BRPI0619905A2

BRPI0619905A2 - composições e métodos para conservar função cerebral

Info

Publication number: BRPI0619905A2
Application number: BRPI0619905-4A
Authority: BR
Inventors: Brian Larson; Samuel T Henderson; Matthew A Roberts
Original assignee: Nestec Sa
Priority date: 2005-12-15
Filing date: 2006-12-15
Publication date: 2011-10-25
Also published as: RU2437656C2; CA2632550A1; CN101405054A; CN101405054B; JP5537809B2; PL1988971T3; CA2632550C; JP2009524587A; EP1988971B1; TR201807470T4; WO2007070701A2; WO2007070701A3; RU2008128859A; HUE037129T2; ZA200806111B; MX2008007517A; AU2006326040B2; EP1988971A2; AU2006326040A1; ES2665744T3

Abstract

COMPOSIçõES E MéTODOS PARA CONSERVAR FUNçãO CEREBRAL. As composições e os métodos de prevenção, a redução ou o adiamento do declínio em uma ou mais entre a função cognitiva, a função motora, a função vascular cerebral ou o comportamento em animais, animais particularmente geriátricos, são divulgados. As composições e os métodos utilizam triglicerídios de cadeia média.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA CONSERVAR FUNÇÃO CEREBRAL".

CAMPO DA PRESENTE INVENÇÃO

A presente invenção refere-se à nutrição de mamíferos e aos efeitos da mesma sobre a função cognitiva, o comportamento e a fisiologia cerebral. Especialmente, a presente invenção utiliza triglicerídios de cadeia média, administrados como parte de um regime alimentar de longo prazo, para conservar ou melhorar a aprendizagem, a atenção, o desempenho mo- tor, a função vascular cerebral, o comportamento social e aumentar níveis de atividade, particularmente em animais idosos.

ANTECEDENTES DA PRESENTE INVENÇÃO

Várias publicações, incluindo patentes, pedidos publicados, arti- gos técnicos e artigos escolares são citados em todas as partes do presente Relatório Descritivo. Cada uma dessas publicações aqui citadas é incorpo- rada aqui pela referência, em sua totalidade. As citações completas de pu- blicações não inteiramente citadas dentro do presente Relatório Descritivo são apresentadas ao final do presente Relatório Descritivo.

O distúrbio cognitivo, o declínio progressivo na função cognitiva, as modificações na morfologia cerebral e as modificações na função vascu- lar cerebral são comumente observados durante o envelhecimento ou em indivíduos já idosos. O distúrbio cognitivo relacionado à idade ou associado com a idade pode se manifestar de muitos modos e pode incluir a perda de memória a curto prazo, a redução da capacidade de aprender ou da taxa de aprendizagem, a redução da atenção, a redução do desempenho motor, e/ou demência, entre outros indícios. Em alguns casos, é desconhecida uma etiologia específica de tal declínio cognitivo, enquanto em outros casos, o distúrbio cognitivo se origina do o início ou da progressão de doenças, dis- túrbios ou síndromes reconhecidas, por exemplo, o Mal de Alzheimer (AD).

O declínio cognitivo associado com a idade é distinguível e pode ocorrer in- dependentemente do AD.

A fonte de energia primária do cérebro de mamíferos saudáveis é a glicose. O declínio cognitivo relacionado à idade foi correlacionado com o metabolismo prejudicado da glicose. (Finch CE et al, 1997). O metabolismo prejudicado da glicose pode produzir um déficit de energia no cérebro que pode resultar na perda neuronial e em modificações morfológicas no cére- bro. (Hoyer S., 1990).

O metabolismo prejudicado da glicose pode diminuir a capacida- de de células de se restaurarem e de resistirem aos danos oxidativos (Mun- ch G et al., 1998). A conseqüente perda neuronial e as anormalidades mor- fológicas parecem contribuir para a capacidade mental reduzida nos idosos.

Os pacientes de Alzheimer também expõem um metabolismo reduzido da glicose e estudos por tomografias de emissão de positrons mos- traram níveis reduzidos da glicose cerebral (Drzezga A et al., 2005; e, Small GW et al., 2000). Embora os mecanismos exatos que são a razão da redu- ção nos níveis de glicose e do metabolismo da glicose não sejam totalmente compreendidos, determinados eventos neuropatológicos, tais como o es- tresse oxidativo, a morte de célula neuronial e os níveis reduzidos de acetil- colina, de ATP e de colesterol, foram todos correlacionados com a energia reduzida e a redução do metabolismo da glicose no cérebro. (Swaab et al., 1998).

Em adição aos efeitos das modificações no metabolismo da gli- cose, de acordo com uma hipótese, uma redução do fluxo de sangue setorial ao cérebro contribui para declínio cognitivo e para a demência nos seres humanos (Wardlaw JM et al., 2003). O volume de sangue cerebral setorial é afetado pela idade do ser humano e pelo estágio da demência (Split A etal., 2005; e, Petrella JR et al., 1998).

Embora se entenda que a glicose é a fonte de energia primária do cérebro dos mamíferos, conhecia-se há muito tempo que em períodos de jejum prolongado ou de deficiência de carboidrato, os corpos de cetona po- dem servir como uma fonte de energia alternativa para o cérebro. Os corpos de cetona, incluindo a acetona, o acetoacetato, o β-hidroxibutirato, podem ser prontamente usados pela mitocôndria para a geração de ATP e podem exercer um efeito protetor sobre neurônios vs os danos causados pelos radi- cais livres (Vanltallie TB et al., 2003). Os corpos de cetona foram propostos para utilização em pacien- tes de AD. (Reger MA et ai, 2004; Vanltallie TB et.al, 2003; e as Patentes Norte-americanas Ns US 6.323.237 e US 6.316.038). Os corpos de cetona foram usados para o tratamento de o Mal de Alzheimer e a demência. Por exemplo, as Patentes Norte-americanas Ne US 6.323.237 e US 6.316.038 descrevem o uso corpos de cetona e de precursores metabólicos corpos de cetona para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos.

Os triglicerídios de cadeia média (MCTs), são compostos de ca- deias de ácidos graxos esterificados a uma cadeia principal glicerol. Os MCT, sob algumas condições fisiológicas, são metabolizados a corpos de cetona no fígado. Entretanto, os MCT devem sofrer um processamento me- tabólico antes da sua conversão a corpos de cetona. Depois da ingestão, os ácidos graxos esterificados são clivados do MCT por lipases, tais como as lipases pancreáticas e gastrointestinais, os ácidos graxos de cadeia média liberados são transportados como ácidos graxos livres através da veia porta para o fígado. Os ácidos graxos de cadeia média não são incorporados em quilomícrons como são os ácidos graxos de cadeia mais longa. No fígado, os ácidos graxos de cadeia média são oxidados para formar a acetil-CoA. Conseqüentemente, os corpos de cetona produzidos a partir dos MCT podem fornecer uma fonte alternativa de energia para complementar o déficit de ener- gia em células neuroniais nos pacientes de Alzheimer (Reger MA et ai, 2004). Mas diferentemente dos ésteres cetônicos descritos nas Patentes Norte- americanas precedentes (Patentes Norte-americanas Ns US 6.323.237 e US 6.316.038), que são os equivalentes metabólicos dos corpos de cetona (por e- xemplo, polímeros de β-hidroxibutirato e semelhantes) e que podem ser dire- tamente convertidos em corpos de cetona, os MCT não podem ser conside- rados como equivalentes metabólicos dos corpos de cetona porque a inges- tão de MCT nem sempre leva à produção corpos de cetona. Além disso, os MCT são convertidos em corpos de cetona pela condensação de duas molé- cuias de acetil-CoA, cada uma das quais podendo ser originada de várias fontes.

Os modelos animais relacionados com o distúrbio cognitivo facili- tam muito o estudo de tais condições incluindo as suas fisiologia, neurologia, anatomia e patologia. Os cães fornecem um modelo útil, pois eles demons- tram um modelo variável do declínio cognitivo da aprendizagem e da memó- ria, associado com a idade, em função da tarefa cognitiva (Adams B et ai, 2000a; Chan ADF et ai, 2002; Su M-Y et ai, 1998; e, Tapp PD et ai, 2003). Muito embora o estudo de tal declínio em cães, como animais de companhi- a, seja útil pelo seu próprio valor, o fato do declínio observado refletindo a idade poder ser relacionado aos declínios cognitivos observados em seres humanos (Adams B et ai 2000b) torna tais estudos ainda mais valiosos. Os cães também experimentam a redução relacionada com a idade das taxas metabólicas cerebrais setoriais da glicose (London ED et ai, 1983). Os cães expõem modificações dependentes da idade no volume setorial de sangue cerebral e na permeabilidade da barreira de sangue do cérebro que podem estar relacionadas com as modificações na cognição, na estrutura cerebral e nas neuro patologias dependentes da idade (Tapp PD et ai, 2005; e, Su MY, 1998). Cães idosos desenvolvem uma neuropatologia que está relacionada com sucesso com aquela observada tanto em seres humanos idosos como em pacientes com AD, tal como a proteína beta amilóide (Cotman CW e Berchtold, 2002; e Cummings BJ et al., 1996). Contudo, os cães não de- monstram cada um dos sintomas característicos do AD, especialmente, não foram observados os entrelaçamentos neurofibrilares contendo tau (Dimako- poulos AC et al., 2002). Por isso, a condição em cães é diferenciada e refe- rida como a Síndrome de Disfunção Cognitiva Canina (CCDS).

Tanto os cães com envelhecimento saudável como os cães ge- riátricos, bem como os diagnosticados com CCDS, podem se apresentar clinicamente com distúrbio cognitivo progressivo e modificações neuropatológi- cas (London ED et ai, 1983). Além disso, tanto os cães idosos/geriátricos co- mo os diagnosticados com CCDS expõem vários distúrbios comportamen- tais. Por exemplo, eles podem não responder ao seu nome ou ordens famili- ares, podem se ver perdidos ou confusos até no meio familiar, podem não saudar mais ou não responder mais aos seus donos ou visitantes, podem mostrar uma atividade diurna diminuída, podem andar em círculos, podem evitar o afeto e podem perder o controle sobre a bexiga ou os intestinos.

Há assim uma necessidade na técnica para o desenvolvimento de composições e métodos para o tratamento e/ou a prevenção do distúrbio cognitivo, particularmente o envelhecimento em animais ou animais geriátri- cos e em animais que estejam sofrendo de sintomas semelhantes aos da CCDS. Em caso de animais de companhia, tal terapia seria útil para melho- rar a qualidade total de vida, melhorar a satisfação do dono e melhorar os vínculos entre o animal de companhia e o seu dono.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um aspecto da presente invenção apresenta uma composição compreendendo triglicerídios de cadeia média (MCTs), em uma quantidade eficaz para a prevenção, a redução ou o adiamento do declínio em uma ou em várias das funções cognitivas, no desempenho motor, na função vascular cerebral ou no comportamento de um mamífero idoso, por exemplo, um mamífero que tenha atingido pelo menos 50 % da sua expectativa de vida, em que a dita composição aumenta a concentração de pelo menos um corpo de cetona na circulação do mamífero.

Os MCT tipicamente possuem a fórmula:

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em que o R1, R2 e R3 estão esterificados à cadeia principal glicerol e são cada um ácidos graxos independentes possuindo de 5 a 12 átomos de car- bono. Em alguns exemplos, mais do que aproximadamente 95 % de R1, R2 e R3 possuem 8 átomos de carbono de comprimento. Os restantes R1, R2 e R3 podem ser ácidos graxos com 6 átomos de carbono ou com 10 átomos de carbono. Em determinadas modalidades, a composição compreende pelo menos de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % de MCT com base no peso seco. A composição acima mencionada pode ser uma compo- sição alimentícia, também compreendendo com base no peso seco, um teor de proteínas de aproximadamente 15% a aproximadamente 50%, um teor de gorduras de aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, um teor de cinzas de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% e possuindo um teor de umidade de aproximadamente 5% a aproximadamente 20%. A composição pode ser formulada para o consumo por qualquer mamífero. Em determinadas modalidades, o mamífero não é um ser humano e em modali- dades específicas o mamífero é um animal de companhia. Os exemplos de modalidades apresentam composições formuladas para o consumo por um cão ou um gato. Em outras modalidades, o mamífero é um ser humano.

A composição pode ser formulada para a administração a um mamífero idoso saudável. Em determinadas modalidades, o mamífero pos- sui um fenótipo associado com um distúrbio cognitivo relacionado com a i- dade. Tal fenótipo pode incluir uma ou mais dentre redução da capacidade de se recordar, de perda da memória de curto prazo, taxa de aprendizagem reduzida, redução da capacidade de aprendizagem, redução da capacidade de resolver problemas, redução da duração da atenção, redução do desem- penho motor, aumento da confusão ou demência, comparando com um ma- mífero de controle não possuindo o fenótipo.

Outro aspecto do método relacionado com a presente invenção de prevenção, a redução ou o adiamento do declínio de pelo menos uma função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou o comporta- mento, em um mamífero idoso compreendendo as etapas de: (1) identifica- ção de um mamífero idoso possuindo, ou estando em risco de possuir, a redução em pelo menos uma função cognitiva, função motora, função vascu- lar cerebral ou no comportamento; e (2) administração ao mamífero em uma base regular de longa duração de uma composição compreendendo triglice- rídios de cadeia média (MCTs), tal como descrito acima, em uma quantidade eficaz para impedir, reduzir ou atrasar o declínio de pelo menos uma função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou o comportamento no mamífero em que a composição aumenta a concentração de pelo menos um corpo de cetona na circulação do mamífero. Em determinados exemplos, o método também compreende a etapa de controlar as concentrações corpos de cetona no mamífero. Em determinadas modalidades, a quantidade de cada composto entre β-hidroxibutirato, acetoacetato e acetona é dosada no sangue do mamífero.

Em uma outra modalidade, a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir a concentração no sangue do mamí- fero de um ou mais entre alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, Iipopro- teínas totais, ácidos graxos insaturados ou VLDL. Em uma modalidade em particular, cada um dos compostos alanina, aminoácidos de cadeia ramifica- da, lipoproteínas totais, ácidos graxos insaturados e VLDL são reduzidos no sangue do mamífero.

Em ainda outra modalidade, a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para elevar uma concentração no sangue do mamífero de um ou mais entre glutamina, fenilalanina, HDL ou citrato. Em uma modalidade em particular, a quantidade de cada composto entre gluta- mina, fenilalanina, HDL e citrato é dosada no sangue do animal.

Em uma outra modalidade, a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar o fluxo de sangue ao cérebro. Adi- cionalmente ou alternativamente, a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar a integridade da barreira de sangue do cérebro.

Em uma outra modalidade, a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir o nitrogênio da uréia no sangue ou reduzir a degradação de proteínas. Em uma outra modalidade, a composi- ção compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir a quanti- dade ou a atividade da alanina aminotransferase.

De acordo com esse aspecto da presente invenção, a composi- ção administrada ao mamífero pode ser um alimento para animais de esti- mação, um suplemento alimentar ou um produto alimentício formulado para o consumo humano. Em determinadas modalidades, o animal mamífero é um animal não humano. Em modalidades particulares, o animal é um animal de companhia, tal como um cão ou um gato. Em determinada modalidade, a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar o comportamento social dos animais de companhia.

Em uma modalidade, o método acima descrito solicita a adminis- tração de uma composição compreendendo entre aproximadamente 1 % e aproximadamente 30 % de MCT com base no peso seco. A composição é administrada em uma base regular que, em uma modalidade, é administrada pelo menos uma vez diariamente. Em determinadas modalidades, a compo- sição é administrada como parte de um regime alimentar diário durante pelo menos aproximadamente uma semana ou pelo menos aproximadamente um mês ou pelo menos aproximadamente três meses ou por mais tempo, até o tempo total de vida do mamífero.

Outro aspecto do método relacionado com a presente invenção de prevenção, a redução ou o adiamento do declínio de pelo menos uma função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou o comporta- mento, em um mamífero idoso compreendendo as etapas de: (1) identifica- ção de um mamífero idoso não possuindo uma doença de deficiência cogni- tiva relacionada com a idade; e (2) administração ao mamífero em uma base regular de longa duração de uma composição compreendendo triglicerídios de cadeia média (MCTs), tal como descrito acima, em uma quantidade efi- caz para impedir, reduzir ou atrasar o declínio de pelo menos uma entre a função cognitiva, a função motora, a função vascular cerebral ou o compor- tamento no mamífero, (3) medição da concentração de pelo menos um cor- po de cetona e pelo menos uma entre os função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou o comportamento no mamífero pelo menos peri- odicamente pela duração da etapa de administração; (4) comparação de pelo menos uma concentração de corpo de cetona e da medida da função cognitiva, da função motora, da função vascular cerebral ou do comporta- mento em relação ao de um animal de controle que não esteja recebendo a composição administrada; e (5) correlação entre a concentração de corpo de cetona com a medida da função cognitiva, da função motora, da função vas- cular cerebral ou do comportamento, estabelecendo, por meio disso, a pre- venção, a redução ou o atraso do declínio de pelo menos uma entre a fun- ção cognitiva, a função motora, a função vascular cerebral ou o comporta- mento como um resultado da administração da presente composição.

Em determinadas modalidades, a quantidade de cada composto entre β-hidroxibutirato, acetoacetato e acetona é dosada no sangue do ma- mífero.

Em uma outra modalidade, a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir a concentração no sangue do mamí- fero de um ou mais entre alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, Iipopro- teínas totais, ácidos graxos insaturados ou VLDL. Em uma modalidade em particular, cada um dos compostos alanina, aminoácidos de cadeia ramifica- da, Iipoproteínas totais, ácidos graxos insaturados e VLDL são reduzidos no sangue do mamífero.

Em ainda outra modalidade, a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para elevar uma concentração no sangue do mamífero de um ou mais entre glutamina, fenilalanina, HDL ou citrato. Em uma modalidade em particular, a quantidade de cada um entre glutamina, fenilalanina, HDL e citrato é dosada no sangue do animal.

Em uma outra modalidade, a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar o fluxo de sangue no cérebro. Adi- cionalmente ou alternativamente, a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar a integridade da barreira de sangue do cérebro.

Em uma modalidade, o método acima descrito solicita a adminis- tração de uma composição compreendendo entre aproximadamente 1 % e aproximadamente 30 % de MCT com base no peso seco. A composição é administrada em uma base regular, que, em uma modalidade, é administra- da pelo menos uma vez diariamente. Em determinadas modalidades, a composição é administrada como parte de um regime alimentar diário duran- te pelo menos aproximadamente uma semana ou pelo menos aproximada- mente um mês ou pelo menos aproximadamente três meses ou por mais tempo, até o tempo total de vida do mamífero.

Um método para prevenção, a redução ou o adiamento do declí- nio de pelo menos uma função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou comportamento em uma população de mamíferos idosos saudá- veis compreendendo as etapas de: (1) identificação de uma população de mamíferos idosos saudáveis não possuindo nenhum distúrbio cognitivo rela- cionado com a idade; (2) divisão da população em pelo menos um grupo de controle e um ou vários grupos de teste (3) a formulação de pelo menos um sistema de liberação em base alimentícia para liberar uma composição com- preendendo triglicerídios de cadeia média (MCTs), tal como descrito acima, em uma quantidade eficaz para elevar e manter um nível elevado corpos de cetona no sangue de um mamífero individual, em que, em uma base regular extensa, cado conjunto de teste recebe uma formulação liberando uma com- posição compreendendo os MCT e o grupo de controle não recebendo ne- nhuma composição compreendendo os MCTs; (4) comparação de pelo me- nos uma entre a função cognitiva, a função motora, a função vascular cere- bral ou o comportamento nos grupos de teste e de controle; (5) determina- ção de qual dos sistemas de liberação baseados na dieta alimentar para a liberação da composição compreendendo os MCT foi eficaz na prevenção, na redução, no atraso do declínio de pelo menos uma entre a função cogniti- va, a função motora, a função vascular cerebral ou o comportamento; e (6) administração do sistema de liberação em base alimentícia determinado na etapa (e) a uma população de mamíferos idosos, evitando assim, a redução, o atraso do declínio de pelo menos uma função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou o comportamento. Tal como descrito aqui em maiores detalhes, a base regular extensa pode se estender por um período de pelo menos uma semana até um ano ou mais longo. Em determinadas modalidades, a quantidade de cada composto entre β-hidroxibutirato, aceto- acetato e acetona é dosada no sangue do mamífero.

Em uma outra modalidade, a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir a concentração no sangue de um mamífero de um ou mais entre alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, lipoproteínas totais, ácidos graxos insaturados ou VLDL. Em uma modalida- de em particular, cada um dos compostos alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, lipoproteínas totais, ácidos graxos insaturados e VLDL são redu- zidos no sangue do mamífero.

Em uma modalidade, o método acima descrito solicita a adminis- tração de uma composição compreendendo entre aproximadamente 1 % e aproximadamente 30 % de MCT com base no peso seco. A composição é administrada em uma base regular, que, em uma modalidade, é administra- da pelo menos uma vez diariamente. Em determinadas modalidades, a composição é administrada como parte de um regime alimentar diário duran- te pelo menos aproximadamente uma semana ou pelo menos aproximada- mente um mês ou pelo menos aproximadamente três meses até pelo menos aproximadamente a duração de um ano, estendendo-se pela duração da vida do mamífero.

Outras características e as vantagens da presente invenção se tornarão evidentes em relação aos desenhos, em relação à descrição deta- lhada e aos exemplos que se seguem.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1: Variação da Concentração Média Circulante de BHB em Relação ao Tempo.

Um gráfico das concentrações de BHB no sangue (pmol/litro) em relação ao tempo durante o estudo. Os símbolos representam os seguintes grupos de tratamento: círculos escuros = grupo de controle (0 g MCT/kg pe- so corporal/dia); círculos claros = 1 g MCT/kg peso corporal/dia; triângulos = 2 g MCT/kg peso corporal/dia. As letras idênticas indicam diferenças estatis- ticamente significativas.

Figura 2: Atividade da Enzima Alanina Aminotransferase Como Função do MCT Fornecido na Dieta Alimentar.

Um gráfico da atividade (U/L) da enzima, alanina aminotransfe- rase ("ALT"), mostra que a atividade variou com a dose MCT fornecida. Ca- da barra representa um grupo de estudo recebendo uma dosagem específi- ca de MCT fornecido com o regime alimentar (0, 1 ou 2 g MCT/kg peso cor- poral/dia). A atividade da ALT tendeu a ser a mais alta no grupo de controle que não estava recebendo MCT (0 g MCT/kg peso corporal/dia).

Figura 3: Concentração de Proteína Total no Sangue Durante o Estudo.

A figura mostra modificações na quantidade da proteína total (g/L) nas amostras em relação ao tempo de cada composto entre os grupos da dieta alimentícia. Os símbolos representam o seguinte grupo de trata- mento: círculos escuros = grupo de controle (0 g MCT/kg peso corporal/dia); círculos claros = 1 g MCT/kg peso corporal/dia; triângulos = 2 g MCT/kg pe- so corporal/dia. A proteína total foi mais baixa nos grupos 1 e 2 g/kg/dia, em comparação com 0 g/kg/dia. Estas diferenças ficaram especialmente eviden- tes ao final do estudo.

Figura 4: Concentrações de Nitrogênio da Uréia no Sangue em Relação ao Tempo.

As concentrações do Nitrogênio da Uréia no Sangue (BUN) ten- deram a ser mais baixas no grupo de tratamento com 2 g/kg/dia. Os símbo- los representam os seguintes grupos de tratamento: círculos escuros = gru- po de controle (0 g MCT/kg peso corporal/dia); círculos claros = 1 g MCT/kg peso corporal/dia; triângulos = 2 g MCT/kg peso corporal/dia. Figura 5: Níveis de Colesterol.

As concentrações de colesterol foram inicialmente mais baixas nos grupos recebendo MCT do que no grupo de controle, contudo pelo 99Q dia de estudo, o colesterol dos grupos de tratamento aumentou e ficou mais alto do que os níveis do grupo de controle. Os símbolos representam os se- guintes grupos de tratamento: círculos escuros = grupo de controle (0 g MCT/kg peso corporal/dia); círculos claros = 1 g MCT/kg peso corporal/dia; triângulos = 2 g MCT/kg peso corporal/dia.

Figura 6: Efeito do MCT na Dieta Alimentar Sobre a Atividade Comportamen- tal Avaliada Pela Atividade Locomotora Total.

Os animais recebendo 2 g MCT/kg peso corporal/dia tinham uma atividade Iocomotora total (TLA) estatisticamente maior nos testes compor- tamentais tanto em curiosidade como em atividade humana do que o grupo de controle ou o grupo recebendou a dose mais baixa de MCT.

Figura 7: Efeito do MCT na Dieta Alimentar Sobre a Atividade Locomotora Total durante um Teste de Interação com Humano.

Os símbolos representam os seguintes grupos de tratamento: círculos escuros = grupo de controle (O g MCT/kg peso corporal/dia); círculos claros = 1 g MCT/kg peso corporal/dia; triângulos = 2 g MCT/kg peso corpo- ral/dia. Os grupos de controle e com a dose mais baixa (1 g/kg/dia) mostra- ram pouca modificação na atividade Iocomotora total, enquanto que o grupo com 2 g/kg/dia mostrou uma redução na atividade Iocomotora total a partir da linha de base para a fase de tratamento.

Figura 8: O Efeito do MCT na Dieta Alimentar Sobre os Resultados de um Teste de Curiosidade.

O grupo de controle mostrou um grande aumento na inatividade, enquanto que os grupos recebendo MCT o conjuntos de 2 e 1 g/kg/dia tive- ram um aumento na inatividade de magnitude muito menor e uma redução, respectivamente, na inatividade entre a linha de base e o tratamento. Os símbolos representam os seguintes grupos de tratamento: círculos escuros = grupo de controle (O g MCT/kg peso corporal/dia); círculos claros = 1 g MCT/kg peso corporal/dia; triângulos = 2 g MCT/kg peso corporal/dia.

Figura 9: O Efeito do MCT na Dieta Alimentar Sobre os Resultados de Inte- ração com Ser Humano.

Cada barra representa um grupo de estudo recebendo uma do- sagem específica de MCT fornecido com o regime alimentar (O, 1 ou 2 g MCT/kg peso corporal/dia). O grupo com 2 g/kg/dia teve menos inatividade do que outros grupos. As letras idênticas são indicativas de diferenças esta- tisticamente significativas.

Figura 10: Modificação nos Níveis de Inatividade no Teste de Curiosidade Como um Resultado do MCT na Dieta Alimentar.

Os animais do grupo com 1 g/kg/dia mostraram uma redução na inatividade (em msec) no teste de curiosidade usado, enquanto que os gru- pos restantes mostraram um aumento (grupo de controle) ou nenhuma modi- ficação substancial (2 g/kg/dia). O grupo com 0 g/kg/dia mostrou o maior aumento na inatividade neste teste do estudo. Cada barra representa um grupo de estudo recebendou uma dosagem específica de MCT fornecido com o regime alimentar (0, 1 ou 2 g MCT/kg peso corporal/dia). As letras idênticas são indicativas de diferenças estatisticamente significativas. Figura 11: O Efeito do MCT na Dieta Alimentar Sobre a Freqüência do Au- mento da Curiosidade.

O grupo com 2 g/kg/dia mostrou uma grande redução sobre a freqüência do aumento, enquanto que os grupos restantes mostraram pouca modificação. Na linha de base, o grupo com 2 g/kg/dia foi significativamente diferente do controle, tal como indicado pela letra (a), mas as diferenças com o grupo com 1 g/kg/dia foram só marginalmente significativas. Os símbolos representam os seguintes grupos de tratamento: círculos escuros = grupo de controle (O g MCT/kg peso corporal/dia); círculos claros = 1 g MCT/kg peso corporal/dia; triângulos = 2 g MCT/kg peso corporal/dia. Figura 12: Modificação na Freqüência do Aumento da Curiosidade.

Os animais recebendo MCT em 2 g/kg/dia mostraram uma gran- de redução na criação da freqüência com objetivos de curiosidade durante o estudo. Cada barra representa um grupo de estudo recebendo uma dosa- gem específica de MCT fornecido com o regime alimentar (O, 1 ou 2 g MCT/kg peso corporal/dia) tal como indicado. A letra (a) indica uma diferen- ça significante com os outros grupos.

Figura 13: Freqüência da Miccão sobre Objetos Como Função do MCT na Dieta Alimentar.

Os animais de controle urinaram em objetos significativamente mais freqüentemente do que os animais nos grupos recebendo MCT em 1 g/kg/dia e 2 g/kg/dia. Cada barra representa um grupo de estudo recebendo uma dosagem específica de MCT fornecido com o regime alimentar (O, 1 ou 2 g MCT/kg peso corporal/dia) tal como indicado. Uma letra (a) indica que o grupo foi significativamente diferente dos grupos restantes. Figura 14: Freqüência de Elevação da Curiosidade Sobre Objetos Como Função do MCT na Dieta Alimentar.

Os animais do grupo com 1 g/kg/dia apanharam objetos mais freqüentemente do que animais nos grupos restantes. Cada barra represen- ta um grupo de estudo recebendo uma dosagem específica de MCT forneci- do com o regime alimentar (O, 1 ou 2 g MCT/kg peso corporal/dia). Figura 15: O Efeito do MCT na Dieta Alimentar Sobre a Duração do Contato com Pessoas.

Os animais recebendo MCT a 1 g/kg/dia tenderam a mostrar um aumento na duração do contato com pessoas durante a fase de tratamento. Os animais do grupo de controle tenderam a mostrar uma redução no conta- to com pessoas. Os símbolos representam os seguintes grupos de tratamen- to: círculos escuros = grupo de controle (O g MCT/kg peso corporal/dia); cír- culos claros = 1 g MCT/kg peso corporal/dia; triângulos = 2 g MCT/kg peso corporal/dia.

Figura 16: Modificação na Duração do Contato com Pessoas Como Função do MCT na Dieta Alimentar.

Os animais recebendo MCT tenderam a mostrar um aumento na duração de contato de pessoa (em msec), enquanto que os animais de con- trole mostraram uma redução. Cada barra representa um grupo de estudo recebendo uma dosagem específica de MCT fornecido com o regime alimen- tar (O, 1 ou 2 g MCT/kg peso corporal/dia) tal como indicado. As letras idênti- cas indicam diferenças estatisticamente significativas. Figura 17: Fregüência da Proximidade com o Ser Humano como Função do MCT na Dieta Alimentícia.

Os animais de controle tenderam a estar mais próximos do ser humano mais freqüentemente do que quaisquer dos grupos de tratamento. Cada barra representa um grupo de estudo recebendo uma dosagem espe- cífica do MCT fornecido com o regime alimentar (O, 1 ou 2 g MCT/kg peso corporal/dia). Figura 18: Duração da Proximidade Com o Ser humano como Função do MCT na Dieta Alimentícia.

O grupo de controle apresentou uma proximidade maior com o ser humano por mais tempo do que qualquer dos grupos de tratamento. Tal como indicado, cada barra representa um grupo de estudo recebendo uma dosagem específica dos MCT fornecidos com o regime alimentar (0, 1 ou 2 g MCT/kg peso corporal/dia). A letra (a) indica que o grupo de controle foi sig- nificativamente maior do que os grupos restantes.

Figura 19: O Efeito do MCT na Dieta Alimentar Sobre a Atividade Diurna e Noturna.

O grupo de animais recebendo MCT a 2 g/kg/dia tendeu a ser mais ativo durante o dia do que os grupos restantes — a dose mais alta de MCT aumentou os níveis de atividade diurnos sem aumentar o tempo de atividade noturna. Os símbolos representam os seguintes grupos de trata- mento: círculos escuros = grupo de controle (0 g MCT/kg peso corporal/dia); círculos claros = 1 g MCT/kg peso corporal/dia; triângulos = 2 g MCT/kg pe- so corporal/dia.

Figura 20: O Efeito do MCT na Dieta Alimentar Sobre o Número de Erros para um Critério em Relação a Uma Posição Atrasada Não Concordante.

O grupo de animais recebendo MCT a 2 g/kg/dia tendeu a come- ter menos erros aprendendo o DNMP do que qualquer outro do grupo de controle (0 g/kg/dia) ou qualquer outro do grupo recebendou a dose mais baixa de MCT (1 g/kg/dia). Tal como indicado, cada barra representa um grupo de estudo recebendo uma dosagem específica de MCT fornecido com o regime alimentar (0, 1 ou 2 g MCT/kg peso corporal/dia). "NRs" indica

Figura 21: O Efeito do MCT na Dieta Alimentar Sobre o Número de Sessões para um Critério em Relação a Uma Posição Atrasada Não Concordante.

O grupo com animais recebendo 2 g/kg/dia tenderam a necessi- tar que menos sessões de aprendizado do DNMP. As letras idênticas indi- cam diferenças estatisticamente significativas. Tal como indicado, cada barra representa um grupo de estudo recebendo uma dosagem específica de MCT fornecido com o regime alimentar (0, 1 ou 2 g MCT/kg peso corporal/dia). Figura 22: O Efeito do MCT na Dieta Alimentar Sobre as Pontuações Máxi- mas da Memória.

Os animais nos grupos recebendo MCT na dieta alimentar ti- nham pontação máxima de memória maior do que os animais de controle, embora as diferenças não alcançassem a significação estatística. Tal como indicado, cada barra representa um grupo de estudo recebendo uma dosa- gem específica de MCT fornecido com o regime alimentar (O, 1 ou 2 g MCT/kg peso corporal/dia).

Figura 23: O Efeito do MCT na Dieta Alimentar Sobre o Número de Erros em Relação a um Critério na Discriminação de Coisas Estranhas.

Os animais recebendo MCT em 2 g/kg/dia cometeram menos erros ao aprenderem sobre cada um de dois testes de estranhamento, em- bora as diferenças não atingissem a significação estatística. Cada barra re- presenta um grupo de estudo recebendo uma dosagem específica de MCT fornecido com o regime alimentar (O, 1 ou 2 g MCT/kg peso corporal/dia). Figura 24: O Efeito do MCT na Dieta Alimentar Sobre o Número de Sessões em Relação ao um Critério para Discriminação de Coisas Estranhas.

Os animais recebendo MCT em 2 g/kg/dia necessitaram de me- nos sessões para aprenderem sobre cada um de dois testes de estranha- mento, embora as diferenças não atingissem a significação estatística. Cada barra representa um grupo de estudo recebendo uma dosagem específica de MCT fornecido com o regime alimentar (O, 1 ou 2 g MCT/kg peso corpo- ral/dia).

Figura 25: O Efeito do MCT na Dieta Alimentar Sobre a Desempenho e o

Desempenho de Tarefa Motora.

Os animais recebendo MCT em 2 g/kg/dia foram capazes de recuperar o alimento de distâncias mais longas no teste de desempenho de tarefa motora. Cada barra representa um grupo de estudo recebendo uma dosagem específica de MCT fornecido com o regime alimentar (O, 1 ou 2 g MCT/kg peso corporal/dia). As letras idênticas (a) indicam diferenças estatis- ticamente significativas. Figura 26: Quantificação do Volume de Sangue como Função do MCT na Dieta Alimentar.

Os animais no grupo recebendo MCT a 2 g/kg/dia tiveram quan- tidades de Volume de Sangue (BV) menores do que os outros grupos. Cada barra representa um grupo de estudo recebendo uma dosagem específica de MCT fornecido com o regime alimentar (O, 1 ou 2 g MCT/kg peso corpo- ral/dia), tal como indicado. As letras idênticas indicam diferenças marginal- mente significativas.

Figura 27: Quantificação do Vazamento de Sangue Cerebral como Função de MCT na Dieta Alimentar.

Os animais no grupo recebendo MCT a 2 g/kg/dia tiveram me- nos vazamento de sangue cerebral do que os grupos que não esteja rece- bendoram nenhum MCT ou menos MCT. Cada barra representa um grupo de estudo recebendo uma dosagem específica de MCT fornecido com o re- gime alimentar (O, 1 ou 2 g MCT/kg peso corporal/dia), tal como indicado. As letras idênticas indicam diferenças estatisticamente significativas. Figura 28: Quantificação da Barreira de Sangue do Cérebro como Função do MCT na Dieta Alimentar.

Os animais no grupo recebendo MCT a 2 g/kg/dia tenderam a ter menos vazamento da barreira de sangue do cérebro (BBB) do que os grupos restantes. Cada barra representa um grupo de estudo recebendo uma dosa- gem específica de MCT fornecido com o regime alimentar (O, 1 ou 2 g MCT/kg peso corporal/dia), tal como indicado.

Figura 29: Quantificação do Volume de Sangue Setorial Cerebral como Fun- cão de MCT na Dieta Alimentar.

Os animais no grupo recebendo MCT a 2 g/kg/dia tenderam a ter mais volume de sangue setorial cerebral (rCBV) do que o grupo de controle e o grupo com 1 g/kg/dia. Cada barra representa um grupo de estudo rece- bendo uma dosagem específica de MCT fornecido com o regime alimentar (O, 1 ou 2 g MCT/kg peso corporal/dia), tal como indicado. As letras idênticas são indicativas de tendências estatísticas. Figura 30. Análise do Componente Principal para Todos os Grupos de Tra- tamento.

A Análise Componente Principal (PCA) é baseada na análise de RMN metabolômico descrita no Exemplo 6. Os componentes principais es- tão no X-eixo e no Y-eixo tal como indicados. Os dados foram estatistica- mente analisados e agrupados utilizando o O-PLS-DA. Figura 31: Análise do Componente Principal (PCA) para o Grupo de Controle vs o Grupo Recebendo MCT na Dieta Alimentar a 2 g/kg/dia.

Análise de PCA mostrada na Figura 30 com os dados da dose baixa (MCT a 1 g/kg/dia) omitidos para clareza dos resultados. Os dados foram estatisticamente analisados e agrupados utilizando o O-PLS-DA. Figura 32: PCA Adicional Para o Grupo de Controle vs o Grupo com MCT na Dieta Alimentar a 2 g/kg/dia.

Análise mostrando o exemplo adicional e agrupamento dos da- dos metabolômicos usando o O-PLS-DA.

Figura 33: Erros Cometidos por Gatos Adultos vs Gatos Idosos para o Teste T do Labirinto.

Os "Gatos Idosos" no gráfico são os resultados combinados dos gatos "Velhos" e "Idosos" mostrados na Tabela 7.1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES ILUSTRATIVAS

A atividade terapêutica dos MCT em seres humanos foi atribuída à sua conversão a corpos de cetona dentro do fígado. Os corpos de cetona podem fornecer uma fonte de energia alternativa para complementar o déficit de energia em células neuroniais de pacientes sofrendo do Mal de Alzhei- mer. Foi descoberto de acordo com a presente invenção que o uma suple- mentação alimentar de longo prazo com MCT melhora a função cognitiva resultando em alterações comportamentais positivas em animais idosos que não estejam sofrendo de nenhuma doença conhecida. Conseqüentemente, vários aspectos da presente invenção são direcionados a composições e métodos utilizando triglicerídios de cadeia média, administrados como parte de uma dieta regular, para melhorar pelo menos uma das seguintes qualida- des em animais idosos: aprendizagem, atenção, desempenho motor, função vascular cerebral, comportamento social e/ou aumento dos níveis de atividade. Definições:

Vários termos que se relacionam com os métodos e com outros aspectos da presente invenção são usados em todas as partes do presente Relatório Descritivo e das Reivindicações. Tais termos devem receber a sua significação comum na técnica a menos que de outro modo seja indicado. Outros termos especificamente definidos devem ser interpretados de um modo consistente com a definição aqui fornecida.

As seguintes abreviaturas podem ser encontradas no presente Relatório Descritivo e nos Exemplos:

AD, Mal de Alzheimer;

ALT, Alanina aminotransferase;

ANCOVA, análise de covariância;

ANOVA, análise de variância;

AVG, média;

BBB, barreira de sangue do cérebro;

BBBI, volume da barreira de sangue do cérebro;

BHB, beta-hidroxibutirato;

BLI, quantitativo de vazamento de sangue;

BVI1 quantitativo de volume de sangue;

BUN, nitrogênio da uréia no sangue;

BW, peso corporal;

CCDS, Síndrome de Disfunção Cognitiva Canina;

DNMP, posição atrasada não concordante;

F, fêmea;

HDL, lipoproteínas de alta densidade;

M, macho;

MCT, triglicerídios de cadeia média;

MRI, imagem de ressonância magnética;

rCBVI, quantificação de volume de sangue setorial cerebral;

SEM, erro padrão da média; e

VLDL, lipoproteínas de densidade muito baixa; Os "Triglicerídios de Cadeia Média" ou "MCTs" refere-sem a qualquer molécula de glicerol ligada por esterificação a três moléculas de ácidos graxos, cada molécula de ácido graxo que tem de 5 a 12 átomos de carbono. O MCT pode ser representado pela seguinte fórmula geral:

<formula>formula see original document page 23</formula>

em que R1, R2 e R3 são ácidos graxos possuindo de 5 a 12 átomos de car- bono na cadeia principal esterificados a uma cadeia principal glicerol. As es- truturas lipídicas da presente invenção podem ser preparadas por qualquer processo conhecido na técnica, tal como a esterificação direta, o rearranjo, o fracionamento, a transesterificação ou semelhantes. Por exemplo, os lipídios podem ser preparados pelo rearranjo de um óleo vegetal, tal como óleo de coco. O comprimento e a distribuição do comprimento de cadeia podem va- riar dependendo da fonte do óleo. Por exemplo, os MCT com teores de C6 de 1 % a 10 %, de C8 de 30 % a 60 %, C10 de 30 % a 60 %, C10 de 1 % a 10 % são comumente derivados dos óleos de palma e de coco. Os MCT com teores de C8 maiores do que aproximadamente 95 % em R1, R2 e R3 pode ser produzidos por esterificação semi-sintética do ácido octanóico com a gli- cerina. Aqui também são úteis as misturas compreendendo os MCT com C8 total de aproximadamente 50 % e/ou Ci0 total de aproximadamente 50 %. As fontes comerciais das composições dos MCT precedentes estão disponíveis e são conhecidas do técnico versado. Tais MCT se comportam do mesmo modo e são abarcados pelo termo MCT tal como aqui utilizados.

A "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de um com- posto, material ou composição, tal como aqui descrito que seja eficaz para atingir um determinado resultado biológico. Tais resultados incluem, mas não estão limitados a, pelo menos uma das seguintes qualidades: aumento da função cognitiva, melhoria da função hepática, aumento da atividade di- urna, melhoria da aprendizagem, melhoria da atenção, melhoria do compor- tamento social, melhoria do desempenho motor e/ou melhoria da função vascular cerebral, particularmente animais que estejam envelhecendo ou que já sejam idosos. Em várias modalidades, a "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade adequada para reduzir, impedir ou atrasar um declínio das qualidades acima mencionadas, por exemplo, da função ou desempenho cognitivos, taxa ou capacidade de aprendizado, capacidade de resolver pro- blemas, a amplitude da atenção e a capacidade de se concentrar em uma tarefa ou problema, a função ou o desempenho motor, o comportamento social e semelhantes. Preferivelmente a prevenção, a redução ou o atraso de tal declínio em um indivíduo ou em uma população em relação a um gru- po, por exemplo, um animal de controle ou um grupo populacional que não tenha recebido o tratamento. Tal atividade eficaz pode ser atingida, por e- xemplo, administrando as composições de acordo com a presente invenção a um animal ou a uma população de animais.

O termo "função cognitiva" à atividade fisiológica especial, nor- mal ou própria do cérebro, incluindo, sem limitação, pelo menos uma das seguintes: estabilidade mental, capacidades de memória/recordar, capaci- dades de resolver problemas, capacidades de racionalização, capacidades de pensamento, capacidades de julgamento, capacidade de aprendizagem, percepção, intuição, atenção e consciência. A "função cognitiva realçada" ou a "função cognitiva melhorada" refere-sem a qualquer melhora na atividade fisiológica especial, normal ou própria do cérebro, incluindo, sem limitação, pelo menos uma das seguintes: estabilidade mental, capacidades de memó- ria/recordar, capacidades de resolver problemas, capacidades de racionali- zação, capacidades de pensamento, capacidades de julgamento, capacida- de de aprendizagem, percepção, intuição, atenção e consciência, como me- dido por quaisquer meios adequados na técnica.

O "comportamento" é usado aqui em um sentido amplo e refere- se a algo que um animal faz em resposta ou como reação a um estímulo dado ou a um conjunto de condições. O "comportamento realçado" ou o "comportamento melhorado" refere-sem a qualquer melhora em algo que um animal faz em resposta ou como reação a um estímulo dado ou a um con- junto de condições.

O "desempenho motor" refere-se à atividade biológica dos teci- dos que afetam ou produzem o movimento em um animal. Tais tecidos in- cluem, sem restrições, os músculos e os neurônios motores. O "desempe- nho motor realçado" ou O "desempenho motor melhorado" refere-sem a qualquer melhora na atividade biológica dos tecidos que afetam ou produ- zem o movimento em um animal.

O "declínio" de alguma das categorias precedentes ou dos tipos específicos das qualidades ou funções (fenótipos) em um indivíduo é geral- mente o contrário de uma melhora ou de um aumento na qualidade ou na função. Uma "quantidade eficaz" (tal como discutido acima) uma composição pode ser uma quantidade necessária para prevenir completamente o declí- nio ou prevenir substancialmente o declínio ("previne" o declínio), para redu- zir a extensão ou a taxa de declínio ("reduz" o declínio) durante qualquer curso de tempo ou em qualquer momento, ou atrasar o o início, a extensão ou a progressão de um declínio ("atrasa" o declínio). A prevenção, a redução ou o atraso do "declínio" é freqüentemente uma base comparativa mais útil quando se está trabalhando com animais idosos não doentes. A prevenção, a redução e o atraso podem ser considerados em relação a um animal de controle ou a um grupo que não esteja recebendo o tratamento, por exem- plo, a dieta alimentar ou o suplemento de interesse. A prevenção, a redução ou o atraso do o início de uma qualidade prejudicial ou de uma condição ou da taxa do declínio em uma determinada função podem ser medidos e con- siderados em uma base individual ou em algumas modalidades em uma ba- se populacional. O efeito líquido da prevenção, da redução ou do adiamento do declínio é possuir menos redução no funcionamento cognitivo, motor ou comportamental por unidade de tempo ou em um dado prazo final. Em ou- tras palavras, de maneira ideal, para um indivíduo ou uma população, o fun- cionamento cognitivo, motor e comportamental é mantido no nível mais alto possível pelo tempo mais longo possível. Para ospresentes propósitos, um indivíduo pode ser comparado com um indivíduo, um grupo ou uma popula- ção de controle. Uma população pode ser do mesmo modo comparada com um indivíduo real, para normalizar as medições para um nível individual ou para um grupo ou para uma população, como for útil.

"Envelhecendo" tal como aqui utilizado significa que são de idade avançada, de tal modo que o animal tenha excedido 50 % do tempo médio de vida para sua espécie, em particular. Os animais idosos são às vezes mencionados aqui como "velho" ou "geriátrico" ou "idoso". Por exemplo, se o tempo de vida médio de uma raça dada do cão é 10 anos, então um cão dentro daque- la raça maior do que 5 anos seria considerado o geriátrico. Os animais ido- sos saudáveis são aqueles sem doenças conhecidas, particularmente doen- ças que se relacionam com a perda do distúrbio cognitivo tais que poderiam confundir os resultados. Em estudos usando animais idosos saudáveis, os animais do grupo são preferivelmente também animais idosos saudáveis, embora outros animais saudáveis com funcionamento cognitivo, motor ou comportamental adequados possam ser adequados para uso como espéci- mes comparativos. Se os animais com diagnósticos específicos de doença ou limitações cognitivas, motoras ou comportamentais forem usados, então os animais do grupo devem incluir animais que são do mesmo modo diag- nosticados ou que apresentam indícios semelhantes da doença ou limitação cognitiva, motora ou comportamental.

A presente invenção refere-se a qualquer animal, preferivelmen- te um mamífero e mais preferivelmente, a animais de companhia. Um "ani- mal de companhia" é qualquer animal domesticado e inclui, sem limitação, gatos, cães, coelhos, porquinhos-da-índia, furões, hamsters, ratos, gerbos, cavalos, vacas, cabras, ovelhas, burros, porcos e semelhantes. Os cães e os gatos são atualmente preferidos em determinadas modalidades. Em deter- minadas modalidades, o mamífero inclui o ser humano, outras modalidades são igualmente preferidos os mamíferos dentre os quais o ser humano é es- pecificamente excluído.

Tal como aqui utilizado, o termo "alimento" ou "composição ali- mentícia" significa uma composição que é destinada à ingestão por um ani- mal, incluindo um ser humano e fornece nutrição ao mesmo. Tal como aqui utilizado, "um produto alimentício formulado para o consumo humano" é qualquer composição especificamente destinada para a ingestão por um ser humano. O "alimento para animais de estimação" são composições destina- das para o consumo por animais, preferivelmente por animais de companhia. Um "alimento para animais de estimação completo e nutritivamente equili- brado", é aquele contendo todos os nutrientes necessários conhecidos para o receptor desejado ou o consumidor do alimento, em quantidades e propor- ções adequadas, baseadas, por exemplo, nas recomendações de autorida- des reconhecidas no campo da nutrição de animais de companhia. Tal ali- mento é, por isso, capaz de servir como única fonte de ingestão de dieta a- limentar para manter a vida ou promover a produção, sem a adição de fontes nutritivas suplementares. As composições alimentícias para animais de es- timação nutritivamente equilibradas são amplamente conhecidas e ampla- mente usadas na técnica.

Tal como aqui utilizado, "um suplemento alimentar" é um produto que é pretendido a ser ingerido em adição à dieta normal de um animal. Os suplementos alimentares podem estar em qualquer forma, por exemplo, um sólido, líquido, gel, comprimidos, cápsulas, pó e semelhantes. Preferivelmen- te são fornecidos em formas de dosagem adequadas. Em algumas modali- dades, são fornecidos em embalagens a granel para o consumidor, tais co- mo pós e líquidos a granel. Em outras modalidades, os suplementos são fornecidos em quantidades a granel a serem incluídas em outros produtos alimentícios, tais como refeições leves, aperitivos, barras de suplemento, bebidas e semelhantes.

As composições aqui e abaixo fornecidas são geralmente desti- nadas para um consumo de "longo prazo", algumas vezes aqui mencionados como períodos "extensos". A administração "de longo prazo" tal como aqui utilizada geralmente refere-se a períodos de mais de um mês. Os períodos mais longos do que dois, três ou quatro meses são preferidos. Também pre- feridos são períodos mais extensos que incluem períodos mais longos do que 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 meses. Os períodos mais de 11 meses ou 1 ano tam- bém são preferidos. Uso do termo "mais longo do que", que se estende por mais de 1, 2, 3 anos ou mais, também é aqui contemplado. No caso de cer- tos animais idosos, é visualizado que o animal continuaria consumindo as composições pelo resto de sua vida em uma base regular.

O termo "base regular" tal como aqui utilizado refere-se à sepa- ração em porções ou ao consumo das composições, pelo menos semanal- mente. A separação em porções ou o consumo mais freqüente, tal como duas vezes ou três vezes por semana são preferidos. Ainda mais preferidos são os regimes alimentares compreendendo pelo menos o consumo uma vez diariamente. O técnico versado avaliará que o nível sangüíneo atingido dos corpos de cetona, ou de um corpo de cetona específico, pode ser uma medida valiosa de se dosar a freqüência. Qualquer freqüência, mesmo que expressamente exemplificada aqui, que permita a manutenção de um nível sangüíneo do composto, medido dentro de faixas de variação aceitáveis po- de ser aqui considerada útil. O técnico versado avaliará que a dosagem da freqüência será uma função da composição que estiver sendo consumida ou administrada, e algumas composições podem necessitar de administrações mais ou menos freqüentes para manter um nível sangüíneo desejado do composto medido (por exemplo, um corpo de cetona).

Tal como aqui utilizado, o termo "administração oral" ou "oral- mente administrado" significa que o animal ingere ou um ser humano é ori- entado a se alimentar, ou realmente se alimenta o animal, de uma ou mais das composições aqui descritas. Quando um ser humano é orientado a se alimentar da composição, tal orientação pode ser aquela que instrua e/ou informe o ser humano que o uso da composição pode fornecer e/ou fornece- rá o referido benefício, por exemplo, melhorando a função cognitiva, melho- rando a função hepática, aumentando a atividade diurna, melhorando a a- prendizagem, melhorando a atenção, melhorando o comportamento social, melhorando o desempenho motor e/ou melhorando a função vascular cere- bral ou evitando, reduzindo ou atrasando um declínio de tais funções ou qua- lidades precedentes. Tal orientação pode ser uma orientação oral (por e- xemplo, pela instrução oral de, por exemplo, um médico, veterinário ou outro profissional de saúde ou meios de comunicação de rádio ou televisão (isto é, uma propaganda) ou orientação escrita (por exemplo, pela orientação escrita de, por exemplo, um médico, um veterinário ou outro profissional da saúde (por exemplo, por prescrições), profissional de vendas ou uma empresa (por exemplo, através de brochuras de marketing, panfletos ou outros textos ins- trutivos), meios escritos de comunicação (por exemplo, Internet, correio ele- trônico ou outros meios de comunicação relacionados ao computador), e/ou empacotamento associado com a composição (por exemplo, um rótulo pre- sente em um reservatório contendo a composição).

Composições:

Em vários dos seus vários aspectos, a presente invenção forne- ce composições compreendendo triglicerídios de cadeia média (MCTs) em uma quantidade eficaz para a melhora de ou prevenção, a redução ou atraso do declínio da função cognitiva, da função motora, e/ou do comportamento em animais. Em algumas modalidades os animais estão pré-dispostos a so- frerem alguma redução ou decréscimo da função cognitiva, da função moto- ra ou das capacidades comportamentais. Em outras modalidades, os ani- mais de interesse estão envelhecendo, ou são animais geriátricos, tal como aqui definido. Preferivelmente, os animais são de outro modo, saudáveis. O MCT pode estar presente na composição como um ingrediente ou aditivo. Em modalidades preferidas a composição compreende pelo menos uma fon- te de MCT.

Em um aspecto, são fornecidas composições compreendendo triglicerídios de cadeia média (MCT), em uma quantidade eficaz para a me- lhoria ou prevenção do declínio de uma ou mais qualidades entre função cognitiva, desempenho motor, função vascular cerebral ou comportamento em um mamífero idoso. O mamífero que está envelhecendo ou o mamífero geriátrico deverão ter atingido pelo menos aproximadamente 50 % da sua expectativa de vida. As composições aumentam a concentração circulante de pelo menos um corpo de cetona no mamífero. Os MCT possuem a fórmu- la geral [I]: <formula>formula see original document page 30</formula>

Fórmula [I];

em que o R1, R2 e R3 estão esterifiçados à cadeia principal glicerol e são cada um ácidos graxos independentes possuindo de 5 a 12 átomos de car- bono. Em várias modalidades, as composições compreendem MCT com mais do que aproximadamente 95% de R1, R2 e R3 na forma de ácidos graxos C8. Em uma modalidade, os restantes R1, R2 e R3 são preferivel- mente ou até exclusivamente ácidos graxos C6 ou C10.

Enquanto aqui utilizado, embora o termo "mamífero" seja geral- mente inclusivo de seres humanos, existe o caso que para determinadas modalidades se pretenda que os seres humanos possam ser alternadamen- te excluídos. Em determinadas modalidades em que a melhora a ser medida necessite da avaliação de traços somente humanos, tais como sensibilidade verbal, é claro que os seres humanos serão identificados como o mamífero. Assim, é pretendido em determinadas modalidades que as composições e os métodos fornecidos sejam direcionados a seres humanos. Contudo, quando qualquer modalidade da presente invenção puder, de outro modo, ser interpretada como abrangendo uma prática anteriormente existente ou uma composição destinada a seres humanos, os seres humanos serão es- pecificamente excluídos. Assim, em determinadas modalidades o termo mamífero inclui qualquer mamífero que não seja um ser humano.

Em outras modalidades, o mamífero é especificamente um animal de companhia, tal como um animal de estimação ou animal que esteja sob os cuidados de um ser humano, quer seja por um longo prazo ou rapidamente. Em modalidades preferidas, o animal de companhia é um cão ou um gato.

Em uma modalidade, o mamífero é um mamífero idoso saudá- vel, tal como aqui definido acima. Em tais modalidades, não se conhece que o animal tenha sinais claros ou sintomas substanciais ou indícios de distúr- bio cognitivo, tal como determinado por um técnico versado. Embora o ani- mal possa ter outros problemas de saúde, problemas de saúde até relacio- nados com a idade, eles são preferivelmente de uma determinada caracte- rística que substancialmente não compromete o funcionamento cognitivo, motor ou comportamental do animal. Assim, o técnico versado avaliará que pode ser impossível classificar um animal que esteja envelhecendo ou um animal geriátrico como "completamente saudável". Entretanto, não é neces- sário agir desse modo para praticar os métodos e as composições aqui for- necidos. Em outras modalidades, entende-se especificamente que o animal envelhecido possui o distúrbio cognitivo relacionado com a idade, quer seja determinado por um diagnóstico formal ou pelas suas marcas evidentes de distúrbios cognitivos ou motores, ou pelos indícios comportamentais de tal distúrbio ou semelhantes. Em uma modalidade, o mamífero possui um fenó- tipo associado com um distúrbio cognitivo relacionado com a idade, por exem- plo, o animal tem uma ou mais das seguintes expressões fenotípicas de dificul- dades cognitivas, motoras ou comportamentais associadas com a idade. Por exemplo, redução da capacidade de se recordar, perda da memória de curto prazo, taxa de aprendizagem reduzida, redução da capacidade da aprendiza- gem, redução da capacidade de resolver problemas, redução da duração da atenção, redução do desempenho motor, aumento da confusão ou demência, em comparação com um mamífero de controle não possuindo o fenótipo.

Em uma modalidade, as composições de acordo com a presente invenção são composições alimentícias, tais como alimentos para animais de estimação. Em determinadas modalidades, a composição é uma compo- sição alimentícia, também compreendendo, além do MCT, um teor de prote- ínas de aproximadamente 15 % a aproximadamente 50 %, um teor de gor- duras de aproximadamente 5 % a aproximadamente 40 %, um teor de cin- zas de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 % e possuindo um teor de umidade de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 %. Em deter- minadas modalidades, o alimento é destinado a suprir as necessidades com- pletas de um regime alimentar. Também são fornecidas composições que são úteis como refeições leves, aperitivos para animais de estimação (por exemplo, biscoitos), barras de nutrição e outras formas de produtos alimentí- cios ou suplementos alimentares, incluindo comprimidos, cápsulas, géis, pastas, emulsões, cápsulas e semelhantes, tal como discutido abaixo. Op- cionalmente, as composições alimentícias podem ser uma composição seca (por exemplo, ração alimentar para animais de estimação), composição se- mi-úmida, composição úmida ou qualquer mistura das mesmas.

Em uma outra modalidade, as composições de acordo com a presente invenção são produtos alimentícios formulados especificamente para o consumo humano. Esses incluem o alimento e os nutrientes destina- dos a suprir as necessidades alimentares de um ser humano bem como ou- tros suplementos alimentares humanos. Em uma modalidade, os produtos alimentícios formulados para o consumo humano são completos e nutritiva- mente equilibrados, enquanto em outros eles são destinados como suple- mentos alimentares a serem usados em relação a uma dieta bem equilibrada ou formulada.

Em uma outra modalidade, a composição é um suplemento ali- mentar, tal como um molho de carne, água potável, uma bebida, um concen- trado líquido, gel, iogurte, pó, grânulo, pasta, suspensão, goma de mastigar, petisco, refeição leve, pélete, pílula, cápsula, comprimido ou qualquer outra forma de apresentação. Os suplementos alimentares podem ser especial- mente formulados para o consumo por uma determinada espécie ou até um animal individualmente, tal como animal de companhia, ou um ser humano. Em uma modalidade, o suplemento alimentar pode compreender uma dose relativamente concentrada de MCT de modo que o suplemento possa ser administrado ao animal em pequenas quantidades ou possa ser diluído an- tes da administração a um animal. Em algumas modalidades, o suplemento alimentar ou outra composição contendo MCT podem necessitar de serem misturados com água ou semelhantes antes da administração ao animal, por exemplo, ajuste da dose, para tornar mais palatável ou permitir uma adminis- tração mais freqüente em menores doses.

As composições contendo MCT podem ser refrigeradas ou con- geladas. O MCT pode ser pré-misturado com outros componentes da com- posição como fornecendo as quantidades benéficas necessárias, pode ser emulsionado, recoberto por uma composição alimentícia para animal de es- timação, um suplemento alimentar ou produto alimentício formulado para o consumo humano ou pode ser acrescentado a uma composição antes do seu consumo ou do seu oferecimento a um animal, por exemplo, usando um pó ou uma mistura.

Em uma modalidade, as composições compreendem o MCT em uma quantidade eficaz para melhorar a função cognitiva e o comportamento em um animal ao qual a composição foi administrada. Para alimento de ani- mais de estimação e produtos alimentícios formulados para o consumo hu- mano, a quantidade de MCT como uma percentagem da composição está na faixa de variação de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % da composição em uma base de matéria seca, embora uma percentagem me- nor ou maior possa ser fornecida. Em várias modalidades, a quantidade é aproximadamente 1,0 %, 1,5 %, 2,0 %, 2,5 %, 3,0 %, 3,5 %, 4,0 %, 4,5 %, 5,0 %, 5,5 %, 6 %, 6,5 %, 7 %, 7,5 %, 8 %, 8,5 %, 9 %, 9,5 %, 10 %, 10,5 %, 11 %, 11,5 %, 12 %, 12,5 13 % %, 13,5 %, 14 %, 14,5 %, 15 %, 15,5 %, 16 %, 16,5 %, 17 %, 17,5 %, 18 %, 18,5 %, 19 %, 19,5 %, 20 %, 20,5 %, 21 %, 21,5 %, 22 %, 22,5 %, 23 %, 23,5 %, 24 %, 24,5 %, 25 %, 25,5 %, 26 %, 26,5 %, 27 %, 27,5 %, 28 %, 28,5 %, 29 %, 29,5 %, 30 % ou mais, da com- posição com base no peso seco. Os suplementos alimentares podem ser formulados para conter concentrações várias vezes mais altas de MCT, se- rem fáceis de administração a um animal na forma de uma pastilha, cápsula, líquido concentrado ou outra forma de dosagem semelhante ou serem diluí- dos antes das administrações, tal como pela diluição em água, borrifando ou salpicando sobre um alimento para animais de estimação e outros modos semelhantes de administração. Para um suplemento alimentar, o MCT sozi- nho pode ser administrado diretamente ao animal ou aplicado diretamente à alimentação regular do animal.

As formulações de suplemento alimentares em várias modalida- des contêm MCT de aproximadamente 30 % a aproximadamente 100 %, embora menores quantidades também possam ser usadas.

As fontes do MCT incluem qualquer fonte adequada, sintética ou natural. Os exemplos de fontes naturais de MCT incluem fontes vegetais, tais como cocos e óleo de coco, palma e óleos de palma e fontes animais, tais como leite de diversas espécies.

Em várias modalidades, as composições opcionalmente com- preendem substâncias suplementares, tais como sais minerais, vitaminas, sais, condimentos, corantes e preservativos. Os exemplos não Iimitantes de sais minerais suplementares incluem o cálcio, fosforoso, potássio, sódio, ferro, cloreto, boro, cobre, zinco, magnésio, manganês, iodo, selênio e se- melhantes. Os exemplos não Iimitantes de vitaminas suplementares incluem a vitamina A, alguma das vitaminas B, vitamina C, vitamina D, vitamina E e vitamina K, incluindo vários sais, ésteres ou outros derivados dos preceden- tes. Os suplementos alimentares adicionais também podem estar incluídos, por exemplo, qualquer forma da niacina, ácido pantotênico, inulina, ácido fólico, biotina, aminoácidos e semelhantes, bem como sais e derivados dos mesmos. Além disso, as composições podem compreender ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa benéficos tal como os ácidos graxos (n-3) e/ou (n-6), ácido aracdônico, ácido icosapentanóico, ácido docosapentanóico e ácido docosaexanóico, e também combinações dos mesmos.

As composições aqui fornecidas opcionalmente compreendem uma ou mais substâncias suplementares que promovem ou assseguram a saúde neurológica geral ou, além disso, melhoram a função cognitiva. Tais substâncias incluem, por exemplo, colina, fosfatidil serina, ácido alfa-lipóico, CoQ10, acetil-L-carnitina e componentes herbais ou extratos contendo, por exemplo, um ou vários componentes de tais plantas como Ginko biloba, Ba- copa monniera, Convolvulus pluricaulis, e/ou Leucojum aestivum.

Em várias modalidades, o alimento para animais de estimação ou as composições de suplemento alimentar aqui fornecidas compreendem preferivelmente, com base no peso seco, de aproximadamente 15 % a apro- ximadamente 50 % de proteína bruta. O material da proteína bruta compre- ende uma ou mais proteínas de qualquer fonte seja animal, vegetal ou qual- quer outra. Por exemplo, a proteína vegetal, tal como feijão-soja, caroço de algodão e amendoim é aqui adequada para uso. A proteína de animais, tal como caseína, albumina e proteína da carne, incluindo de porco, de cordeiro, de cavalo, de aves domésticas, de peixe ou misturas das mesmas são úteis.

As composições podem compreender, também, com base no peso seco, de aproximadamente 5 % à aproximadamente 40 % de gordura.

As composições podem compreender também uma fonte de carboidrato. As composições tipicamente compreendem de aproximadamente 15 % a apro- ximadamente 60 % de carboidrato, com base no peso seco. Os exemplos de tais carboidratos incluem grãos ou cereais, tais como arroz, milho, sorgo, alfaia, cevada, soja, canola, aveia, trigo ou misturas das mesmas. As com- posições também opcionalmente compreendem outros componentes com- preendendo carboidratos, tais como o soro de leite seco e outros produtos ou subprodutos do leite.

Em determinadas modalidades, as composições também com- preendem pelo menos uma fonte de fibras. Qualquer uma das diversas fi- bras solúveis ou insolúveis adequadas para o uso em alimento ou para ali- mentação pode ser utilizada e isso será reconhecido por aqueles com habili- dades normais na técnica. As fontes de fibra atualmente preferidas incluem a polpa da beterraba (da beterraba de açúcar), goma arábica, goma de talha, mucilagem, farelo de arroz, goma de alfarroba, polpa de cítricos, pectina, fruto-oligossacarídio adicionado à cadeia curta de oligofrutose, manan oligo- frutose, fibra de soja, arabinogalactano, galactoligossacarídio, arabinoxilano ou misturas das mesmas. Alternativamente, a fonte de fibra pode ser de uma fibra fermentável. A fibra fermentável foi anteriormente descrita como forne- cendo um benefício ao sistema imune de um animal de companhia. A fibra fermentável ou outras composições conhecidas daqueles com habilidades na técnica que fornecem uma composição prebiótica para melhorar o cres- cimento de microrganismos probióticos dentro do intestino também podem ser incorporadas na composição para ajudar no aumento do benefício forne- cido pela presente invenção ao sistema imune de um animal. Adicionalmen- te, os microrganismos prebióticos, tais como espécies de Lactobacillus ou Bifidobacterium, por exemplo, podem ser acrescentados à composição.

Em uma modalidade, a composição é um alimento completo e nutritivamente equilibrado para animais de estimação. Neste contexto, o ali- mento para animais de estimação pode ser um alimento úmido, um alimento seco ou um alimento com conteúdo intermediário de umidade, como seria reconhecido pelos versados na técnica de formulação e fabrico de alimentos para animais de estimação. O "alimento úmido" descreve um alimento para animais de estimação que é tipicamente vendido em latas ou sacos de folha metálica e tem um teor de umidade tipicamente na faixa de variação de a - proximadamente 70 % a aproximadamente 90 %. O "alimento seco" descre- ve o alimento para animais de estimação que é de uma composição seme- Ihante ao alimento úmido, mas contém um teor de umidade limitado, tipica- mente na faixa de variação de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % e por isso é apresentado, por exemplo, como pequenos tabletes pareci- dos a um biscoito. As composições e os suplementos alimentares podem ser especialmente formulados para animais adultos ou para animais mais velhos ou jovens, por exemplo, formulações especificamente adaptadas para filho- tes de cachorro, filhotes de gato ou "animais idosos" são conhecidos na téc- nica e estão comercialmente disponíveis. Em geral, as formulações especia- lizadas compreenderão a energia e as exigências nutricionais apropriadas para animais em etapas específicas de desenvolvimento ou de idade. As formulações para animais acima do peso ou animais com outros problemas de saúde também são conhecidas na técnica e são adequadas para o uso aqui.

Em determinadas modalidades, as composições fornecem um alimento completo e equilibrado (por exemplo, tal como descrito pelo Natio- nal Research Council, 1985, Nutritional Requirements for Dogs, National A- cademy Press, Washington D.C., ou pela Association of American Feed Control Officials, Official Publication, 1996). Em outras modalidades, as composições são destinadas para serem usadas em conjunto com tal ali- mento. Isto é, as composições compreendendo os MCT de acordo com de- terminadas modalidades aqui fornecidas são usadas em conjunto com um alimento comercial de alta qualidade. Tal como aqui utilizado, o "alimento comercial de alta qualidade" refere-se a uma dieta produzida para produzir uma digeribilidade dos nutrientes-chave em 80 % ou mais, tal como apresenta- do, por exemplo, nas recomendações do National Research Council acima. Os altos padrões nutritivos semelhantes seriam usados para outros animais.

O técnico versado saberá como determinar a quantidade apro- priada de MCT a ser acrescentado a uma dada composição. Os tais fatores que podem ser considerados incluem o tipo de composição (por exemplo, composição alimentícia para animais de estimação, um suplemento alimen- tar ou produto alimentício formulado para o consumo humano), o consumo médio de tipos específicos de composições por animais diferentes, a dose desejada ou necessária de MCT, a palatabilidade e a aceitabilidade do pro- duto final para o receptor ou consumidor desejado, as condições de fabrica- ção sob as quais a composição é preparada, a conveniência para o compra- dor e as considerações sobre a embalagem. Preferivelmente, as concentra- ções do MCT a ser acrescentado à composição são calculadas com base na energia e nas exigências nutricionais do animal. O MCT pode ser acrescen- tado em qualquer momento durante a produção e/ou o processamento da composição seja como parte de uma formulação de uma composição ali- mentícia para animais de estimação, como um suplemento alimentar ou co- mo um produto alimentício para consumo humano ou como um revestimento ou aditivo de qualquer dos precedentes.

O técnico versado avaliará que as composições aqui fornecidas podem ser formuladas e produzidas segundo quaisquer métodos adequados conhecidos na técnica, por exemplo, os métodos descritos no Waltham Book of Dog and Cat Nutrition, Editora ATB Edney, Capítulo escrito por A. Rain- bird, entitulado "A Balanced DieC páginas 57 a 74, Pergamon Press Oxford. Métodos:

Outro aspecto da presente invenção fornece métodos para me- lhora e/ou prevenção, a redução ou atraso de um declínio em uma ou mais entre função cognitiva, função motora e comportamento em um animal, par- ticularmente uma animal geriátrico, compreendendo a administração ao ani- mal de uma composição compreendendo os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar e/ou prevenir, reduzir ou atrasar o declínio na função cognitiva e no comportamento no animal. Assim, em um aspecto os métodos são fornecidos para a pre- venção, a redução ou o adiamento do declínio de pelo menos uma função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou comportamento em um mamífero. Em uma modalidade o mamífero é um animal que esteja envelhecen- do ou um animal geriátrico. Os métodos compreendem as etapas de:

(a) a identificação de um mamífero, tal como um mamífero idoso, possuindo ou correndo o risco de possuir a diminuição em pelo menos uma função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou comportamento; e

(b) a administração ao mamífero em uma base regular extensa de uma composição compreendendo triglicerídios de cadeia média (MCT) em uma quantidade eficaz para impedir, reduzir ou atrasar o declínio em pe- lo menos uma função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou comportamento do mamífero. Em determinadas modalidades, a composição aumenta a concentração de pelo menos um corpo de cetona na circulação do mamífero. Tal como com as composições fornecidas acima, os MCT aqui usados estão geralmente da forma fornecida pela Fórmula [I]:

<formula>formula see original document page 38</formula>

Fórmula [I];

em que o R1, R2 e R3 estão esterificados à cadeia principal glicerol e são cada um ácidos graxos independentes possuindo de 5 a 12 átomos de car- bono. Em determinadas modalidades, mais do que aproximadamente 95 % dos R1, R2 e R3 possuem 8 átomos de carbono de comprimento. Os restan- tes R1, R2 e R3 são ácidos graxos com 6 átomos de carbono ou com 10 átomos de carbono em algumas modalidades. Em outras modalidades, mai- ores do que pelo menos aproximadamente 30 %, 40 % ou 50 % de R1, R2 e R3 são C8 e/ou maiores do que pelo menos aproximadamente 30 %, 40 % ou 50 % de R1, R2 e R3 são C10. Em uma modalidade aproximadamente 50 % de R1, R2 e R3 são C8 e aproximadamente 50 % de R1, R2 e R3 são Ci0.

Em uma modalidade, o método também compreende a etapa de controlar a concentração de pelo menos um corpo de cetona no mamífero. O técnico versado avaliará que há vias conhecidas para dosar as concentra- ções sangüíneas ou plasmáticas dos corpos de cetona coletivamente ou in- dividualmente. Todos esses métodos são adequados para o uso aqui na monitorização da concentração de cetona no mamífero.

Em uma modalidade dos métodos, a composição administrada compreende os MCT de tal modo que a concentração de cada composto β- hidroxibutirato, acetoacetato e acetona é elevada no sangue do mamífero, particularmente em relação a um mamífero que não tenha recebido a com- posição.

Em várias modalidades, os métodos compreendem uma etapa de administração em que a composição compreende os MCT em uma quan- tidade eficaz para reduzir a concentração no sangue do mamífero de um ou mais entre alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, lipoproteínas totais, ácidos graxos insaturados ou VLDL ou em que a quantidade de cada com- posto entre compostos alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, lipoprote- ínas totais, ácidos graxos insaturados ou VLDL é reduzida no sangue do mamífero.

Em outras modalidades, a composição administrada compreen- de os MCT em uma quantidade eficaz para elevar uma concentração no sangue do mamífero de um ou mais entre glutamina, fenilalanina, HDL ou citrato, enquanto que em ainda outras modalidades, a quantidade de cada composto entre glutamina, fenilalanina, HDL e citrato é dosada no sangue do mamífero.

Em uma modalidade, os métodos compreendem a etapa de ad- ministração em que a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir a quantidade de cada composto entre compostos alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, lipoproteínas totais, ácidos graxos insatu- rados e VLDL juntamente com a elevação da quantidade de cada composto entre glutamina, fenilalanina, HDL e citrato no sangue do mamífero. Em outras modalidades dos métodos, a composição administra- da compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar o fluxo de sangue ao cérebro ou para melhorar a integridade da barreira de sangue do cérebro ou de ambos. Tais melhoras podem ser medidas com um indivíduo em relação ao tempo ou quanto a um indivíduo controle que não esteja re- cebendo a composição.

Em várias modalidades aqui fornecidas a composição adminis- trada é um alimento para animais de estimação, um suplemento alimentar ou um produto alimentício formulado para o consumo humano e em diversas modalidades, o mamífero é um animal de companhia. Em determinadas mo- dalidades, o animal de companhia é um gato ou um cão.

A composição administrada compreende pelo menos de aproxi- madamente 1 % a aproximadamente 30 % de MCT com base no peso seco em várias aplicações dos métodos. Em determinadas modalidades, a etapa de administração é em uma base regular compreendendo pelo menos uma vez diariamente. Em algumas modalidades presentemente preferidas a composição é administrada como parte de um regime alimentar diário duran- te pelo menos aproximadamente uma semana. Uma duração de dois, três ou até quatro semanas também é usada. A administração das composições durante um período de um para três meses ou quatro meses é aqui exempli- ficada. Em outras modalidades, é contemplado que a administração será estendida por 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou por até 12 meses. Em aplicações ainda mais longas, os períodos de administração estendem-se por 1, 2, 3 ou mais anos são esperados. Em tais modalidades, pode ser útil pelo menos periodicamente monitorar a cetoacidose do animal e semelhantes, contudo, não há nenhuma evidência de que as composições ou os métodos aqui for- necidos resultarão em cetoacidose mesmo depois da uma administração prolongada. Em outras modalidades, a administração das composições é mantida pelo resto da vida do animal (por exemplo, a segunda metade da expectativa de vida de um animal que acaba de alcançar recentemente da idade ou situação geriátrica, tal como aqui definido).

Em uma modalidade a composição é administrada como parte de um regime alimentar diário durante pelo menos aproximadamente uma semana, aproximadamente três meses ou aproximadamente um ano, no mínimo.

Em uma modalidade a composição administrada compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir o nitrogênio da uréia no sangue ou reduzir a degradação de proteínas. Em outra, a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir a quantidade ou a atividade da enzima, alanina aminotransferase.

Em uma modalidade, os métodos fornecidos compreendem a etapa de administração em que a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar comportamentos sociais de um animal de companhia. Tal melhora pode compreender a interação com as suas pró- prias espécies ou diferentes, tais como um ser humano.

Para determinadas modalidades desse aspecto da invenção, a composição é uma composição alimentícia para animais de estimação, um suplemento alimentar ou produto alimentício formulado para o consumo hu- mano tal como aqui exemplificado. Os animais podem incluir animais domésticos ou animais de companhia descritos acima ou podem incluir seres humanos exce- to o que resultaria na explicação da presente invenção para abranger um método anterior ou uma composição conhecida daqueles versados. Em determinadas modalidades, o animal é um animal de companhia, tal como um cão ou um gato. Em uma outra modalidade, o animal é um ser humano.

As composições podem ser administradas ao animal por qual- quer uma das diversas vias alternativas de administração. Tais vias incluem, sem limitação, as vias oral, intranasal, intravenosa, intramuscular, intragás- trica, transpilórica, subcutânea, retal e assemelhadas. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente.

A administração pode ser em uma base de quando necessário, ou quando desejado, por exemplo, uma vez ao mês, uma vez semanalmen- te, diariamente ou mais do que uma vez ao dia. Similarmente a administra- ção pode ser um dia sim um dia não, uma semana sim uma semana não ou um mês sim um mês não, a cada três dias, a cada três semanas ou a cada três meses, de quatro em quatro dias, de quatro em quatro semanas ou de quatro em quatro meses e semelhantes. A administração pode ser de múlti- plas vezes ao dia. Quando utilizado como suplemento das necessidades alimentares normais, a composição pode ser administrada diretamente ao animal ou por outro modo, colocada em contato, ou como uma mistura com a alimentação diária ou com alimento. Quando utilizada na alimentação diá- ria ou com alimento, a administração será bem conhecida daqueles com ha- bilidades normais.

A administração também pode ser realizada em uma base regu- lar, por exemplo, como parte de um regime alimentar do animal. Um regime alimentar pode compreender a motivação da ingestão regular pelo animal de uma composição compreendendo os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar a função cognitiva e o comportamento no animal. A ingestão regu- lar pode ser uma vez por dia ou dois, três, quatro ou mais vezes por dia, em uma base diária ou semanal. A administração similarmente regular pode ser um dia sim um dia não, uma semana sim uma semana não, a cada três dias ou a cada três semanas, de quatro em quatro dias ou de quatro em quatro semanas, a cada cinco dias ou a cada cinco semanas, a cada seis dias ou a cada seis semanas e em tal regime alimentar, a administração pode ser de múltiplas vezes ao dia. A meta da administração regular é fornecer ao animal a dose diária preferida de MCT, tal como aqui exemplificado.

A dose diária de MCT pode ser medida em termos de gramas de MCT por quilograma do peso corporal (BW) do animal. A dose diária de MCT pode variar de aproximadamente 0,01 g/kg a aproximadamente 10,0 g/kg BW do animal. Preferivelmente, a dose diária de MCT é de aproximadamen- te 0,1 g/kg a aproximadamente 5 g/kg BW do animal. Mais preferivelmente, a dose diária de MCT é de aproximadamente 0,5 g/kg a aproximadamente 3 g/kg BW do animal. Ainda mais preferivelmente, a dose diária de MCT é de aproximadamente 1 g/kg a aproximadamente 2 g/kg BW do animal.

De acordo com os métodos da presente invenção, a administra- ção das composições compreendendo os MCT, incluindo a administração como parte de um regime alimentar, pode variar de um período de tempo desde os limites da gestação até o tempo da vida inteira do animal. Preferi- velmente, as composições compreendendo os MCT são administradas a animais geriátricos. Embora as diferentes espécies de animais alcancem a idade avançada em diferentes taxas, aqueles versados na técnica entende- rão e avaliarão quando uma dada espécie atingiu uma idade avançada. A determinação da idade apropriada de um dado animal ao qual se administra- rá as composições compreendendo os MCT pode ser rotineiramente conse- guida por aqueles versados na técnica.

Em ainda outros de seus vários aspectos, os métodos são for- necidos para a melhoria ou para a prevenção, a redução ou o adiamento do declínio de pelo menos uma qualidade entre a função cognitiva, a função motora, a função vascular cerebral ou o comportamento em um mamífero idoso. Os métodos geralmente compreendem as etapas de:

(a) identificação de um mamífero idoso não possuindo uma do- ença de distúrbio cognitiva relacionada com a idade; (também algumas ve- zes aqui mencionado como um mamífero idoso saudável) e

(b) administração ao mamífero, em uma base regular extensa tal como aqui definido, de uma composição compreendendo triglicerídios de cadeia média (MCTs) em uma quantidade eficaz para melhorar ou previnir, reduzir ou atrasar o declínio em pelo menos uma função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou comportamento do mamífero; no qual a dita composição aumenta a concentração de pelo menos um corpo de ceto- na na circulação do mamífero;

(c) medição da concentração de pelo menos um corpo de cetona e pelo menos uma entre a função cognitiva, a função motora, a função vas- cular cerebral ou o comportamento do mamífero pelo menos periodicamente pela duração da etapa de administração;

(d) comparação de pelo menos uma concentração de corpo de cetona e pelo menos uma medida da função cognitiva, função motora, fun- ção vascular cerebral ou comportamento em relação a um animal de contro- le que não esteja recebendo a composição administrada;

(e) correlacão da concentração de corpo de cetona com a medi- da da função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou compor- tamento estabelecendo assim a prevenção, a redução ou atraso do declínio de pelo menos uma entre a função cognitiva, a função motora, a função vas- cular cerebral ou o comportamento, como um resultado da administração da presente composição.

Nos métodos fornecidos de acordo com o precedente e em ou- tras partes da presente invenção os MCT possuem a fórmula [I]:

<formula>formula see original document page 44</formula>

Fórmula [I];

em que o R1, R2 e R3 estão esterificados à cadeia principal glicerol e são cada um ácidos graxos independentes possuindo de 5 a 12 átomos de car- bono. Em determinadas modalidades, mais do que aproximadamente 95 % dos R1, R2 e R3 possuem 8 átomos de carbono de comprimento. Os restan- tes R1, R2 e R3 são ácidos graxos com 6 átomos de carbono ou com 10 átomos de carbono em algumas modalidades.

Em várias modalidades, os métodos compreendem uma etapa de administração em que a composição compreende os MCT em uma quan- tidade eficaz para reduzir a concentração no sangue do mamífero de um ou mais entre alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, lipoproteínas totais, ácidos graxos insaturados ou VLDL ou em que a quantidade de cada com- posto entre compostos alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, Iipoprote- ínas totais, ácidos graxos insaturados ou VLDL é reduzida no sangue do mamífero.

Em uma modalidade, os métodos compreendem a etapa de ad- ministração em que a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir a quantidade de cada composto entre compostos alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, lipoproteínas totais, ácidos graxos insatu- rados e VLDL, juntamente com a elevação da quantidade de cada composto entre glutamina, fenilalanina, HDL e citrato no sangue do mamífero.

Em outras modalidades dos métodos, a composição administra- da compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar o fluxo de sangue ao cérebro ou para melhorar a integridade da barreira de sangue do cérebro ou ambos. Tais melhoras em fluxo de sangue e integridade podem ser avaliadas em relação ao tempo no mamífero ou quanto a um animal de controle que não esteja recebendo a composição.

Em várias modalidades, a composição é um alimento para ani- mais de estimação, um suplemento alimentar ou um produto alimentício for- mulado para o consumo humano. As composições, bem como os métodos para sua produção e administração como tal são idênticos daqueles descri- tos no aspecto anterior da presente invenção e tal descrição não necessita ser aqui repetida em sua totalidade.

A composição administrada compreende pelo menos de aproxi- madamente 1 % a aproximadamente 30 % de MCT com base no peso seco em várias aplicações dos métodos. Em determinadas modalidades, a etapa de administração é em uma base regular compreendendo pelo menos uma vez diariamente. Em algumas modalidades presentemente preferidas a composição é administrada como parte de um regime alimentar diário duran- te pelo menos aproximadamente uma semana. Uma duração de dois, três ou até quatro semanas também é usada. A administração das composições de um a três meses ou quatro meses é aqui exemplificado. Em outras moda- lidades é contemplado que a administração será estendida por 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou até 12 meses. Em aplicações ainda mais longas, os períodos de administração se estendendo por 1, 2, 3 ou mais anos são esperados. Em tais modalidades, pode ser útil pelo menos periodicamente monitorar a ceto- acidose e semelhantes no animal, contudo, não há nenhuma evidência de que as composições ou os métodos aqui fornecidos resultarão em cetoaci- dose mesmo depois de uma administração prolongada. Em outras modali- dades a administração das composições é mantida pelo resto da vida do animal (por exemplo, a segunda metade da expectativa de vida de um ani- mal que acaba de alcançar recentemente a velhice ou uma situação geriátri- ca tal como aqui definido).

Em uma modalidade, a composição é administrada como parte de um regime alimentar diário durante pelo menos aproximadamente uma semana, aproximadamente três meses ou aproximadamente um ano no mínimo.

Em uma modalidade a composição administrada compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir o nitrogênio da uréia no sangue ou reduzir a degradação de proteínas. Em outra, a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir a quantidade ou a atividade da alanina aminotransferase.

Em uma modalidade, os métodos fornecidos compreendem a etapa de administração em que a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar comportamentos sociais de um animal de companhia. Tal melhora pode compreender a interação com as suas pró- prias espécies ou com outras espécies, tal como um ser humano.

Em outro aspecto da presente invenção, são fornecidos métodos de prevenção, de redução ou de adiamento do declínio de pelo menos uma função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou comportamento em uma população de mamíferos idosos saudáveis. Tais métodos são úteis no desenvolvimento e na formulação de dietas e regimes nutricionais para melhorar ou impedir, reduzir ou atrasar o declínio nas funções cognitiva, mo- tora ou comportamental. Os métodos geralmente compreendem:

(a) Identificação de uma população de mamíferos idosos saudáveis. Em modalidades preferidas, os mamíferos não têm um diagnóstico do distúrbio cognitivo relacionado à idade, nem os indícios óbvios de tais condições.

(b) Divisão da população em pelo menos um grupo de controle e um ou vários grupos de teste. O técnico versado avaliará que os métodos estatísticos do projeto experimental e as populações disponíveis de animais podem gerar o número de grupos nos quais a população de amostra pode ser apropriadamente dividida.

(c) Formulação de pelo menos um sistema de liberação em base alimentícia ou um regime alimentar para liberar uma composição compreen- dendo triglicerídios de cadeia média (MCTs) em uma quantidade eficaz para elevar e manter um nível elevado de pelo menos um corpo de cetona no sangue de um mamífero individual. As formulações do sistema de liberação em base alimentícia são baseadas nas necessidades nutritivas/alimentares da população incluindo macro e micronutrientes, exigências de energia e semelhantes e, além disso, compreendem MCT como parte da dieta. Prefe- rivelmente, os MCT são fornecidos diretamente na formulação alimentícia, mas também podem ser incluídos como suplemento à mesma, em qualquer forma anteriormente aqui discutida em relação a outros aspectos da presen- te invenção. Os MCT possuem a fórmula [I] tal como fornecido acima e tal como aqui anteriormente os R1, R2 e R3 são esterificados à cadeia principal glicerol e são cada um ácidos graxos independentes possuindo de 5 a 12 átomos de carbono.

Uma determinada formulação é fornecida a cada indivíduo no grupo de teste em uma base regular extensa, tal como aqui definido. Assim, cado conjunto de teste recebe uma formulação liberando uma composição compreendendo os MCT1 enquanto o grupo de controle não recebe nenhuma composição compreendendo os MCT, mas em vez disso, recebe uma formu- lação comparável em que falta o MCT1 mas que é equivalente em termos de macro e micro nutrientes, nos teores de energia, fibra e semelhantes.

(d) Comparação de pelo menos uma entre a função cognitiva, a função motora, a função vascular cerebral ou o comportamento nos grupos de controle e de teste. As medições e os métodos conhecidos na técnica podem ser prontamente aqui aplicados e o técnico versado pode desenvol- ver prontamente medidas úteis adicionais de tais funções de acordo com as necessidades do experimento ou da população.

(e) A determinação de quais sistemas de liberação baseados na dieta para liberar a composição compreendendo os MCT foi eficaz para a pre- venção, a redução, o atraso no declínio de pelo menos uma entre a função cognitiva, a função motora, a função vascular cerebral ou o comportamento.

(f) Finalmente, administrando um sistema de liberação em base alimentícia determinado na etapa (e) acima, para uma população de mamífe- ros idosos, evitando assim, a redução no atraso do declínio de pelo menos uma função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou compor- tamental.

Em uma modalidade, a "base regular extensa" para fornecimen- to da dieta de teste compreende pelo menos uma vez diariamente durante um período (uma duração) de pelo menos aproximadamente uma semana a aproximadamente um ano. As durações mais longas são contempladas aqui para uso e tais durações mais longas implicam em iterações prévias de ajus- te fino dos sistemas de liberação formulados para melhorar por exemplo, a prevenção, a redução ou atraso ou para melhorar a palatabilidade, conveni- ência ou semelhantes.

Em uma modalidade os métodos também compreendem a etapa de monitorar pelo menos uma das concentrações de corpos de cetona em cada mamífero nos grupos de controle e de teste. Em determinadas modali- dades é dosada a quantidade de cada composto entre β-hidroxibutirato, ace- toacetato e acetona. Em várias modalidades, a composição liberada pelo sistema ou o regime compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir o ní- vel sangüíneo de um ou mais entre alanina, aminoácidos de cadeia ramifica- da, lipoproteínas totais, ácidos graxos insaturados ou VLDL. Em outra moda- lidade o nível de cada composto entre os compostos alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, lipoproteínas totais, ácidos graxos insaturados ou VL- DL é reduzido. Em uma outra modalidade, a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para elevar o nível sangüíneo de um ou mais entre glutamina, fenilalanina, HDL ou citrato. Em ainda outras, o nível de cada composto entre glutamina, fenilalanina, HDL e citrato é elevado. Em uma modalidade em que a composição compreende os MCT em uma quan- tidade eficaz para baixar do nível de cada composto entre compostos alani- na, aminoácidos de cadeia ramificada, lipoproteínas totais, ácidos graxos insaturados e VLDL, enquanto o nível de cada composto entre glutamina, fenilalanina, HDL e citrato é aumentado.

Em outras modalidades dos métodos, a composição administra- da compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar o fluxo de sangue para o cérebro ou para melhorar a integridade da barreira de sangue do cérebro ou ambos. Tais melhoras no fluxo de sangue e na integridade podem ser avaliadas em relação ao tempo no mamífero ou em relação a um animal de controle que não esteja recebendo a composição. Eles também podem ser em relação, por exemplo, à média do grupo de controle.

Em várias modalidades, a composição é um alimento para ani- mais de estimação, um suplemento alimentar ou um produto alimentício for- mulado para o consumo humano. As composições, bem como os métodos da sua produção e de administração como tal são idênticos àqueles descri- tos no aspecto anterior da presente invenção e tal publicação lá fornecida.

Em várias modalidades aqui fornecidas, a composição adminis- trada é um alimento para animais de estimação, um suplemento alimentar ou um produto alimentício formulado para o consumo humano e em diversas modalidades, o mamífero é um animal de companhia. Em determinadas mo- dalidades, o animal de companhia é um gato ou um cão. A composição administrada compreende pelo menos de aproxi- madamente 1 % a aproximadamente 30 % de MCT com base no peso seco em várias aplicações dos métodos. Em determinadas modalidades, a etapa de administração é em uma base regular compreendendo pelo menos uma vez diariamente. Em algumas modalidades presentemente preferidas a composição é administrada como parte de um regime alimentar diário duran- te pelo menos aproximadamente uma semana. Uma duração de dois, três ou até quatro semanas também é usada. A administração das composições durante um a três meses ou quatro meses é aqui exemplificada. Em outras modalidades é contemplado que a administração será estendida a 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou até 12 meses. Em aplicações ainda mais longas, os períodos de administração se estendendo por 1, 2, 3 ou mais anos são esperados. Em tais modalidades, pode ser útil pelo menos periodicamente monitorar a cetoacidose e semelhantes do animal, contudo, não há nenhuma evidência que as composições ou os métodos fornecidos aqui resultarão em cetoaci- dose mesmo depois de uma administração prolongada. Em outras modali- dades a administração das composições é mantida pelo resto da vida do animal (por exemplo, durante a segunda metade da expectativa de vida de um animal que acaba de alcançar recentemente da velhice ou uma situação geriátrica, tal como aqui definido).

Em uma modalidade a composição é administrada como parte de um regime alimentar diário durante pelo menos aproximadamente uma semana, aproximadamente três meses ou aproximadamente um ano no mínimo.

Em uma modalidade, os métodos fornecidos compreendem a etapa de administração em que a composição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar comportamentos sociais de um animal de companhia. Tal melhora pode compreender a interação com as suas pró- prias espécies ou outras espécies, tais como um ser humano.

Os seguintes exemplos são fornecidos para descrever a presen- te invenção em maiores detalhes. Os exemplos se destinam a ilustrar, e não para limitar, a presente invenção.

EXEMPLO 1

Animais e Dietas

Cinqüenta e quatro animais, com idades variando de 8 a 11 a- nos, foram divididos em três grupos de tratamento cognitivamente equivalen- tes, usando um critério de erros em testes de discriminação de objeto e a- prendizagem reversa (Tabela 1). Os animais estavam livres de qualquer condição patológica e foram considerados caninos idosos saudáveis. O pri- meiro grupo, grupo de controle, foi alimentado com uma dieta básica com- posta de um teor de umidade de aproximadamente 10 %, teor proteína bruta de 26 %, teor de gordura de 16 % e teor de cinzas de 6 %, sem qualquer suplemento de MCT. A dieta básica compôs-se de ingredientes comumente usados em dietas de animais de companhia, tais como arroz de cervejeiro, frango, trigo integral, sub-produtos da refeição de aves domésticas, refeição de glúten de milho, grão de milho, gordura de animais, farelo de milho, pro- duto de ovo secado, melhoradores de sabor, vitaminas e sais minerais. Os MCT administrados aos animais destes experimentos eram da fórmula geral:

em que, nestas aplicações, mais do que 95 % de R1, R2 e R3 são ácidos graxos possuindo 8 carbonos na cadeia principal e estão esterificados à ca- deia principal glicerol. Os ácidos graxos restantes foram ácidos graxos con- tendo C6 ou C10.

O segundo grupo recebeu a dieta básica complementada com 1 g/kg/dia do MCT. O terceiro grupo recebeu a dieta básica complementada com 2 g/kg/dia de MCTs. A substância de teste foi acrescentada ao alimento normal dos cães e introduzida gradualmente por mais de três dias: um terço da dose máxima de MCT foi administrado no primeiro dia, dois terços no se- gundo dia e a dose total no terceiro dia. Os indivíduos foram mantidos dentro da substância de teste por toda a duração do estudo. Todos dos indivíduos tinham passado anteriormente por um protocolo de pré-treinamento para familiarizar os animais com os aparelhos de prova e fornecer medidas básica da capacidade cognitiva. Para todos os grupos, a quantidade de alimento ou de mis- tura óleo-alimento fornecida ao animal foi calculada usando a fórmula: kcal req = (BW°'75)(70)(2), onde BW é o peso corporal do animal em quilogramas. Isto foi feito para alimentar os animais com a mesma quantidade de calorias com base no BW e manter o BW de cada animal através dos grupos.

Os animais começaram o estudo em três grupos separados, mencionados abaixo como conjuntos. O primeiro conjunto (32 indivíduos) começou o estudo. O segundo conjunto (10 indivíduos) começou o estudo aproximadamente dois meses depois. O terceiro conjunto (12 indivíduos) começou o estudo aproximadamente três semanas depois do segundo con- junto. A prova cognitiva começou 9 dias depois que os animais começaram a comer o alimento contendo a quantidade total da substância de teste.

No total, o tratamento foi geralmente bem tolerado pelos ani- mais. Só um animal não consumiu consistentemente a dieta de tratamento composta de uma pasta fluida na qual os MCT foram combinados com o a- limento. Por conseguinte, este animal foi redestinado ao grupo de controle.

Embora as doses planejadas se compusessem de 1 g/kg/dia e 2 g/kg/dia, todos dos animais podem não ter recebido a dose completa. Como o óleo de MCT foi manualmente misturado na ração seca, ele não somente revestiu a ração, mas também as laterais do vasilhame de alimentação. Por isso, os animais que não lamberam as laterais do vasilhame não ingeriam a dose total. Adicionalmente, os animais foram levados a consumir a sua ra- ção diária dentro de 0,5 horas e nem todos os animais consumiram sua ra- ção completa todos os dias. <table>table see original document page 53</column></row><table> Tabela 1.

<table>table see original document page 54</column></row><table> Tabela 1.

<table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table> EXEMPLO 2

Análises de Sangue

A hematologia de sangue e a prova de bioquímica foram realiza- das na linha de base, dia 9 e aproximadamente a cada 30 dias, até que o animal concluísse a prova cognitiva. A química do sangue e a hematologia foram controladas como um índice da saúde geral e como uma medida da resposta dos animais ao tratamento. O soro e as amostras plasmáticas adi- cionais foram reunidos e arquivados. Os animais não forneceram todos um número igual de amostras de sangue porque os animais não concluíram o estudo total na mesma taxa. Como resultado, só a hematologia do sangue e a bioquímica obtida nos dias de estudo 0(a), 9(T1), 39(T2), 69(T3), 99(T4) e 129(T5) foram incluídas na análise.

Cada medida de sangue foi analisada usando medidas repetidas separadas ANCOVA com o grupo de tratamento (O vs 1 vs 2 g/kg/dia) como uma variável entre indivíduos em um ponto do tempo (TO vs T1 vs T2 vs T3 vs T4 vs T5) como uma variável intra-indivíduos. O conjunto (1 vs 2 vs 3) serviu como covariação.

As medições de sangue também incluíram níveis de proteção de beta-hidroxibutirato (BHB). A resposta ao tratamento foi baseada nos níveis de BHB, que mostraram o aumento dependente da dose predita (Figura 1). Como pode ser visto na Figura 1, o grupo recebendo a maior dose de MCT (2 g MCT/kg peso corporal/dia) tiveram os níveis mais altos de BHB em to- dos os pontos do tempo exceto na Iina de base (dia 0 do estudo). O grupo 1 g/kg/dia também teve elevados níveis de BHB, embora esses fossem mais baixos do que os do grupo com 2 g/kg/dia. Semelhante a seres humanos e roedores alimentados com uma dieta cetogênica, os níveis de BHB chega- ram ao ponto máximo inicialmente e logo se estabilizaram a um nível ligei- ramente mais baixo depois de aproximadamente 1 mês de tratamento. Entre cães, foram observadas diferenças individuais em resposta a tratamentos com MCT. Um animal em cada um dos grupos de tratamento não mostrou nenhum aumento em níveis BHB e foi caracterizado como sem resposta. Em geral, só 5 % dos animais tratados não mostraram uma resposta consistente de tratamento, como definido por um tratamento de nível médio de BHB i- gual ou menor do que o nível da linha de base. Esta observação tem impli- cações importantes de cães geriátricos, especialmente considerando relató- rios prévios de cães que são incapazes de elevar os seus níveis de BHB em resposta a uma dieta de geração de cetona.

Como o óleo de MCT é um nutriente com elevada energia, foram examinados os níveis séricos de glicose, colesterol e triglicerídios. Além de tudo, nenhum efeito relacionado ao tratamento foi observado entre estas variáveis, embora tanto se considerasse que grupos de tratamento tinham níveis de colesterol ligeiramente elevados depois de 3 meses (T4) como 4 meses (T5) do tratamento (Figura 5).

Houve alguma evidência de que o tratamento reduziu os níveis da alanina aminotransferase (ALT) (ver Figura 2), embora o grupo de trata- mento pela interação num ponto do tempo não fosse estatisticamente signifi- cativa e as diferenças na linha de base dos níveis de ALT não pudessem ser excluídas.

A Figura 3 reflete que as concentrações de proteínas totais ten- deram a ser mais baixas nos grupos 1 e 2 g/kg/dia, em comparação com o grupo de controle (recebendo 0 g MCT/kg peso corporal/dia). A proteína total foi constantemente mais baixa no grupo com 2 g/kg/dia, em comparação com o grupo com 0 g/kg/dia. As diferenças vistas foram mais evidentes na direção do fim do estudo (Figura 3).

A figura 4 mostra que as concentrações do nitrogênio da uréia no sangue (BUN) podem se modificar em resposta à dieta, como pode ser visto nos dados do grupo recebendo 2 g MCTs/kg/dia. Apesar de ser equiva- lente ao grupo de controle na linha de base, este grupo de alta dose mostrou quantidades significativamente mais baixas do BUN em vários pontos do tempo durante o estudo (Figura 4). O grupo com 2 g/kg/dia geralmente mos- trou concentrações de BUN mais baixas do que o grupo de controle; eles foram estatisticamente mais baixos nos tempos T1 (9 dias), T2 (39 dias) e T4 (99 dias). Além disso, as concentrações de BUN de T4 no grupo com 2 g/kg/dia foram estatisticamente mais baixas do que aquelas nos grupos de controle e com 1 g/kg/dia. As concentrações do BUN, junto com níveis de creatinina, são comumente usados como um índice da função renal. Como uma alteração da creatinina no sangue não foi observada (dados não mos- trados), é improvável que a função renal tenha sido prejudicada nos animais do tratamento.

Nenhuma evidência de um acidose metabólica foi observada em nenhum dos animais do tratamento. O sódio permaneceu inalterado e não houve nenhum índice comportamental de acidose (dados não mostrados).

Em geral, nenhuma indicação de respostas adversas para o MCT foi observada em qualquer grupo de tratamento e os animais em todos os grupos permaneceram saudáveis por todo o estudo. Os MCT podem ter alguns efeitos benéficos sobre a saúde geral, tal como sugerido pelos neveis de BUN e ALT.

EXEMPLO 3

Análise de Efeitos de Tratamento sobre a Atividade e o Comportamento de Cães

Análise de atividade. Os ritmos de atividade foram medidos u- sando o sistema de monitorização de atividade Mini-Mitter® Actiwatch-16®. Os valores da atividade foram registradas cada 30 s durante um período de 3 dias. A partir desses dados, foram calculados os níveis médios de ativida- de para dois períodos de tempo: (1) do ocaso ao nascer do sol (noite) e (2) do nascer do sol ao ocaso (dia). Além disso, o atraso médio entre nascer do sol e o início de atividade, definido como uma espera de 30 minutos para início da atividade, foi calculado para cada animal, com pontuação negativa representando início de atividade antes do nascer do sol.

Análise comportamental. Dois testes separados foram realizados para avaliar as modificações em comportamentos espontâneos, explorató- rios e sociais: o teste de curiosidade e o teste de interação com o ser huma- no. Os testes foram realizados duas vezes: uma vez antes do início do tra- tamento (linha de base) e uma vez depois de aproximadamente 2 meses de tratamento. Os comportamentos espontâneos que foram quantificados e in- cluídos: atividade Iocomotora total, micção, fungadela, freqüência e duração do trato, inatividade, produção, vocalização e salto. Esses comportamentos foram quantificados tanto como curiosidade como em testes de interação com seres humanos. Os comportamentos exploratórios foram quantificados usando o teste de curiosidade, que mediu tanto a duração como a natureza da interação de um animal com objetos no seu ambiente. Os comportamen- tos sociais foram quantificados usando o teste de interação com seres hu- manos.

Resultados. Para o teste de curiosidade, os animais foram colo- cados na arena aberta (aproximadamente 20,32 cm χ 40,64 cm) contendo 7 objetos e os seus comportamentos foram registrados e quantificados durante um período de 10 minutos. Este teste forneceu medidas de comportamentos espontâneos e exploratórios. No teste de curiosidade, houve uma diferença de grupo marginalmente significativa na quantidade de atividade Iocomotora [F (2,46) = 2,521, ρ = 0,091]. O grupo com 2 g/kg/dia mostrou maiores níveis da atividade locomotora, em comparação com o controle e o grupo com 1 g/kg/dia, embora os testes post-hoc não conseguissem uma significação es- tatística (Figura 6). Uma tendência semelhante foi observada no teste de interação com seres humanos embora ele não conseguisse uma significação estatística (Figura 6).

Inatividade. A análise de teste de curiosidade revelou um au- mento significativo da inatividade na avaliação de tratamento [F (2,46) = 6,418, ρ = 0,015]. Também houve uma interação significativa entre o grupo de tratamento e o tempo [F (2,46) = 3,674, ρ = 0,033]. Embora os testes post- hoc não atingissem uma significação estatística (p > 0,10), o grupo de controle mostrou um grande aumento na inatividade enquanto que os grupos com 1 e 2 g/kg/dia mostrou uma redução e um aumento muito pequeno na inatividade entre a linha de base e o tratamento, respectivamente (Figuras 8 e 10). No teste de interação com seres humanos, houve um efeito significati- vo do grupo [F (2,46) = 4,182, ρ = 0,021] e uma tendência em orientação à inatividade reduzida na avaliação do tratamento [F (2,46) = 2,760, ρ = 0,103]. Tal como ilustrado na Figura 9, o grupo de 1 g/kg/dia foi menos ativo do que o grupo de 2 g/kg/dia (p = 0,017) e o grupo de controle (p = 0,509). Durante o teste de interação com seres humanos, os animais foram colocados na arena aberta (aproximadamente 20,32 cm χ 40,64 cm) com um ser humano familiar sentado no centro da sala. Instruíram os seres humanos a permanecerem passivos e não interagirem com o cão. Os com- portamentos dos animais foram registrados e quantificados durante um perí- odo de 10 minutos. Esse teste forneceu medidas de comportamentos espon- tâneos e sociais. Informou-se anteriormente que a duração e o tipo de inte- rações com uma pessoa familiar é fortemente correlacionada com a idade e com a capacidade cognitiva (Siwak et al. 2001). Os cães jovens cognitiva- mente intactos passam tipicamente a maior parte do período de 10 minutos interagindo com o ser humano e fazendo contato físico com o ser humano (por exemplo, sentando aos pés do ser humano, tocando o braço do ser hu- mano para conseguir uma resposta). Os cães idosos cognitivamente intactos também passam a maior parte do seu tempo interagindo com o ser humano, mas sem fazer muito contato físico com a pessoa (por exemplo, sentando aos pés do ser humano, e olhando para eles), definido por Siwak et al. (2001) como "tempo de proximidade". Os cães com alguma demência ten- dem a ignorar a pessoa e passar muito pouco tempo em contato com, ou próximo, da pessoa.

Para cada comportamento, os dados foram analisados usando as medidas repetidas da ANCOVA. O grupo de tratamento (0 vs 1 vs 2 g/kg/dia) foi a variável inter-indivíduos, a fase de estudo (linha de base vs tratamento) foi a variável intra-indivíduos e o conjunto (1 vs 2 vs 3) foi a co- variável. Os testes de Post-hoc usaram uma correção de Bonferroni. Tam- bém foi conduzida uma análise semelhante que excluiu os sem resposta.

Para cada comportamento, uma modificação da linha de base foi calculada subtraindo o nível de atividade na linha de base do nível de ativi- dade no tratamento. Um grande número positivo foi indicativo de um aumen- to na freqüência/duração de um comportamento e um grande número nega- tivo foi indicativo de uma redução. Os dados de cada teste de atividade fo- ram analisados usando a MANCOVA separada com o grupo (0 vs 1 vs 2 g/kg/dia) servindo como variável inter-indivíduos e o grupo (1 vs 2 vs 3) ser- vindo coma covariável. As variáveis dependentes foram quantificadas para cada um dos comportamentos de um dado teste comportamental. A análise foi repetida excluindo os sem resposta.

Os pontos finais de comportamento serviram para determinar se os comportamentos anteriormente ligados à cognição foram afetados pelo tratamento MCT. Uma meta secundária foi determinar se outras modifica- ções comportamentais que podem ser observadas.

O tratamento com 2 g/kg/dia de MCT tinha efeitos positivos so- bre comportamentos espontâneos. O grupo com 2 g/kg/dia mostrou níveis de atividade totais mais altos que o avaliado usando o teste de curiosidade, teste de interação com seres humanos e os dispositivos Actiwatch (Figuras 6 e 7). Embora o aumento na atividade Iocomotora estivesse presente tanto na linha de base como durante o tratamento, também houve um efeito relacio- nado ao tratamento nos níveis de atividade diurnos usando o dispositivo Ac- tiwatch. Além disso, a baixa dose e os grupos de controle mostraram uma redução na atividade com prova repetida enquanto que o alto nível de ativi- dade de grupo de dose permaneceu estável. A atividade reduzida pode ter sido, em parte, devido a uma adaptação à arena de atividade. Isso foi avali- ado como improvável de ser a fonte principal do declínio como indicado nos relatórios anteriores que indicaram que a atividade de arena aberta perma- nece relativamente estável em cães da raça bigle com prova repetida (Siwak et ai, 2001). Também houve uma redução significante na criação com o grupo 2 g/kg/dia (Figuras 11 e 12).

Freqüência de Urinar sobre Objetos. Houve uma diferença total de grupo na freqüência de urinar nos objetos [F (2,46) = 4,098, ρ = 0,023]. Como ilustrado na Figura 13, o grupo de controle urinou nos objetos mais freqüentemente do que qualquer outros grupos, 1 g/kg/dia (p = 0,045) ou 2 g/kg/dia (p = 0,049).

Freqüência de Elevação de Objetos. Houve uma diferença de grupo total na freqüência de levantamento de objetos [F (2,46) = 2,571, ρ = 0,087]. Os objetos foram escolhidos pelo grupo com 1 g/kg/dia mais freqüen- temente quando em comparação com os grupos restantes (Figura 14), em- bora os testes de post-hoc não conseguissem uma significação estatística.

No total, o tratamento com MCT modificou positivamente os com- portamentos sociais. Ambos os grupos de tratamento mostraram um aumen- to na duração do contato de pessoa enquanto que o grupo de controle mos- trou uma redução na duração de contato de pessoa durante a avaliação de tratamento. O grupo de controle, em contraste, mostrou na avaliação de tra- tamento um aumento na duração com a pessoa próxima (Figuras 15 a 18). Por isso, ambos os grupos de tratamento mostraram um aumento nos com- portamentos sociais comumente observados em cães jovens cognitivamente intactos. O grupo de controle, em contraste, mostrou uma alteração no seu tipo do comportamento social. Os comportamentos caracteristicamente do "cão jovem não demente" foi substituído pelo comportamento do "cão idoso não demente", tal como passando o tempo próximo (mas não em contato com) ao ser humano.

Os níveis de atividade de dia e de noite na jaula de abrigo foram observados e registraram a utilização do dispositivo Actiwatch. Siwak et al, (2003) mostraram que da idade de animais com demência exibem modelos de atividade altamente irregulares caracterizados pela atividade aumentada durante a noite e um maior atraso entre o início da atividade ao levantar do sol.

Os animais com 2 g/kg/dia mostraram um aumento significativo nos níveis de atividade diurnos sob a condição de tratamento (Figura 19). Os grupos restantes também mostraram um pequeno aumento nos níveis de atividade diurnos. Este aumento foi parcialmente atribuído a um aumento no número de animais e de pessoas dentro da instalação. O atraso no início da atividade não produziu nenhum efeito no tratamento, contudo, todos dos a- nimais realmente mostraram um maior atraso entre o nascer do sol e o início de atividade durante a fase de tratamento. Este efeito provavelmente foi atri- buível a diferenças sazonais. A avaliação de Actiwatch no tratamento ocor- reu principalmente no ocaso, quando o sol nascia mais tarde. Contudo, os animais continuaram começando os seus turnos no mesmo tempo, em que começavam antes do nascer do sol durante a avaliação de tratamento. EXEMPLO 4

Análise de Efeitos do Tratamento sobre a Cognição dos Cães

Os animais foram divididos em grupos de tratamento baseados em um critério de erros tanto de discriminação como de tarefas de aprendi- zagem reversa. Para assegurar que os grupos de tratamento inicialmente foram equilibrados para a capacidade cognitiva, foram conduzidas três análi- ses. Para todas as análises, a tarefa (discriminação vs reversa) se serviu da variável intra-indivíduos e as variáveis dependentes foram um critério de er- ros na discriminação e na reversão.

Atraso na Posição Não Concordante (DNMP). A primeira tarefa cognitiva, uma tarefa de atraso na posição não concordante, forneceu uma medida tanto da capacidade de aprendizagem complexa como de memória de trabalho visuo-espacial. Resumidamente, o animal foi apresentado a um bloco cobrindo uma posição espacial. O animal teve que se lembrar da posi- ção durante um breve período de atraso e selecionar o objeto cobrindo a nova posição depois do atraso. Durante o treinamento inicial, o atraso foi fixado em 5s. Depois de aprender a tarefa, os animais foram testados em um protocolo de memória máxima no qual os atrasos progressivamente aumen- taram. Para a fase de aquisição, os dados brutos foram compostos de erros, sessões e provas para alcançar o critério de aprendizagem de duas etapas ou, se o animal foi incapaz de aprender a tarefa, os erros levaram mais de 40 sessões (480 provas). Para a fase de memória máxima, os dados brutos se compuseram do mais longo atraso (em segundos) que o animal foi capaz de passar em um critério de aprendizagem de duas etapas dentro de 40 sessões.

Os dados foram analisados usando um MANCOVA com o grupo (0 vs 1 vs 2 g/kg) como a variável entre-indivíduos e o conjunto (1 vs 2 vs 3) como a covariável. As variáveis dependentes foram os critérios para erros, os critérios para sessões e os critérios para testes em relação à fase de a- quisição e capacidade de memória máxima.

Os resultados revelaram a aprendizagem geralmente melhorada no grupo de alta dosagem, tal como indicado por efeitos significativos tanto nos critérios de medição para sessões, como nos critérios de medição para as provas. Não houve nenhuma evidência de um efeito dependente da do- sagem, já que o grupo com 1 g/kg/dia foi o mais lento para aprender uma tarefa (Figuras 20 e 21). Nenhum efeito significativo foi observado sobre a capacidade de memória máxima, embora os animais sob tratamento tendes- sem a ter maiores capacidades de memória máxima (Figura 22). Estes resul- tados foram parcialmente confundidos pela ausência de dados de quatro indivíduos (3 no grupo com 1 g/kg/dia e 1 no grupo com 0 g/kg/dia). A inca- pacidade destes animais em iniciar a tarefa com um atraso de 5 segundos resultou na sua exclusão da prova de memória máxima, o que levou aos a- nimais serem excluídos dos dois grupos.

Discriminação de Objetos Estranhos. A segunda tarefa cognitiva avaliou a aprendizagem de regra complexa e a atenção seletiva. Os animais tiveram de selecionar o objeto estranho entre três (dois objetos idênticos e um objeto estranho). Os animais receberam um máximo de 20 sessões para atingir o critério de aprendizagem de duas etapas. Para quantificar melhor a aprendizagem, foram usados dois níveis de estranheza, com o segundo sendo mais difícil do que o primeiro. Os critérios para erros, os critérios para sessões e os critérios para testes, ou se um animal foi incapaz de aprender dentro de 20 sessões, ou erros acima de 20 sessões (400 provas) foram u- sados para medir a aprendizagem em cada nível de dificuldade.

Os efeitos do tratamento total não foram estatisticamente signifi- cativos. Contudo, em ambos os níveis da discriminação de estranheza, os animais no grupo com 2 g/kg/dia aprendem a tarefa mais rapidamente (Figu- ras 23, 24). A ausência da significação nesta tarefa foi parcialmente confun- dida por uma incapacidade de muitos animais de atingirem o critério de a- prendizagem dentro do tempo previsto (isto é, um efeito de teto). Além disso, um método de avaliação quiquadrado da freqüência passou/falhou também apoiou o melhor desempenho pelo grupo com 2 g/kg/dia.

Aquisição e Desempenho de Tarefa Motora. A medida cognitiva final compôs-se de uma tarefa de desempenho e aquisição motora. Rapida- mente, os animais foram treinados para usar a sua pata para recuperar uma recompensa de alimento. Inicialmente, foi determinada a distância máxima na qual o animal pode recuperar com sucesso o alimento. Os animais rece- beram duas sessões em várias distâncias, até que eles fossem incapazes de conseguir a recompensa de alimento pelo menos uma vez durante uma ses- são. Posteriormente, a desempenho na tarefa foi avaliado medindo o tempo para conseguir o alimento em três distâncias: a distância máxima do animal, a metade da distância máxima e uma distância de O cm que serviu de con- trole. Os dados brutos sobre a fase de aquisição foram compostos da dis- tância máxima, definida como a distância máxima na qual o animal pode re- cuperar com sucesso a recompensa de alimento, e da latência média duran- te as sessões de aprendizagem (primeira sessão a cada distância) e da la- tência média durante as sessões de prática (segunda sessão a cada distân- cia). Os dados brutos sobre a fase de desempenho foram compostos das latências médias para responder em cada uma das distâncias (O cm, metade da distância máxima e a distância máxima).

Os animais recebendo 2 g/kg/dia foram capazes de atingir dis- tâncias máximas mais longas do que tanto os grupos com 1 g/kg/dia como os grupos com O g/kg/dia (Figura 25). A antiga comparação foi estatistica- mente significativa. Além disso, os animais com 2 g/kg/dia pareceram ter latências mais curtas no seu primeiro dia de prova em qualquer distância dada, embora o efeito não fosse significante. Combinados, estes achados sugerem que os animais do grupo com 2 g/kg/dia tiveram melhorado o pro- cesso de aprendizagem. Essa interpretação, contudo, não considera ne- nhum efeito potencial que tenha se originado do tamanho de cão. Os cães maiores, por natureza, têm patas mais longas e por isso podem presumivel- mente conseguir distâncias mais longas. Não é provavelmente que este fator tenha impactado significativamente os dados presentes porque os animais menores foram capazes de atingir as mesmas distâncias que os animais maiores.

O efeito esperado dependente da distância sobre as latências foi observado com a tarefa motora variável. Os animais foram significativamente mais lentos em responder quando apresentados a sua distância metade da máxima e ainda mais devagar em responder quando apresentados a sua distância máxima. Nenhum efeito de tratamento foi observado sobre esta fase da tarefa.

Em geral, os pontos finais cognitivos sugerem que a dose de 2 g/kg/dia de MCT tenha efeitos de melhora cognitiva, mas que a dose de 1 g/kg/dia foi subterapêutica. Além disso, os resultados da tarefa motora apoi- am a interpretação de que a alta dose pode impactar a capacidade motora como conseqüência da saúde melhorada.

EXEMPLO 5

Análise de MRI dos Cérebros e do Sistema Vascular Cerebral de Cães

Os MRI foram adquiridos aproximadamente 1,5 mês depois do início do tratamento do primeiro conjunto. As imagens foram adquiridas de 30 indivíduos de teste. Como os animais dos 2- e 3δ grupos ainda não ti- nham começado o seu período de tratamento, eles foram colocados no gru- po de controle. A Tabela 2 mostra os esgotamentos do grupo para a análise de MRI. Os pontos finais do MRI foram uma medida secundária direcionada que mostraram que o MCT poderia induzir modificações fisiológicas no me- tabolismo cerebral. Só um subconjunto de animais nos grupos de tratamento foi incluído porque a natureza dessas medidas é muito difícil de se obter uma amostra de tamanho grande. Por exemplo, se uma artéria da carótida não pode ser claramente identificada na imagem, um sinal de controle apro- priado não pode ser usado. Todavia, a observação por MRI forneceu evi- dências de modificações fisiológicas no cérebro depois de somente 1,5 mês de tratamento com MCT.

Tabela 2

A Análise de MRI de Indivíduos e Grupos

<table>table see original document page 67</column></row><table> Tabela 2. -continuação-

<table>table see original document page 68</column></row><table> Tabela 2. -continuação-

<table>table see original document page 69</column></row><table>

Quantificacão do Volume de Sangue. A quantificação do volume de sangue (BVI) mediu o volume de sangue em uma estrutura cerebral u- sando um MRI T1-dinâmico e um agente de contraste (Gd DTPA-BMA, Om- niscan®). Os BVIs foram medidos para quatro seguintes regiões: (1) região prefrontal-frontal, (2) tálamo, (3) hipocampo e (4) cerebelo.

Os BVIs foram analisados usando a ANOVA de medidas em du- plicatas com a região (córtex prefrontal-frontal vs tálamo vs hipocampo vs cerebelo) servindo como a variável entre-indivíduos e o grupo (O g/kg/dia vs 1 g/kg/dia vs 2 g/kg/dia) servindo como a variável inter indivíduos.

As diferenças específicas para a região em volume de sangue foram observadas. O córtex prefrontal e frontal tinha o maior índice (a maior parte de volume de sangue) enquanto que o tálamo tinha o volume de san- gue menor. O BVI também se diferenciou entre-grupos. O grupo com 2 g/kg/dia tinha significativamente menos volume de sangue do que tinha o grupo com 0 g/kg/dia (Figura 26).

Quantificação do Vazamento de Sangue. A quantificação do va- zamento de sangue (BLI) mediu o vazamento do sangue para fora do cére- bro. O BLI foi determinado tomando imagens repetidas usando um MRI T1- dinâmico e um agente de contraste (Gd DTPA-BMA, Omniscan®) para de- terminar a quantidade do agente de contraste no sistema vascular cerebral como função da quantidade total administrada. Os BLI foram medidos para quatro das seguintes regiões: (1) região prefrontal e frontal, (2) tálamo, (3) hipocampo e (4) cerebelo.

Os BLI foram analisados usando a ANOVA de medidas em du- plicatas com a região (córtex prefrontal-frontal vs tálamo vs hipocampo vs cerebelo) servindo como a variável intra indivíduos e o grupo (O g/kg/dia vs 1 g/kg/dia vs 2 g/kg/dia) servindo como a variável inter indivíduos.

Semelhante ao BVI, um efeito específico para a região foi obser- vado, com o córtex prefrontal e frontal que tem a maior parte de vazamento e o tálamo que tem a menor parte de vazamento. Os efeitos de tratamento também foram evidentes na medição do vazamento de sangue. O grupo com 2 g/kg/dia teve significativamente menos vazamento do que o grupo de controle (Figura 27). Estes achados sugerem que o sangue nos cérebros dos animais de dose altos não está vazando em áreas impróprias do cére- bro.

Quantificação da Barreira de Sangue do Cérebro. A quantifica- ção da barreira de sangue do cérebro (BBBI) mediu o vazamento da barreira de sangue do cérebro em uma estrutura cerebral. Elevadas pontuações são indicativo de mais vazamento pela barreira de sangue do cérebro no cére- bro. BBBI foi medido usando um MRI T1-dinâmico e o agente de contraste (Gd DTPA-BMA, Omniscan®). Os BBBIs foram medidos para quatro das seguintes regiões: (1) região prefrontal e frontal, (2) tálamo, (3) hipocampo e (4) cerebelo.

Os BLI foram analisados usando a ANOVA de medidas em du- plicatas com a região (córtex prefrontal-frontal vs tálamo vs hipocampo vs cerebelo) servindo como a variável intra indivíduos e o grupo (0 g/kg/dia vs 1 g/kg/dia vs 2 g/kg/dia) servindo como a variável inter indivíduos.

Embora nenhuma diferença setorial fosse observada, houve um efeito de tratamento marginalmente significante. O grupo com 2 g/kg/dia ti- nha menos vazamento da BBB do que tanto o grupo com 1 g/kg/dia como o grupo com 0 g/kg/dia (Figura 28).

Volume de Sangue Cerebral Setorial. A quantificação do volume de sangue cerebral setorial (rCBVI) mediu o volume de sangue cerebral se- torial em uma estrutura cerebral usando uma perfusão T2 MRI e agente de contraste (Gd DTPA-BMA, Omniscan ®). O rCBVI foi medido tanto para a matéria cinza como para a matéria branca.

Os rCBVIs foram analisados usando a ANOVA de medidas em duplicatas com o tipo de tecido (cinza vs branca) servindo como a variável intra-indivíduos e o grupo (O g/kg/dia vs 1 g/kg/dia vs 2 g/kg/dia) servindo como a variável entre-indivíduos.

Um efeito de tratamento marginalmente significante foi observa- - 20 do, com animais de 2 g/kg/dia possuindo um maior rCBV do que os animais com O g/kg/dia (Figura 29).

EXEMPLO 6

Metabonômicos Nutricionais Baseados no RMN de modificações Metabóli- cas induzidas por MCT

Amostras dos estudos de cães usando dieta de controle e aque- les com MCT em 1g ou em 2g por quilograma de peso corporal por dia foram analisados usando RMN para avaliar modificações metabonômico. Metabo- nômicos (também às vezes mencionado metabolômicos) é o estudo da me- dição quantitativa da resposta metabólica multiparamétrica dinâmica de sis- temas vivos em relação a alterações, tais como estímulos fisiológicos ou manipulação genética. O perfil metabólico de qualquer dada célula, fluido, tecido, órgão ou organismo em qualquer ponto a tempo ou em relação ao tempo pode ser empreendido com esta tecnologia. Os métodos potentes de análise estatística são usados para ajudar a descobrir efeitos de tratamento e diferenças. As análises estatísticas empreendidas geralmente e implemen- tado aqui incluem tanto análises não supervisadas, tais como análise com- ponente principal (PCA), como análises supervisadas, tal como parcial a menor parte de quadrados discriminant análise (PLS-DA) e ortogonal parcial a menor parte de quadrados discriminant análise (O-PLS-DA). PCA foi pri- meiro usado para identificar atípicos. PLS-DA foi usado para filtrar a infor- mação metabólica não correlacionada às classes definidas permitindo o a- grupamento útil da interpretação metabólica. O O-PLS-DA foi usado para um novo refinamento tal que a matriz X (espectros de RMN) e o Y matric (classe de tratamento ou ponto de tempo que está sendo testado) são separados em três partes, a primeira das quais é comum a X e Y, a segunda das quais contém a variação específica de X ("ruído estrutural") e a terceira parte das quais contém a variação residual. O carregamento dos dados do O-PLS-DA permite melhores interpretações preditivas e interpretações mais exatas dos efeitos metabólicos que estão sendo estudados. Os traçados de carrega- mento foram construídos para identificar os compostos responsáveis pela separação de aglomerados/grupos e semelhantes. O software usado incluiu o Matlab e Simca P+11.

As amostras plasmáticas foram medidas usando 1H-RMN con- vencional em 660,22 MHz em um espectrômetro Bruker Advance-600. As amostras foram medidas em uma ordem aleatória.

Os seguintes parâmetros de aquisição foram empregados:

NOESY de pré-saturação: o D-90Q-tr909 adquirem o decaimento de indução livre (FID); onde D1 é o atraso de relaxamento (2,Os) durante o qual a ressonância de água é seletivamente radiada e ti é um intervalo fixo de 3 ms. A ressonância da água foi irradiada pela segunda vez durante o tempo de mistura (tm, 100 milissegundos).

Carr-Purcell-Meiboom-Gill (CPMG): D1I-QO0-(T-ISO0-T)n- FID]. O tempo de eco do giro no laço (2ητ) foi estabelecido em 64 ms. Foi aplicado um tempo de relaxamento de 2,Os. Para o processamento de espectros, FIDs foram multiplicados por uma função exponencial correspondente a um alargamento da linha (LB) de 0,3 Hz antes da transformada de Fourier da pré-saturação NOESY con- junto das dados e 1,0 Hz do CPMG do conjunto de dados. Cada um dos es- pectros adquiridos foi verificado visualmente para o apoio correto e supres- são de água seguida pela correção da fase e das distorções da linha de ba- se usando o TOPSPIN (versão 1.3, Bruker, Karlsruhe, Alemanha). A calibra- ção da alteração química foi pré-formada usando o sinal do dublete do pró- ton alfa anomérico da glicose em 5,23 ppm.

A nomeação máxima foi feita usando um visualizador AMIX (Versão 3.6.8, Bruker). Os espectros foram processados executando em fa- ses, base e operações de calibração antes de serem submetidos à análise estatística descrita acima.

Os resultados selecionados da análise O-PLS-DA são mostra- dos nas Figuras 30, 31 e 32. Como pode ser visto pelas Figuras, cada ani- mal é identificado pelo nome, os grupos podem ser examinados melhor em cores. As Figuras 30 e 31 demonstram cada uma a mesma análise do com- ponente principal, contudo a Figura 30 tem os dados de cada animal em ca- do conjunto da dose de tratamento de 0, 1 e 2 g MCT, enquanto que a Figu- ra 31 é simplificada mostrando só os dados dos tratamentos da dose de 0 e de 2 g MCT. A separação é mais fácil ver na conspiração menos reunida. A figura 32 mostra os dados do grupo de controle (0 g MCT) e de alta dose (2 g MCT) para um jogo diferente de componentes principais.

Os dados permitiram que as seguintes conclusões fossem reti- radas do estudo metabolômico:

O suplemento de MCT na dieta alimentar resulta em uma redu- ção nas concentrações de alanina, de aminoácidos de cadeia ramificada, de lipoproteínas, de ácidos graxos insaturados e de uréia. O suplemento de MCT resultou em um aumento esperado ns corpos de cetona (β-hidróxi buti- rato, acetoacetato e acetona). Ele também resultou em um aumento na glu- tamina e na fenilalanina. Também foram observados uma redução de Iipo- proteínas, de clipoproteínas de densidade muito baixas (VLDL) e de quilomí- crons e um aumento em lipoproteínas de alta densidade (HDL) e de citrato. As modificações adicionais foram observadas duante o curso de tempo do estudo. O aumentado com o tempo foi o metabólito ácido butírico, ácido acé- tico, ácido fórmico e um sinal em 3,39 ppm. O lactato, por outro lado, diminu- iu em relação ao tempo.

Finalmente, os dados metabolômicos tanto como função do gru- po de tratamento como como a função do tempo foram valiosos para ganhar uma compreensão mais profunda das modificações metabólicas com ani- mais recebendo MCT na dieta alimentar por um tempo prolongado. Em con- junto com os dados de função comportamental, motores e cognitivos e as análises químicas básicas de sangue, um quadro detalhado das modifica- ções que podem ser alcançadas por tal suplemento de longo prazo pode ser apreciado.

EXEMPLO 7

Gatos Demonstram o Declínio Conqitivo Relacionado Com a Idade Também foi de interesse determinar se um modelo útil da fun- ção/declínio cognitiva pode ser desenvolvido em outros animais. As modifi- cações relacionadas à idade em sinais comportamentais e patologia cerebral são relatadas em gatos. Há evidência limitada, contudo, de que os gatos sofrem um declínio cognitivo relacionado à idade. Tanto em cães como em seres humanos, a função executiva é prejudicada logo cedo no envelheci- mento. No presente estudo, o desempenho de gatos de três grupos de ida- des diferentes em um teste de labirinto T foi investigado para examinar modi- ficações cognitivas relacionadas à idade. A hipótese do trabalho foi que o desempenho na aprendizagem reversa, uma medida da função executiva, diminuiria com a idade crescente nos gatos. Materiais e Métodos:

Os indivíduos foram 25 gatos domésticos divididos em três gru- pos baseados na idade. O grupo adulto compôs-se de 10 indivíduos entre as idades de 3,04 e 4,17 anos, o grupo de idosos compôs-se de 7 gatos entre as idades de 7,69 e 9,03 e o grupo geriátrico compôs-se de 8 gatos entre as idades de 10,91 e 15,05. O labirinto T é um aparelho de madeira com quatro áreas distintas; uma caixa de partida, uma de corrida e duas caixas de meta. No início de uma prova, permitiu-se que o indivíduo deixasse a área de par- tida e entrasse em um corredor que se bifurcou tanto à esquerda como à direita. O indivíduo faz uma escolha (esquerda ou direita) quando então en- tra em qualquer das duas caixas de meta localizadas depois do corredor.

No presente estudo, os indivíduos foram testados em três fases. A primeira fase foi um dia único no qual a preferência de um indivíduo foi determinada baseada na caixa de meta onde se entrou muitas vezes. Duran- te a segunda fase, a fase de discriminação, os indivíduos tiveram que correr o labirinto e só foram recompensados por escolher o seu lado preferido. Uma vez que os indivíduos conseguiram um critério de aprendizagem de escolhas corretas maior do que de 80 %, eles foram colocados em uma ter- ceira fase, a fase reversa. Nesta fase, o lado recompensado foi trocado de tal modo que a escolha correta fosse o lado não preferido do indivíduo. Os gatos então foram testados até que eles conseguissem os critérios de a- prendizagem. Os erros na discriminação e reversão foram analisados usan- do resultados em duplicata de ANOVA com o grupo de idade como uma va- riável entre-indivíduos e a fase de teste como uma variável intra-indivíduos. Resultados:

Os resultados são mostrados na Tabela 7.1. Os resultados mos- trados são a quantidade de erros cometidos pelo animal em cada fase indi- cada do estudo (por exemplo, discriminação (DISC), reversão (REV), etc.). A fase significante e os efeitos de idade foram considerados na análise inicial. Como esperado, os gatos cometeram mais erros na reversão, do que na discriminação. O efeito de idade observado mostrou erros totais aumentados nos grupos idoso e geriátrico em comparação com o grupo jovem. Adicio- nalmente, uma interação marginalmente significativa entre o grupo de idade e a fase de teste foi considerada, como evidenciado pelo aumento de erros na reversão pelos idosos e geriátricos em comparação com os animais jo- vens. Nenhuma diferença em erros de discriminação foi considerada. A figu- ra 33 mostra a análise do gato adulto vs gatos Idosos da tarefa de labirinto T. Os "Gatos Idosos" no gráfico são os resultados combinados dos gatos "Idosos" e "Geriátricos" da Tabela 7.1.

Discussão e Conclusão:

O estudo demonstrou que, como em outras espécies, a função executiva é prejudicada pela idade nos gatos. Adicionalmente, este distúrbio ocorre relativamente cedo no envelhecimento felino. O estudo apóia a hipó- tese de que os gatos demonstram o declínio cognitivo dependente da idade com o envelhecimento e que as modificações comportamentais observadas na idade dos gatos podem ser devido a modificações na função cognitiva e no envelhecimento cerebral. Tabela 7.1

<table>table see original document page 77</column></row><table> Tabela 7.1.

<table>table see original document page 78</column></row><table> Tabela 7.1

<table>table see original document page 79</column></row><table> REFERÊNCIAS:

1. Adams Β, Chan ADF, Callahan Η, Siwak CT1 Tapp D, Ikeda-Douglas C, Atkinson Ρ, Head Ε, Cotman CW, and Milgram NW (2000a) Spatial learning and memory in the dog as a model of cognitive aging. Behavioural Brain fíes. 108:47-56.

2. Adams B, Chan A, Callahan H, and Milgram NW (2000b) The canine as a model of aging and dementia: recent developments. Prog. Neuro- psychopharmacol. Biol. Psychiatry 5:675-692.

3. Chan ADF, Nippak P, Murphey H, Ikeda-Douglas C, Muggenburg B1 Head E, Cotman CW, Milgram NW (2002) Visuospatial impairments in aged canines: the role of cognitive-behavioral flexibility. Behavioral Neurosci. 1 16:443-454.

4. Cotman CW and Berchtold NC (2002) Exercise: a behavioral intervention to enhance brain health and plasticity. Trends Neurosci. 25:295-301.

5. Cummings BJ, Head E, Ruehl W, Milgram NW, and Cotman CW. (1996) The canine as an animal model of human aging and dementia. Neurobiol. Aging 17:259-268.

6. Dimakopoulos AC and Mayer RJ (2002) Aspects of neurodegeneralion in the canine brain. J. Nutr. 132:1579S-82S.

7. Drzezga A, Riemenschneider M, Strassner B, Grimmer T, Peller M, Knoll A, Wagenpfeil S, Minoshima S, Schwaiger M, and Kurz A. (2005) Cerebral glucose metabolism in patients with AD and different APOE genotypes. Neu- rology. 64: 102-7.

8. Finch CE1 and Cohen DM (1997) Aging, metabolism, and Alzheimer dise- ase: review and hypotheses. Exp. Neurol 143:82-102.

9. Hoyer S (1990) Brain glucose and energy metabolism during normal a- ging. Aging (Milano) 2:245-58.

10. London ED, Ohata M3 Takei H, French AW, Rapoport Sl (1983): Regio- nal cerebral metabolic rate for glucose in beagle dogs of different ages. Neu- robiol Aging 4:121-126

11. Munch G, Schinzel R, Loske C, Wong A, Durany N, Li JJ, Vlassara H, Smith MA, Perry G, and Riederer P. (1998) AIzheimer1S disease—synergistic effects of glucose déficit, oxidative stress and advanced glycation endpro- ducts. J. Neural. Transm. 105:439-61.

12. Petrells JR, DeCarli C. Dagli M3 Grandin CB, Duyn JH, frank JA, Hoff- man EA, Theodore WH (1998) Age-related vasodilatory response to acetazo- laminde challenge in healthy adults: a dynamic contrast-enhanced MR study. Am. J. Neuroradiol. 19:39- 44.

13. Reger MA, Henderson ST, Hale C1 Cholerton B, Baker LD, Watson GS, Hyde K, Chapman D5 and Craft S. (2004) Effects of beta-hydroxybutyrate on cognition in memory-impaired adults. Neurobiol Aging. 25:311-4.

14. Siwak CT, Tapp PD, and Milgram NW (2001) Effect of age and levei of cognitive function on spontaneous and exploratory behaviors in the beagíe dog. Learning & Memory. 8:317-25.

15. Siwak CT, Tapp PD, Zicker SC, Murphey HL, Muggenburg BA, Head E5 Cotman CW, and Milgram NW (2003) Locomotor activity rhythms in dogs vary with age and cognitive status. Behavioral Neurosci. 117:813-24.

16. Small GW, Ercoli LM, Silverman DH, Huang SC1 Komo S, Bookheimer SY, Lavretsky H, Miller K, Siddarth P, Rasgon NL, Mazziotta JC, Saxena S, Wu HM, Mega MS, Cummings JL, Saunders AM, Perieak- Vance MA, Roses AD, Barrio JR, and Phelps ME. (2000) Cerebral metabolic and cognitive de- cline in persons at genetic risk for AIheimer1S disease. Proc. Natl. Acad. Sd. USA. 97:6037-42.

17. Spilt A, Weverling-Rijnsburger AW, Middelkoop HA, van Der Flier WM, Gussekloo J5 de Craen AJ, Bollen EL, Blauw GJ, van Buehem MA, Westen- dorp RG (2005) Late-onset dementia: structural brain damage and total ce- rebral blood flow. Radiology 236:990-995.

18. Su M-Y, Head E, Brooks WM, Wang Z, Muggenburg BA, Adam GE, Su- therland RJ3 Cotman CW and Naleioglu O. (1998) MR imaging of anatomic and vascular characteristics in a canine model of human aging. Neurobiol. Aging 19:479-485.

19. Swaab DF, Lueassen PJ, Salehi A, Seherder EJ, van Someren EJ, and Verwer RW. (1998) Reduced neuronal activity and reactivation in AIzheimer1S disease. Prog. Brain Res. 117:343-77.

20. Tapp PD, Chu Y, Araújo JA1 Chiou JY, Head E, Milgram NW, Su MY (2005) Effects of scopolamine challenge on regional cerebral blood volume. A pharmacological model to validate the use of contrast enhanced magnetic resonance imaging to assess cerebral blood volume in a canine model of aging. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 29:399-406. 21. Tapp PD, Siwak CT5 Estrada J, Muggenburg BA, Head E, Cotman CW, and Milgram NW (2003) Size and reversal Iearning in the Beagle dog as a measure of executive function and inhibitory control in aging. Learning and Memory 10:64-73.

22. Vanltallie TB andNufertTH (2003) Ketones: metabolism's ugly duckling. Nutr. Rev. 61:327-41.

23. Wardlaw JM, Sandercock PAG, Dennis MS1 Starr J (2003) Is breakdown of the blood-brain barrier responsible for Lacunar stroke, Ieukoaraiosis, and dementia? Stroke 34:806-812.

A presente invenção não está limitada pelas modalidades aqui descritas e exemplificadas acima, mas é capaz de variações e modificações dentro do alcance das reivindicações anexas.

Claims

1. Composição compreendendo triglicerídios de cadeia média (MCTs), em uma quantidade eficaz para a prevenção, a redução ou o adia- mento do declínio em uma ou mais das funções cognitiva, desempenho mo- tor, função vascular cerebral ou comportamento, em um mamífero idoso, em que a dita composição aumenta uma concentração de pelo menos um corpo de cetona na circulação do mamífero; e em que os MCT possuem a fórmula: <formula>formula see original document page 83</formula> na qual o R1, R2 e R3 estão esterificados à cadeia principal glicerol e são cada um ácidos graxos independentes possuindo de 5 a 12 átomos de car- bono; em que o mamífero idoso tenha atingido pelo menos aproximadamen- te 50 % da sua expectativa de vida.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que mais do que aproximadamente 95 % de R1, R2 e R3 possuem 8 átomos de car- bono de comprimento.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que os res- tantes R1, R2 e R3 são ácidos graxos com 6 átomos de carbono ou com 10 átomos de carbono.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, que é uma composição alimentícia, compreendendo ainda, com base no peso seco, um teor de proteínas de aproximadamente 15 % a aproximadamente 50 %, um teor de gorduras de aproximadamente 5 % a aproximadamente 40 %, um teor de cinzas de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 % e possuindo um teor de umidade de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 %.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreendendo pelo menos de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % de MCT com base no peso seco.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, em que o ani- mal mamífero é um animal que não é um ser humano.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o ani- mal é um animal de companhia.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o ani- mal de companhia é um cão ou um gato.

9. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que o ma- mífero é um ser humano.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o mamífero é um mamífero idoso saudável.

11. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o mamífero possui um fenótipo associado com o distúrbio cognitivo relaciona- do à idade.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11, em que o fenótipo inclui uma ou mais entre a redução da capacidade de se recordar, perda de memória a curto prazo, taxa de aprendizagem reduzida, redução da capacidade de aprendizagem, redução da capacidade de resolver pro- blemas, redução da duração da atenção, redução do desempenho motor, aumento da confusão ou a demência, comparando com um mamífero de controle não possuindo o fenótipo.

13. Método para prevenção, a redução ou o adiamento do declí- nio de pelo menos uma função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou comportamento em um mamífero idoso compreendendo as eta- pas de: - identificação de um mamífero idoso possuindo, ou estando em risco de possuir, a redução em pelo menos uma função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou comportamento; e - administração ao dito mamífero, em uma base regular extensa, de uma composição compreendendo triglicerídios de cadeia média (MCT) em uma quantidade eficaz para impedir, reduzir ou atrasar o declínio em pe- lo menos uma função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou comportamento no mamífero, em que a dita composição aumenta a concen- tração de pelo menos um corpo de cetona na circulação do mamífero; e em que os MCT possuem a fórmula: <formula>formula see original document page 85</formula> na qual o R1, R2 e R3 são esterificados à cadeia principal glicerol e são cada um ácidos graxos independentes possuindo de 5 a 12 átomos de carbono.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que mais do que 95 % de R1, R2 e R3 possuem 8 átomos de carbono de comprimento.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que os resí- duos R1, R2 e R3 são ácidos graxos possuindo 6 átomos de carbono ou 10 átomos de carbono.

16. Método de acordo com a reivindicação 13, que compreende ainda a etapa de controlar as concentrações dos corpos de cetona no mamífero.

17. Método de acordo com a reivindicação 13, em que as quan- tidades de cada composto entre β-hidroxibutirato, acetoacetato e acetona é dosada no sangue do mamífero.

18. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir a concen- tração no sangue do mamífero de um ou mais entre alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, lipoproteínas totais, ácidos graxos insaturados ou VLDL.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que a quanti- dade de cada composto entre compostos alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, lipoproteínas totais, ácidos graxos insaturados ou VLDL são re- duzidos no sangue do mamífero.

20. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para elevar uma con- centração no sangue do mamífero de um ou mais entre glutamina, fenilala- nina, HDL ou citrato.

21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a quanti- dade de cada composto entre glutamina, fenilalanina, HDL e citrato é dosada no sangue do mamífero.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir a quanti- dade de cada composto entre alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, lipoproteínas totais, ácidos graxos insaturados e VLDL.

23. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar o fluxo de sangue para o cérebro.

24. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar a inte- gridade da barreira de sangue do cérebro.

25. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a compo- sição é um alimento para animais de estimação, um suplemento alimentar ou um produto alimentício formulado para o consumo humano.

26. Método de acordo com a reivindicação 13, em que o mamífe- ro é um animal de companhia.

27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que o animal de companhia é um gato ou um cão.

28. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a compo- sição compreende pelo menos de aproximadamente 1% a aproximadamen- te 30% de MCT com base no peso seco.

29. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a etapa de administração é em uma base regular compreendendo pelo menos uma vez diariamente.

30. Método de acordo com a reivindicação 29, em que a compo- sição é administrada como parte de um regime alimentar diário durante pelo menos aproximadamente uma semana.

31. Método de acordo com a reivindicação 30, em que a compo- sição é administrada como parte de um regime alimentar diário durante pelo menos aproximadamente três meses.

32. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir o nitro- gênio da uréia no sangue ou reduzir a degradação de proteínas.

33. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir a quanti- dade ou a atividade da alanina aminotransferase.

34. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar os comportamentos sociais de um animal de companhia.

35. Método para a prevenção, a redução ou o adiamento do de- clínio de pelo menos uma função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou comportamento em um mamífero idoso compreendendo as eta- pas de: (a) identificação de um mamífero idoso não possuindo uma do- ença de distúrbio cognitivo relacionada com a idade; e (b) administração ao mamífero, em uma base regular extensa, de uma composição compreendendo triglicerídios de cadeia média (MCT) em uma quantidade eficaz para impedir, reduzir ou atrasar o declínio de pelo menos uma função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou comportamento no mamífero; em que a dita composição aumenta a concentração de pelo me- nos um corpo de cetona na circulação do mamífero; e em que os MCT pos- suem a fórmula: na qual o R1, R2 e R3 estão esterificados à cadeia principal glicerol e são cada um ácidos graxos independentes possuindo de 5 a 12 átomos de car- bono; (c) dosar a concentração de pelo menos um corpo de cetona e medir pelo menos uma entre a função cognitiva, a função motora, a função vascular cerebral ou o comportamento no mamífero pelo menos periodica- mente durante a duração da etapa de administração; (d) comparar pelo menos uma concentração de corpo de cetona e a medida de função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou comportamento com aquelas de um animal de controle que não esteja rece- bendo a composição administrada; e (e) correlacionar a concentração de corpo de cetona com a me- dida de função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou com- portamento, estabelecendo assim a prevenção, a redução ou o atraso do declínio de pelo menos uma entre as função cognitiva, função motora, fun- ção vascular cerebral ou o comportamento, como um resultado da adminis- tração da presente composição.

36. Método de acordo com a reivindicação 35, em que mais do que 95% de R1, R2 e R3 possuem 8 átomos de carbono de comprimento.

37. Método de acordo com a reivindicação 36, em que os resí- duos R1, R2 e R3 são ácidos graxos com 6 átomos de carbono ou com 10 átomos de carbono.

38. Método de acordo com a reivindicação 35, em que a quanti- dade de cada composto entre β-hidroxibutirato, acetoacetato e acetona é dosada no sangue do mamífero.

39. Método de acordo com a reivindicação 35, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir, no sangue do mamífero, uma quantidade de um ou mais entre alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, lipoproteínas totais, ácidos graxos insaturados ou VLDL.

40. Método de acordo com a reivindicação 39, em que a quanti- dade de cada composto entre alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, lipoproteínas totais, ácidos graxos insaturados e VLDL, é reduzida.

41. Método de acordo com a reivindicação 35, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para elevar uma con- centração no sangue do mamífero de um ou mais entre glutamina, fenilala- nina, HDL ou citrato.

42. Método de acordo com a reivindicação 41, em que a quanti- dade de cada composto entre glutamina, fenilalanina, HDL e citrato é elevada.

43. Método de acordo com a reivindicação 42, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir a quanti- dade de cada composto entre alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, lipoproteínas totais, ácidos graxos insaturados e VLDL.

44. Método de acordo com a reivindicação 35, em que a composi- ção compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar o fluxo de sangue ao cérebro em relação ao tempo ou em relação ao animal de controle.

45. Método de acordo com a reivindicação 35, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar a inte- gridade da barreira de sangue do cérebro em relação ao tempo ou em rela- ção ao animal de controle.

46. Método de acordo com a reivindicação 35, em que a compo- sição é um alimento para animais de estimação, um suplemento alimentar ou um produto alimentício formulado para o consumo humano.

47. Método de acordo com a reivindicação 35, em que o mamífe- ro é um animal de companhia.

48. Método de acordo com a reivindicação 47, em que o animal de companhia é um gato ou um cão.

49. Método de acordo com a reivindicação 35, em que a compo- sição compreende pelo menos de aproximadamente 1 % a aproximadamen- te 30 % de MCT com base no peso seco.

50. Método de acordo com a reivindicação 35, em que a etapa de administração é em uma base regular compreendendo pelo menos uma vez diariamente.

51. Método de acordo com a reivindicação 50, em que a compo- sição é administrada como parte de um regime alimentar diário, durante pelo menos de aproximadamente uma semana à um ano.

52. Método de acordo com a reivindicação 35, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir o nitro- gênio da uréia no sangue ou reduzir a degradação de proteínas.

53. Método de acordo com a reivindicação 35, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir a quanti- dade ou a atividade da alanina aminotransferase.

54. Método de acordo com a reivindicação 35, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar com- portamentos sociais de um animal de companhia.

55. Método para a prevenção, a redução ou o adiamento do de- clínio de pelo menos uma função cognitiva, função motora, função vascular cerebral ou comportamento em uma população de mamíferos idosos saudá- veis compreendendo as etapas de: (a) identificação de uma população de mamíferos idosos saudá- veis que não estejam possuindo nenhum distúrbio cognitivo relacionado com a idade; (b) divisão da população em pelo menos um grupo de controle e um, ou vários, grupos de teste; (c) formulação de pelo menos um sistema de liberação em base alimentícia para liberar uma composição compreendendo triglicerídios de cadeia média (MCT) em uma quantidade eficaz para elevar e manter um nível elevado de corpos de cetona no sangue de um indivíduo mamífero; em que os MCT possuem a fórmula: <formula>formula see original document page 90</formula> na qual o R1, R2 e R3 são esterificados à cadeia principal glicerol e são cada um ácidos graxos independentes possuindo de 5 a 12 átomos de carbono; na qual, em uma base regular extensa, cado conjunto de teste recebe uma formulação liberando uma composição compreendendo os MCT e o grupo de controle não recebe nenhuma composição compreendendo os MCTs; (d) comparação de pelo menos uma entre a função cognitiva, a função motora, a função vascular cerebral ou o comportamento entre os grupos de teste e de controle; (e) determinação de qual dos sistemas de liberação baseados na dieta para liberar a composição compreendendo os MCT foi eficaz na prevenção, na redução, no atraso ou no declínio de pelo menos uma entre a função cognitiva, a função motora, a função vascular cerebral ou o compor- tamento; e (f) administração de um sistema de liberação em base alimentí- cia determinado na etapa (e) a uma população de mamíferos idosos, evitan- do, reduzindo, atrasando o declínio assim, de pelo menos uma função cogni- tiva, função motora, função vascular cerebral ou o comportamento.

56. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a base regular extensa compreende pelo menos diariamente, durante um período de pelo menos aproximadamente uma semana a aproximadamente um ano.

57. Método de acordo com a reivindicação 55, que compreende ainda a etapa de controlar as concentrações dos corpos de cetona em cada mamífero nos grupos de teste e de controle.

58. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a quanti- dade de cada composto entre β-hidroxibutirato, acetoacetato e acetona, é dosada.

59. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir o nível sangüíneo de um ou mais entre alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, lipoproteínas totais, ácidos graxos insaturados ou VLDL.

60. Método de acordo com a reivindicação 59, em que o nível de cada composto entre compostos alanina, cadeia bifurcada aminoácidos, Ii- poproteínas totais, ácidos graxos insaturados e VLDL, é reduzido.

61. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para elevar o nível sangüíneo de um ou mais entre glutamina, fenilalanina, HDL ou citrato.

62. Método de acordo com a reivindicação 61, em que o nível de cada composto entre glutamina, fenilalanina, HDL e citrato é elevado.

63. Método de acordo com a reivindicação 62, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir o nível de cada composto entre compostos alanina, aminoácidos de cadeia ramificada, lipoproteínas totais, ácidos graxos insaturados e VLDL.

64. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar o fluxo de sangue para o cérebro.

65. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar a inte- gridade da barreira de sangue do cérebro.

66. Método de acordo com a reivindicação 55, em que o mamífe- ro é um animal de companhia.

67. Método de acordo com a reivindicação 66, em que o animal de companhia é um gato ou um cão.

68. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a compo- sição compreende pelo menos de aproximadamente 1 % a aproximadamen- te 30% de MCT com base no peso seco.

69. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir o nitro- gênio da uréia no sangue ou reduzir a degradação de proteínas.

70. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para reduzir a quanti- dade ou a atividade da alanina aminotransferase.

71. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a compo- sição compreende os MCT em uma quantidade eficaz para melhorar com- portamentos sociais de um animal de companhia.