CN1552315B - 治疗组合物 - Google Patents
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Abstract
适于对人和动物给药的含有酮体和/或其代谢前体的组合物，其具有如下特征，(i)增强心效力，尤其是心脏利用葡萄糖的效率，(ii)提供能源，尤其是在糖尿病和抗胰岛素症中提供能源，(iii)治疗由脑细胞损害引起的病症，尤其是通过延缓或阻止脑部记忆相关区域的脑损害，例如在患有阿耳茨海默氏病及类似病症的脑中发现的脑损害。这些组合物可作为营养品给例如运动员使用，或用来治疗疾病，尤其是与心力不足有关的病症、抗胰岛素症和神经元损害。本发明还提供了治疗方法以及包含在本发明组合物内的新的酯和聚合物。
Description
本申请是优先权日为1997年3月17日、申请日为1998年3月17日、申请号为98805163.X的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及适于对人和动物给药的组合物，其特征特别在于，(i)增强心效力，尤其是心脏利用葡萄糖的效率，(ii)提供能源，尤其是在糖尿病和对胰岛素耐受的病症中提供能源，(iii)治疗由脑细胞损害引起的病症，尤其是通过延缓或阻止脑部记忆相关区域的脑损害，例如在患有阿耳茨海默氏病及类似病症的脑中发现的脑损害，来达到治疗效果。这些组合物可作为营养品给例如运动员使用，或用来治疗疾病，尤其是与心力不足、胰岛素耐受症和记忆力损失有关的病症。本发明还提供了治疗方法以及包含在本发明组合物内的新的酯和聚合物。
背景技术
血糖的异常升高不仅发生在胰岛素缺乏和非胰岛素依赖型糖尿病中，而且还发生在多种其它疾病中。糖尿病患者的高血糖是由于不能新陈代谢和葡萄糖生产过剩所致。两种类型的糖尿病都可以通过饮食治疗；I型糖尿病几乎总是需要补充胰岛素，而非胰岛素依赖型糖尿病，例如老年发病的糖尿病，可通过饮食和减肥来治疗，虽然胰岛素也日益被用来控制高血糖。
交感神经刺激的增强或胰高血糖素水平的升高，除了会增强肝中糖原分解以外，还会刺激脂肪细胞释放游离脂肪酸。在急性心肌梗塞后或心力衰竭期间，增强交感神经作用或施用拟交感神经药会促进糖原分解，减少胰岛素从胰腺P细胞中的释放，并会引起有关的抗胰岛素症。虽然在糖尿病的治疗中，饮食的重要性、或底物的有效性已经被认识到并且采用，但是在临床实践中，抗胰岛素症中的底物选择的关键作用没有被广泛认识到或应用。相反，现在人们把注意力集中在胰岛素与其受体结合后发生的复合信号级联上。此渐增的复合信号级联包括蛋白酪氨酸激酶和磷酸酶、肌醇和其它磷脂，虽然还需要对非胰岛素依赖型糖尿病进行最终理解，但是此复合信号级联已经对糖尿病或抗胰岛素症提供了重要的新疗法。
胰岛素除了对生长有长期影响以外，胰岛素的急性代谢影响被认为是由于其在葡萄糖转化成CO2的3个主要酶作用步骤中起作用。首先，胰岛素促进葡萄糖载体Glut4从内质网转移到质膜中，因此就增强了葡萄糖从细胞外到细胞内的运输(参见对比文献1和2)。第二，胰岛素增强了糖原的积聚。这是由于蛋白磷酸酶1导致的糖原合酶(3)脱磷酸作用所致。第三，胰岛素通过由Ca2+敏感性(6)线粒体蛋白磷酸酶所引起的脱磷酸作用而刺激线粒体内丙酮酸脱氢酶多酶复合物(4和5)的活性。
胰岛素一个重要但是了解不多的作用是其能与葡萄糖、氯化钾和GIK联合使用来治疗心脏病，其能改善伴随心肌梗塞的心电图异常(7和8)，能改善泵过昏迷后心脏的机能。近来，胰岛素已被建议用来治疗其它多种严重心脏病(10和11)。注射GIK所产生的有益效果是由于其能减少游离脂肪酸的释放以及能改善膜稳定性(12)。然而，很多其它近期研究提出了更多的机理性原因。在缺氧状态下的心脏细胞中，葡萄糖是唯一能提供维持生命力所需的ATP的能源(13)。
将葡萄糖和胰岛素一起给药能增强细胞内葡萄糖在缺氧状态下提供ATP生成来源的能力。虽然此说法能解释一些有益效果，但是不能解释用GIK治疗后心脏的EKG异常被校正和心指数被改善，因为电活性和心脏的功能需要呼吸活跃的心脏细胞，而不是完全缺氧并且因此没有电活性或进行机械功能能力的心脏细胞。
知道胰岛素作用的酶位点，不会单独地定义出胰岛素缺乏对于细胞代谢或生理功能的影响。通过了解自然本能处理胰岛素缺乏的方式，可最好地懂得胰岛素在较高水平下是怎样作用的。在禁食期间，对于胰岛素减少的自然补偿促进游离脂肪酸在肝中转化成酮体，血液中D-β-羟基丁酸和乙酰乙酸的浓度增加到约6mM。在这些水平下，酮而不是葡萄糖成为大多数器官甚至包括脑的底物(14)。虽然轻微的酮病是对胰岛素减少的正常反应，但是医师担心酮体，因为酮体的大量生产过剩在糖尿病酮酸中毒患者中可威胁生命。
先前，本发明者已经比较了生理水平的酮体的作用和胰岛素的代谢和生理作用，尤其是比较了胰岛素缺乏的实验大鼠仅灌注葡萄糖的心脏，和灌输4mM的D-β-羟基丁酸/1mM的乙酰乙酸、饱和剂量的胰岛素或其混合物的心脏，结果表明了提供的单纯底物是怎样模拟胰岛素的作用，即在改变糖酵解和TCA循环中的这些中间体的浓度，以此来控制葡萄糖在此非常特定的组织中的流量的过程中所起的作用。此外，本发明者还确定，胰岛素或酮的比率的一个主要但是以前没有被认识到的作用是以这种方式改变线粒体的氧化还原状态，以增加ΔGATP水解，并且以此增加多种细胞位相之间的无机离子梯度以及增强心脏的生理功能。
本申请指出，这些酮体也可以提供治疗抗胰岛素症的方法，其中在抗胰岛素症中，正常的胰岛素信号传导路径被扰乱，并且由于代谢原因，心脏的液压功能下降。本发明者已经确定，与仅使用胰岛素相比，使用酮体具有很大的优点，通过阅读下面的说明，其原因就很明显，在一定程度上是因为消除了否则就会必需的碳水化物摄取控制。
本申请还提出了神经变性病的问题，尤其是其中神经元受到致病剂如蛋白斑块的神经毒害作用的疾病，并且还提供了用于治疗这些和上述疾病的组合物。
阿耳茨海默氏病是遗传性异基因组的进行性致死性神经病，其病理特征是，淀粉样蛋白斑块在脑内积聚，临床特征是近期记忆减弱，并可导致痴呆和死亡。阿耳茨海默氏病除了是由于遗传原因以外，没有明显阿耳茨海默氏病家族史的散在性病例也有发生。例如，头创伤后(73)，或刺激细胞因子白细胞介素-1生成的炎症后(97)，发生的具有阿耳茨海默氏病特征的病理改变。
阿耳茨海默氏病的早期症状是近期记忆遗失，这与导致近期记忆减弱的海马内细胞的损伤和死亡有关。用磁共振成像法(MRI)对海马体积进行的测定表明，海马的萎缩发生在记忆遗失临床症状开始之前，并且在症状最先出现的2年期间每年约损失8％的体积(70)。
阿耳茨海默氏病是通过与颞叶海马部位的损害有关的近期记忆减弱来进行临床诊断的。从神经病理学上来说，此诊断依赖于发现细胞内的神经原纤维结、细胞外的淀粉样蛋白或老年斑、以及神经元数目的减少(61)。神经原纤维结包含成对的高磷酸化τ蛋白，其中在没有磷酸化时，τ蛋白在细胞内的正常功能是，在微管蛋白在细胞内形成微管的过程中结合并稳定微管蛋白。除了其它激酶之外，τ蛋白的高磷酸化是由糖原合酶激酶3β催化的，其去磷酸化是由蛋白磷酸酶2A-1、2B或1催化的(108)。
然而，在脑的病理变化和在阿耳茨海默氏病提早发作的记忆缺失之间，以及在脑部解剖结构的病理变化和在“正常”老龄人口中发现的记忆功能之间，未必有清楚、明了的关系。更确切地说，此差别是依比例而定的定量关系(94)。在正常的老龄人口中，记忆功能的这种变化也伴有葡萄糖耐量的下降，这预示着不能代谢葡萄糖。在这种情况下，以校正阿耳茨海默氏病的病理生理进程为目的的治疗会有希望适于校正与正常的老龄化有关的代谢影响。
虽然家族型和散在型阿耳茨海默氏病是在老龄人口中所发现的主要的痴呆症，但是也发现了其它类型的痴呆症。它们包括但不限于：与皮克病有关的额颞变性，血管性痴呆，雷维小体型老年性痴呆，具有额萎缩的帕金森神经机能障碍性痴呆，进行性核上性麻痹，以及与阿耳茨海默氏病有关的皮层基底(corticobasal)变性和唐氏综合征。在海绵状脑病如CJD、痒病和BSE中也发现有斑块形成。本发明涉及这类神经变性病，尤其是与神经毒害性蛋白斑例如淀粉样蛋白斑有关的疾病的治疗。
在上述这些表面上看没有联系的疾病中，有许多具有在阿耳茨海默氏病中发现的高磷酸化的τ蛋白(69)，这表示有这种可能性，即将τ蛋白磷酸化的相同激酶也会将PDH复合物磷酸化，这会在线粒体的能量合成和乙酰胆碱合成中导致类似的缺乏，这种不利影响虽然是在阿耳茨海默氏病中发现的，但是也涉及其它脑区域。本发明者已经确定，出于这种原因，适用于阿耳茨海默氏病的治疗也适用于上述这些疾病。此外，本发明者还确定，适用于阿耳茨海默氏病的这种治疗方法也适用于外周神经消耗病，例如重症肌无力和肌肉营养不良。
目前没有有效的治疗阿耳茨海默氏病的方法。研究方向是集中在确定其致病的遗传原因上，但是，迄今为止还没有任何成功的基因疗法。遗传研究已经将阿耳茨海默氏病与先天愚型以及其早发病型和21位染色体上的基因位点联系在一起，其中21位染色体上的基因位点引起淀粉样蛋白前体(APP)积聚(73)，且在8个同种型中存在跨膜糖蛋白。通过蛋白水解作用得到了大量的淀粉样蛋白前体的片断，并且已经表明，作为阿耳茨海默氏病特征的斑块中含有积聚的β淀粉样蛋白低聚体(Aβ1-42)。早发病常染色体显性型阿耳茨海默氏病与14染色体上的早老基因1(presenilin 1)位点有关。
晚发病型阿耳茨海默氏病与19染色体上的载脂蛋白E的第4类等位基因(69，98)有关，然而，其它研究人员认为，此明显的相互关系是由α1抗凝乳蛋白酶的基因位点所联系在一起的(100)。所有年龄超过18个月、淀粉样蛋白前体表达量增加了的转基因小鼠，都表现出了海马变性以及许多阿耳茨海默氏病的病理特征(90)。
最近，已经总结出了当前对于阿耳茨海默氏病中有缺陷的基因和基因产物的认识(参考文献96中的表1)。
从上表中可以清楚地看出，与遗传型阿耳茨海默氏病有关的共同表型是淀粉样肽Aβ1-42的积聚(96)。在正常的专性葡萄糖消耗组织中，是Aβ1-42使PDH失活，并且因此减少了线粒体内能量和柠檬酸的生成(95)，同时使具有关键作用的神经递质，乙酰胆碱的合成减少(67，68)。神经元细胞中出现Aβ1-42与抗细胞凋亡蛋白的下调有关，并且使bax的水平升高，其中bax是已知与细胞死亡有关的蛋白(92)。除了含有Aβ1-42的淀粉样蛋白斑、含有高磷酸化T蛋白的神经纤维结、脑中乙酰胆碱的水平下降以外，细胞死亡是阿耳茨海默氏病的第4个病理特征。这些病理特征与Aβ1-42过量以及其对PDH的抑制作用有关，至少部分有关。
通过用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行治疗(57)，可使临床症状有适当改善，大概是通过增加胆碱能物质的输出而起作用的，其中胆碱能物质是在中隔细胞核中产生，并且穿过布罗卡氏对角带运送到脑缘系统前面的海马中。然而，这个在阿耳茨海默氏病分子生物学方面的进展已经使寻找新疗法的研究集中在下述4个重要领域(96)：(i)能部分降低将A β(β淀粉样蛋白片断)从βAPP(β淀粉样蛋白前体)中裂解出来的酶(β和γ分泌酶)的活性的蛋白酶抑制剂；(ii)能与细胞外Aβ结合并阻止其细胞毒性作用的化合物；(iii)能阻滞小神经胶质(脑巨噬细胞)激活作用、细胞素释放、发生在脑部受影响区域的急性相位响应的脑特异性抗炎药物；和(iv)干扰Aβ引发的神经毒害作用机制的化合物，例如抗氧化剂、神经元钙通道阻滞剂、或抗细胞凋亡剂。
本发明者提出的疗法与上述四种方法不同，本发明的疗法是通过施用酮体或其前体，来绕过由Aβ1-42抑制PDH而导致的新陈代谢生成能量过程中的阻塞。神经元细胞能代谢这类化合物，甚至在葡萄糖缺乏时也是如此，对于脑，这类化合物是正常的能量底物(63)。因为酮能增加ATP水解的ΔG，所以细胞内Na+和Ca2+的梯度都能增加，因此就能阻止与细胞内Ca2+增加有关的细胞死亡。此外，增加由三羧酸循环所产生的柠檬酸盐(酯)，当运输到胞浆中时，就能在胞浆中提供乙酰CoA，这是补偿作为阿耳茨海默氏病特征的脑中乙酰胆碱缺乏所需要的。
校正代谢缺陷所需的提高血内酮的浓度可通过肠胃外、肠胃内给药途径或饮食途径来达到，并且不需要施用具有潜在毒性的药物活性剂。
在儿童中食用生酮食物来治疗癫痫已有很长的历史。然而，这类食物对于成人则不适用，因为其对循环系统有不利作用。本发明所用的酮体能提供这类食物所具有的所有疗效，但是没有发现其本身对儿童有毒性，对以前从未用过的成人没有任何副作用。此外，本发明者确定，在校正上述代谢缺陷的同时，细胞素反应和细胞死亡肽在变性细胞中的增加都会下降，这是因为在神经元细胞中能态增加了，并且由于乙酰胆碱合成的增加，营养刺激增强了。
自本申请的优先权日期以来，EP 0780123A1已经被公开了，其中涉及使用乙酰乙酸，β-羟基丁酸，β-羟基丁酸及其一元、二元或三元醇酯或β-羟基丁酸的低聚体来抑制脑水肿，保护脑功能，调节脑的能量代谢以及减轻脑梗塞的程度。然而，需要注意的是，从1979年就已经知道，羟基丁酸钠能使脑循环和局部血管舒缩能力增加高达40％(Biull.Eksp.Biol.Med Vol 88 11，pp555-557)。现在本发明者提供的治疗对脑循环的作用已超过了上述效果，因为其对由于神经变性，例如由神经毒害剂如肽和蛋白引起的变性，和遗传异常所引起的不能行使功能的细胞提供了治疗方法。本发明的治疗包括酮体对细胞自身和非血流部分的作用。
在将本发明付诸实施的过程中，本发明者还确定，通过以足以能使血中酮体总浓度升高的量，把酮体直接给药或以其代谢前体的形式给药，结果不是单纯地维持细胞的存活力，实际上是以与血流或营养无关的方式使细胞的功能和生长改善到超过正常水平，即对照水平。从这方面来看，本发明还提供了酮体作为神经兴奋因子的用途，兴奋因子即为神经生长因子和能刺激神经元功能增强的因子，例如代谢速度加快和功能性特征如轴突和树突的范围变宽的因子。本发明的这个方面对于改善神经元功能和仅阻滞降解提供了机理。
Hoshi和合作者(77，78)的近期工作强有力地指出，其积聚是阿耳茨海默氏病证明的部分淀粉样蛋白，Aβ1-42起线粒体组氨酸蛋白蛋白激酶的作用，其中线粒体组氨酸蛋白激酶能将丙酮酸脱氢酶多酶复合物磷酸化并使其失活。PDH复合物是线粒体中的酶，其作用是由丙酮酸生成乙酰CoA和NADH，其中丙酮酸是通过在胞浆中的糖酵解作用生成的。在线粒体中生成的乙酰CoA与草酰乙酸缩合来启动三羧酸循环，将丙酮酸完全转化成CO2，同时提供给线粒体还原当量，还原当量变成电子传递系统的底物，通过电子传递系统生成了在线粒体中合成ATP所需的能量。因此，PDH处于细胞两个主要能量产生途径，糖酵解和三羧酸循环的交叉路口，很明显在活细胞中起着至关重要的作用。
PDH被抑制后有两种主要后果。第一，对于在正常的代谢状态下完全依靠葡萄糖来生成能量的神经元组织，PDH被抑制会导致能量生成的效率下降，ATP的水解能降低，乙酰CoA和TCA循环前1/3段中的代谢产物都减少，以及线粒体中NADH缺乏(95)。ATP水解能的下降会导致细胞内Na+和Ca2+增加，细胞的K+损失，最终导致细胞死亡(86)。对于近期记忆的固定至关重要的海马细胞，对许多损伤特别敏感，海马细胞的死亡是阿耳茨海默氏病的临床和病理标志。
PDH被抑制的第二个主要后果是，线粒体中缺乏柠檬酸(95)。柠檬酸或其代谢物被从线粒体运输到胞浆中，在胞浆中被ATP柠檬酸裂解酶(EC 4.1.3.8)将其转化成胞液中的乙酰CoA，其反应如下：柠檬酸根3-+ATP4-+CoASH＞乙酰CoA+草酰乙酸根2-+ADP3-+HPO4 2-
然后在下述反应中，乙酰CoA通过胆碱乙酰基转移酶(EC 2.3.1.6)的作用与胆碱结合以生成乙酰胆碱：
胆碱++乙酰CoA＞CoASH+乙酰胆碱-
将中隔细胞的神经元培养物在1μm的A β1-42中放置24小时，结果显示，乙酰胆碱的生成降低了5倍以上(78)，胆碱乙酰基转移酶的活性没有任何下降。推断乙酰胆碱生成减少的原因是，由于TPKI/GSP-3β蛋白激酶的作用，使PDH复合物被抑制，随后PDH被磷酸化，导致乙酰CoA缺乏。
如上所解释的那样，分离的工作心脏仅用不含有胰岛素的10mM葡萄糖灌注后，其变得没有效力，并且线粒体中的能量生成减少。通过供给生理比例的、由4mM的D-β羟基丁酸和1mM的乙酰乙酸构成的酮体，细胞内能量生成的缺损可以完全恢复正常(95)。据认为，脑只能利用葡萄糖作为其代谢能源，并且对胰岛素的作用不敏感。然而，在1967年进行的一项著名临床研究中，George Cahill和其合作者(47)表明，在进行长时间禁食的肥胖病人中，脑所需的代谢能量有高达60％可由酮体提供。更引人注目的是，Cahill表明，将胰岛素以足以使病人的血糖从4mM降到2mM的剂量对这些病人给药，这些病人的精神功能没有任何损害，其中在这些病人中，D-β羟基丁酸的血中浓度是5.5mM，乙酰乙酸是2mM(参见参考文献63中的图3)。很明显，当酮体在血中存在的水平为5mM以上时，它们能成为脑通常所需的葡萄糖的替代物，并且能消除高血糖症状，其中当血糖水平为1.5mM时预计会出现高血糖症状。
酮体在脑中的利用受运输的限制，在基底神经节中，酮体在血中的水平低于1mM时，具有较低的利用率(76)。然而，在正常人中通过长时间禁食后达到的7.5mM的水平时，酮体进入脑中的比率足以能满足脑部主要的能量需要，并且能阻止高血糖症状，甚至当血糖水平高到通常会引起惊厥和昏迷的程度时，也是如此(63)。
本发明者假定，在阿耳茨海默氏病中，即PDH被阻滞而阻碍了从葡萄糖中进行正常的能量生成，如果可以增加酮体的水平，例如正常禁食后达到的酮体水平，就能绕过这些病人中PDH被阻滞所带来的影响，因此就能阻止由于能量耗尽或缺乏胆碱能刺激而导致的细胞死亡，并且因此能延缓记忆丧失和痴呆的发展进程。
此外，利用神经生长/酮体，尤其是D-β羟基丁酸或其与乙酰乙酸生理比例的混合物的刺激作用，可使仍然存活的细胞被改善到比其已经退化的状态要好的状态，在这些病人中也将发现功能有一些改善。
在饲养动物和人中，乙酰乙酸在基本上由血组成的肝内容物中的浓度很低，其浓度是0.09mM，D-β羟基丁酸的浓度是0.123mM，但是禁食24小时后，乙酰乙酸的浓度升至0.65mM，D-β羟基丁酸的浓度升至1.8mM(84)。在饥饿状态下酮体水平增加的原因是，胰岛素的水平下降，使得脂肪酸在脂肪组织中再酯化成甘油三酯的作用减弱，因此就使游离的脂肪酸释放到血流中。释放的游离脂肪酸可以被吸收，并且被用作肌肉、心脏、肾和肝脏进行β氧化的能源。然而，肝脏能将游离脂肪酸转化成代谢燃料，酮，以被肝外器官如脑在禁食期间用作葡萄糖的替代物。在下述一系列反应中，酮体在肝脏中的合成从线粒体中的乙酰CoA开始，其中乙酰CoA是在肝脏将脂肪酸β氧化期间生成的：
线粒体硫解酶
乙酰CoA+乙酰CoA————→乙酰乙酰CoA+CoASH
线粒体HMGCoA合酶
乙酰CoA+乙酰乙酰CoA+H2O————→HMGCoA
线粒体HMGCoA裂解酶
HMGCoA————→乙酰乙酸+乙酰CoASH
β羟基丁酸脱氢酶
乙酰乙酸+NADH+H+————→D β羟基丁酸+NAD+
一旦在肝脏中合成后，酮体就通过下述反应，由一元羧酸-H’共载体
(20)将其从肝脏中转运到血流中：
一元羧酸载体
乙酰乙酸根- 内+H- 内————→乙酰乙酸根- 外+H- 外
酮体在相同的载体上进入肝外组织中，其中其它一元羧酸载体可起竞争性抑制剂的作用。非生理异构体例如D-乳酸或L-β羟基丁酸也可以作为酮体运输的竞争性抑制剂。因为酮体穿过血脑屏障的运输是酮体在脑中利用的限制性因素(76)，因此在生酮治疗期间，应作出所有努力以使这些非生理对映异构体在血中的浓度保持低水平。当体内血液酮体浓度达到在饥饿状态下所发现的浓度时，心脏、肌肉、肾和脑就利用酮体作为优选的能量底物：
3-氧代酸CoA转移酶
乙酰乙酸根-+琥珀酰-CoA————→乙酰乙酰CoA+琥珀酸根2-
硫解酶
乙酰乙酰CoA+CoASH————→2乙酰CoA
柠檬酸合成酶
乙酰CoA+草酰乙根2-————→柠檬酸根3-+H+
柠檬酸根3-————→三羧酸TCA循环
因此本发明者确定，在依靠葡萄糖的代谢来供给代谢能量的组织中，线粒体中从酮体产生的乙酰CoA因此能补充在PDH多酶复合物被抑制期间所导致的乙酰CoA缺乏。线粒体中所提供的柠檬酸也可以通过三羧酸或二羧酸载体运输到胞浆中，在胞浆中柠檬酸可以转化成合成乙酰胆碱所需的胞浆乙酰CoA。流程式I显示了三羧酸循环中的反应，以帮助进一步阐明这些概念。
肝脏不能利用酮体，因为其缺乏形成乙酰乙酰CoA所必需的3氧代酸CoA转移酶。与游离脂肪酸相反，酮体在肝脏中不能产生乙酰CoA。因为乙酰CoA是脂肪酸通过丙二酸单酰CoA的合成以及胆固醇通过胞浆HMG CoA的合成所必需的前体，所以酮体在肝脏中既不能使脂肪酸的合成增加，也不能使胆固醇的合成增加，通常这可以解释为什么有一半以上的酮体不能合成这两种潜在的致病物质。肝脏对于其中的乙酰乙酸/D-β-羟基丁酸的比例敏感，并且将改变其线粒体中的[NAD+]/[NADH]，这是因为β-羟基丁酸脱氢酶(EC 1.1.1.30)建立了一个近似平衡(55)。
流程式1
最早增加体内酮体的方法是饥饿。通过长时间禁食，血液酮体水平可达到7.5mM(62，63)。然而，这种方法不能长期使用，因为通常禁食60天后就会导致死亡。
自1921年起，就已经在儿童中使用主要含有脂质的生酮食物来治疗癫痫症，尤其是肌阵挛症和运动不能症的癫痫发作(109)，并且已经证实对于用常规药物很难治疗的癫痫症是有效的(71)。只要碳水化合物和胰岛素的水平低到能阻止脂肪组织中的再酯化作用，口服或非肠胃给药游离脂肪酸或甘油三酯就能提高血液酮体水平。给大鼠喂养含有70％的玉米油、20％的酪蛋白水解产物、5％的纤维素、5％的McCollums盐混合物的食物，可使血液酮体水平达到约2mM。用猪油替代玉米油可使血液酮体水平几乎升至5mM(Veech，未出版)。
传统生酮饮食的一个实例是，由Marriott Corp.Health CareServices，Pediatric Diet Manual，Revised August 1987推荐，适用于4-6岁、患有癫痫症的儿童，1500卡路里/天的生酮饮食，其中脂肪的食用量是，每食用1克碳水化合物和蛋白质，就须食用3-4克脂肪。每3餐患者必须吃48-50g脂肪，仅吃6g蛋白质和10-6.5g碳水化合物。实际上，这意味着每天患病儿童必须吃32g人造奶油(约1/4条)，并且每餐喝92g主要含有中链甘油三酯的浓乳油(约100ml)。
使脂肪酸与碳水化合物和蛋白质的混合物之间的比例达到3∶1的饮食的实例列在下面的表1中。
表1.其中脂质/(碳水化合物+蛋白质)＝3∶1的1500卡路里饮食的实例
量(g) 脂肪(g) 蛋白质(g) 碳水化合物(g)
早餐
鸡蛋 32 4 4
苹果汁 70 7
人造奶油 11 10
浓乳油 92 34 2 3
早餐的总量 48 6 10
午餐
瘦牛肉 12 1.75 3.5
烹调好的胡萝卜 45 0.6 3
罐头梨 40 4
人造奶油 14 12.5
浓乳油 92 34 2 3
午餐的总量 48.25 6.1 10
晚餐
牛肉香肠 22.5 6 3
烹调好的花椰菜 50 1 2
西瓜 75 5
人造奶油 8 7.5
浓乳油 92 34 2 3
晚餐的总量 47.5 6 10
每天的总量 143.75 18.1 30
通常，食用这种饮食后获得的酮体水平约为2mM的D-β-羟基丁酸和1mM的乙酰乙酸，同时游离脂肪酸的水平约为1mM。其它含有中链甘油三酯的不同组合物也已尝试过。通常，儿童对这种被限制的饮食的顺从性不好，因为其味道不好(56)。高脂质和低碳水化合物的食物也已经被尝试作为治疗剂在癌症病人中使用，以降低肿瘤对葡萄糖的利用效力(88)，作为体重减轻剂在患有及没患有糖尿病的患者中使用(74，112)，以改善运动耐受力(83)。
依靠脂质来将血液酮体提高到神经病学上的有效水平的饮食有很多局限性。首先，基于脂质饮食的酮体水平趋向于3mM以下，比正常的肥胖人在禁食期间获得的7.5mM的血液酮体水平要低很多。第二，未经允许食入碳水化合物会增加胰岛素的分泌量，使游离脂肪酸在肝脏中转化成酮体的量迅速下降，结果使血液酮体水平下降，并且脂质转而被脂肪组织酯化成甘油三酯。在“用生日蛋糕破坏其饮食”的儿童中，有许多关于癫痫重新发作的轶事。第三，不可口，以及避免食用碳水化合物来维持高的血液酮体水平，使得这类高脂质饮食很难在属于或不属于病人范畴的成人中使用，尤其在其传统饮食是大量食用精炼糖、面包、意大利面食、米饭和马铃薯的社会中，更是如此。实际上，除了其年龄属于所有的食物都是在家中在严格监督下准备的儿童以外，不可能强迫病人食用传统的高酮饮食。第四，在成人中食用大量的脂质物质会导致严重的高甘油三酯血症，其病理后果是增加患血管病、散发性肝病和胰腺病的危险，因此脂质在医学领域不能开处方使用。在二十世纪七十年代，食用高脂质、低碳水化合物饮食来减轻体重很流行，只要碳水化合物的摄取量少，即使摄取了高卡路里的热量也不在乎。然而，因为对高血脂和动脉粥样硬化之间的联系的认识提高了，食用这种饮食的人口突然下降。
用葡萄糖或外消旋的1，3-丁二醇给流质饮食补充47％的热量，会使血液酮体浓度提高约10倍，达到0.98mM的D-β羟基丁酸和0.33mM的乙酰乙酸(107)。这些血液酮体浓度值比禁食48小时所通常获得的值稍低，比在禁食的男性中获得的7.5mM的血液酮体水平要低很多。外消旋的1，3-丁二醇被肝脏转化成乙酰乙酸和非天然的L-β羟基丁酸及天然的D-β羟基丁酸(分别是(S)3-羟基丁酸和(R)3-羟基丁酸)。虽然外消旋1，3-丁二醇作为动物食物中的廉价热量来源已广泛研究过，并且甚至已经在实验上用于人的饮食中(81，101)，但是从长远来看，生成的非天然L-异构体会产生严重毒性，就如在食用非天然的D-乳酸的人中所表现出来的毒性一样(64)。施用非天然L-异构体的一个缺点是，L-异构体会与天然的D-β羟基丁酸竞争运输。因此(R)1，3-丁二醇作为酮体的前体的条件是避免施用或产生不需要的非天然异构体。
已经有人提出将外消旋的1，3-丁二醇的单酯或二酯作为热量来源，并且在猪中试验过(67)。口服一大丸其中有30％的热量是由所述酯产生的食物，可使血液酮体水平最高达到5mM。然而，由于上述原因，不建议使用外消旋的1，3-丁二醇及其异常的(S)3-羟基丁酸的产物。
虽然不建议将外消旋的1，3-丁二醇用于这种制剂，但是(R)1，3-丁二醇的酯可以使用，可以独自使用，或作为乙酰乙酸的酯使用。通过将D-β羟基丁酸单体用例如LiAlH4还原，可以很容易地合成到(R)1，3-丁二醇。(R)1，3-丁二醇在肝脏中被氧化，生成了D-β羟基丁酸，其中肝的氧化还原状态没有明显改变。在大鼠中进行的试验表明，喂外消旋的1，3-丁二醇会使肝脏胞浆中的[NAD-]/[NADH]从1500降到1000(87)。作为比较，施用乙醇使[NAD-]/[NADH]降到约200(106)。
当乙酰乙酸刚制备出来时，其可以用在输液中，在输液中可将其调至正常的生理比例以达到最佳效果(95)。因为生产时通常需要长的保存期限和经过加热灭菌的流体，乙酰乙酸通常以酯的形式提供。这样可以增加其保存期限并且在加热灭菌期间可以提高其稳定性。在血流中，据估计酯酶的活性约为0.1mmol/min/ml，在肝脏中约为15mmol/min/g(68)。除了1，3-丁二醇和乙酰乙酸形成的酯以外，在肠胃外和肠内施用的营养品中，乙酰乙酸的甘油酯也已广泛研究过。据报道，这种制剂能减轻肠萎缩，这是因为肠细胞摄取了大量的乙酰乙酸酯，并且能用于治疗烧伤(85)。
然而，无论是形成乙酰乙酸的1，3-丁二醇还是葡萄糖的前体甘油，都不是氧化还原对D-β羟基丁酸酯/乙酰乙酸还是中的一部分。对于本发明，在最佳条件下，应当提供生理比例的酮体。如果不这样的话，在所有动物中，肝脏就会依据自己线粒体中游离的[NAD-]/[NADH]，来调节酮体的比例。如果提供了异常比例的酮体，很明显就可能产生病理后果。在工作心脏中，将乙酰乙酸作为唯一的底物灌注，就会迅速地引发心力衰竭(99)，与之相反的是，用葡萄糖、乙酰乙酸和D-β羟基丁酸酯的混合物灌注大鼠的心脏，心脏的效力就会由于生理比例的酮体而提高(95)。
既不需要摄取大量的脂质，也不使用能产生生理不相容异构体L-β-羟基丁酸酯的物质的酮体的最佳外源性来源是，酮体自身。然而，本发明也提供了在治疗中用于给药的替代物。
第一个替代物是D-β羟基丁酸的聚酯。天然的D-β羟基丁酸聚酯作为商品销售，从产硷杆菌属eutrophus中得到的分子量为530000的聚合物(Sigma Chemical Co.St.Louis)，或从甜菜中得到的分子量为250000的聚合物(Fluka，瑞士)。细菌产生这种聚合物来作为储备营养源。通过细菌来发酵这些聚合物的方法在二十世纪七十年代，是由联合王国的ICI和比利时的Solvay et Cie开发出来的，当时是作为具有潜在的生物可降解性的用于塞子盖和其它用途的塑料。现在，已经克隆了用于合成聚D-β-羟基丁酸的系统，并且已证实，根据提供给细菌的底物的不同，所产生的聚合物的组成就不同。然而，这些聚合物未能与以塑料为基础的石油竞争。虽然如此，用于合成聚链烷酸酯的基因已经克隆出来了，并且已在多种微生物体(93，102，113)中表达，这种基因使得可以在各种各样的微生物体中，在可变性非常强的条件下来生成聚链烷酸酯。
聚D-β-羟基丁酸随着不同的生物来源而具有多种形式，如味道很轻且没有任何气味的不溶性粉末，适于加到用于口服或通过其它途径给药的组合物中。在血浆和大多数细胞中，能使这类材料中的酯键断裂的酯酶是无所不在的。这些聚合物在体外通过碱水解也很容易裂解，使一系列聚合物最终能生成分子量为104单体，这些单体可通过正常的单羧酸酯载体从肠中运输到门静脉中。或，可用涉及Fluka增进材料的已知方法进行酸水解。
D-β-羟基丁酸聚合物的优选形式是酮体易于被消化和/或被人或动物代谢的低聚体。这些低聚体优选为2-100重复长度，一般是2-20重复长度，最合适的是3-10重复长度。需要认识到的是，可以使用这种低聚体的混合物，其优点是可以获得一定范围的吸收特征。
一旦单体被吸收到血流中，因为肝脏不能代谢酮体，并且只能改变D-β-羟基丁酸/乙酰乙酸的比例，所以酮体就被运输到其能被利用的肝脏外组织中。达到的血液酮体水平不能因为未同时摄入碳水化合物而发生改变，因为在这种情况下存在有生酮饮食。而且，它们可以只作为正常饮食的添加剂，根据所要治疗的疾病，它们以能足以在24小时期间内产生恒定的血液酮体水平，一般是0.3-20mM，优选为2-7.5mM的量提供。当治疗儿童癫痫症时，2mM的血液酮体水平通常认为已足够了。对于阿耳茨海默氏病，可以使血液酮体水平维持在7.5mM，即在男人禁食试验中所达到的水平，以给其中PDH的功能被过量A
β1-42淀粉样肽(77，78)减弱的阿耳茨海默氏病人的脑组织提供代替能量和补充乙酰CoA。
本发明者确定，D-β-羟基丁酸和其与乙酰乙酸的混合物能起神经兴奋剂的作用，例如神经生长兴奋剂和/或轴突和树突生长兴奋剂，这使得可以选择将酮体水平提高到比营养所需的水平要低的程度，以治疗神经变性。
本发明的组合物优选无菌，并且不含有热原，尤其是不含有内毒素。其次，本发明的组合物优选这样配制，即当其作为添加剂加到正常饮食中时，它们是可口的，以改善病人在摄取这些补充剂时的顺应性。低聚体和聚合物通常没有味道和气味。使用制药领域众所周知的技术，D-β-羟基丁酸和其与乙酰乙酸的混合物可以用遮蔽剂包衣，或进行肠包衣以使其在肠中定位释放，或将其装入胶囊中。
因为酮体含有约6卡路里热量/g，因此优选将其它营养成份的量补偿性减少，以避免引起肥胖。
使用酮体或其前体例如D-β-羟基丁酸的聚合物或低聚体或乙酰乙酸酯的特别优点是：
1)它们可以与正常的碳水化合物食物一起吃，而不会削弱其效果，
2)它们不会增加血中VLDL的水平，如含有乳油和人造奶油的食物通常所引起的血VLDL的增加，因此能消除患血管病、脂肪肝和胰腺炎的可能性增加的危险，
3)它们具有很宽的作用范围，能用在多种病人中，包括：用在II型糖尿病人中以防止低血糖症的发作和昏迷，用在阿耳茨海默氏病和其它神经变性病人中以阻止神经细胞例如海马细胞死亡，用在因为脑中葡萄糖载体减少、糖酵解缺损，或所谓的PDH先天缺损的利氏综合征而引起的顽固性癫痫症中。
第二类特别的替代物是D-β-羟基丁酸的乙酰乙酸酯。能提供生理比例，例如1∶1-1∶20，更优选1∶1-1∶10的乙酰乙酸与D-β-羟基丁酸的酯是优选的。具有末端乙酰乙酸残基的D-β-羟基丁酸四聚体是特别优选的。这类物质具有的额外优点是，具有生理比例的D-β-羟基丁酸/乙酰乙酸部分，因此就能消除肝脏必须调节给药营养物的氧化还原状态的负担，不会诱导与过量的醇消耗一起发生的肝脏中[NAD+]/[NADH]的异常还原。随着其长度的增加，聚酯的水溶性递减，但是热稳定性更好。这类聚合物可以例如在乳剂中以口服或非肠道给药，其中非酯化状态的乙酰乙酸是较不优选的，因为其易于自发地脱羧形成丙酮，在室温下其半衰期约为30天。
下面给出能用作酮体前体的聚D-β-羟基丁酸或末端被氧化的聚D-β-羟基丁酸酯的实例。
聚(R)3-羟基丁酸
未端(R) (R)3-羟基未端 (R)3-羟
-3-羟基 丁酰基残基基 丁酸残基
丁酸残基
被氧化的聚(R)3-羟基丁酸
乙酰乙酸酯残基 (R)3-羟基 未端(R)3-羟
丁酰基残基基 丁酸残基
在每一种情况下，n被选择为，对人体或动物体给药后，聚合物和低聚体能容易地被代谢，以提高血液酮体水平。n优选为1-1000的整数，更优选为0-200的整数，然而更优选为1-50的整数，最优选为1-20的整数，特别合适的是3-5的整数。
也可以尝试多种这类物质，包括D-β-羟基丁酸自身的聚酯在内，来寻找具有合适制备特征的物质。这种物质是无味的白色粉末。经过部分碱水解后，可以获得具有不同链长度的聚合物的混合物，这种混合物可以使肠吸收平和，并且可以在24小时期间内维持恒定的血液酮体水平。
治疗可以包括，给病人提供占其热量摄取量一大部分的制成缓释剂型的聚D-β-羟基丁酸酯，以在24小时期间内维持高血液酮体水平，例如0.5-20mM，优选2-7.5mM。也就是说，在给需要这种治疗的未禁食的患者服用所述的化合物后，定义为D-β-羟基丁酸和乙酰乙酸总量的血液酮体水平被提高到0.3-20nM。酮体释放到血液的过程可以用多种技术来限制，例如制成微胶囊，吸收以及通常在多种药物制剂的口服给药中使用的技术。当给药物质不需要在酸性环境下水解时，可以特别利用肠包衣以使药物经过胃在肠中定位释放。当需要一些这类水解时，可以采用未包衣形式。一些形式可包括能将酯裂解来释放酮体的酶，例如在Doi.Microbial Polyester中提到的酶。
静脉输注D-β-羟基丁酸的钠盐已在正常的受试者和各种疾病的病人中进行过，例如正在集中的医疗单位中治疗脓毒病的病人。结果发现其没有毒性，并且能减少葡萄糖游离脂肪酸和甘油的浓度，但对于减少亮氨酸的氧化没有效果。
D-β-羟基丁酸单体是白色、无气味、且具有轻微辛辣或酸味的晶体，其酸味强度比醋或柠檬汁小。其可以配制成大多数食品，例如饮料、布丁、捣碎的蔬菜或惰性填料。D-β-羟基丁酸适于口服，因为其pKa为4.4。其酸性比pKa1为3.1、pKa2为4.8的柠檬酸要弱，比pKa为4.7的乙酸要强一点。
优选在制剂中只使用天然的D-或(R)异构体。因为在实际中不能达到绝对异构体纯度，通常由Sigma，St.Louis MO或Fluka，Ronkonkoma，NY出售的这类商品最适于本发明的应用。市售的D-β-羟基丁酸在Na波长处的旋光度是-25°±1，熔点是43-46℃。D-β-羟基丁酸的钠盐的旋光度是-14.5°，熔点是149-153℃。上述两种市售产品都可以用D-β-羟基丁酸酯脱氢酶(EC 1.1.1.30)通过标准酶法分析来测定(5)。乙酰乙酸可用相同的酶测定(56)。非生理(S)异构体不能用酶法分析测定，但可以用气相色谱质谱法测定(13)。
对于1500卡路里热量的饮食，成年病人每天可以消耗198g酮体。对于相同比例的2000卡路里热量的饮食，成年病人每天可以消耗264g酮体。食用生酮脂质饮食，血液酮体水平能增加到约2mM。食用酮饮食，血液酮体水平会更高，这是因为酮体已经被同等热量的脂肪替代，即1.5g酮/1g脂肪。相应地，血液酮体水平约为3mM，但仍比禁食男人所获得的7.5mM要低。
直接使用酮体有一些优点。首先，直接提供酮体不需要限制碳水化合物，因此能提高饮食制剂的可口性，尤其在通常食用高碳水化合物的民族中更是如此。其次，酮体能被肌肉、心脏和脑组织代谢，但不能被肝脏代谢。因此就避免了形成脂肪肝，而形成脂肪肝是食用生酮饮食的不利副作用。第三，在饮食制剂中可以包含碳水化合物，使得依从机会增加了，并且开辟了治疗其中胰岛素很高使得不能使用已知生酮饮食的II型糖尿病的实用方法。
本发明者已经确定，虽然酮体的任何增加都是可取的，但是酮体优选给药的量是，其足以使血液酮体水平增加到0.5mM-20mM，优选2mM-7.5mM，尤其当希望能防止在疾病例如阿耳茨海默氏病中的脑细胞死亡时，更是如此。虽然已死亡的细胞不能被复活，但是阻止进一步的恶化或至少恢复一些功能是可以预期达到的。
发明内容
因此，本发明的一个方面是，其提供了乙酰乙酸、D-β-羟基丁酸或二者中任一物质的代谢前体在制备具有下述用途的药物或营养补品中的应用：(i)用来增强心脏效力，尤其是利用葡萄糖的效力，(ii)用来提供能源，尤其在治疗糖尿病和抗胰岛素症过程中提供能源或增强身体对胰岛素的反应性，(iii)用来逆转、延缓或阻止与疾病有关的神经细胞的损害或死亡，所述疾病尤其是神经变性病，例如与记忆有关的疾病如阿耳茨海默氏病，癫痫发作或相关疾病如脑病例如CJD和BSE。
术语“其代谢前体”尤其是指，包含1，3-丁二醇、乙酰乙酰基或D-β-羟基丁酸部分的化合物，例如乙酰乙酰基-1，3-丁二醇、乙酰乙酰基-D-β-羟基丁酸酯、和乙酰乙酰基甘油。这类化合物与一元、二元或三元醇形成的酯也包括在内。
本发明的这个方面包括所述化合物作为神经元兴奋剂的用途，它们能例如尤其在神经发生具有严重的临床后果的疾病中，刺激轴突和/或树突在神经细胞中的生长，例如在海马或黑质的神经细胞中的生长。
在糖尿病患者中，使用这些化合物可以维持低的血糖水平，而不用担心发生低血糖并发症。在正常的非糖尿病受试者中，禁食后的血糖水平是80-90mg％(4.4-5mM)，进餐后增加到130mg％(7.2mM)。在糖尿病患者中，“严格控制”糖尿病长期以来都被推荐为阻止血管并发症的方法，但是实际上，患者已发现，因为低血糖发作，饭后很难使血糖水平严格地控制在150mg％(8.3mM)以下。在其血糖水平降到2mM的正常受试者中，会频繁地发生低血糖休克。正如以前所讨论的那样(62，63)，在5mM的血液酮体存在下，当血糖降到1mM以下时，不会有任何神经病学上的症状。
本发明者已确定，给II型糖尿病患者补充酮体能更好地控制血糖水平，因此就能阻止眼睛和肾中的血管发生变化，而眼睛和肾中的血管变化在患糖尿病20年后会发生，并且在糖尿病患者中是导致发病和死亡的主要原因。
当治疗癫痫发作相关疾病，例如通过生酮饮食来治疗的顽固性癫痫时，使用酮体、其聚合物或酯或前体例如丁二醇化合物能改善疗效，这是因为高脂质和碳水化合物被减少或消除。这类病人包括，在脑中葡萄糖载体系统、在糖酵解中、或在PDH自身例如在利氏综合征中有遗传性缺陷的病人。
尤其能用这些药物治疗的疾病包括，涉及PDH阻滞的疾病，头部创伤后发生的疾病，或与供给线粒体的乙酰CoA减少或消除有关的疾病，例如胰岛素休克和低血糖症，在脑中葡萄糖载体或糖酵解酶步骤或丙酮酸运输中有缺陷的疾病。
羟基丁酸优选为非外消旋的D-β-羟基丁酸，更优选的是，其以也能补充乙酰乙酸的形式给药。优选的代谢前体是，当对人体或动物体给药时，能被代谢例如被肝脏代谢，以生成D-β-羟基丁酸和乙酰乙酸中的一个或两个，更优选生成生理比例的D-β-羟基丁酸和乙酰乙酸的前体。特别优选的是聚-D-β-羟基丁酸或乙酰乙酰基-β-羟基丁酸酯低聚体，或它们其中一个或两个的酯。可以使用低级烷基酯如C1-4烷基酯，但是更优选生理可更接受的酯，例如各自的1，3-丁二醇酯，尤其是(R)-1，3-丁二醇酯。最优选的是乙酰乙酰基-三-、四-、和五-D-β-羟基丁酸酯。酯前体包括1，3-丁二醇的酯，优选(R)构型，特别是乙酰乙酸酯，例如乙酰乙酰基甘油。
优选的聚D-β-羟基丁酸酯是具有2-100个重复单元，例如2-20重复单元，最优选2-10个重复单元的低聚体酯。
当本发明的药物或营养品不用长时间贮存就使用时，将其制成液体或固体组合物的形式使用是方便的，其中组合物中含有被羟基取代的羧酸和/或酮，优选两者都含有，当同时含有D-β-羟基丁酸和乙酰乙酸时，其比例优选为约3∶1-5∶1，更优选为约4∶1。
当本发明的药物或营养品含有乙酰乙酸时，优选不长时间贮存或不在40℃以上贮存。乙酰乙酸加热时不稳定，在100℃会很剧烈地分解成丙酮和CO2。在这种情况下，优选通过组合物在体内代谢来生成乙酰乙酸。组合物优选含有乙酰乙酸的酯前体。例如，乙酰乙酸乙酯相对稳定，其沸点是180.8℃。
仍然更优选的是，本发明的药物或营养品含有D-β-羟基丁酸或其酯的乙酰乙酰基酯，或如上所述的D-β-羟基丁酸或其酯低聚体的乙酰乙酰基酯。这样可以补充D-β-羟基丁酸或其酯或其聚合物，例如D-β-羟基丁酸的低聚体，以提供大约优选比例的这两种组分。当酯或聚合物在使用组合物的人或动物的胃中或血浆中代谢时，这种组合物就能提供这两种优选的组分。乙酰乙酰基-D-β-羟基丁酸的(R)1，3-丁二醇酯可能是最优选的，因为直到被代谢或否则被去酯化为止，其亲脂性更强，并且其中的所有构成部分都能转化成所需的酮体。
本发明的第二个方面是，其提供了用于治疗或用作营养品的新的乙酰乙酸酯。这些酯可包括C1-4烷基酯，但最优选的是上述D-β-羟基丁酰基乙酰乙酸酯。
本发明的第三个方面是，其提供了用于治疗的聚-D-β-羟基丁酸酯，尤其是选择其在胃的酸性条件下或在体内通过酯酶的作用能降解的形式。
本发明的第四个方面是，其提供了合成D-β-羟基丁酰基乙酰乙酸酯的方法，包括将乙酰乙酰基卤，例如乙酰乙酰氯，与D-β-羟基丁酸反应。优选通过用乙酰乙酸与活化剂，例如亚硫酰氯反应，以生成酰氯来完成反应。
本发明的第五个方面是，其提供了合成D-β-羟基丁酰基乙酰乙酸酯的方法，包括将D-β-卤代丁酸或其低聚体与乙酰乙酸、其活化形式或双烯酮反应。
本发明的第六个方面是，其提供了D-β-羟基丁酰基乙酰乙酸酯，其生理可接受盐，或其短链或中链一元、二元或三元醇或1，3-丁二醇的酯。
本发明的第七个方面是，其提供了聚-D-β-羟基丁酸和可药用或生理可接受载体的混合物。
本发明的第八个方面是，其提供了组合物，其中含有相互之间的比例为1∶1-20∶1，更优选2∶1-10∶1，最优选3∶1-5∶1的D-β-羟基丁酸和乙酰乙酸，以及药物或生理可接受载体。这些组分的比例优选为约4∶1。这类组合物不是由已经用作药物或食品的血浆、血清或动物或植物组织组成，因此其优选是无菌的并且不含有热原。尤其是，酮体的含量至少占组合物重量的5％，更优选20％或20％以上，最优选50％-100％。组合物可以是口服剂型、肠道外给药剂型，或其它常规的给药剂型。
本发明的第九个方面是，其包括治疗人或动物，以增强其心效力的方法，包括将至少一种在本发明第一到第八个方面使用的物质对人或动物给药。
本发明的第十个方面是，其包括治疗人或动物，以增强其对胰岛素的反应的方法，包括将至少一种在本发明第一到第八个方面使用的物质对人或动物给药。
本发明的第十一个方面是，其包括治疗人或动物，以治疗抗胰岛素症的方法，包括将至少一种在本发明第一到第八个方面使用的物质对人或动物给药。
本说明书中的抗胰岛素症包括抗胰岛素的各种糖尿病，尤其是对胰岛素完全不反应的糖尿病。
本发明的第十二个方面是，其提供了治疗人或动物，以治疗如本发明第一个方面所述的、与神经细胞如脑细胞死亡或损伤有关的疾病，尤其是神经变性病，例如与神经毒性疾病如存在淀粉样蛋白有关的疾病，例如与记忆有关的疾病如阿耳茨海默氏病、或癫痫发作，的方法，包括将至少一种在本发明第一到第八个方面使用的物质对人或动物给药。
本发明的第九个到第十二个方面中优选的方法使用本发明优选的酮和聚酸和聚酯。
制备聚D-β-羟基丁酸的方法在本申请中没有具体要求保护，因为这些方法在本领域中是已知的。例如，Shang等人(1949)Appli.Environ.Microbial.60：1198-1205。这类聚合物可从Fluka ChemicalCo.P1082，cat#81329，1993-94980.Second St.Ronkonkoma NY11779-7238，800 358 5287处购得。
使用本发明的生物可利用聚合物的特别优点包括，减少必须与其一起给药的相反离子例如钠离子的量。减少钠负荷对于健康状况不好的病人特别有利。生物可利用表示，这些物质可以被身体利用以产生D-β-羟基丁酸、乙酰乙酸两种物质中的至少一种，或其以上述生理比例存在的混合物。
用于治疗神经变性病例如阿耳茨海默氏病和帕金森氏综合征的酮体的用量是，能优选将血液酮体水平提高到0.5mM-20mM，例如上述的2mM-7.5mM的量。本发明者估计，为了达到上述血液酮体水平，每一病人每天可能需要200-300g(0.5磅)酮体。当治疗是通过维持细胞抗神经毒害作用进行时，这样血液酮体应维持较高水平，例如2-7.5mM。当治疗是依赖于D-β-羟基丁酸所产生的神经刺激因子作用进行时，酮体给药的量可以低一些，例如能提供0.2-4mM血液酮体水平的量，但是对于这种疾病或其它疾病，用量当然可以更多一些。
需要认识到的是，对于神经变性病例如阿耳茨海默氏病的治疗，当确定出病人身上导致发展成这种疾病的因素后，再马上进行治疗将是最有效的。因此，当治疗阿耳茨海默氏病时，得到与一种或多种下述病因有关的阳性测定结果时，再进行治疗是最有效的：(i)在21位染色体上，淀粉样蛋白前体的基因发生突变，(ii)在14位染色体上，早老基因发生突变，(iii)存在载脂蛋白E的同种型。当然，表明阿耳茨海默氏病病因的其它测试也是适用的。
得到这种阳性测定结果后，通过用几种方法中的一种方法，将酮体D-β-羟基丁酸和乙酰乙酸在病人的血液或血浆中的总浓度提高到1.5-10mM，优选2-8mM，就能阻止记忆丧失和/或神经机能障碍的发展。优选让病人食用含有足够量D-β-羟基丁酸，其可代谢聚合物，其乙酰乙酸酯或其前体(R)1，3-丁二醇和其乙酰乙酸酯，例如乙酰乙酰基甘油的饮食，或将酮体D-β-羟基丁酸和乙酰乙酸对病人进行静脉内或动脉内给药。所有上述有机物质可选择性地以其盐或酯的形式使用。典型的生理可接受盐的实例选自钠盐、钾盐、镁盐、与L-赖氨酸和L-精氨酸成的盐，或例如多种复盐，例如其甲基葡糖氨盐。酯是如前面本发明其它方面所述的酯。
本发明还提供了通过合适的饮食控制而提供本发明的酮体。因此本发明的这个方面提供了在人或动物中治疗本发明第九个到第十二个方面所述的一种或多种疾病的方法，包括下面两种方法中的一种：(i)让个体完全禁食，和(ii)让个体食用生酮饮食，例如含有60-80％重量的脂质、20％或20％以下重量的碳水化合物的饮食。
治疗癫痫发作，例如癫痫时，通过口服或由肠内途径给予上述化合物，饮食可任意地包括摄取碳水化合物。
除了生酮饮食，本发明所有治疗方法的改进之处都在于，食入大量的碳水化合物不会导致血液酮体水平下降，避免了食入大量脂质，而食入大量脂质会促进肝脏合成脂肪酸和胆固醇，从而引起血管病。
需要认识到的是，用本发明的治疗方法和组合物以及化合物也可以治疗低血糖脑机能障碍。与本发明治疗方法有关的另一特征是，通常能改善肌肉功能。
大量相当廉价或可能廉价的、能生成(R)-3-羟基丁酸的原料(参见Microbial Polyester Yoshiharu Doi.ISBN 0-89573-746-9章1.1，3.2和8)，因为其易于利用，所以有助于基于本发明的食品和药物来提供酮体。可利用能插入生成食品微生物体内的基因来提供生成食品例如酸乳和干酪的方法，而酸乳和干酪中富含有聚-(R)-3-羟基丁酸，或被能裂解这类聚合物的酶裂解后所生成的其单体化合物(参见Doi.第8章)。
具体实施方式
下面通过下述附图和实验实施例来进一步描述本发明，这仅是列举性的。本领域技术人员根据本发明，能想到落在本发明范围内的其它实施方案。
附图
图1显示了通过管饲法将(R)-3-羟基丁酸，如实施例1中所制备的此化合物的低聚体，以及如实施例2中所制备的其乙酰乙酰基单体给药后的不同时间内，血中(R)-3-羟基丁酸的水平。
实施例
实施例1
(R)-3-羟基丁酸(D-β-羟基丁酸)低聚体的制备
将(R)-3-羟基丁酸(Fluka-5.0g∶0.048摩尔)、对甲苯磺酸(0.025g)和苯(100ml)在迪安-斯达克分水器装置中回流搅拌24小时。将反应混合物冷却，在真空内(0.5mm Hg)将苯蒸去。获得了4.4g无色油状物，取出20mg样本转化成其甲酯，以用NMR测定其重复单体的数目。这些实验表明，产物是重复单元的平均数目为3.75的D-β-羟基丁酸低聚体混合物，主要是三聚体、四聚体和五聚体的混合物，其中四聚体的含量最多。产物混合物能溶在1当量的氢氧化钠溶液中。
实施例2
制备(R)-3-羟基丁酸低聚体的乙酰乙酰基酯
将另一批得自实施例1的无色油状物(4.5g)与双烯酮(3.8g)和乙酸钠(0.045g)在氮气流下于60℃加热1小时。再加入一些双烯酮(3.8g)，并将反应再加热1小时，冷却，用乙醚稀释，用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠(5×100ml)萃取。合并萃取液，用乙醚洗涤，然后用浓盐酸酸化(滴加)。用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，接下来用硫酸镁干燥，在真空下蒸发。获得了黄色固体/油混合物(7.6g)，在硅柱上进行色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱，得到了亮琥珀色油状产物。分离到了流动速度较快的杂质(1.6g)，将其用四氯化碳/甲醇(99∶1)再走一次分离柱，回收到了0.8g油状物，通过NMR和质谱分析表明，其是所要的乙酰乙酰化的D-β-羟基丁酸低聚体。产物混合物在二氯甲烷/甲醇(90∶1)中的Rf是0.44，能溶在1当量的氢氧化钠溶液中。实施例1和实施例2的产物都易于通过制备HPLC分离成单独组分。
实施例3
将D-β-羟基丁酸、D-β-羟基丁酸的低聚体和乙酰乙酰基D-β-羟基丁酸低聚体对大鼠口服给药
按照下述方法，研究口服给药D-β-羟基丁酸和实施例1和2中的低聚体对于提高血液酮体体水平的能力。将大鼠禁食过夜，然后将用甲基葡糖胺将PH调至7.74的4M D-β-羟基丁酸以100μl/100g体重的剂量对大鼠管饲给药。使用《分析生物化学》(Anal.Biochem.)131，p478-482(1983)中的NAD+/EDTA分析方法，测定血中D-β-羟基丁酸的水平。将1.0ml用2-氨基-2-甲基丙醇(100mM PH 9.9，0.094g/10ml)、NAD+(30mM，0.199g/10ml)和EDTA(4mM，0.015g/10ml)制成的溶液、和4μl样本或D-β-羟基丁酸对照加到各个比色杯中。
因为大鼠已经禁食了一段时间，因此D-β-羟基丁酸的最初水平已比0.1mM的进食状态下水平有提高。然而，在每一实验例中，D-β-羟基丁酸在血清中的水平都一致性地增加了1-3.2mM。
用2M的、如实施例1和2所述的D-β-羟基丁酸低聚体的混合物和其乙酰乙酰基酯的混合物的溶液重复上述实验过程。D-β-羟基丁酸低聚体(附图1中19/1)和其乙酰乙酰基酯(附图1中20/4)都用甲基葡糖胺将PH调至7.6，并且使用上述分析方法测定血中D-β-羟基丁酸的水平。结果显示，在管饲给药后的第60和120分钟，血清中D-β-羟基丁酸的水平都增加了0.5-1.2mM。这些结果证实，口服给药本发明的D-β-羟基丁酸和其前体，在给药后几小时期间内，能使血液酮体水平提高很多。
需注意的是，寡聚酯19/1和20/4，虽然不能使血液酮体水平增加到其单体所能使其增加的程度，但能使高血液酮体水平维持更长时间，因此适于以比其单体要低的频率给药。
实施例4
表2.使用酮体、其酯或聚合物的含有1500卡路里热量的生酮饮食的
样本。假定酮含有6千卡热量/g，脂肪含有9千卡热量/g，碳水化合物和蛋白含有4千卡热量/g。酮已经被替代以给出等量热量。
量(g) 脂肪(g) 蛋白质(g) 糖(g) 酮(g)
早餐
鸡蛋 32 4 4
苹果汁 70 7
酮 66 66
脱脂乳 92 0 2 3
早餐的总量 4 6 10 66
午餐
瘦牛肉 12 1.75 3.5
烹调好的胡萝卜 45 0.6 3
罐头梨 40 4
酮 69.75 69.75
脱脂乳 92 2 3
午餐的总量 1.75 6.1 10 69.75
晚餐
牛肉香肠 22.5 6 3
烹调好的花椰菜 50 1 2
西瓜 75 5
酮 62.25 62.25
脱脂乳 92 2 3
晚餐的总量 6 6 10 62.25
每天的总量 11.75 18.1 30 198
实施例5
提高血中D-β-羟基丁酸的水平对整个脑GABA水平的影响
为了评定提高血中D-β-羟基丁酸的水平对整个脑GABA水平的影响，并且因此提供，目标是提高血液酮体水平的、用酮体或其前体进行治疗的抗癫痫作用的方法，用如实施例3所述的D-β-羟基丁酸给药后，将整个大鼠脑在设定的时间冷冻。用标准HPLC技术测定GABA，并用标准蛋白分析法测定相关蛋白含量。在t＝0时，GABA水平为191pmol/μg蛋白，而在第120分钟时，则增加到466pmol/μg蛋白，这证明其具有抗癫痫能力。
实施例6
方法
培养基和化学试剂
在第0天到第4天使用的、不含有血清的培养基中含有Neurobasal培养基，其中Neurobasal培养基具有下列加入到其中的稀释了50倍的B27补充物(Life Technology，Gaithersburg，MD)：0.5mM L-谷酰胺、25μM L-谷氨酸钠、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。第4天后，使用含有5μM胰岛素、30nM 1-甲状腺素、20nM黄体酮、30nM亚硒酸钠、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM/F12培养基。
海马微岛培养物
在第18天，从Wistar胚胎中分离出原海马组织，通过在吸移管中轻微搅动来使其分散。把悬浮液在1500×g条件下离心10分钟，弃去上清液。制备含有0.4-0.5×106个细胞/ml的新培养基。用吸移管将10μl此悬浮液置于涂有聚D-赖氨酸的培养孔的中央，把培养皿在38℃培养4小时，然后加入400μl新鲜的Neurobasal培养基。培养2天后，将一半培养基换成新鲜培养基，再继续培养2天。第4天后，将培养基换成含有5μM胰岛素、30nM 1-甲状腺素、20nM黄体酮、30nM亚硒酸钠、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM/F12培养基。将培养孔分成4组，一半培养孔加入D-β-羟基丁酸钠至终浓度为8mM，另一半培养孔加入5nM β1-42淀粉样蛋白(Sigma)。2天后(第8天)，把这些培养基交换，在第10天，将细胞固定，用抗MAP2(BoehringerManheim，Indianapolis IN)给视神经元细胞着色，用波形蛋白和GFAP(Boehringer)给神经胶质细胞着色。
结果
细胞计数
向培养物中加入D-β-羟基丁酸使得每微岛(microisland)神经元细胞数目从平均30增加到平均70。向培养物中加入5nM β1-42淀粉样蛋白使得每微岛细胞数目从平均70减少到平均30，这证实了Hoshi等人以前的观察结果，即β1-42淀粉样蛋白对海马神经元有毒性。向含有β1-42淀粉样蛋白的培养物中加入D-β-羟基丁酸使得每微岛神经元细胞数目从平均30增加到平均70。从这些数据中我们可以推断，向其主要的营养物是葡萄糖、丙酮酸酯或盐和L-谷酰胺的培养物中加入底物水平量的D-β-羟基丁酸，能减慢培养物中细胞死亡的速度。我们还可以推断，D-β-羟基丁酸能降低由在培养物中加入β1-42淀粉样蛋白所引起的增加了的海马细胞死亡速度。
我们观察到，无论β1-42淀粉样蛋白存在与否，D-β-羟基丁酸的存在使树状分枝的数目和轴突的长度都增加了。这是其具有类似于神经生长因子性能的象征。
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Claims (5)
1.D-β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的代谢前体或其生理可接受的盐在生产用于治疗患者的糖尿病或胰岛素抗性状态的药物中的用途，其中所述代谢前体选自由下述化合物组成的组：
具有2-100重复长度的D-β-羟基丁酸低聚体；
具有2-100重复长度的D-β-羟基丁酸低聚体的乙酰乙酸酯；
具有2-100重复长度的D-β-羟基丁酸低聚体的(R)-1，3-丁二醇酯或甘油酯；
D-β-羟基丁酸的乙酰乙酸酯；以及
D-β-羟基丁酸的(R)-1，3-丁二醇酯或甘油酯。
2.如权利要求1中所述的用途，其中在给需要这种治疗的未禁食的患者服用所述的化合物后，定义为D-β-羟基丁酸和乙酰乙酸总量的血液酮体水平被提高到0.3-20nM。
3.如权利要求中1所述的用途，其中所述代谢前体选自以下通式所示的化合物
或其生理可接受的盐或其(R)-1，3-丁二醇酯或甘油酯，
其中在每种情况下选择n，使得所述低聚体具有2-100重复长度。
4.如权利要求3所述的用途，其中n是1-5的整数。
5.如权利要求1中所述的用途，其中在血液中产生的酮体水平是D-β-羟基丁酸与乙酰乙酸的比例为1∶1-20∶1。
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