Oksydasjonsreaksjonen i denne oppfinnelsen kan utføres ved et bredt temperaturområde. Imidlertid for å sikre en hensiktsmessig reaksjonshastighet og oppnå hensiktsmessige reaksjons-tider, benyttes reaksjonstemperaturer fra 10 til 70°C, og fortrinnsvis 20 til 50°C, vanligvis. Ved en reaksjonstemperatur på 20 til 50°C, er en reaksjonstid på noen få timer, for eksempel 2 til 10 timer, helt vanlig.
Et fordelaktig trekk ved fremgangsmåten i denne oppfinnelsen ligger i den lette isolerng av produktet. Når oksydasjonen er fullstendig, kan eventuelt overskudd av permanganat og mangan-dioksyd-biprodukter reduseres og løses opp ved tilsetning av bisulfitt, for eksempel fast natrium-meta-bisulfitt, og deretter kan 6-fluor-4-kromanonet samles opp ved vanlige teknikker, for eksempel filtrering eller ekstraksjon i et flyktig organisk opp-løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann. Bortdamping av det organiske oppløsningsmiddel gir deretter det ønskede kromanon II. Kromanonet som således fremkommer direkte fra fremgangsmåten i denne oppfinnelsen, er vanligvis av tilstrekkelig kvalitet til bruk i videre sorbinilsyntese, for eksempel i henhold til frem-gangsmåtene i US-patenter nr. 4 130 714 eller 4 435 578; imidlertid kan kromanon-produktet renses ved vanlige fremgangsmåter, såsom kromatografering eller omkrystallisering for eksempel fra metanol, om Ønsket.
Således kan 6-fluor-4-kromanon som er samlet etter reaksjonen i denne oppfinnelsen, benyttes som følgende i henhold til US-patent nr. 4 435 578:
6-fluor-4-kromanonet reagerer med et alkalimetallcyanid (for eksempel kaliumcyanid) og ammoniumkarbonat i et polart opp-løsningsmiddel, såsom vandig etanol, ved rundt 65°C, i flere timer og gir det racemiske hydantoin (VI). Hydantoinet (VI) hydrolyseres til den racemiske aminosyre (VII) under basiske betingelser, for eksempel ved å benytte rundt fire molekvivalenter natriumhydroksyd, eller to molekvivalenter bariumhydroksyd-oktahydrat, i vann, med tilbakeløp i flere timer.
Aminosyren (VII) behandles deretter med to molekvivalenter kaliumcyanat i vann, ved romtemperatur. Reaksjonen foregår ganske raskt og gir den racemiske ureidosyre (III) som spaltes ved saltdannelse med et optisk aktivt amin, som tidligere beskrevet. Aminsaltet av (S)-ureidosyren (IV) kan omdannes til sorbinil ved behandling med et stort overskudd av iseddik ved rundt 90°C i noen timer, for eksempel rundt 2 timer.
Som angitt her tidligere, er sorbinil en aldose-reduktase-inhibitor, og den er nyttig til administrering til diabetiske menneske-pasienter for kontroll av kroniske komplikasjoner ved diabetes, såsom nevropati, retinopati og kataraktdannelse. Til slike formål er sorbinil vanligvis laget til i farmasøytiske preparater, for eksempel tabletter, kapsler, vandige suspensjoner eller oppløsninger som kan injiseres, ifølge vanlig farmasøytisk praksis, og administreres enten oralt eller parenteralt. Sorbinil administreres vanligvis til en menneske-pasient i en dose på, fra rundt 0,05 mg til rundt 5,0 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, i enkle eller doble doser. Se videre US-patent nr. 4 130 714.
De følgende eksempler og fremstillinger er gitt utelukkende med formål å illustrere ytterligere.
EKSEMPEL 1
6- fluor- 4- kromanon
En blanding av 17,3 g (0,11 mol) kaliumpermanganat, 7,2 g (0,12 mol) iseddik og 1 liter vann ble rørt under nitrogenatmos-fære ved romtemperatur inntil en oppløsning var oppnådd (10 minutter). Til den resulterende oppløsning ble det tilsatt, porsjonsvis, under røring, i løpet av ca. 2 minutter, 25,4 g (0,1 mol) av en blanding av (R)- og (RS)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre (omtrentlig sammensetning: 70 deler (R); 30 deler (RS)). Den resulterende oppslemming ble rørt i 10 minutter ved 22°C, og deretter ble den varmet sakte til 40°C og varmekilden ble fjernet. Røringen fortsatte i 30 minutter, og i løpet av den tiden steg reaksjonstemperaturen sakte til 47°C, og deretter begynte den å falle. Varmekilden ble satt på plass igjen, og reaksjonsblandingen ble varmet og rørt ved 50°C i 30 minutter.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C, og 41,6 g
(0,4 mol) natriumbisulfitt ble tilsatt i pos joner i løpet av en 30 minutters tid, under røring. Røringen fortsatte i 30 minutter ved 22°C, og deretter ble det faste stoff samlet ved filtrering, vasket med vann og tørret. Dette ga 30,3 g av et fast stoff, smeltepunkt 111-113°C. Det siste faste stoffet ble suspendert i 100 ml vann, og 15 ml 12N saltsyre ble tilsatt, og det ga en stabil pH på 1,5. Den surgjorte blandingen ble ekstrahert med diklormetan, og de samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum til ca. 30 ml oppslemming. Oppslemmingen ble fortynnet med 100 ml heksan og volumet ble redusert til ca. 50 ml ved inndamping. Den resulterende oppslemming ble filtrert, og det faste stoff som fremkom ble vasket med heksan og tørret. Dette ga 11,0 g (66 % utbytte) av 6-fluor-4-kromanon, smeltepunkt 112-114°C.
Det kjernemagnetiske resonansspekter (60 MHz) av produktet (i CDC13) viste absorpsjoner ved 7,9-7,0 (multiplett, 3H), 4,65 (triplett, 2H) og 2,8 (triplett, 2H) ppm, nedover i feltet fra intern tetrametylsilan.
EKSEMPEL 2
6- fluor- 4- kromanon
Tittelforbindelsen kan fremstilles ved oksydasjon av (R)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre med kaliumpermanganat, med bruk av fremgangsmåten i eksempel 1.
EKSEMPEL 3
6- fluor- 4- kromanon
Når fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas, men kalium-permanganatet som brukes der, erstattes med en ekvimolar mengde litiumpermanganat, natriumpermanganat, kalsiumpermanganat eller magnesiumpermanganant, fremkommer tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 4
6- fluor- 4- kromanon
En oppløsning av 29,47 kg kaliumpermanganat i 246 liter vann, forvarmet til 50°C, ble tilsatt under røring til 43,27 kg av en blanding av (R)- og (RS)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karb oksylsyre (omtrentlig sammensetning: 70 deler (R); 30 deler (RS)) i 946 liter vann, også forvarmet til 50°C. Tilsetningen tok 1,5 timer og etter at omtrent halvparten av permanganat-oppløsningen var tilsatt, ble iseddik tilsatt etter behov for å holde pH innen området 4,5 til 5,0. RØringen fortsatte ved 50°C og pH 4,5 til 5,0 i nok 30 minutter, og deretter ble pH senket til 1,5 ved tilsetning av 31,7 liter konsentrert saltsyre. Til den resulterende blanding ble det under røring tilsatt 23,85 kg fast natriumbisulfitt, porsjonsvis ved 50°C, mens pH ble holdt på 1,5 ved tilsetning av konsentrert saltsyre (ca. 51,5 liter). RØringen ble fortsatt ved 50°C i 30 minutter og deretter ble blandingen filtrert. Det gjenværende ble vasket med vann ved 50°C og tørret ved 50°C, og ga den første porsjon av tittelforbindelsen. Moderluten ble rørt ved 15-20°C i 3 dager og deretter filtrert. Dette ga en annen porsjon av tittelforbindelsen. Det totale utbytte var 25,2 kg (87 % utbytte).
FREMSTILLING 1
( RS)- 4- amino- 6- fluorkroman- 4- karboksvlsvre
En rørt oppslemming av 78 g (0,33 mol) av (RS)-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion og 208,3 g (0,66 mol) av bariumhydroksyd-oktahydrat i 585 ml vann ble sakte varmet til tilbakeløp i løpet av 3 timer og varmet med tilbakeløp i 16 timer. Oppslemmingen ble avkjølt til 80°C og pulverisert NH4C03(78 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 5 minutter. Det ble lagt merke til moderat skumming. Etter røring i 1,5 time ved 80°C, ble blandingen avkjølt til 60°C, og filtrert over diatoméjord med 2x100 ml varmt vann til vasking. De samlede filtrater og vaskevann ble "stripped" til 200 ml og fikk stå over natten. 2-propanol (600 ml) ble tilsatt og blandingen varmet til 70°C for å løse opp utfelte faste stoffer. Den varme oppløsningen ble be-handlet med aktivkull, filtrert over diatoméjord og vasket med varm 1:1 vann:2-propanol. De samlede filtrater og vaskevann ble "stripped" til 200 ml, og vannet fjernet med 3x300 ml ny 2-propanol. Den resulterende tykke oppslemming ble fortynnet med 200 ml 2-propanol i tillegg, avkjølt til 5°C, granulert i 0,5 time, filtrert og lufttørret og ga tittelforbindelsen, 63,5 g, 91,2 %, smeltepunkt 252-253°C (dek.).
FREMSTILLING 2
( RS)- 6- f1uor- 4- ureidokroman- 4- karboksylsvre
FREMGANGSMÅTE A
Til en rørt oppslemming av 21,1 g (0,1 mol) (RS)-4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylsyre i 250 ml vann ble det tilsatt porsjonsvis, 16,2 g (0,2 mol) kaliumcyanat i løpet av 2,5 minutter. Den nesten fullstendig oppløsning ble rørt 22 timer ved 23°C, og i løpet av den tiden økte pH fra 6,8 til 9,1 og fullstendig oppløsning skjedde. Konsentrert HC1 (19,0 ml) ble tilsatt i løpet av 1 time mens temperaturen ble holdt på 25°-29°C. Den resulterende oppslemming ble granulert i 1 time (pH 3,2-3,5) og tittelforbindelsen ble samlet ved filtrering med 150 ml vann til vasking, delvis lufttørring og deretter 18 timer ved 50°-55°C i vakuum, 20,0 g, 79 %.
FREMGANGSMÅTE B
En blanding av 47,2 g (0,2 mol) av (RS)-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolin]-2',5'-dion, 28 g (0,7 mol) natrium-hydroksydperler og 600 ml vann ble varmet med tilbakeløp i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 24°C og pH senket fra 11,8 til 5,0 med 6N saltsyre. Gassutvikling ble observert under pH 8. Etter røring av oppslemmingen i 20 minutter ved pH 5, ble 32,5 g (0,4 mol) kaliumcyanat tilsatt i løpet av 2 minutter. Blandingen ble rørt i 20 timer og en liten mengde fast stoff ble fjernet ved filtrering og vasket med 50 ml vann. De samlede filtrater og vaskevann ble justert fra pH 8,5 til 4,0 ved å bruke 6N saltsyre. Det faste stoff som feltes ut, ble samlet ved filtrering, vasket med varmt vann og lufttørret og ga 39,7 g (78 % utbytte) av tittelforbindelsen, smeltepunkt 198-199°C (dek.).
FREMSTILLING 3
( R)(+)-( 1- fenyletvl) aminsalter av 6- fluor- 4- ureidokroman- 4-karboksvisvre
En oppslemming 10,0 g (39,4 mmol) av (RS)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre i 40 ml metanol ble rørt ved 45-50°C. I løpet av 4 minutter, ble 4,87 g (40,1 mmol) (R)(+)-)1-fenyletyl)-amin i 45 ml metanol tilsatt til den resulterende tynne opp slemming, og det ga en oppløsning. Varmebadet ble fjernet, og blandingen ble sakte avkjølt til omgivelsenes temperatur, granulert i 16 timer og filtrert. Dette ga 6,4 g (86,6 % utbytte) av (R)-(1-fenyletyl)aminsaltet av (S)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre, smeltepunkt 206-210°C, [a]^5 = +54,3°
(C=0,3, metanol).
Moderluten fra filtreringen ble dampet inn i vakuum og ga 8,3 g av en blanding av (R)-(1-fenyletyl)aminsaltene av (R)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre og (RS)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre, smeltepunkt 198-200 o C, ta]^ 25=-35,4°
(C=0,5, metanol).
Blandingen av salter ovenfor, fordeles mellom etylacetat og vann, med pH først justert til 10. Etylacetat-laget skilles fra og optisk aktivt amin gjenvinnes ved inndamping. pH i vannfasen justeres deretter til 1-2 med saltsyre og ekstraheres med ny etylacetat. Den organiske fasen vaskes med nye små porsjoner vann, tørres (MgSO^) og dampes inn og gir en blanding av (R)- og (RS)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre.
FREMSTILLING 4
( 1R, 2S)(-)- efedrinsalter av 6- fluor- 4- ureidokroman- 4- karboksvl-syre
FREMGANGSMÅTE A
En oppslemming av 35,6 g (0,14 mol) av 6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre i 1,07 liter aceton ble rørt med tilbake-løp (59°C) i 30 minutter, og deretter ble den avkjølt til 54°C. Til den resulterende oppslemming ble det tilsatt 24,4 g (0,148 mol) (1R,2S)-efedrin, alt i én porsjon. Oppslemmingen ble tynn og det ble nesten en oppløsning. Etter mindre enn 2 minutter ved 55°C, begynte rask krystallisering. Oppslemmingen ble varmet med tilbakeløp i 2 timer, avkjølt til 40°C og det krystallinske faste stoff ble samlet ved filtrering og ga 26,1 g av (1R,2S)-efedrinsaltet av (S)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre,
25
smeltepunkt 204 (dek.), [aJD = +37,0 (C=1, metanol).
Moderluten ble avkjølt til romtemperatur og mer fast stoff ble samlet ved filtrering og ga 1,3 g materiale, smeltepunkt 180-185°C (dek.), Ca]^<5>= 0 (C=1, metanol). Filtratet ble dampet inn i vakuum og ga 32,9 g av en blanding av (1R,2S)-efedrin- saltene av (R)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre og (RS)-6-o 25 f luor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre, smeltepunkt 72-90 C, [<*]D = -55,7° (C=1, metanol). ;Denne siste blandingen av salter skilles mellom diklormetan (150 ml) og vann (150 ml) og pH justeres til 11,5. Det organiske laget fjernes og dampes inn i vakuum og gir gjenvunnet (1R,2S)-efedrin. pH i vannlaget senkes til 3 til 4, og det faste stoff som felles ut, samles ved filtrering og gir en blanding av (R)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre og (RS)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre. ;En oppslemming av 25 g av (1R,2S)-efedrinsaltet av (S)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre fra ovenfor, i 250 ml aceton, ble rørt og varmet med tilbakeløp og deretter ble blandingen avkjølt til 40°C. Det faste stoffet ble samlet ved filtrering og ga 24 g renset (1R,2S-efedrinsalt av (S)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre, smeltepunkt 205 o C, [<*]D 25=+38,2°
(C=1, metanol).
FREMGANGSMÅTE B
En blanding av 100 g av (RS)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre og 374 ml metanol ble varmet med tilbakeløp (65°C) i 30 minutter og deretter ble det avkjølt til 59°C. Til den avkjølte blandingen ble det tilsatt 7,42 ml vann etterfulgt av 68 g (1R,2S)-efedrin. Dette resulterte i dannelse av et tungt bunnfall. Den resulterende blandingen ble varmet med tilbakeløp i 45 minutter og deretter avkjølt til 27°C. Det faste stoffet ble samlet ved filtrering og ga 70,4 g av (1R,2S)-efedrinsaltet
25
av (S)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre, ta]D = +44,36°
(C=1,04, metanol).
Filtratet ble dampet inn i vakuum og ga 116,3 g av en blanding av (1R,2S)-efedrinsaltene av (R)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre og (RS)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre. Denne blandingen av salter kan omdannes til en blanding av (R)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre og (RS)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre ved bruk av den fremgangsmåten som er beskrevet på slutten av Fremgangsmåte A, ovenfor.
FREMSTILLING 5
( S)(+)- 6- fluor- spiro- Ckroman- 4, 4'- imidazolidin]- 2', 5'- dion
( Sorbinil)
En blanding av 9,6 g av (1R,2S)-efedrinsaltet av (S)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre og 68 ml iseddik ble varmet ved 95°C i 1 time, og deretter ble det dampet inn i vakuum ved 60°C. Dette ga 20 g av et oljeaktig residuum som ble fortynnet med 50 ml vann ved 60°C og deretter 50 ml vann ved 10°C. Den resulterende oppslemming ble justert til pH 4,5 med 4N natriumhydroksyd og det faste stoff ble samlet ved filtrering og ga 4,7 g urenset produkt, smeltepunkt 234-240°C, Ca]^<5>= +50,5°
(C=1, metanol). Dette urene produktet (4,0 g) ble løst opp i 60 ml kokende absolutt etanol, og etanoloppløsningen ble filtrert og avkjølt til 24°C. Det faste stoff ble samlet ved filtrering, og ga 2,0 g (S)(+)-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, smeltepunkt 240,5-243,0, [a]^<5>= +55,4° (C=1, metanol).

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for regenerering av 6-fluor-4-kromanon fra (R)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre eller en blanding av (R)- og (RS)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre, karakterisert ved : omsetning av nevnte (R)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre eller blanding av (R)- og (RS)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre med et metallpermanganat, i et vandig eller delvis vandig system av oppløsningsmidler, ved en temperatur i området fra 10 til 70°C, og ved en pH i området fra 3,0 til 7,0.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte metallpermanganat er et alkalimetallpermanganat.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at nevnte alkalimetallpermanganat er kaliumpermanganat .
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved at systemet av oppløsningsmidler er vesentlig vandig.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at det brukes 0,7 til 2,0 molare ekvivalenter kaliumpermanganat.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 5, karakterisert ved at det brukes 1,0 til 1,2 molare ekvivalenter kaliumpermanganat.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 5, karakterisert ved at pH på 3,0 til 7,0 oppnås ved tilsetning av en syre valgt fra gruppen som består av saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, metansulfonsyre, benzen-sulfonsyre og toluensulfonsyre, i særdeleshet eddiksyre.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 7, karakterisert ved at 6-fluor-4-kromanon regenereres fra en blanding av (R)- og (RS)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 8, karakterisert ved at forholdet mellom nevnte (R)- og nevnte (RS)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre er i området fra 20:1 til 1:2.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 9, karakterisert ved at nevnte system av oppløsningsmidler er vann som inneholder fra 0,5 til 3 volum- iseddik.
NO853769A 1984-09-26 1985-09-25 Fremgangsm¨te for regenerering av 6-fluor-4-kromanon fra 6 -fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre. NO853769L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/655,006 US4551542A (en) 1984-09-26 1984-09-26 Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid
CN85106603.8A CN1004000B (zh) 1984-09-26 1985-08-31 由6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸再生为6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO853769L true NO853769L (no) 1986-04-01

Family

ID=76224744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853769A NO853769L (no) 1984-09-26 1985-09-25 Fremgangsm¨te for regenerering av 6-fluor-4-kromanon fra 6 -fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4551542A (no)
EP (1) EP0179570B1 (no)
JP (1) JPS6185376A (no)
KR (1) KR870000584B1 (no)
CN (1) CN1004000B (no)
AT (1) ATE36158T1 (no)
AU (1) AU554303B2 (no)
CA (1) CA1215378A (no)
DD (1) DD239594A5 (no)
DE (1) DE3564111D1 (no)
DK (1) DK433685A (no)
ES (1) ES8604848A1 (no)
FI (1) FI853684L (no)
GR (1) GR852286B (no)
HU (1) HU196387B (no)
IL (1) IL76488A (no)
NO (1) NO853769L (no)
PH (1) PH20691A (no)
PL (1) PL147214B1 (no)
PT (1) PT81184B (no)
SU (1) SU1340586A3 (no)
YU (1) YU43885B (no)
ZA (1) ZA857379B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11498018B2 (en) * 2017-11-27 2022-11-15 Vasilios (Bill) Panagiotakopoulos Extraction and purification of cannabinoid compounds
CN112939793B (zh) * 2021-02-03 2022-07-08 浙江普洛康裕制药有限公司 麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4117230A (en) * 1976-10-18 1978-09-26 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4147795A (en) * 1977-02-11 1979-04-03 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4130714A (en) * 1977-05-23 1978-12-19 Pfizer Inc. Hydantoin therapeutic agents
US4210663A (en) * 1978-11-08 1980-07-01 Pfizer Inc. Halogen substituted benzopyran- and benzothiopyran-4-carboxylic acids
US4348526A (en) * 1980-03-28 1982-09-07 Pfizer Inc. Intermediates in the preparation of chiral hydantoins
US4286098A (en) * 1980-03-28 1981-08-25 Pfizer Inc. Process for the preparation of chiral hydantoins
EP0065392B1 (en) * 1981-05-13 1985-02-13 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives
US4431828A (en) * 1982-11-10 1984-02-14 Pfizer Inc. Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from by-products in the synthesis of sorbinil
US4435578A (en) * 1982-11-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
CA1215378A (en) 1986-12-16
JPS6185376A (ja) 1986-04-30
US4551542A (en) 1985-11-05
YU43885B (en) 1989-12-31
AU554303B2 (en) 1986-08-14
HU196387B (en) 1988-11-28
FI853684A0 (fi) 1985-09-25
JPH0225908B2 (no) 1990-06-06
PT81184A (en) 1985-10-01
ES547256A0 (es) 1986-02-16
PL147214B1 (en) 1989-05-31
EP0179570B1 (en) 1988-08-03
AU4788485A (en) 1986-04-10
DD239594A5 (de) 1986-10-01
CN1004000B (zh) 1989-04-26
ES8604848A1 (es) 1986-02-16
IL76488A0 (en) 1986-01-31
SU1340586A3 (ru) 1987-09-23
KR870000584B1 (ko) 1987-03-23
FI853684L (fi) 1986-03-27
GR852286B (no) 1986-01-21
PL255500A1 (en) 1986-07-15
PH20691A (en) 1987-03-24
CN85106603A (zh) 1987-03-18
HUT38624A (en) 1986-06-30
PT81184B (en) 1987-07-31
ATE36158T1 (de) 1988-08-15
KR860002509A (ko) 1986-04-26
DE3564111D1 (en) 1988-09-08
YU153185A (en) 1987-12-31
IL76488A (en) 1989-07-31
DK433685D0 (da) 1985-09-25
ZA857379B (en) 1987-05-27
DK433685A (da) 1986-03-27
EP0179570A1 (en) 1986-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI62838C (fi) Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening
CN112592312B (zh) 一种托吡卡胺的制备方法
NO148453B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive spirohydantoinderivater
NO166164B (no) Festeanordning til aa etablere elektrisk forbindelse med en engangs hudelektrode.
NO119800B (no)
NO853769L (no) Fremgangsm¨te for regenerering av 6-fluor-4-kromanon fra 6 -fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre.
CN112457181A (zh) 一种d-泛酸钙的合成方法
CN110483498A (zh) 一种他唑巴坦中间体的制备方法
CN112279817B (zh) 一种高纯度盐酸普拉克索的制备方法
CN111349075A (zh) 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法
JPS63211278A (ja) Ｓ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸のアミン塩およびその製法
NZ213594A (en) Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid
NO168773B (no) Fremgangsmaate for spaltning av racemiske spiro-hydantoiner
CN110903247B (zh) 一种大幅降低奥芬达唑杂质b的制备方法
Dakin CLI.—The fractional hydrolysis of amygdalinic acid. iso Amygdalin
NO853305L (no) Chirale kromanforbindelser og fremgangmsmaate for fremstilling av sorbinil ved hjelp derav.
JPH0348674A (ja) 新規なクマリン誘導体，その製法及び用途
CN116217440A (zh) 一种西他列汀关键中间体的制备方法
CN111377879A (zh) 一种l-噻唑烷-4-甲酸的制备方法
WO2001057007A1 (fr) Sel de metal alcalin de derive de thiazolidine-4,4-dione
JPS63264455A (ja) ４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−インドールの製造方法
JPH01168667A (ja) ４−ヒドロキシインドリンの製造法
NO790281L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av spesifikke, optiske isomere.
CH287476A (fr) Procédé de préparation de l&#39;acide 4-amino-9-méthyl-ptéroyl-glutamique.
JPS6410496B2 (no)