JPH0225908B2

JPH0225908B2 -

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Publication number: JPH0225908B2
Application number: JP60213619A
Authority: JP
Inventors: Shiiruzu Muua Baanaado
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1984-09-26
Filing date: 1985-09-26
Publication date: 1990-06-06
Also published as: CA1215378A; JPS6185376A; US4551542A; YU43885B; AU554303B2; HU196387B; FI853684A0; PT81184A; ES547256A0; PL147214B1; EP0179570B1; AU4788485A; DD239594A5; CN1004000B; ES8604848A1; IL76488A0; SU1340586A3; NO853769L; KR870000584B1; FI853684L

Description

【発明の詳細な説明】（発明の利用分野）本発明は、糖尿病治療に有用な６−フルオル−
４−クロマノンの製造方法に関する。

糖尿病は人口の有意のパーセンテージがかかつ
ている代謝疾患であつて、炭水化物同化作用の低
下、高血糖を特徴とし、糖尿と多尿を生じ、渇
き、飢え、やせて、最終的には糖尿性昏睡におち
いる。糖尿の短期の重大な症状（たとえば糖尿病
性昏睡）は通常、経口血糖低下剤またはインシユ
リンの投与によつて抑制できるが、糖尿病の長期
合併症、特に、神経症および、網膜症と白内障形
成のような眼の疾患の場合、多くはそのまま症状
が進んでしまう。

（従来の技術）糖尿病の長期間にわたる望ましくない影響を抑
制する１つの方法は、グルコースのソルビトール
への還元をブロツクする見地から、アルドース還
元酵素の阻害剤による処理である。糖尿病の慢性
合併症を抑制するのに使用されるそのようなアル
ドース還元酵素阻害剤の１つは、次式の構造式を
有する化合物である。

このように、ソルビトールは６−フルオル−ス
ピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリン〕−2′，
5′−ジオンの光学対掌体の１つである。特に、６
−フルオル−スピロ〔クロマン−４，4′−イミダ
ゾリジン〕−2′，5′−ジオンの右旋性異性体であ
り、絶体配置を示すカーン−インゴールド−プレ
ログ系（Cahn−Ingold−Prelogsystem）にもと
づく不斉中心における（Ｓ）−配置を有する（サ
−ジズ（Sarges）米国特許第4130714号）。

ソルビニルの製造のための重要な原料は二環式
ケトン、すなわち６−フルオル−４−クロマノン
（）である。ソルビニルを製造する１つの方法
として、６−フルオル−４−クロマノンを数段階
でラセミ（RS）−６−フルオル−４−ウレイドク
ロマン−４−カルボン酸（）に転化し、これを
光学活性アミンによつて分割して所望の異性体、
（Ｓ）−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４
−カルボン酸（）を得、これを氷酢酸を使用し
て環化してソルビニルにした。キユー（Cue）お
よびモーア（Moore）の米国特許第4435578号の
反応経路を参照。

しかし、ラセミウレイド−酸（）は副生成物
として、（Ｒ）−６−フルオル−４−ウレイドクロ
マン−４−カルボン酸（）、すなわち、ソルビ
ニルへの環化にとつて望ましくないＣ−４におけ
る立体配置を有する異性体を生成する。この
（Ｒ）−ウレイド−酸（）は分割の段階から回収
でき、実際、通常種々の量の（RS）−ウレイド酸
（）が混入している。

（発明が解決しようとする問題点）したがつて、（Ｒ）−ウレイド−酸（）および
その（RS）−ウレイド−酸（）との混合物を金
属過マンガン酸塩による酸化によつて６−フルオ
ル−４−クロマノンに転化する方法を提供するの
が本発明の目的である。生成されたクロマノン
（）はラセミウレイド−酸（）及びさらにソ
ルビニルに再転化できる。この（Ｒ）−ウレイド
−酸（）の再循環技術によつてソルビニル合成
における経済的損失と廃棄物問題を避け合成の全
効率を顕著に増大せしめる。

（問題を解決するための手段）（Ｒ）−ウレイド−酸（）またはそのラセミ
混合物から６−フルオル−４−クロマノンを生成
するための１つの方法は米国特許第4431828号に
記載されているが、本発明の方法は従来方法を越
える利点を有する。本発明の方法は単一の酸化工
程であつて、実施し易く、直接にウレイド−酸に
ついて操作し、クロマノン（）を純粋な形で生
成する。従来技術の方法は酸化の前に加水分解工
程を必要とし、生成したクロマノン（）は４−
クロルイミノ混入物を含むので、これを水素添加
により除去しなければならない。

本発明は（Ｒ）−６−フルオル−４−ウレイド
クロマン−４−カルボン酸（）または（Ｒ）−
および（RS）−６−フルオル−４−ウレイドクロ
マン−４−カルボン酸（および）の混合物か
ら６−フルオル−４−クロマノン（）を生成す
る方法であつて、（Ｒ）−６−フルオル−４−ウレ
イドクロマン−４−カルボン酸または（Ｒ）およ
び（RS）−６−フルオル−４−ウレイドクロマン
−４−カルボン酸の混合物を金属過マンガン酸塩
と、水性あるいは部分的水性溶媒系中で10〜70℃
の温度でPH３ないし７で反応させることからなる
方法を提供する：アルカリ金属およびアルカリ土金属の過マンガ
ン酸塩が本発明の方法に使用できるが、好適なも
のは過マンガン酸カリウムである。本発明は水と
酢酸の混合物中0.7〜2.0モル等量、特に1.0〜1.2
モル等量の過マンガン酸カリウムを使用して行う
のが好ましい。

本発明は、（Ｒ）−ウレイド−酸（）または
（Ｒ）−ウレイド−酸（）とその対応するラセミ
体（）の混合物を過マンガン酸塩を使用して酸
化して６−フルオル−４−クロマノンとする方法
を提供し、上記ウレイド−酸化合物源にかかわり
なく使用できる。さらに、（Ｒ）−および（RS）−
ウレイド−酸の混合物を使用する場合、本発明の
方法は（Ｒ）−および（RS）−化合物の比に関係
なく使用できる。

しかし、本発明の方法は特に、ソルビニルの合
成においてラセミウレイド−酸（）から（Ｓ）
−ウレイド−酸（）を取り出した後に得られた
副生成物を再循環するために有用である。（米国
特許第4435578号）典型的ソルビニル合成におい
ては、（RS）−ウレイド−酸（）を約１モル等
量の光学活性アミンと適当な溶媒中で、（Ｓ）−ウ
レイド−酸（）を含有するジアステレオマ−塩
が反応媒体から沈澱し取できる条件下に接触さ
せる。使用される典型的光学活性アミンはＤ−
（＋）−（１−フエニルエチル）アミンおよびＬ−
（−）−エフエドリンであり、適当な溶媒系はメタ
ノール水溶液である。（Ｓ）−ウレイド−酸を含有
する沈澱した塩を次いで氷酢酸で処理することに
よつて転化する。（Ｓ）−ウレイド−酸（）を含
有する塩を去した後の母液を次いでメタノール
から分離し、PHを約10または11に塩基性とし、揮
発性水非混和性有機溶媒で抽出して分割剤である
アミンを除去する。得られた水溶液を酸性化する
と（Ｒ）−および（RS）−６−フルオル−４−ウ
レイドクロマン−４−カルボン酸の混合物が沈澱
する。この混合物は本発明の方法によつて再循環
して６−フルオル−４−クロマンとするのに適し
ている。そのような混合物において、（Ｒ）−ウレ
イド−酸（）対（RS）−ウレイド−酸（）の
比は通常20：１ないし１：２、特に約２：１であ
る。

本発明の方法は単一の段階、すなわち過マンガ
ン酸塩による酸化からなる。本発明の方法は通常
単にウレイド−酸を適当な溶媒系中でクロマノン
（）への転化が終了するまで過マンガン酸塩で
転化することによつて行なわれる。アルカリ金属
過マンガン酸塩、たとえば過マンガン酸リチウ
ム、ナトリウムまたはカリウム、あるいはアルカ
リ土金属過マンガン酸塩、たとえば過マンガン酸
カルシウムまたはマグネシウムが使用できる。し
かし、好ましいものは過マンガン酸カリウムであ
る。

適当な溶媒系はウレイド−酸化合物を有意な程
度に溶解して何ら出発化合物であるウレイド−酸
化合物またはクロマノン生成物に悪影響を与えず
過マンガン酸塩によつて有意な程度に酸化されず
クロマノン生成物を容易に単離できるものであ
る。実際には、水は普通使用される便利な溶媒で
ある。所望ならば、特定の有機共溶媒、たとえば
テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはエチレ
ングリコールまたはジエチレングリコール（たと
えば１，２−ジメトキシエタン）の低分子量エー
テルを加えることができる。しかし、反応媒体は
均一であることが好ましい。さらに、本発明の方
法を中性または酸性PHで行うことが有利である。
特に、PH3.0〜7.0が好ましく、これは酸性化剤を
添加することによつて達成される。広範囲の酸性
化剤を加えることができる。そのような酸性化剤
の主たる条件はウレイド−酸化合物またはクロマ
ノン生成物に悪影響を与えず過マンガン酸塩酸化
剤によつて影響を受けないことである。無機及び
有機酸性化剤の両方を加えることができる。典型
的な酸性化剤は塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢
酸、メタンスルホン酸およびトルエンスルホン酸
である。特に便利な酸性化剤は氷酢酸である。事
実、少量の酢酸を含有する水は本発明の方法に使
用する好適溶媒であつて、特に0.5〜３容量％の
酢酸を含有する水がよい。

ウレイド−酸化合物および過マンガン酸塩酸化
剤を溶媒に添加する順序は臨界的ではなく、２つ
の反応体をどちらの順序でも加えることができ
る。また、ウレイド−酸化合物の溶液を少量ずつ
の過マンガン酸塩（固体または水溶液）で酸化が
進むにつれて処理することが時として便利であ
る。そのようにして、過マンガン酸塩をわずかに
過剰量が残存するようになるまで加えることがで
きる。すなわち、出発化合物であるウレイド−酸
化合物は過マンガン酸塩で効率よく滴定される。
この技術は、ウレイド−酸化合物が過マンガン酸
塩による酸化にさらされる少量の不純物を含有す
る場合特に便利である。

本発明の方法はPH3.0〜7.0で行なわれる。これ
は通常出発化合物であるウレイド−酸化合物を遊
離のカルボン酸として加えることにより達成され
るが、ウレイド−酸化合物をカルボン酸塩として
反応媒体に導入できる。添加された酸性化剤の量
を調節して酸化のために必要なPHを達成する。も
ちろん酸化を受けるウレイド−酸化合物（遊離酸
またはカルボン酸塩）の正確な性質を決定するの
は酸化が行なわれるPHである。ウレイド−酸化合
物は広範囲な塩として反応媒体に加えることがで
きるが、カチオンは過マンガン酸塩による酸化に
感受性でないことが望ましい。このように、使用
できるウレイド−酸化合物の好適塩はアルカリ金
属塩（たとえば、リチウム、ナトリウムまたはカ
リウム塩）あるいはアルカリ土金属塩（たとえ
ば、カルシウムまたはマグネシウム塩）である。
一方、アミン塩はまだ操作し易いとはいうものの
一般的に好ましくない。

本発明の酸化反応は広範囲の温度で行なえる
が、好適反応速度を確保し、好適反応時間を達成
させるには10〜70℃、好ましくは20〜50℃の反応
温度が通常使用される。20〜50℃の反応温度で
は、反応時間は数時間、たとえば２〜10時間とい
うのが極く普通である。

（作用）本発明の方法の有利な点は、生成物の単離が容
易であることである。酸化完了時、過剰の過マン
ガン酸塩および副生成物である二酸化マンガンを
重亜硫酸、たとえば固体メタ重亜硫酸ナトリウム
の添加によつて還元され可溶化され、６−フルオ
ル−４−クロマノンを標準的方法、たとえば過
または、水非混和性、揮発性有機溶媒への抽出に
よつて回収できる。有機溶媒を蒸発させて所望の
クロマノンを得る。本発明の方法から直接得ら
れるクロマノンは、さらにソルビニル合成（たと
えば米国特許第4130714号または第4435578号の方
法）に使用するに充分な質のものであるが、クロ
マノン生成物はクロマトグラフイーまたはたとえ
ばメタノールからの再結晶のような標準的方法に
よつて精製できる。

このように、本発明の方法から回収された６−
フルオル−４−クロマノンを米国特許第4435578
号によつて使用できる。

６−フルオル−４−クロマノンをアルカリ金属
シアン化物（たとえばシアン化カリウム）および
カルボン酸アンモニウムとエタノール水溶液のよ
うな極性溶媒中約65℃で数時間反応させてラセミ
ヒダントイン（）を得た。ヒダントイン（）
を塩基性条件下、たとえば水中約４モル当量の水
酸化ナトリウムあるいは２モル当量の水酸化バリ
ウム８水和物を使用して還流下数時間加水分解し
てラセミアミノ酸（）とする。アミノ酸（）
を水中２モル当量のシアン化カリウムで室温で処
理する。反応は全く急速に進行してラセミウレイ
ド−酸（）を生成し、これを光学活性アミンで
上述の如く塩を形成することによつて分割する。
（Ｓ）−ウレイド−酸（）のアミン塩を大過剰の
氷酢酸で約90℃で数時間、たとえば約２時間処理
することによりソルビニルに転化できる。

上述の如く、ソルビニルはアルドース還元酵素
阻害剤であり、ヒト糖尿病患者に糖尿病の慢性合
併病、すなわち神経病、網膜病、白内障などの抑
制のために投与するのに有用である。そのような
目的のために、ソルビニルは通常医薬組成物、た
とえば錠剤、カプセル、水性懸濁液または注射用
溶液の中へ標準的薬学的操作により混合され経口
的か非経口的に投与される。ソルビニルは通常ヒ
ト患者に約0.05mg〜約5.0mg／Kg（体重）／日の
投与量で１回にあるいは複数回に分けて投与され
る。さらに米国特許第4130714号参照。

下記実施例及び製造例は本発明をさらに説明す
るためにのみ示してある。

（実施例）例１６−フルオル−４−クロマノン 17.3ｇ（0.11モル）の過マンガン酸カリウム、
7.2ｇ（0.12モル）の氷酢酸および１リツトルの
水の混合物を窒素雰囲気下室温で溶液が得られる
まで（10分）撹拌した。得られた溶液に少しずつ
撹拌しながら、約２分間の間に25.4ｇ（0.1モル）
の（Ｒ）−と（RS）−６−フルオル−４−ウレイ
ドクロマン−４−カルボン酸（おおよその組成：
（Ｒ）70部；（RS）30部）の混合物を加えた。得
られたスラリーを10分間22℃で撹拌し、次いで40
℃までゆつくり加温し、熱源を取り除いた。撹拌
を30分続け、その間に反応温度をゆつくり47℃に
上昇させ、次いで降下させた。熱源を再びあて
て、反応混合物を加熱し、50℃で30分間撹拌し
た。反応混合物を50℃で30分加熱撹拌した。

反応混合物を23℃に冷却し、41.6ｇ（0.4モル）
の重亜硫酸ナトリウムを少しずつ30分かけて撹拌
しつつ加えた。撹拌を22℃で30分間続行し、次い
で固体を取し、水洗し乾燥した。これにより融
点111−113℃の固体30.3ｇを得た。この固体を
100mlの水に懸濁し、15mlの12N塩酸を加えて安
定なPH1.5とした。この酸性化混合物をジクロル
メタンで抽出し、抽出物をいつしよにして水で洗
い、MgSO₄で乾燥し、真空濃縮して約30mlのス
ラリーとした。このスラリーを100mlのヘキサン
で希釈し、容量を蒸発によつて約50mlに減少させ
た。得られたスラリーを過し、得られた固体を
ヘキサンで洗い乾燥した。これにより11.0ｇ（収
率66％）の６−フルオル−４−クロマンを得た。
融点112−114℃。

この生成物の核磁気共鳴スペクトル（60MHz）
は、内部基準テトラメチルシランから下流へのず
れ（ppm）として7.9−7.0（多重線、3H）、4.65
（三重線、2H）および（三重線、2H）ppmに吸
収を示した。

例２６−フルオル−４−クロマノン例１の方法を使用して（Ｒ）−６−フルオル−
４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸を過マン
ガン酸カリウムで酸化することによつて表題化合
物を製造した。

例３６−フルオル−４−クロマノン過マンガン酸カリウムの代りに過マンガン酸リ
チウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシ
ウムを使用して例１の方法を繰返して表題化合物
を得た。

例４６−フルオル−４−クロマノン 246リツトルの水中29.47Kgの過マンガン酸カリ
ウムの溶液をあらかじめ50℃に加熱し撹拌しなが
ら、あらかじめ50℃に加熱しておいた946リツト
ルの水中（Ｒ）−および（RS）−６−フルオル−
４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸（おおよ
その組成：（Ｒ）70部；（RS）30部）の混合物
43.27Kgに加えた。添加は1.5時間かかり、過マン
ガン酸塩溶液の約半分を加えた後、PHを4.5〜5.0
に維持するに必要な氷酢酸を加えた。撹拌を50℃
でPH4.5〜5.0でさらに30分間続行し、次いでPHを
31.7リツトルの濃塩酸を加えることによつて1.5
に低下させた。得られた混合物に、50℃で濃塩酸
（約51.5リツトル）を加えてPHを1.5にしつつ23.85
Kgの固体重亜硫酸ナトリウムを撹拌しつつ少しず
つ加えた。撹拌は50℃で30分続行し、混合物を
過した。残渣を50℃の水で洗い、50℃で乾燥して
表題化合物の第一の収量を得た。母液を15−20℃
で３日間撹拌し過した。これによつて表題化合
物の第二の収量を得た。総収量は25.2Kg（収率87
％）であつた。

製造例１（RS）−４−アミノ−６−フルオルクロマン−
４−カルボン酸 585mlの水中78ｇ（0.33モル）の（RS）−６−
フルオル−スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダ
ゾリジン〕−2′，5′−ジオンと208.3ｇ（0.66モル）
の水酸化バリウム８水和物の撹拌されたスラリー
をゆつくりと３時間地にわたつて還流点まで加熱
して16時間還流した。このスラリーを80℃に冷却
し、粉末NH₄CO₃（78ｇ）を５分間にわたつて少
しずつ添加した。中位の発泡が認められた。1.5
時間80℃で撹拌後、この混合物を60℃に冷却し、
珪藻土で過して100mlずつの熱水で２回洗つた。
液と洗液とをいつしよにして蒸発させて200ml
とし、一晩静置した。２−プロパノール（600ml）
を加えて混合物を70℃に加熱して沈澱した固体を
溶解した。この熱溶液を活性炭で処理し、珪藻土
で過し水：２−プロパノール１：１の熱混合物
で洗つた。液と洗液をいつしよにして蒸発させ
て200mlにし、水を300mlずつの新しい２−プロパ
ノールで３回追い出した。得られた濃厚スラリー
をさらに200mlの２−プロパノールで希釈し、５
℃に冷却し、0.5時間顆粒化し、過して風乾し
表題生成物を得た。63.5ｇ，91.2％、融点252−
253℃（分解）。

製造例２（RS）−６−フルオル−４−ウレイドクロマン
−４−カルボン酸方法Ａ 250mlの水中21.1ｇ（0.1モル）の（RS）−４−
アミノ−６−フルオルクロマン−４−カルボン酸
の撹拌されたスラリーに、16.2ｇ（0.2モル）の
シアン化カリウムを2.5分かけて少しずつ加えた。
ほとんど完全な溶液を22時間23℃で撹拌し、その
間にPHは6.8から9.1に上昇し、完全な溶液が生じ
た。温度を25゜−29℃に保持しつつ濃HCl（19.0ml）
を１時間にわたり添加した。得られたスラリーを
１時間顆粒化し（PH3.2−3.5）、表題化合物を
取し、150mlの水で洗い、部分的に風乾し、18時
間50−55℃で真空下に乾燥して20.0ｇの生成物を
得た。収率79％。

方法Ｂ 47.2ｇ（0.2モル）の（RS）−６−フルオル−ス
ピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリン〕−2′，
5′−ジオン、28ｇ（0.7モル）の水酸化ナトリウ
ムペレツトおよび600mlの水の混合物を40時間還
流しながら加熱した。この反応混合物を24℃に冷
却し、PHを6NHClで11.8から5.0に低下させた。
PH８以下ではガスの放出があつた。このスラリー
をPH５で20分間撹拌後、32.5ｇ（0.4モル）のシ
アン化カリウムを２分かけて加えた。この混合物
を20時間撹拌し、少量の固多を取し、50mlの水
で洗つた。液と洗液をいつしよにし6NHClを
使用してPH8.5からPH4.0に調節した。沈澱した固
体を取し、温水で洗い、風乾して39.7ｇ（収率
78％）の表題化合物を得た。融点198−199℃（分
解）。

製造例３６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カ
ルボン酸の（Ｒ）（＋）−（１−フエニルエチル）
アミン塩 40mlのメタノール中10.0ｇ（39.4ミリモル）の
（RS）−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−
４−カルボン酸のスラリーを45〜50℃で撹拌し
た。４分間かけて、45mlのメタノール中4.87ｇ
（40.1ミリモル）の（Ｒ）（＋）−（１−フエニルエ
チル）アミンを上記の薄いスラリーに加え溶液を
得た。加熱浴を取り去り、混合物を環境温度にゆ
つくり冷却し、16時間顆粒化し、取した。これ
により6.4ｇ（収率86.6％）の（Ｓ）−６−フルオ
ル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸の
（Ｒ）−（１−フエニルエチル）アミン塩を得た。
融点206−210℃、〔α〕²⁵ _D＝＋54.3゜（Ｃ＝0.3、メタ
ノール）。

過して母液を真空蒸発させて（Ｒ）−６−フ
ルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸
および（RS）−６−フルオル−４−ウレイドクロ
マン−４−カルボン酸の（Ｒ）−（１−フエニルエ
チル）アミン塩の混合物8.3ｇを得た。融点198−
200℃、〔α〕²⁵ _D＝−35.4゜（Ｃ＝0.5、メタノール）上記塩の混合物をPHをまず10に調節して酢酸エ
チルと水との間で分配した。酢酸エチル層を分離
し、光学活性アミンを蒸発により回収した。水性
層のPHを次いでHClで１−２に調節し、新しい酢
酸エチルで抽出した。有機層をさらに少量ずつの
水で洗い、MgSO₄で乾燥し、蒸発させて（Ｒ）
および（RS）−６−フルオル−４−ウレイドクロ
マン−４−カルボン酸の混合物を得た。

製造例４６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カ
ルボン酸の（IR，2S）−（−）−エフエドリン塩方法Ａ 1.07リツトル中の35.6ｇ（0.14モル）の６−フ
ルオル−４−ウレイドクロマノン−４−カルボン
酸のスラリーを還流温度（59℃）で30分間撹拌
し、次いで54℃に冷却した。得られたスラリーに
24.4ｇ（0.148モル）の（IR，2S）−エフエドリン
をすべて一度に加えた。このスラリーを薄めて溶
液に近いものを得た。55℃で２分経ないうちに急
速な結晶化が始まつた。このスラリーを２時間還
流して40℃に冷却し、結晶性固体を取して
（Ｓ）−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４
−カルボン酸の（IR，2S）−エフエドリン塩26.1
ｇを得た。融点204℃（分解）、〔α〕²⁵ _D＝＋37.0゜
（Ｃ＝１，メタノール）。

母液を室温に冷却し、さらに固体を取して
1.3ｇの生成物を得た。融点180−185℃（分解）、
〔α〕²⁵ _D＝０（Ｃ＝１，メタノール）。この液を真
空蒸発させて（Ｒ）−６−フルオル−４−ウレイ
ドクロマン−４−カルボン酸と（RS）−６−フル
オル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸
（IR，2S）−エフエドリン塩の混合物、融点72−
90℃、〔α〕²⁵ _D＝−55.7゜（Ｃ＝１、メタノール）を
得た。

これらの塩の混合物をジクロルメタン（150ml）
と水（150ml）の間で分配しPHを11.5に調節した。
有機層をとり出し、真空蒸発して（IR，2S）−エ
フエドリンを回収した。水性層のPHを３〜４に低
下させ、沈澱する固体を取して（Ｒ）−６−フ
ルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸
と（RS）−６−フルオル−４−ウレイドクロマン
−４−カルボン酸の混合物を得た。

250mlのアセトン中上記から得た25ｇの（Ｓ）−
６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カル
ボン酸の（IR，2S）エフエドリン塩を撹拌し還
流下に加熱し、混合物を40℃に冷却した。この固
体を取して（Ｓ）−６−フルオル−４−ウレイ
ドクロマン−４−カルボン酸の精製された（IR，
2S）−エフエドリン塩、融点205℃、〔α〕²⁵ _D＝38.2
（Ｃ＝１，メタノール）24ｇを得た。

方法Ｂ 100ｇの（RS）−６−フルオル−４−ウレイド
クロマン−４−カルボン酸と374mlのメタノール
の混合物を還流下に30分加熱（65℃）し、次いで
59℃に冷却した。この冷却された混合物に7.42ml
の水を、次いで68ｇの（IR，2S）エフエドリン
を加えたこれによつて重い沈澱が形成した。得ら
れた混合物を45分間還流し、27℃に冷却した。固
体を取して（Ｓ）−６−フルオル−４−ウレイ
ドクロマン−４−カルボン酸の（IR，2S）−エフ
エドリン塩70.4ｇを得た。〔α〕²⁵ _D＝＋44.36゜（Ｃ＝
1.04、メタノール）液を真空蒸発させて（Ｒ）−６−フルオル−
４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸と（RS）
−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カ
ルボン酸の（IR，2S）−エフエドリン塩の混合物
116.3ｇを得た。この塩の混合物を上記方法Ａの
最後に記載した方法を使用して（Ｒ）−６−フル
オル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸と
（RS）−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−
４−カルボン酸の混合物に転化した。

製造例５（Ｓ）（＋）−６−フルオル−スピロ−〔クロマ
ン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン
（ソルビニル）（Ｓ）−６−フルオル−４−ウレイドクロマン
−４−カルボン酸の（IR，2S）−エフエドリン塩
9.6ｇと68mlの氷酢酸の混合物を95℃で１時間加
熱し、次いで60℃で真空蒸発させた。これにより
20ｇの油状残渣が得られ、これを50mlの水で60℃
で希釈し、次いで50mlの水で10℃で希釈した。得
られたスラリーを4N水酸化ナトリウムでPH4.5に
調節し、固体を取して表題化合物の粗生成物を
4.7ｇ得た。融点234−240℃、〔α〕²⁵ _D＝＋50.5゜（Ｃ
＝１、メタノール）。この粗生成物（4.0ｇ）を60
mlの沸とうしている無水エタノールに溶解し、こ
のエタノール溶液を過し、24℃に冷却した。こ
の固体を取し、（Ｓ）（＋）−６−フルオル−ス
ピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオン2.0ｇを得た。融点240.5−243.0℃
〔α〕²⁵ _D＝55.4゜（Ｃ＝１、メタノール）。

Claims

【特許請求の範囲】１（Ｒ）−６−フルオル−４−ウレイドクロマ
ン−４−カルボン酸または（Ｒ）および（RS）−
６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カル
ボン酸の混合物から６−フルオル−４−クロマノ
ンを製造する方法であつて：（Ｒ）−６−フルオル−４−ウレイドクロマン
−４−カルボン酸または（Ｒ）−および（RS）−
６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カル
ボン酸の混合物を金属過マンガン酸塩と、水性溶
媒系または部分的に水性の溶媒系中で、10〜70℃
の温度で、PH3.0〜7.0で反応させることからなる
方法。２金属過マンガン酸塩がアルカリ金属過マンガ
ン酸塩である特許請求の範囲第１項の方法。３アルカリ金属過マンガン酸塩が過マンガン酸
カリウムである特許請求の範囲第２項の方法。４溶媒系が実質的に水性である特許請求の範囲
第３項の方法。５ 0.7〜2.0モル当量の過マンガン酸カリウムが
使用される特許請求の範囲第４項の方法。６ 1.0〜1.2モル当量の過マンガン酸カリウムが
使用される特許請求の範囲第５項の方法。７ PH3.0〜7.0が塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及び
トルエンスルホン酸からなる群より選択される酸
の添加によつて達成される特許請求の範囲第５項
の方法。８酸が酢酸である特許請求の範囲第７項の方
法。９６−フルオル−４−クロマノンが（Ｒ）−お
よび（RS）−６−フルオル−４−ウレイドクロマ
ン−４−カルボン酸の混合物から生成される特許
請求の範囲第８項の方法。１０（Ｒ）−６−フルオル−４−ウレイドクロ
マン−４−カルボン酸対（RS）−６−フルオル−
４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸の比が
20：１ないし１：２である特許請求の範囲第９項
の方法。１１溶媒系が0.5〜３容量％の氷酢酸を含有す
る水である特許請求の範囲第１０項の方法。