CN103370289A - 4-羟基丁酸氘化类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的4-羟基丁酸衍生物及其前药、和前述化合物的药学上可接受的盐。本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物，以及该组合物用于治疗嗜睡发作、纤维肌痛、通过改善夜间睡眠或通过施用羟丁酸钠有益地治疗的其他紊乱或病症的方法中的用途。

Description

4-羟基丁酸氘化类似物
相关申请
本申请要求于2011年2月14日提交的美国临时专利申请号61/442,451和于2011年5月10日提交的美国临时专利申请号61/484,296的优先权权益，其全部内容以引用方式合并于此。
背景技术
4-羟基丁酸是广为人知的催眠剂。尽管对它的作用机理缺乏了解，4-羟基丁酸已被鉴定为抑制多突触反射而保留单突触反射。它典型地诱导睡眠而保持良好的呼吸(Basil，B.等，Br J PharmacolChemother，1964，22：318)，并且增加δ睡眠(3期和4期)而降低浅睡眠或1期睡眠(Scrima，L.等，Sleep，1990，13：479；Pardi，D.和Black，J.，CNS Drugs，2006，20：993)。
4-羟基丁酸的钠盐，通常被称为羟丁酸钠(sodium oxybate)和以
Figure BPA0000175310930000011
销售，被批准用于治疗过度日间睡眠和嗜睡发作患者的猝倒。报道了其在患有纤维肌痛综合征的患者中有效地缓解疼痛和改善功能(Scharf，MB等，J Rheumatol，2003，30：1070；Russell，IJ等，Arthritis Rheum2009，60：299)。羟丁酸钠已经被报道为有效缓解帕金森病患者的过度日间睡眠和疲劳、改善肌阵挛和特发性震颤以及减轻迟发性运动障碍和双相障碍(Ondo，WG等，Arch Neurol，2008，65：1337；Frucht，SJ等，Neurology，2005，65：1967；Berner，JE，J ClinPsychiatry，2008，69：862)。羟丁酸钠处于或已经处于治疗纤维肌痛、帕金森病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、精神分裂症相关的失眠、入睡和睡眠维持障碍(慢性失眠)、慢性疲劳综合征、特发性震颤、偏瘫、镇静药滥用和暴食障碍的临床研究中(参见http://clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝sodium+oxybate)。
在人体中羟丁酸钠的非常短的半衰期(0.5-1小时)是其应用的主要限制。推荐的4-羟基丁酸给药时间表是每夜两次，首次是在上床时和再次是在2.5至4小时之后(参见，例如，日期2006年11月13日的对于NDA的FDA产品标签，第021196号)。该时间表对病人而言可能是非常不方便的。因此，尽管4-羟基丁酸具有期望的和有益的效果，对于治疗上述疾病或病症的新化合物仍存在着持续的需求。
发明简述
本发明涉及新的4-羟基丁酸衍生物及其前药以及上述化合物的药学上可接受的盐。本发明也提供包含本发明化合物的药物组合物，以及这样的组合物用于选择性抑制多突触反射而不显著影响单突触反射和治疗嗜睡发作、纤维肌痛、通过改善夜间睡眠或施用羟丁酸钠有益地治疗的其他疾病和病症的方法中的用途。
详细说明
如本文所使用的术语“治疗”意思是指降低、抑制、减轻、消除、阻止或稳定疾病(例如，本文所描述的疾病或紊乱)的发生或进展，减轻疾病严重程度或改善与疾病相关的症状。
“疾病”意思是损害或者干扰细胞、组织或器官的正常功能的状况或紊乱。
应认识到，取决于合成中使用的化学材料的来源，合成的化合物中存在天然同位素丰度的某些变异。因此，羟丁酸钠的制备将会固有在包含一定量氘化的同位素体。尽管存在这些变异，但与本发明化合物的稳定同位素取代的程度相比，天然丰度的稳定氢和碳同位素的浓度是小的和非实质性的。参见，例如，Wada，E等，Seikagaku，1994，66：15；Gannes，LZ等，Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol，1998，119：725。
在本发明的化合物中，不被特别指定为特定同位素的任何原子意在表示该原子任何稳定的同位素。除非另有说明，当一个位置被特别指定为“H”或“氢”时，该位置应被理解为具有氢的天然丰度同位素组成的氢。同样除非另有说明，当一个位置被特别指定为“D”或“氘”时，该位置应被理解为具有高于氘天然丰度(其为0.015％)至少3340倍的丰度的氘(即，至少50.1％氘掺入)。
本发明所使用的术语“同位素富集系数”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度之比。
在其他实施方式中，本发明化合物的各指明的氘原子的同位素富集系数为至少3500(各指明的氘原子处的52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
术语“同位素体”是指仅在其同位素组成上不同于本发明特定化合物的种类。
当指本发明化合物时，术语“化合物”是指除了所述分子的组成原子之间的同位素变化之外，具有同一化学结构的分子集合。因此，本领域技术人员将理解，由包含指定氘原子的特定化学结构代表的化合物也将包含较少量的在该结构中指定的氘位置中的一个或多个具有氢原子的同位素异数体。这种同位素异数体在本发明化合物中的相对含量将取决于许多因素，包括用于制备所述化合物的氘化试剂的同位素纯度和用于制备所述化合物的各个合成步骤中氘掺入的效率。然而，如上所述，这种同位素体的总相对含量将小于化合物的49.9％。在其他实施方式中，所述同位素体总体的相对量少于该化合物的47.5％、少于40％、少于32.5％、少于25％、少于17.5％、少于10％、少于5％、少于3％、少于1％或少于0.5％。
本发明也提供本发明化合物的盐。
本发明化合物的盐在酸和所述化合物的碱性基团(例如氨基官能团)之间形成，或在碱和所述化合物的酸性基团(例如羧基官能团)之间形成。根据另一个实施方式，所述化合物是药学可接受的酸加成盐。
本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指在正确的医学判断范围内，适用于和人及其他哺乳动物的组织接触，而无不当毒性、刺激性、变态反应等，且与合理的效益/风险比率相称的组分。“药学上可接受的盐”是指一经施用于接受者，能直接或间接提供本发明化合物的任何无毒盐。“药学上可接受的抗衡离子”是一经施用于接受者就从盐中释放的无毒盐的离子部分。
通常用于形成药学可接受的盐的酸包括无机酸，例如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸(bitartaric acid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关无机酸和有机酸。因此，这种药学可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐(butyne-1，4-dioate)、已炔-1，6-二-酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其他盐。在一个实施方式中，药学可接受的酸加成盐包括与无机酸(例如盐酸和氢溴酸)形成的那些盐，和特别是与有机酸(例如马来酸)形成的那些盐。
药学上可接受的盐也可为具有酸性官能团例如羧酸官能团的本发明化合物与碱的盐。示例性的碱包括，但不限于，包括钠、钾和锂的碱金属的氢氧化物；例如钙和镁的碱土金属的氢氧化物；例如铝和锌的其他金属的氢氧化物；氨、有机胺如未取代的或羟基取代的单-、二-或三-烷基胺，二环己胺，三丁胺，吡啶，N-甲基、N-乙基胺，二乙胺，三乙胺，单-、双-或三-(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)如N，N-二-甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺，N-甲基-D-葡甲胺，吗啉，硫代吗啉，哌啶，吡咯烷和例如精氨酸、赖氨酸的氨基酸，等等。
本发明化合物(例如，式I化合物)可含有不对称碳原子，例如作为氘化取代或其他方式的结果。如此，本发明化合物可以作为单个对映体存在，或作为两个对映体的混合物而存在。因此，本发明化合物可以作为外消旋混合物或非手性混合物存在，或者作为基本上不含另一可能的立体异构体的单个相应立体异构体存在。本发明所使用的术语“基本上不含其他立体异构体”是指存在小于25％的其他立体异构体、优选小于10％的其他立体异构体、更优选小于5％的其他立体异构体和最优选小于2％的其他立体异构体，或小于“X”％的其他立体异构体(其中X是0到100之间的数字，包括端点)。获得或合成给定化合物的单个对映体的方法是本领域已知的，且可适用于对最终化合物或原料或中间体实施。
除非另有说明，当公开的化合物以不指定立体化学的结构命名或描述并具有一个或多个手性中心时，应理解其表示所述化合物的所有可能的立体异构体。
如本发明所使用的术语“稳定化合物”是指具有足以允许其制备并在足够长的时间内保持化合物完整性从而用于本发明详述目的(例如，配制成治疗产品、用于制备治疗化合物的中间体、可分离或可储存的中间化合物、治疗对治疗剂起反应的疾病或病症)的化合物的稳定性。
“D”和“d”二者都指氘。除非另有说明，“立体异构体”是指对映体和非对映体两者。
术语“任选被氘取代”是指在所指的部分中一个或多个氢原子可被相应数目氘原子取代。
术语“C2-10烷氧基烷基”是指式-(CH2)a-O-(CH2)b的部分，其中各个a和b是在1和9之间的整数；并且a+b的和是2和10之间的整数。
在整个说明书中，变量可以泛指(例如，“各R”)或可以特指(例如，R1、R2、R3等)。除非另有说明，当变量泛指时，意味着包括该特定变量的所有具体实施方式。
治疗化合物
本发明提供式B化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA0000175310930000061
其中A1是氢、氘、-CH2-C(O)OR2’或-CH(R1’)-C(O)OR2’；
R1’是C1-6烷基、C2-10烷氧基烷基、苯基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)或C3-6环烷基，其中R1’任选地被C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基或-O-(CH2CH2O)n-CH3取代，其中n是1、2或3；
R2’是氢；氘；任选被苯基取代的-C1-4烷基；任选被苯基或甲基取代的-(C3-6环烷基)；-CH2-(C3-6环烷基)，其中C3-6环烷基任选被苯基取代；苯基；或联苯基；
X1是氢、氘、-C(O)-茚满基、-C(O)-茚基、-C(O)-四氢萘基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烯基、-C(O)-C1-6炔基、任选被C3-6环烷基取代的-C(O)-C1-3烷基或者任选被C1-6烷基、苯基或萘基取代的-C(O)-C3-6环烷基；并且
各个Y独立地选自氢和氘，
条件是：
(i)当A1是氢或氘时，至少一个Y是氘；和
(ii)当X1是氢或氘，各个Y2是氘和各个Y3是氘时，则A1不是氢或氘。
在式B的一个实施方式中，至少一个Y是氘。在该实施方式的一个方面，X1不是氢或氘。
在式B的一个实施方式中，R2’是氢、-C1-4烷基、-C3-6环烷基、-CH2-(C3-6环烷基)、苯基或苄基，以及至少一个Y是氘。
在式B化合物的更特别的实施方式中，A1是-CH2-C(O)OR2’或者-CH(R1’)-C(O)OR2'；R1’是C1-4烷基；各个Y1是相同的；各个Y2是相同的；各个Y3是氢；X1是氢、-C(O)CH3或-C(O)CH2Ph，条件是Y1和Y2中至少一个是氘。在该实施方式的一个方面，R2’是-CH3、-CH2CH3或苄基。
在式B的另一种实施方式中，A1是氢；各个Y1是相同的；各个Y2是相同的；各个Y3是氢；且X1是选自乙酰基和苄氧基，条件是Y1和Y2中至少一个是氘。在该实施方式的一个方面，各个Y1是氘。
在式B的另一种实施方式中，各个Y独立地选自氢和氘；其中各个Y1是相同的，各个Y2是相同的，和各个Y3是相同的，其中至少一对Y是氘；其中各个Y3是氘，条件为：当X1是氢或氘，各个Y2是氘；和各个Y3是氘时，则A1不是氢或氘。其它变量如上述第25段中所定义。
在式B的一种实施方式中，A1是-CH(R1’)-C(O)OR2’，该化合物具有式B-II的结构或其药学上可接受的盐，
Figure BPA0000175310930000071
其中X1、Y、R1’和R2’如上述式B所述。
在式B-II的化合物中，带有R1’的碳原子具有手性中心。在一种实施方式中，式B-II的化合物在该手性中心处具有(S)构型，如以下式(S)-B-II所示。
Figure BPA0000175310930000072
在式B、B-II和(S)-B-II化合物的某些实施方式中，各个Y1是相同的；各个Y2是相同的；并且各个Y3是相同的，和至少一对Y(例如，各个Y1；各个Y2；或各个Y3)是氘。在一个特定的方面，各个Y3是氢。
式B的另一种实施方式提供其中各个Y3是氢和A1是-CH2-C(O)OR2’的化合物，该化合物具有式B-III中所示的结构或其药学上可接受的盐：
Figure BPA0000175310930000081
其中变量X1、Y和R2’如上述式B所述。
在式B-III化合物的某些实施方式中，各个Y1是相同的；各个Y2是相同的；和各个Y3是相同的，且至少一对Y(例如，各个Y1；各个Y2；或各个Y3)是氘。在一个特定方面，各个Y3是氢。
本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA0000175310930000082
其中：
A是氢、氘、-CH2-C(O)OR2或-CH(R1)-C(O)OR2；
R1是任选地被R3基团取代的C3-6环烷基、C1-6烷基或C2-10烷氧基烷基；
R3是C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基、-O-(CH2CH2O)n-CH3或-(杂环基)-C1-3烷基，其中该杂环基部分是具有氧环原子的4至6元环；
n是1、2或3；
R2是氢、氘、-C1-4烷基、-C1-4烷基-苯基、-C3-6环烷基、-C3-6环烷基-苯基、-CH2-(C3-6环烷基)、-CH2-(C3-6环烷基)-苯基、苯基或联苯基；
X是氢、氘、-C(O)-茚满基、-C(O)-茚基、-C(O)-四氢萘基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烯基、-C(O)-C1-6炔基、-C(O)-C1-3烷基-(C3-6环烷基)或者任选被C1-6烷基、苯基或萘基取代的-C(O)-C3-6环烷基；并且
各个Y独立地选自氢和氘，条件为当A时氢时，至少一个Y是氘。
在式I的一种实施方式中，当A是氘时，至少一个Y是氘。
在式I的一种实施方式中，各个Y独立地选自氢和氘。条件为当A是氢时，至少一个Y是氘和X不是氢。
式1中R3杂环基部分的例子包括氧杂环丁烷、四氢呋喃、呋喃、四氢吡喃和吡喃。
式I的一种实施方式中，R2是氢、-C1-4烷基、-C3-6环烷基、-CH2-(C3-6环烷基)、苯基或苄基。
在式I化合物的更特别的实施方式中，A是-CH2-C(O)OR2或-CH(R1)-C(O)OR2；R1是C1-4烷基；各个Y1是相同的；各个Y2是相同的；各个Y3是氢；X是氢、-C(O)CH3或-C(O)CH2Ph。在该实施方式的一个方面，R2是-CH3、-CH2CH3或苄基。
在式I的另一种实施方式中：A是氢；各个Y1是相同的；各个Y2是相同的；各个Y3是氢；和X是选自乙酰基和苄氧基。在该实施方式的一个方面，各个Y1是氘。
在式I的一种实施方式中，A是-CH(R1)-C(O)OR2，该化合物具有式II的结构或其药学上可接受的盐：
Figure BPA0000175310930000091
其中X、Y、R1和R2如上述式I所述。
在式II的化合物中，带有R1的碳原子具有手性中心。在一种实施方式中，式II化合物在该手性中心处具有(S)构型，如以下式(S)-II所示：
Figure BPA0000175310930000092
式I、II和S-II化合物的某些实施方式中，各个Y1是相同的；各个Y2是相同的；且各个Y3是相同的。在一个特定的方面，各个Y3是氢。
式II的另一种实施方式提供其中各个Y3是氢和R1是氢的化合物，该化合物具有式III所示的结构或其药学上可接受的盐：
Figure BPA0000175310930000093
其中X、Y和R2变量如以上式I所述。
表1显示了式III的具体化合物的实例。
表1.式III的具体化合物的实例
Figure BPA0000175310930000101
Figure BPA0000175310930000111
在一些实施方式中，式III化合物是表1中所示任一化合物的药学上可接受的盐。
在式I的另一种实施方式中，化合物是式IV的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA0000175310930000112
其中X、Y和A变量是如以上对于式I所述的。
在一种实施方式中，化合物是IV’的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA0000175310930000113
其中X、Y和A变量是如以上对于式I所述。
式IV’化合物的具体实例包括以下结构或者IV-a、IV-b、IV-c或IV-d中任一的药学上可接受的盐：
Figure BPA0000175310930000114
Figure BPA0000175310930000116
和
Figure BPA0000175310930000117
在某些合成条件下，式IV’化合物可被制备成为在各个标示为“D”的位置处同位素丰度为至少大约75％。在其他合成条件下，式IV’化合物可被制备成为在各个标示为“D”的位置处同位素丰度超过约95％。
在某些合成条件下，式IV-a、IV-b、IV-c和IV-d的化合物可被制备成在各个标示为“D”的位置处同位素丰度为至少大约75％。在其他合成条件下，式IV-a、IV-b、IV-c和IV-d的化合物可被制备成在各个标示为“D”的位置处同位素丰度超过约95％。
在本文所描述的合成条件下，式IV-b的化合物被制备成在各个标示为“D”的位置处同位素丰度为至少约95％。
在式IV的一种实施方式中，化合物是式IV”的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA0000175310930000121
其中A是-CH2-C(O)OR2或-CH(R1)-C(O)OR2；
R1是-C1-6烷基；和
R2是-C1-4烷基；和
X是氢、氘和-C(O)-C1-6烷基。
在式IV”的一种实施方式中，化合物是式IV”-a的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA0000175310930000122
在式IV”的一种实施方式中，化合物是式IV”-b的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA0000175310930000123
在某些合成条件下，式IV”化合物可被制备成在各个标示为“D”的位置处同位素丰度为至少大约75％。在其他合成条件下，式IV”化合物可被制备成在各个标示为“D”的位置处同位素丰度超过约95％。
在某些合成条件下，式IV”-a和IV”-b的化合物可被制备成在各个标示为“D”的位置处同位素丰度为至少大约75％。在其他合成条件下，式IV”-a和IV”-b的化合物可被制备成在各个标记为“D”的位置处同位素丰度超过约95％。
在式IV的一种实施方式中，化合物是式IV”’的化合物：
Figure BPA0000175310930000131
其中X是氢、氘或-C(O)-C1-6烷基。
在一种实施方式中，X是-C(O)-C1-6烷基。
式IV”’化合物的具体实例包括以下结构或者它们中任一的药学上可接受的盐：
Figure BPA0000175310930000132
Figure BPA0000175310930000133
和
Figure BPA0000175310930000134
在一种实施方式中，本发明涉及式V化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA0000175310930000135
其中
各个Y独立地选自氢和氘，
R4是-C1-6烷基或C6-C10芳基；和
X是氢、氘或-C(O)-C1-6烷基。
在式V的一种实施方式中，如果X是氢，那么至少一个Y是氘。
的式V的一种实施方式中，化合物是式V-a的化合物：
式V-a
在式V-a的一个方面，R4是甲基。
在式V的一种实施方式中，化合物是式V-b的化合物：
Figure BPA0000175310930000142
式V-b
在式V-b的一个方面，R4是甲基。
式V的一种实施方式中，化合物是式V-c的化合物：
Figure BPA0000175310930000143
式V-c
在式V-c的一个方面，R4是甲基。
在式V的一种实施方式中，化合物是式V-d的化合物：
Figure BPA0000175310930000144
式V-d
在式V-d的一个方面，R4是甲基。
式V的一种实施方式中，化合物是式V-e的化合物：
Figure BPA0000175310930000145
式V-e
在式V-e的一个方面，R4是甲基。
在另一种实施方式中，本发明提供选自和
Figure BPA0000175310930000151
中任一个的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一种实施方式中，本发明提供化合物
Figure BPA0000175310930000152
，或其药学上可接受的盐。
在再另一种实施方式中，本发明提供选自HO-CH2-CH2-CD2-C(O)-O-Na+、HO-CH2-CD2-CD2-C(O)-O-Na+和HO-CH2-CD2-CH2-C(O)-O-Na+中任一个的化合物。
在再另一种实施方式中，本发明提供选自HO-CD2-CH2-CH2-C(O)-O-Na+、HO-CD2-CH2-CD2-C(O)-O-Na+、HO-CD2-CD2-CH2-C(O)-O-Na+和HO-CD2-CD2-CD2-C(O)-O-Na+中任一个的化合物。在再另一种实施方式中，本发明提供包含这种化合物的组合物。在再另一种实施方式中，本发明提供治疗本文所公开的适应症的方法，包括向患者施用有效量的这种化合物。
在另一组实施方式中，在上述任一实施方式中没有被指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。
在一种实施方式中，本发明提供以下化合物中的任一种或其中任一种的药学上可接受的盐，其中没有被指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在：
和
Figure BPA0000175310930000161
在一种实施方式中，本发明提供式32的化合物：
Figure BPA0000175310930000162
其中各个Y独立地选自氢和氘。在该实施方式的一个方面，各个Y2是相同的和各个Y1是相同的。
式32的一种实施方式提供其中各个Y1是氢的化合物。式32的另一种实施方式提供其中各个Y1是氘的化合物。
在一种实施方式中，式32的化合物是式3的化合物
Figure BPA0000175310930000163
3。
在一种实施方式中，式32的化合物是式4的化合物
4。
在一种实施方式中，式32的化合物是式32-a的化合物：
Figure BPA0000175310930000165
32-a。
在一种实施方式中，式32的化合物是式32-b的化合物：
32-b。
在某些合成条件下，式32化合物(包括式31、3、4、32-a和32-b的化合物)可被制备成如通过1H NMR测定的，在各个标示为“D”的位置处同位素丰度为至少大约90％，例如至少大约95％。
在一种实施方式中，本发明提供式Via的化合物
VIa
其中：
R6是C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，其中R6任选被C3-8环烷基、C6-10芳基、NR2R3或-X-P(＝O)(OR4)(OR5)取代，其中
X是O或直接键；
R4和R5各自独立地是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基；
R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基；
或者R2和R3与连接到R2和R3上的氮一起形成任选被卤素取代以及含有一个氮原子和任选的氧原子或另外的氮原子的三元至七元杂环基；
和
各个Y2是氢或氘。
在式VIa化合物的一种实施方式中，各个Y2是氢。在另一种实施方式中，各个Y2是氘。
在一种实施方式中，本发明提供式VIb人化合物
Figure BPA0000175310930000173
VIb
其中：
R6是C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，其中R6任选被C3-8环烷基、C6-10芳基、NR2R3或-X-P(＝O)(OR4)(OR5)取代，其中
X是O或直接键；
R4和R5各自独立地是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基；
R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基；
或R2和R3与连接到R2和R3上的氮一起形成任选被卤素取代以及含有一个氮原子和任选的氧原子或另外的氮原子的三元至七元杂环基；
各个Y2是氢或氘；和
各个Y1是氢或氘。
在式VI化合物的一种实施方式中，Y1和Y2是相同的。在该实施方式的一个方面，各个Y1和各个Y2是氢。在该实施方式的另一个方面，各个Y1和各个Y2是氘。
在式VIb化合物的一种实施方式中，各个Y1是氘。在该实施方式的一个方面，各个Y2是氢。
在一种实施方式中，本发明提供式VII人化合物或其药学上可接受的盐
VII
其中
R6是C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，其中R6任选地被C3-8环烷基、C6-10芳基、NR2R3或-X-P(＝O)(OR4)(OR5)取代，其中
X是O或直接键；
R4和R5各自独立地是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基；
R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基；
或R2和R3与连接到R2和R3上的氮一起形成任选被卤素取代以及含有一个氮原子和任选的氧原子或另外的氮原子的三元至七元杂环基；
R7是C1-6烷基，C2-6烯基或C3-8环烷基，其中R6任选地被C3-8环烷基、C6-10芳基、任选地C6-10芳基取代的-C(O)OC1-6烷基、NR2R3或氢取代；
各个Y2是氢或氘；和
各个Y1是氢或氘。
在式VII化合物的一种实施方式中，Y1和Y2是相同的。在该实施方式的一个方面，各个Y1和各个Y2是氢。在该实施方式的另一个方面，各个Y1和各个Y2是氘。
在式VIb化合物的一种实施方式中，各个Y1是氘。在该实施方式的一个方面，各个Y2是氢。
在式VII化合物的一种实施方式中，R7是氢和该化合物是羧酸。在式VII化合物的一种实施方式中，该化合物是所述酸的钠盐。
可以通过使用相应氘化的和任选地其他含同位素试剂和/或中间体来合成本文所述化合物，或者调用本领域已知的用于引入同位素原子到化学结构中的标准合成方案来实现这些方法。
示例性合成
合成式I化合物的适当方法被描述于方案1中。
通过有机合成领域已知方式，本发明化合物可以很容易地制备。
方案1.制备式I化合物的通用方法
Figure BPA0000175310930000191
Figure BPA0000175310930000201
方案1显示了制备式I化合物的通用方法。适当氘化的4-羟基丁酸叔丁酯10的醇基团的烷基化是通过本领域已知方式实现，例如通过使用苄基溴作为烷基化试剂并以碳酸钾作为碱在非质子溶剂中以产生苄基酯11。酸解去除叔丁基基团——例如通过使用溶解于惰性溶剂中的过量无水氯化氢——产生相应的酸12。使用二环己基碳二亚胺(“DCC”)及催化的4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)用适当的酯13酯化所得的酸12产生相应的二酯14。然后通过使用氢氧化钯作为催化剂催化氢化去除苄基基团以产生其中X是氢的式I化合物。使用酸酐和叔胺碱(例如二异丙基乙基胺(“DIPEA”))的乙酰化该式I化合物产生其中X是-C(O)-C1-C6烷基的式I化合物。
方案2.其中各个Y 1 是氘的氘化4-羟基丁酸叔丁基酯 (10-2，2-d2)的合成
Figure BPA0000175310930000202
方案2显示了用于区域选择性地氘化商购的4-羟基丁酸叔丁酯(10)的2位位置以生成2，2-二氘代物质(10-d2)的方法。与氘供体例如D2O的反应，任选地使用助溶剂如THF和碱如K2CO3，提供了其中各个Y1是氘的4-羟基丁酸化合物。为了获得期望水平的氘化取代，可以页序执行几个这样的交换反应。这样的序列可提供至少90％的的氘掺入且通常在各个Y1位置处超过95％的氘掺入。所得的选择性氘化化合物被然后可以引入到方案1中所指定的反应序列中从而产生其中各个Y1是氘的式I化合物。
方案3.其中各个Y 2 是氘的氘化4-羟基丁酸叔丁基酯 (10-3，3-d2)的合成
Figure BPA0000175310930000211
方案3显示了用于在3位位置(Y2)处选择性氘化取代的方法。通过使用(CH3)3OD和少量C6H5CH2OD作为氘供体以及如K2CO3的碱对商购的苄基4-羟基丁酸酯(20)进行氘化取代产生2，2-二氘化醇物质21。在中性条件下使用四氧化钌氧化该醇21产生羧酸22。使用DCC及催化量的4-二甲胺基吡啶和叔丁基醇进行羧酸22的叔丁基酯化，随后通过使用氢氧化钯催化氢化切割苄基酯从而产生叔丁氧基羧酸23。使用THF复合物中的硼烷选择性还原羧酸23产生3，3-二氘代-4-羟基丁酸叔丁酯(10-3，3-d2)，其可被用于方案1中从而产生其中Y3是氘的式I化合物。
方案4.制备式IV’化合物或其盐的通用方法。
Figure BPA0000175310930000221
如方案4中所示，以类似于Keay，B.A.等，J.Org.Chem.2007，72，7253-7259中所述方式用氘化锂铝处理适当氘化的琥珀酸酐(30)，并随后通过用甲醇或氘代甲醇中的钠处理而打开和交换γ-二氘代内酯，并且用酸或氘化酸例如H2O中的HCl或D2O中的DCl再内酯化而提供适当氘化的内酯(31)。以类似于Goto，G.等，Chem.Pharm.Bull.1985，33，4422-4431中的方式用氢氧化钠或氘氧化钠和适当氘化的甲醇处理完成开环以给出式IV’化合物的钠盐。
其中A是-CH2-C(O)OR2或-CH(R1)-C(O)OR2和X是-C(O)-C1-6烷基的式IV”化合物可如以下所示从式IV’化合物制备：
方案5.制备其中A是-CH 2 -C(O)OR 2 或-CH(R 1 )-C(O)OR 2 和X是 -C(O)-C 1-6 烷基的式IV”化合物的方法。
Figure BPA0000175310930000222
如图5所示，以类似于Goto，G.等Chem.Pharm.Bull.1985，33，4422-4431的方式用乙酸酐处理式IV’化合物的钠盐提供乙酰化钠盐，其以类似于Bettolo，R.M.等Helv.Chim.Acta2005，88，154-159的方式用α-羟基酯处理而提供式IV”化合物。如本领域技术人员会很容易理解的，合适的酸酐和其他-C(O)-C1-6烷基源可用于代替第一步中的乙酸酐，和/或式HO-CH2-C(O)OR2的酯可用于在第二步中代替方案5所示α-羟基酯。
通过类似于方案4和5中的程序，也可获得式IV(包括式IV”’)的化合物。
方案6.制备式V化合物或其盐的通用方法。
如方案6(a)所示，用磺酰胺R4SO2NH2和羰基二咪唑(CDI)处理式IV’化合物(例如通过用稀酸处理方案5中获得的式IV’化合物的钠盐而得到)提供了式V化合物(其中X是乙酰基)。可选择的，如方案6(b)所示，用磺酰胺R4SO2NH2和CDI处理式IV’化合物的钠盐(例如如方案5中所示而得到的)提供了式V化合物(其中X是氢)。
方案7.制备式VIa或VIb化合物或其盐的示例性方法
a)式VIa化合物或其盐。
A)合成4-酰氧基丁酸41
Figure BPA0000175310930000232
以类似于专利公开文本WO2011019839中所公开的方式对任选氘化的琥珀酸酐开环提供了方案中所示的任选氘化的琥珀酸叔丁基单酯。通过用异丁基氯甲酸酯处理形成酸酐并随后用硼氘化钠还原给出了氘化的4-羟基丁酸叔丁基酯。用合适的酰化试剂R6C(O)X酯化该醇并随后水解叔丁基基团产生了4-酰氧基丁酸41。
B)合成氘化的丁二醇42
Figure BPA0000175310930000241
以类似于日本专利公开07082190(1995)中所公开的方式在Pd/C上用氘对任选氘化的琥珀酸酐进行还原性开环提供了氘化丁二醇42。
C)合成式VIa化合物
Figure BPA0000175310930000242
式VIa
在存在EDC的情况下，化合物41和42以2∶1的摩尔比偶联以产生式VIa的化合物。
b)式VIb化合物或其盐
A)合成4-酰氧基丁酸43
Figure BPA0000175310930000251
以类似于专利公开文本WO2011019839中所公开的方式对任选氘化的琥珀酸酐开环提供了方案中所示任选氘化的琥珀酸叔丁基单酯。在存在叔丁醇钾的情况下用t-BuOY1处理该单酯在邻近酯羰基的碳原子上完成交换。通过用异丁基氯甲酸酯处理来形成酸酐并随后用硼氘化钠还原给出了氘化的4-羟基丁酸叔丁基酯。用合适的酰化试剂R6C(O)X酯化该醇并随后水解叔丁基基团产生了4-酰氧基丁酸43。
A)合成氘化丁二醇44
Figure BPA0000175310930000252
用氢化锂铝还原43产生了氘化丁二醇42。
B)合成式VIb化合物
式VIb
在存在EDC的情况下，化合物43和44以2∶1的摩尔比偶联以产生式VIb的化合物。
方案8.制备式VII化合物或其盐的示例性方法
式VII
在存在EDC的情况下，化合物43和44的偶联生成化合物45。水解45的叔丁基基团产生46，它在EDC存在下与44偶联以产生化合物47。水解47的叔丁基基团产生48，它用R7OH处理以提供式VII化合物。
上述特定途径和化合物不是意图为限制性的。本文方案中的化学结构描述了用本发明化合物通式中的相应位置的化学基团定义(部分、原子等)同延地限定的变量，不管是否通过相同的变量名称(即，R1、R2、R3等)来指明。化合物结构中用于合成另一种化合物的化学基团的适合性在本领域技术人员的知识范围内。
类似方案1-3所示的用于式I化合物的方法可被用来合成式B化合物。
可用于合成适用化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和去保护)是本领域已知的，且包括例如Larock R，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；Greene TW等，Protective Groupsin Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)；Fieser L等，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和Paquette L编著，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中所描述的那些。
本发明预期的取代基和变量的组合是仅导致形成稳定化合物的那些。
组合物
本发明也提供无热原的药物组合物，其含有有效量的式I化合物(例如，包括本文中式II、(S)-II、III、IV(包括IV’、IV-a、IV-b、IV-c和IV-d、IV”、IV”-a、IV”-b、IV”’、IV”’-a、IV”’-c和IV”’-d化合物中任一个)或式B、B-II、(S)-B-II或B-III或V包括Va-e、或VIa、VIb、或VII化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。载体是“可接受的”意思是，其与制剂的其他成分相容，以及在药学上可接受的载体情况下，药物中的所使用量对其接受者是无害的。
可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体、辅剂和介质包括但不限于，离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白如人血清白蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯基吡咯烷酮；纤维素基物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物；聚乙二醇和羊毛脂。
如果需要，药物组合物中的本发明化合物的溶解度和生物利用度可通过本领域熟知的方法来提高。一种方法包括在制剂中使用脂质赋形剂。参见“Oral Lipid-Based Formulations：Enhancing the Bioavailability ofPoorly Water-Soluble Drugs(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)”，David J.Hauss编著Informa Healthcare，2007；和“Role of LipidExcipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery：Basic Principlesand Biological Examples”，Kishor M.Wasan编著Wiley-Interscience，2006。
提高生物利用度的另一种已知方法是采用本发明化合物的无定形形式，其任选和泊洛沙姆，例如LUTROLTN和PLURONICTM(BASFCorporation)，或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物一起配制。参见美国专利7,014,866；和美国专利公布20060094744和20060079502。
本发明的药物组合物包括适于经口、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用的那些。在某些实施方式中，本文中所述式的化合物透皮施用(例如，使用透皮贴剂或离子电渗(iontophoretic)技术)。其他制剂可方便地存在于单元剂型中，例如，片剂、持续释放胶囊和脂质体，且可通过制药领域熟知的任何方法制备。例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Philadelphia，PA(第17版，1985)。
这类制备方法包括使待施用分子和构成一种或多种辅助成分的成分(例如载体)结合的步骤。通常，所述组合物通过使活性成分用液体载体、脂质体或精细粉碎的固体载体或者两者均匀且密切地混合，然后，如有必要，使产物成形而制备。
在某些实施方式中，如果质子溶剂例如水或醇类被用来在药物组合物中溶解或悬浮本发明的化合物，该溶剂优选是氘化的(例如，D2O、CH3CH2OD、CH3CH2OD)。在这些情况中，式I或B化合物的羟基基团上的质子将会部分或大部分被氘取代。包含代替-OH的氘化羟基的式I或B化合物也是本发明的部分。
在某些实施方式中，所述化合物经口施用。适于经口施用的本发明组合物可作为离散单元存在，例如各包含预定量的活性成分的胶囊、小袋或片剂；粉末或颗粒；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油液体乳剂；油包水液体乳剂；包封在脂质体中；或作为丸剂等。软质明胶胶囊可用于包含这种悬浮液，其可有利地增加化合物吸收率。
在用于经口使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当经口施用水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，可以加入某些甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。
适于经口施用的组合物包括锭剂(lozenges)，其在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中含有活性成分；以及软锭剂(pastilles)，其在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分。
适于肠胃外施用的组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质(其使得制剂和预定接受者的血液等渗)；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂可以存在于单元剂量容器或多剂量容器中，例如，密封安瓿和小瓶中，并可以以冷冻干燥(冻干)条件贮存，其只需在即将使用之前加入灭菌液体载体(例如注射用水)。即时注射溶液和悬浮液可由灭菌粉末、颗粒和片剂制备。
这种注射溶液例如可以是无菌的可注射水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可根据本领域已知的技术使用适当的分散剂或润湿剂(例如吐温80)和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是无毒的胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如，作为1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受介质和溶剂包括甘露醇、水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，灭菌的不挥发油也方便地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，例如天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是以其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液也可以包含长链醇稀释剂或分散剂。
本发明药物组合物可以以栓剂形式用于直肠施用。这些组合物可通过将本发明化合物与适当的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体而在直肠温度下是液体并因此将在直肠中熔化以释放活性成分。这类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。
本发明药物组合物可通过鼻气雾剂或吸入施用。这种组合物根据药物制剂领域中熟知的技术制备，并可使用苯甲醇或其他适当的防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂制成盐水中的溶液。例如参见转让给AlexzaMolecular Delivery Corporation的Rabinowitz，JD和Zaffaroni，AC的美国专利6,803,031。
当所需治疗涉及可通过局部施用易达到的区域或器官时，本发明药物组合物的局部施用特别有利的。对于局部地向皮肤的局部施用，药物组合物应该配制成包含悬浮或溶解在载体中的活性组分的适当的膏剂。用于本发明化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所述药物组合物可配制成包含悬浮或溶解在载体中的活性化合物的适当的洗剂或霜剂。适当的载体包括但不限于矿物油、山梨聚糖单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明药物组合物也可以通过直肠栓剂或适当的灌肠剂局部施用至下肠道。本发明也包括局部透皮贴片和离子电渗施用。
所述治疗剂的施用可以是局部的，从而在目的位点施用。可使用各种技术将所述组合物提供至目的位点，例如注射、采用导管、套管针、抛射体(projectiles)、pluronic凝胶、支架、持续药物释放聚合物或用于到达体内的其他装置。
因此，根据又另一个实施方式，本发明化合物可被加入组合物中以用于涂覆可植入的医疗器械，例如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架或导管。经涂层的可植入装置的适当涂层和一般制备是本领域已知的并在美国专利6,099,562；5,886,026和5,304,121中例示说明。涂层通常是生物相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯及其混合物。所述涂层可任选进一步由适当的氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的外涂层覆盖，从而赋予组合物控制释放特征。用于侵入性装置的涂层被包括在药学上可接受的载体、辅剂或介质的定义内，如本文中所使用的那些术语。
根据另一个实施方式，本发明提供涂覆可植入医疗装置的方法，包括使所述装置与上面描述的涂层组合物接触的步骤。本领域技术人员显而易见的是装置的涂覆在植入哺乳动物中之前发生。
根据另一个实施方式，本发明提供浸渍可植入药物释放装置的方法，包括使所述药物释放装置与本发明的化合物或组合物接触的步骤。可植入药物释放装置包括但不限于可生物降解的聚合物胶囊或弹丸、不可降解的可扩散的聚合物胶囊和可生物降解的聚合物薄片。
根据另一个实施方式，本发明提供涂有本发明化合物或含有本发明化合物的组合物的可植入医疗装置，以使得所述化合物具有治疗活性。
根据另一个实施方式，本发明提供浸渍或含有本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物的可植入药物释放装置，以使得所述化合物从所述装置中释放并且是治疗活性的。
当器官或组织因为从患者移除而可接近时，这种器官或组织可以浴浸在含有本发明组合物的介质中，本发明的组合物可以涂布在器官上或本发明组合物可以以任何其他方便的方式施加。
在另一个实施方式中，本发明组合物还包含第二治疗剂。所述第二治疗剂可选自在与羟丁酸钠一起施用时已知具有或显示出有利性质的任何化合物或治疗剂。
在一种实施方式中，第二治疗剂可用于治疗异常夜间睡眠以及通过改善夜间睡眠被有益地治疗的病症例如嗜睡发作和纤维肌痛。在另一种实施方式中，第二治疗剂可用于选择性抑制患者中的多突触反射而不明显影响单突触反射。
在另一种实施方式中，第二治疗剂选自双重5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(dual serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor)和α2-δ亚基钙通道调节剂。
双重5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂的例子包括但不限于，度洛西汀、米那普仑和文拉法辛。
α2-δ亚基钙通道调节剂的例子包括但不限于，普瑞巴林、加巴喷丁及其前药。
在一种实施方式中，本发明提供本发明化合物和一种或多种上述任何第二治疗剂的独立剂型，其中该化合物与第二治疗剂彼此相关联。本文所使用的术语“彼此相关联”是指独立剂型被一起包装或者以另外的方式彼此相连从而容易明白该独立剂型意图一起销售和施用(彼此相隔少于24小时之内顺序地施用或同时地施用)。
在本发明药物组合物中，本发明化合物以有效量存在。如本文所使用的，术语“有效量”是指当以正确的给药方案施用时足以治疗(治疗性或者预防性地)目标病症的量。例如，降低或缓解严重程度、被治疗疾病的持续时间或进展，阻止被治疗疾病的发展，导致被治疗疾病的消退，或者增强或改善另一治疗的预防或治疗效果。在一种实施方式中，有效量是指在需要的患者中有效治疗异常夜间睡眠或通过改善而有益地治疗的病症如嗜睡发作和纤维肌痛的量。在一种实施方式中，该量是有效治疗异常夜间睡眠的量。在一个特定的实施方式中，该量是有效改善夜间睡眠的量。在一种实施方式中，该量是有效治疗嗜睡发作的量。在一种实施方式中，该量是有效治疗纤维肌痛的量。在一种实施方式中，该量是在需要的患者中有效地选择性抑制多突触反射而不显著影响单突触反射的量。在一种实施方式中，该量是有效治疗过度日间睡眠(EDS)、猝倒、入睡前幻觉、睡眠性麻痹、睡眠中断、酒精戒断和依赖、帕金森病、伴有猝倒的嗜睡发作、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、失眠(包括与精神分裂有关失眠)、入睡和睡眠维持障碍、慢性疲劳综合征、特发性震颤、患有儿童交替性偏瘫患者的偏瘫、镇静药滥用和暴食障碍的量。
用于动物和人的剂量(基于毫克每平米体表面积)的相互关系被描述于Freireich等，(1966)Cancer Chemother.Rep50：219中。体表面积可从患者的身高和体重近似地确定。参见，例如，ScientificTables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，N.Y.，1970，537。
在一种实施方式中，本发明化合物的有效量的范围可以是大约0.05-2.5mmol式I化合物(例如，包括本文中式II、(S)-II、III、IV(，包括IV’、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV”、IV”-a、IV”-b、IV”’、IV”’-a、IV”’-c和IV”’-d化合物中任一种)或式B、B-II、(S)-B-II或B-III、或V包括Va-e的化合物或其药学上可接受的盐/kg体重，优选大约0.15-1.5mmol/kg之间。
在一种实施方式中，本发明化合物的有效量的范围可以是大约1.9至大约65mmol式I化合物(例如，包括本文中式II、(S)-II、III、IV(包括IV’、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV”、IV”-a、IV”-b、IV”’、IV”’-a、IV”’-c和IV”’-d化合物中任一种)或式B、B-II、(S)-B-II或B-III、或V包括Va-e的化合物或其药学上可接受的盐/kg体重，优选在大约0.02和大约1.5mmol/kg之间。在一种实施方式中，该化合物或其钠盐的有效量范围为大约0.5g至少于9g，例如从大约0.5g至大约8g，或至大约7g，或至大约6g，或至大约5g。在一种实施方式中，该化合物或其钠盐的有效量范围是从大约1g至少于9g，例如从大约1g至大约8g，或至大约7g，或至大约6g，或至大约5g。在一种实施方式中，该化合物或其钠盐的有效量范围是从大约2g至少于9g，例如从大约2g至大约8g，或至大约7g，或至大约6g，或至大约5g。在一种实施方式中，该化合物或其钠盐的有效量范围是从大约3g至少于9g，例如从大约3g至大约8g，或至大约7g，或至大约6g，或至大约5g。
在其中化合物是式VIa、VIb或VIIVIa、VIb、或VII化合物的本发明实施方式中，化合物有效量的范围可以是大约0.015-0.8mmol或其药学上可接受的盐/kg体重。
当治疗需要改善夜间睡眠的人类患者时，选择的剂量优选口服施用每日1-2次。更优选地，选择的剂量是口服施用每日一次。例如，化合物或其钠盐可以公开的量每日一次口服施用。作为另一个实例，化合物或其钠盐可以本文上面公开的量的一半每日两次口服施用。
如本领域技术人员所公认的，有效剂量也将根据以下因素而变化：治疗的疾病、疾病的严重程度、施用途径、患者性别、年龄和总体健康状况、赋形剂的使用、与其他治疗性处理(例如使用其他药剂)一起使用的可能性和治疗医师的判断。例如，选择有效剂量的指导可通过参考羟丁酸钠的处方信息而确定。
对于包含第二治疗剂的药物组合物，第二治疗剂的有效量为通常用于仅使用该药剂的单一疗法的剂量的约20％到100％。优选地，有效量为正常单一疗法剂量的约70％到100％。这些第二治疗剂的正常单一疗法剂量是本领域技术人员公知的，例如参见Wells等编著，Pharmacotherapy Handbook，第2版，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia2000，DeluxeEdition，Tarascon Publishing，Loma Linda，Calif.(2000)，该参考文献各以引用方式全文合并于此。
预期以上提及的一些第二治疗剂将与本发明化合物协同发挥作用。当这种情况发生时，将允许第二治疗剂和/或本发明化合物的有效剂量相对于单一疗法所需的剂量降低。这具有使第二治疗剂或本发明化合物的毒性副作用最小化、效力的协同改善、改善的施用或使用方便性和/或化合物制备或制剂的整体费用降低的优点。
治疗方法
根据另一种实施方式，本发明提供一种在有需要的患者中治疗羟丁酸钠有益地治疗的疾病或病症的方法，包括向患者施用有效量的本发明化合物(包括式I化合物(例如，包括本文中式II、(S)-II、III、IV(包括IV’、IV-a、IV-b、IV-c和IV-d、IV”、IV”-a、IV”-b、IV”’、IV”’-a、IV”’-c和IV”’-d化合物中任一种)或式B、B-II、(S)-B-II或B-III、或V包括Va-e化合物)或者本发明的组合物的步骤。
在一种实施方式中，本发明化合物的有效量的范围可以是约1.9mmol至大约65mmol式I化合物(例如，包括本文中式II、(S)-II、III、IV(包括IV’、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV”、IV”-a、IV”-b、IV”’、IV”’-a、IV”’-c和IV”’-d化合物中任一种)或式B、B-II、(S)-B-II或B-III或V包括Va-e化合物)或其药学上可接受的盐/kg体重，优选在大约0.02和大约1.5mmol/kg之间。在一种实施方式中，该化合物或其钠盐的有效量范围为大约0.5g至少于9g，例如从大约0.5g至大约8g，或至大约7g，或至大约6g，或至大约5g。在一种实施方式中，该化合物或其钠盐的有效量范围为大约1g至少于9g，例如从大约1g至大约8g，或至大约7g，或至大约6g，或至大约5g。在一种实施方式中，该化合物或其钠盐的有效量范围是大约3g至少于9g，例如从大约3g至大约8g，或至大约7g，或至大约6g，或至大约5g。
这些疾病和病症包括但不限于，异常夜间睡眠，以及通过改善夜间睡眠有益地治疗的病症例如嗜睡发作和纤维肌痛。在另一种实施方式中，该方法是选择性抑制患者中的多突触反射而不明显影响单突触反射的方法。
在另一种实施方式中，本发明提供治疗过度日间睡眠(EDS)、猝倒、入睡前幻觉、睡眠性麻痹、睡眠中断、酒精戒断和依赖、帕金森病、伴有猝倒的嗜睡发作、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、失眠(包括与精神分裂有关失眠)、入睡和睡眠维持障碍、慢性疲劳综合征、特发性震颤、患有儿童交替性偏瘫患者的偏瘫、镇静药滥用和暴食障碍的方法。
在一种具体地实施方式中，本发明的方法被用来改善需要的患者的夜间睡眠。
需要这种治疗的患者的鉴别可通过患者或健康护理专业人员的判断进行，且可以是主观的(例如意见)或客观的(可通过检验或诊断方法测量的)。
在另一个实施方式中，任何上述治疗方法包括与一种或多种第二治疗剂共施用于需要的患者的另外的步骤。第二治疗剂的选择可从已知可用于与羟丁酸钠共施用的任何第二治疗剂进行。第二治疗剂的选择也取决于待治疗的特定疾病或病症。可用于本发明方法中的第二治疗剂的实例是以上所述用于含有本发明化合物和第二治疗剂的联合组合物中的那些。
特别地，本发明的联合治疗包括将式I化合物(例如，包括本文中式II、(S)-II、III、IV(包括IV’、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV”、IV”-a、IV”-b、IV”’、IV”’-a、IV”’-c和IV”’-d化合物中任一种)或式B、B-II、(S)-B-II或B-III、或V包括Va-e化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共同施用于需要的患者，其选自双重5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂和α2-δ亚基钙通道调节剂。
在一种实施方式中，第二治疗剂是选自度洛西汀、米那普仑和文拉法辛的双重5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂。
在另一种实施方式中，第二治疗剂是选自普瑞巴林、加巴喷丁及其前药的α2-δ亚基钙通道调节剂。
本发明所使用的术语“共施用”是指第二治疗剂可作为单一剂型(例如含有本发明化合物和上面描述的第二治疗剂的本发明组合物)的部分与本发明化合物一起施用，或作为单独的多剂型与本发明化合物一起施用。或者，其他药剂可在施用本发明化合物之前、同时或之后施用。在这种联合疗法的治疗中，本发明化合物和第二治疗剂都通过常规方法施用。将含有本发明化合物和第二治疗剂的本发明组合物施用于患者不排除在治疗过程中的另一时间单独施用该相同的治疗剂、任何其他第二治疗剂或本发明的任何化合物。
这些第二治疗剂的有效量是本领域技术人员所公知的，且给药指导可在本文中提及的专利和公开的专利申请以及Wells等编著，Pharmacotherapy Handbook，第2版，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia2000，DeluxeEdition，Tarascon Publishing，Loma Linda，Calif.(2000)和其他医学文章中找到。然而，本领域技术人员很容易确定第二治疗剂的最佳有效量范围。
在其中第二治疗剂施用于受试者的本发明实施方式中，本发明化合物的有效量小于不施用第二治疗剂的情况下的其有效量。在另一个实施方式中，第二治疗剂的有效量小于不施用本发明化合物的情况下的其有效量。以此方式，可最小化与任何一种药剂的高剂量相关的不想要的副作用。其他可能的优点(包括但不限于改进的给药方案和/或降低的药物成本)对本领域技术人员而言是显而易见的。
在再另一方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐单独或与一种或多种上述第二治疗剂一起在制备用于治疗或预防患者的以上所列的疾病、紊乱或症状的药物(，其作为单个组合物或作为单独的剂型)中的用途。本发明的另一方面是式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防患者的本文描述的疾病、紊乱或症状。
药物试剂盒
本发明还提供用于治疗异常夜间睡眠以及通过改善夜间睡眠有益地治疗的病症例如嗜睡发作和纤维肌痛的药物试剂盒。在一种实施方式中，本发明还提供用于治疗过度日间睡眠(EDS)、猝倒、入睡前幻觉、睡眠性麻痹、睡眠中断、酒精戒断和依赖、帕金森病、伴有猝倒的嗜睡发作、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、失眠(包括与精神分裂有关失眠)、入睡和睡眠维持障碍、慢性疲劳综合征、特发性震颤、患有儿童交替性偏瘫患者的偏瘫、镇静药滥用和暴食障碍的药盒。
这些试剂盒包含(a)含有式I化合物(例如，包括本文中式II、(S)-II、III、IV(包括IV’、IV-a、IV-b、IV-c和IV-d、IV”、IV”-a、IV”-b、IV”’、IV”’-a、IV”’-c和IV”’-d化合物中任一种)或式B、B-II、(S)-B-II或B-III、或V包括Va-e、或VIa、VIb或VII化合物或其药学上可接受的盐如钠盐的药物组合物，其中所述药物组合物是在容器中；和(b)描述使用该药物组合物的方法的说明书。
实施例
实施例1.合成2，2-d 2 -4-羟基丁酸钠
方案7
步骤1.3，3-d 2 -二氢呋喃-2(3H)-酮(7)：根据用于合成内酯4的程序(参见实施例4)使用二氢呋喃2(3H)-酮制备内酯7，以生成透明油状的3，3-二氘代二氢呋喃-2(3H)-酮(7)(4.14g，81％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.35(t，J＝7.1Hz，2H)，2.25(t，J＝7.1Hz，2H)。
步骤2.2，2-d 2 -4-羟基丁酸钠：最终产物的制备是按照用于制备3，3-d2-4羟基丁酸钠的程序(参见实施例2)使用内酯7以得到2，2-二氘代-4-羟基丁酸钠白色固体(2.54g，88％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.38(t，J＝5.8Hz，2H)，1.55(t，J＝5.8Hz，2H)。
实施例2.合成3，3-d 2 -4-羟基丁酸钠
方案8
Figure BPA0000175310930000392
步骤1.3，3-d 2 -4-甲氧基-4-氧代丁酸(1)：样品4-甲氧基-4-氧代羟基丁酸(4.44g，33.6mmol)被溶解于CH3OD(Aldrich，99原子％D)中并且减压条件下浓缩，该方法总共重复三个循环从而提供4-甲氧基-4-氧代丁酸-OD。在一个单独的烧瓶中，缓慢的向CH3OD(60mL)中加入几小块金属钠(1.19g，51.7mmol，在庚烷洗涤)并搅拌直至完全溶解。4-甲氧基-4-氧代丁酸-OD(4.44g，33.6mmol)作为在CH3OD中的溶液加入，并且在回流下搅拌反应物20小时。在冷却至室温后，用乙酸-OD(1.50mL，Alrich，99原子％D)淬灭反应并在减压条件下浓缩。用D2O(Cambridge Isotope Laboratories，99原子％D)稀释所得的残留物并用浓的12N的DCl(Aldrich，99原子％D)酸化至pH＝2，然后用EtOAc(3x100mL)萃取。合并有机层、干燥(Na2SO4)、过滤和减压浓缩，随后用甲苯共沸去除乙酸以得到白色固体的3，3-二氘代-4-甲氧基-4-氧代丁酸(1)(4.21g，93％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.70(s，3H)，2.68(s，2H)。
步骤2.4，4-d 2 -二氢呋喃-2(3H)-酮(2)：向1(4.21g，31.4mmol)的水(50mL)溶液中缓慢加入NaBH4(10.09g，267mmol)。然后加入另外的水(15mL)并在室温下搅拌反应物15小时。经冷却至0℃后，通过缓慢加入12N HCl(6mL)淬灭反应。再加入另外的12N HCl(6mL)，然后在110℃下搅拌反应物1小时。将反应物冷却至室温，用盐水稀释和用DCM(3x100mL)萃取。合并有机层、干燥(MgSO4)、过滤和减压浓缩。所得油经过Kugelrohr蒸馏进行纯化以获得透明油状4，4-二氘代二氢呋喃-2(3H)-酮(2)(654mg，24％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.33(s，2H)，2.47(s，2H)。
步骤3.3，3-d 2 -4-羟基丁酸钠：向2(2.06g，23.4mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入固体氢氧化钠(918mg，22.9mmol)。在回流下搅拌反应物5小时，然后在减压下浓缩以得到白色固体3，3-二氘代-4-羟基丁酸钠(2.75g，92％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.17(s，1H)，3.38(s，2H)，2.01(s，2H)。
实施例3.合成2，2，3，3-d 4 -4-羟基丁酸钠
Figure BPA0000175310930000401
步骤1.2，2，3，3-d 4 -4-甲氧基-4-氧代丁酸(5)：琥珀酸酐-d4(3.00g，28.8mmol，CDN Isotopes，98原子％D)的CH3OD(Aldrich，99原子％D)溶液在回流下搅拌2小时然后在减压条件下浓缩以得到白色固体的2，2，3，3-四氘代-4-甲氧基-4-氧代丁酸(5)(3.45g，88％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.70(s，3H)。
步骤2.3，3，4，4-d 4 -二氢呋喃-2(3H)-酮(6)：内酯6是根据用来合成内酯4的程序(参见实施例4)使用羧酸5制备以生成透明油状3，3，4，4-四氘代二氢呋喃-2(3H)-酮(6)(1.38g，61％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.33(s，2H)。
步骤3.2，2，3，3-d 4 -4-羟基丁酸钠：最终产品是根据用于制备3，3-d2-4-羟基丁酸钠的程序(参见实施例2)使用内酯6制备的以生成白色固体的2，2，3，3-四氘代-4-羟基丁酸钠(1.77g，89％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.38(s，2H)。
步骤4.合成2，2，4，4-d 4 -4-羟基丁酸钠(IVb钠盐)
Figure BPA0000175310930000411
步骤1.5，5-d 2 -二氢呋喃-2(3H)-酮(3)：将LiAlD4(1.27g，30.0mmol，Cambridge Isotope Laboratories，98原子％D)在THF(100mL)中的混悬液在回流下搅拌1小时，然后冷却至-78℃。滴加作为THF(80mL)中的溶液的琥珀酸酐(5.00g，50.0mmol)，然后使反应物经1.5小时升温至室温。然后将反应物冷却至-20℃并用6M HCl(20mL)淬灭。然后将反应物在室温下搅拌15小时并随后用盐水稀释。用MTBE(5x50mL)萃取所得溶液、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。所得的油通过Kugelrohr蒸馏纯化从而得到透明油状5，5--二氘代二氢呋喃-2(3H)-酮(3)(1.75g，35％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.48(t，J＝7.8Hz，2H)，2.24(t，J＝8.3Hz，2H)。
步骤23，3，5，5-d 4 -二氢呋喃-2(3H)-酮(4)：在40℃下缓慢的向CH3OD(20mL)中加入几小块金属钠(253mg，11.0mmol，在庚烷中洗涤)并搅拌直至完全溶解。5，5-二氘代二氢呋喃-2(3H)-酮(3)(1.75g，20.0mmol)作为在CH3OD(20mL)中的溶液加入，并在回流下搅拌反应物15小时。经冷却至室温后，用乙酸-OD(1.00mL，Alrich，99原子％D)和12N DCl(2滴)淬灭反应并随后在减压条件下浓缩。所得残留物用CH2Cl2稀释、通过
Figure BPA0000175310930000421
过滤并在减压下浓缩。所得残留物然后溶解于D2O(35mL)中并加入12N DCl(3mL)。经过在110℃下搅拌1小时后，反应物被冷却至室温、用盐水稀释并用CH2Cl2(3x100mL)萃取。合并有机层、干燥(MgSO4)、过滤和在减压下浓缩。所得的油通过Kugelrohr蒸馏纯化从而得到透明油状3，3，5，5-四氘代二氢呋喃-2(3H)-酮(4)(536mg，30％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.23(s，2H)。
步骤3.2，2，4，4-d 4 -4-羟基丁酸钠(IVb钠盐)：最终产物根据制备3，3-d2-4-羟基丁酸钠的程序(参见实施例2)使用内酯4制备而产生白色固体2，2，4，4-d 4 -4-羟基丁酸钠(1.57g，85％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.53(s，2H)。
如果需要，上述确定的氘化4-羟基丁酸钠盐通过用相应的烷基卤在水性碱存在下以类似于美国专利US5,250,696号的程序的方式而被转化成为其相应的酯。
实施例5.合成式IV的示例性酸和酯：
如下所示结构的示例性化合物51-59和61可以如以下实施例所述制备得到。在51-59和61的结构中，“Me”是CH3；“Et”是乙基；“t-Bu”是叔丁基；“Bn”是苄基；“Ac”是CH3CO；以及任何没有被指定为氘的原子以其天然同位素丰度存在。
a)4-(叔丁氧基)-3，3-二氘代-4-氧代丁酸(57)：将样品4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(2.00g，11.5mmol)加入到叔丁醇钾(1.54g，13.8mmol)的tBuOD(45mL，Cambridge Isotope Labs，99原子％D)溶液中。在回流下搅拌反应物15小时，然后冷却至室温，并用乙酸-OD(1.50mL，Aldrich，99原子％D)淬灭及在减压下浓缩。所得残留物用1N HCl稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机提取物进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩而产生白色固体4-(叔丁氧基)-3，3-二氘代-4-氧代丁酸(57)(1.48g，73％)。MS(ESI)175.1[(M-H)-]。
b)叔丁基-2，2，4，4-四氘代-4-羟基丁酸酯(58)：在0℃下向57(1.48g，8.41mmol)和4-甲基吗啉(925μL，8.41mmol)的THF(10mL)溶液中滴加异丁基氯甲酸酯(1.10mL，8.41mmol)。所得浆液在室温下搅拌30分钟，然后通过用额外的THF(3x5mL)清洗的过滤。然后透明溶液冷却至0℃，并滴加硼氘化钠(530mg，12.6mmol，Cambridge Isotope Labs，99原子％D)的D2O(15mL，Cambridge Isotope Labs，99原子％D)溶液。立即用D2O(50mL)稀释反应物并搅拌5分钟。然后用1N HCl(50mL)稀释反应物并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并有机提取物、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩以得到透明油状叔丁基-2，2，4，4-四氘代-4-羟基丁酸酯(58)(1.26g，91％)，它在没有进一步纯化的情况下使用。
c)叔丁基4-乙酰氧基-2，2，4，4-四氘代丁酸酯(59)：向58(1.26g，7.68mmol)、4-甲基吗啉(1.69mL，15.4mmol)和DMAP(94mg，0.77mmol)的THF(25mL)溶液中加入乙酸酐(872μL，9.22mmol)。搅拌反应物15小时，然后用1N HCl稀释并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合并有机提取物、用1N HCl洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩以获得透明油状叔丁基4-乙酰氧基-2，2，4，4-四氘代丁酸酯(59)(1.40g，90％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.04(s，3H)，1.89(s，2H)，1.44(s，9H)。
d)4-乙酰氧基-2，2，4，4-四氘代丁酸(61)：向59(1.40g，6.80mmol)的DCM(8mL)溶液中加入三氟乙酸-OD(8mL，Cambridge Isotope Labs，99.5原子％D)。搅拌反应物2小时，然后浓缩以获得透明油状4-乙酰氧基-2，2，4，4-四氘代丁酸(61)(1.00g，98％)。MS(ESI)149.1[(M-H)-]。
Figure BPA0000175310930000441
e)(S)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基4-乙酰氧基-2，2，4，4-四氘代丁酸酯(51)：向61(166mg，1.11mmol)、(S)-乳酸甲酯(212μL，2.22mmol)和4-甲基吗啉(366μL，3.33mmol)的THF(5mL)和N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)溶液中加入EDC-HCl(320mg，1.67mmol)，随后加入DMAP(13.6mg，0.111mmol)。在室温下搅拌反应物15小时，然后用1N HCl稀释并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并有机提取物、用1N HCl洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。在减压条件下除去残留的(S)-乳酸甲酯和N，N-二甲基乙酰胺以得到透明油状(S)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基4-乙酰氧基-2，2，4，4-四氘代丁酸酯(51)(162mg，62％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.10(q，J＝7.1Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.05(s，3H)，1.96(brs，2H)，1.48(d，J＝7.1Hz，3H)。MS(ESI)237.2[(M+H)+]。
Figure BPA0000175310930000451
f)(S)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基-4-乙酰氧基-2，2，4，4-四氘代丁酸酯(52)：向61(166mg，1.11mmol)、(S)-乳酸乙酯(255μL，2.22mmol)和4-甲基吗啉(366μL，3.33mmol)的THF(5mL)和N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)溶液中加入EDC-HCl(320mg，1.67mmol)并随后加入DMAP(13.6mg，0.111mmol)。在室温下搅拌反应物15小时，然后用1N HCl稀释并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并有机提取物、用1N HCl洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和减压条件下浓缩。在减压条件下除去残留的(S)-乳酸乙酯和N，N-二甲基乙酰胺后以得到透明油状(S)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基-4-乙酰氧基-2，2，4，4-四氘代丁酸酯(52)(176mg，63％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.07(q，J＝7.1Hz，1H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.97(brs，2H)，1.48(d，J＝7.1Hz，3H)，1.27(t，J＝7.4Hz，3H)。MS(ESI)251.1[(M+H)+]。
Figure BPA0000175310930000452
g)(S)-1-苄氧基-1-氧代丙-2-基-4-乙酰氧基-2，2，4，4-四氘代丁酸酯(53)：向61(166mg，1.11mmol)、(S)-乳酸苄基酯(357μL，2.22mmol)和4-甲基吗啉(366μL，3.33mmol)的THF(5mL)和N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)溶液中加入EDC-HCl(320mg，1.67mmol)并随后加入DMAP(13.6mg，0.111mmol)。在室温下搅拌反应物15小时，然后用1N HCl稀释并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并有机提取物、用1N HCl洗、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压条件下浓缩。在减压条件下除去残留的N，N-二甲基乙酰胺后，并将所得物质经柱色谱(SiO2，0-40％乙酸乙酯/庚烷)纯化以得到透明油状(S)-1-苄氧基-1-氧代丙-2-基-4-乙酰氧基-2，2，4，4-四氘代丁酸酯(53)(87mg，25％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40-7.30(m，5H)，5.24-5.10(m，3H)，2.04(s，3H)，1.94(br s，2H)，1.50(d，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)313.1[(M+H)+]。
Figure BPA0000175310930000461
h)2-甲氧基-2-氧代乙基4-乙酰氧基-2，2，4，4-四氘代丁酸酯(54)：向61(166mg，1.11mmol)、乙醇酸甲酯(171μL，2.22mmol)和4-甲基吗啉(366μL，3.33mmol)的THF(5mL)和N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)溶液中加入EDC-HCl(320mg，1.67mmol)并随后加入DMAP(13.6mg，0.111mmol)。在室温下搅拌反应物15小时，然后用1N HCl稀释并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并有机提取物、用1N HCl洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。然后在减压条件下除去残留的乙醇酸甲酯和N，N-二甲基乙酰胺以得到透明油状2-甲氧基-2-氧代乙基4-乙酰氧基-2，2，4，4-四氘代丁酸酯(54)(183mg，74％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.63(s，2H)，3.76(s，3H)，2.05(s，3H)，1.98(brs，2H).MS(ESI)223.1[(M+H)+]。
i)2-乙氧基-2-氧代乙基4-乙酰氧基-2，2，4，4-四氘代丁酸酯(55)：向61(166mg，1.11mmol)、乙醇酸乙酯(210μL，2.22mmol)和4-甲基吗啉(366μL，3.33mmol)的THF(5mL)和N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)溶液中加入EDC-HCl(320mg，1.67mmol)并随后加入DMAP(13.6mg，0.111mmol)。在室温下搅拌反应物15小时，然后用1N HCl稀释并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并有机提取物、用1N HCl洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。然后在减压条件下除去残留的乙醇酸乙酯和N，N-二甲基乙酰胺以得到透明油状2-乙氧基-2-氧代乙基-4-乙酰氧基-2，2，4，4-四氘代丁酸酯(55)(176mg，67％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.61(s，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.98(brs，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)237.3[(M+H)+]。
Figure BPA0000175310930000471
j)2-苄氧基-2-氧代乙基4-乙酰氧基-2，2，4，4-四氘代丁酸酯(56)：向61(166mg，1.11mmol)、乙醇酸苄酯(315μL，2.22mmol)和4-甲基吗啉(366μL，3.33mmol)的THF(5mL)和N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)溶液中加入EDC-HCl(320mg，1.67mmol)并随后加入DMAP(13.6mg，0.111mmol)。在室温下搅拌反应物15小时，然后用1N HCl稀释并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并有机提取物、用1N HCl洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。然后在减压条件下除去残留的N，N-二甲基乙酰胺，并将所得物质用柱色谱(SiO2，0-40％乙酸乙酯/庚烷)纯化以得到透明油状2-苄氧基-2-氧代乙基-4-乙酰氧基-2，2，4，4-四氘代丁酸酯(56)(163mg，49％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.41-7.32(m，5H)，5.20(s，2H)，4.67(s，2H)，2.04(s，3H)，1.97(brs，2H).MS(ESI)299.2[(M+H)+]。
实施例6
-体内药代动力学研究
通过根据以下的研究设计和取样程序向大鼠给药示例性化合物，经与4-羟基丁酸比较而确定所述化合物的药代动力学。
研究设计：
Figure BPA0000175310930000481
SWFI：无菌注射用水
取样程序：
6.1取样
Figure BPA0000175310930000482
体内研究的结果公开于下面的表中(表2)：
表2
Figure BPA0000175310930000491
a对于IV为2小时以及对于PO为4小时
b对于IV计算为高达2小时以及对于PO计算为高达4小时
如表2中所示，相对于4-羟基丁酸钠盐，IV-b钠盐的药代动力学相当大的提高。从对这两种化合物的AUC0-∞和t1/2相对值的比较来看，这是特别清楚的。
无需进一步说明，据信本领域技术人员可以使用前面说明和说明性实施例制备并利用本发明化合物并实施所要求保护的方法。应理解以上讨论和实施例仅代表某些优选实施方式的详细说明。本领域技术人员很清楚在不脱离本发明精神和范围的前提下可进行各种改进和等同变化。

Claims (29)

1.式IV-b化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA0000175310920000011
2.药物组合物，包含有效量式IV化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受载体：
Figure FPA0000175310920000012
其中：
A是氢、氘、-CH2-C(O)OR2或-CH(R1)-C(O)OR2；
R1是任选地被R3基团取代的C3-6环烷基、C1-6烷基或C2-10烷氧基烷基；
R3是C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基、-O-(CH2CH2O)n-CH3或-(杂环基)-C1-3烷基，其中所述杂环基部分是具有氧环原子的4至6元环；
n是1、2或3；
R2是氢、氘、-C1-4烷基、-C1-4烷基-苯基、-C3-6环烷基、-C3-6环烷基-苯基、-CH2-(C3-6环烷基)、-CH2-(C3-6环烷基)-苯基、苯基或联苯基；
X是氢、氘、-C(O)-茚满基、-C(O)-茚基、-C(O)-四氢萘基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烯基、-C(O)-C1-6炔基、-C(O)-C1-3烷基-(C3-6环烷基)或者任选被C1-6烷基、苯基或萘基取代的-C(O)-C3-6环烷基；并且
各个Y独立地选自氢和氘。
3.权利要求2所述的组合物，其中所述化合物是式IV-a的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA0000175310920000013
4.权利要求2所述的组合物，其中所述化合物是式IV-b的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA0000175310920000021
5.权利要求2所述的组合物，其中所述化合物是式IV-c的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA0000175310920000022
6.权利要求2所述的组合物，其中所述化合物是式IV-d的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA0000175310920000023
7.权利要求2至6任一项所述的组合物，另外含有选自双重5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂和α2-δ亚基钙通道调节剂的第二治疗剂。
8.权利要求7的组合物，其中所述第二治疗剂选自度洛西汀、米那普仑、文拉法辛、普瑞巴林、加巴喷丁及其前药。
9.治疗选自以下疾病或紊乱的方法：异常夜间睡眠、嗜睡发作、纤维肌痛、过度日间睡眠(EDS)、猝倒、入睡前幻觉、睡眠性麻痹、睡眠中断、酒精戒断和依赖、帕金森病、伴有猝倒的嗜睡发作、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、失眠，包括与精神分裂相关的失眠、入睡和睡眠维持障碍、慢性疲劳综合征、特发性震颤、患有儿童交替性偏瘫患者中的偏瘫、镇静药滥用、暴食障碍或其他通过改善夜间睡眠或通过施用羟丁酸钠而有益地治疗的疾病或紊乱，该方法包括向需要的患者施用有效量的权利要求2-6中任一项所述的组合物。
10.权利要求9中所述的方法，其中所述疾病或紊乱是选自异常夜间睡眠、嗜睡发作、纤维肌痛和其他通过改善夜间睡眠或通过使用羟丁酸钠而有益地治疗的疾病或紊乱。
11.权利要求9所述的方法，包括向需要的患者施用选自双重5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂和α2-δ亚基钙通道调节剂的第二治疗剂的另外步骤。
12.权利要求11所述的方法，其中所述第二治疗剂选自度洛西汀、米那普仑、文拉法辛、普瑞巴林、加巴喷丁及其前药。
13.在需要的患者中选择性地抑制多突触反射而不显著影响单突触反射的方法，包括向患者施用有效量的权利要求2-6中任一项所述的组合物的步骤。
14.权利要求2所述的药物组合物，其中所述化合物是式IV’的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FPA0000175310920000031
15.式IV”的化合物或其药学上可接受的盐
其中A是-CH2-C(O)OR2或-CH(R1)-C(O)OR2；
R1是-C1-6烷基；和
R2是-C1-4烷基；且
X是氢、氘或-C(O)-C1-6烷基。
16.权利要求15所述的化合物，其中所述化合物是式IV”-b的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA0000175310920000033
17.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物IV-b的药学上可接受的盐并且该盐是钠盐：
Figure FPA0000175310920000034
，IV-b钠盐。
18.药物组合物，包含式B的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体
Figure FPA0000175310920000041
其中：
A1是氢、氘、-CH2-C(O)OR2’或-CH(R1’)-C(O)OR2’；
R1’是C1-6烷基、C2-10烷氧基烷基、苯基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)或C3-6环烷基，其中R1’任选地被C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基或-O-(CH2CH2O)n-CH3取代，其中n是1、2或3；
R2’是氢；氘；任选被苯基取代的-C1-4烷基；任选被苯基或甲基取代的-(C3-6环烷基)；-CH2-(C3-6环烷基)，其中C3-6环烷基任选被苯基取代；苯基；或联苯基；
X1是氢、氘、-C(O)-茚满基、-C(O)-茚基、-C(O)-四氢萘基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烯基、-C(O)-C1-6炔基、任选被C3-6环烷基取代的-C(O)-C1-3烷基或者任选被C1-6烷基、苯基或萘基取代的-C(O)-C3-6环烷基；并且各个Y独立地选自氢和氘；
其中各个Y1是相同的，各个Y2是相同的和各个Y3是相同的，其中至少一对Y是氘；其中各个Y3是氘
条件是：
当X1是氢或氘，各个Y2是氘和各个Y3是氘时，A1不是氢或氘。
19.权利要求18所述的组合物，其中各个Y1是氘。
20.权利要求18所述的组合物，其中各个Y2是氘。
21.权利要求20所述的组合物，其中各个Y1是氘。
22.药物组合物，包含选自HO-CD2-CH2-CH2-C(O)-O-Na+、HO-CD2-CH2-CD2-C(O)-O-Na+、HO-CD2-CD2-CH2-C(O)-O-Na+和HO-CD2-CD2-CD2-C(O)-O-Na+的化合物和药学上可接受的载体。
23.权利要求2-8、14或22所述的组合物，其中所述组合物是无热原的。
24.治疗选自以下的疾病或紊乱的方法：异常夜间睡眠、嗜睡发作、纤维肌痛、过度日间睡眠(EDS)、猝倒、入睡前幻觉、睡眠性麻痹、睡眠中断、酒精戒断和依赖、帕金森病、伴有猝倒的嗜睡发作、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、失眠包括与精神分裂有关的失眠、入睡和睡眠维持障碍、慢性疲劳综合征、特发性震颤、患有儿童交替性偏瘫患者中的偏瘫、镇静药滥用、暴食障碍或其他通过改善夜间睡眠或通过使用羟丁酸钠而有益地治疗的疾病或紊乱，该方法包括向需要的患者施用有效量的权利要求18或22的组合物。
25.权利要求1所述化合物的钠盐。
26.式Via的化合物
Figure FPA0000175310920000051
其中：
R6是C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，其中R6任选被C3-8环烷基、C6-10芳基、NR2R3或-X-P(＝O)(OR4)(OR5)取代，其中
X是O或直接键；
R4和R5各自独立地是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基；
R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基；
或者R2和R3与连接到R2和R3上的氮一起形成任选被卤素取代以及含有一个氮原子和任选的氧原子或另外的氮原子的三-至七-元杂环基；
和
各个Y2是氢或氘。
27.式VIb的化合物
Figure FPA0000175310920000052
其中：
R6是C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，其中R6任选被C3-8环烷基、C6-10芳基、NR2R3或-X-P(＝O)(OR4)(OR5)取代，其中
X是O或直接键；
R4和R5各自独立地是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基；
R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基，C3-8环烷基或C6-10芳基；
或R2和R3与连接到R2和R3上的氮一起形成任选被卤素取代以及含有一个氮原子和任选的氧原子或另外的氮原子的三-至七-元杂环基；
各个Y2是氢或氘；和
各个Y1是氢或氘。
28.式VII的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FPA0000175310920000061
其中
R6是C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，其中R6任选地被C3-8环烷基、C6-10芳基、NR2R3或-X-P(＝O)(OR4)(OR5)取代，其中
X是O或直接键；
R4和R5各自独立地是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基；
R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基；
或R2和R3与连接到R2和R3上的氮一起形成任选被卤素取代以及含有一个氮原子和任选的氧原子或另外的氮原子的三-至七-元杂环基；
R7是C1-6烷基，C2-6烯基或C3-8环烷基，其中R6任选地被C3-8环烷基、C6-10芳基、任选被C6-10芳基取代的-C(O)OC1-6烷基、NR2R3或氢取代；
各个Y2是氢或氘；和
各个Y1是氢或氘。
29.无热原药物组合物，包含有效量的式IV化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，
Figure FPA0000175310920000071
其中：
A是氢、氘、-CH2-C(O)OR2或-CH(R1)-C(O)OR2；
R1是任选地被R3基团取代的C3-6环烷基、C1-6烷基或C2-10烷氧基烷基；
R3是C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基、-O-(CH2CH2O)n-CH3或-(杂环基)-C1-3烷基，其中该杂环基部分是具有氧环原子的4至6元环；
n是1、2或3；
R2是氢、氘、-C1-4烷基、-C1-4烷基-苯基、-C3-6环烷基、-C3-6环烷基-苯基、-CH2-(C3-6环烷基)、-CH2-(C3-6环烷基)-苯基、苯基或联苯基；
X是氢、氘、-C(O)-茚满基、-C(O)-茚基、-C(O)-四氢萘基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烯基、-C(O)-C1-6炔基、-C(O)-C1-3烷基-(C3-6环烷基)或者任选被C1-6烷基、苯基或萘基取代的-C(O)-C3-6环烷基；并且
各个Y是独立地选自氢和氘，
条件为当A是氢时，至少一个Y是氘。
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