CN101678043A - 生酮作用促进剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种生酮作用促进剂组合物，其包含非水溶性β－羟基短～中链脂肪酸聚合物。本发明的生酮作用促进剂组合物适用于通过促进生酮作用能够治疗或预防的各种疾病的预防或治疗。

Description

生酮作用促进剂组合物
技术领域
本发明提供新的生酮作用促进剂组合物以及促进生酮作用的方法。
背景技术
术语酮体是指：因脂肪酸的分解而在肝脏产生、并释放到血液中的丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸的总称。这其中，丙酮具有挥发性而易被排出到呼出的气体中，因而在测定时，将血中的乙酰乙酸和β-羟基丁酸的合计量作为总酮体的量。酮体与葡萄糖、游离脂肪酸、氨基酸等一样均具有能量源的作用，可以在肝脏以外的脑、心脏、肾脏、骨骼肌等多个组织中使用。特别是，在脑中仅能利用葡萄糖和酮体，是重要的能量源。与其他成分维持狭窄范围的血中浓度不同，酮体的特征是其生理浓度因食物摄入、运动状况等变化大。
传统上已知高脂低糖食物作为酮体诱导食物对于癫痫的治疗是有用的。已知通过促进生酮作用(Ketogenesis)或者施用酮体来使血中酮体水平提高，能够取得各种治疗和预防效果。
例如非专利文献1显示，轻度酮病(mild ketosis)、即血中酮体浓度的稳步增加对各种症状、疾病的治疗或预防是有用的。非专利文献1报告称，生酮体食物可以用于抑制顽固性癫痫的发作、减少体重、以及作为辅助癌化学疗法；酮体的盐可用于在接受输液疗法的患者中治疗葡萄糖、游离脂肪酸和甘油浓度的减少、以及乙酰CoA脱氢酶缺损引起的遗传疾病的治疗中是有用的；而且，有报告称，动物实验中平缓的酮体浓度的提高对II型糖尿病中典型的胰岛素抵抗状态、葡萄糖输送和PHD活性的遗传性缺损、低血糖发作、低氧症、心肌病、遗传性肌萎缩症、帕金森氏病等起因于自由基的疾病、阿尔茨海默病等神经变性疾病等的预防或治疗是有用的。
从这种观点考虑，提出了用于调节酮体水平的物质。其中之一就是酮体诱导食物——高脂低糖品，通过持续摄取这种食品，能够刺激肝脏中酮体的生成，提高血中酮体浓度。然而，因为持续摄取高脂肪成分，所以存在诱发高脂血症等其它疾病的危险性。此外，作为酮体诱导食物，尚不能满足味觉要求，从患者QOL的观点来看并非优选。
另一个方案是：点滴注射、口服或肠内施用诸如乙酰乙酸、D-β-羟基丁酸这样的酮体，来使血中酮体浓度增加。但是，将作为酸的这些物质直接施用到血中，对于将血液的pH保持在中性附近并非优选。此外，直接摄取酸是困难的，因此作为酮体前体，提出了其盐、酯、环状低聚物、聚合物、代谢前体等各种衍生物(专利文献1～4、非专利文献2)。
专利文献1披露，通过施用酮体的低聚物或者聚合物或酯等酮体的前体，血中酮体浓度提高，对提高心脏效率、治疗和/或逆转糖尿病和胰岛素抗性状态、延缓或者预防神经变性疾病以及癫痫的效果是有用的。专利文献1中虽然记载聚合物的聚合度为2～100，但在实施例中施用的仅是平均聚合度3.75的低聚物或者β-羟基丁酸的钠盐，且分别对大鼠以0.1mL/体重100g的用量施用2M溶液，施用后测定120分钟内血中羟基丁酸浓度。其结果是：施用低聚物时的血中羟基丁酸浓度的峰比施用D-β-羟基丁酸盐时的峰出现的晚，在施用后60分钟附近出现。血中羟基丁酸浓度在给药2小时后仍增加5～12倍，摄取后数小时血中浓度显著提高。
专利文献2披露：通过D-β-羟基丁酸的直链或环式低聚物、酯等能够提高血液羟基丁酸浓度，具有减轻蛋白质异化、抑制食欲、增强强心效果的效果，此外，对于除糖尿病外的其它胰岛素抵抗状态、阿尔茨海默病、皮克病相关额颞病变、血管性痴呆、卢伊体型老年性痴呆、伴有额叶萎缩的震颤麻痹痴呆、进行性核上性麻痹和大脑皮质基底神经节变性症、唐氏综合征相关阿尔茨海默、重症肌无力症以及肌营养不良的处置是有用的。在实施例中，当给犬口服施用1日所需卡路里的5％的环状三聚体(10g)时，观察到血中羟基丁酸浓度在90分钟到达峰值(提高5倍以上)，并在其后的6小时内呈降低趋势(实施例2)。此外，当使犬摄取将相当于1日所需卡路里的10％的环状三聚体23.5g混合在肉111g中而成的饵料(134.5g)、9小时内摄取4次时，在第1次摄取30分钟以内血中羟基丁酸浓度提高了约50倍。确认第3次(6小时后)口服施用后，酮体有约30倍的提高，但在第二天早晨之前又恢复到正常值(实施例3)。此外，实施例7中披露：当在5天内使大鼠摄取平均分子量200和1000的低聚物(混合量以卡路里计为25％)时，羟基丁酸血中浓度方面，平均分子量200的低聚物为对照的9倍、平均分子量1000的低聚物为对照的2倍值，这说明水溶性降低，则羟基丁酸血中浓度也降低。
如上述，通过1次施用可以在短时间内将血中浓度提高数倍以上，并能够维持数小时。
专利文献3披露：通过施用β-羟基丁酸衍生物或者2～10聚体来提高血中酮体浓度，能够得到脑功能改善作用。专利文献3中虽然记载使用2～10聚体也可得到下述效果，即与单体的盐、酯同样能够提高酮体浓度以及由此得到脑功能改善作用，但实施例中使用的仅是β-羟基丁酸单体的盐或酯。
专利文献4披露：施用β-羟基丁酸(3-羟基丁酸)的环状酯，能够提高酮体β-羟基丁酸和/或乙酰乙酸的血中浓度。还公开了：通过提高血中酮体浓度，对于治疗因自由基、毒性作用物质例如肽和蛋白质的作用、对细胞代谢有害的遗传缺陷、胰岛素抗性或其它葡萄糖代谢缺陷或血管诱发性状态、缺血、头部外伤引起的处于功能不全状态的细胞，和/或提高细胞效率是有用的，因此，相关施用对阿尔茨海默病、帕金森氏病、萎缩性侧索硬化症、癫痫、自由基疾病、心衰竭、II型糖尿病、丙酮酸脱氢酶缺乏或阻断、1种或1种以上的细胞类型中不能实施糖酵解以及迪谢内肌营养不良的治疗是有用的。在专利文献4中公开了使用环状三聚体作为环状低聚物的实施例，并且确认到：给大鼠施用后(占饵料的11重量％)80分钟和150分钟的时间点上，血中酮体浓度分别提高至1.8倍和2.4倍。
非专利文献1公开了通过采用点滴注射的方式将酮体直接导入血中，来进行各种疾病的预防或治疗的可能性。非专利文献2披露：通过将水溶性β-羟基丁酸低聚物直接点滴注射到血液中，能够提高血中酮体浓度，此外，通过水溶性低聚物的口服施用也能取得相同效果。
如上述，传统技术中均是喂食聚合度低的β-羟基丁酸的低聚物或酯等衍生物，并确认到血中酮体浓度增加。这些现有技术中，血中酮体浓度均在施用后迅速提高，可以认为这是施用的β-羟基丁酸的低聚物等衍生物在胃或小肠中被水解和吸收的结果，或者它们直接进入血中并被水解等的结果。即，这些传统技术中使用的酮体前体基本上是以水溶性为前提的。此外，非专利文献1和2中记载：用于提高血中酮体浓度的物质必须是水溶性的。
本申请人首先揭示：当给动物口服施用非水溶性β-羟基短～中链脂肪酸聚合物时，其不会在胃或肠中分解，而是被输送至大肠，并在大肠中被肠内菌群分解，从而发挥生理活性(专利文献5)。
[0014]
专利文献1：特表2001-515510
专利文献2：特表2002-521330
专利文献3：特开平10-95730
专利文献4：特表2002-524506
专利文献5：国际公开WO2005/021013号公报
非专利文献1：Veech，Prostaglandins，Leukotriens and Essential FattyAcids 70(2004)309-319
非专利文献2：Rich，Prceedings of the Nutrition Society(1990)49，361-373上述文献均通过引用并入本申请。
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的是提供一种生酮作用促进剂组合物，通过以比较少的量口服施用该生酮作用促进剂组合物，能够发挥持续效果。
解决问题的方法
本发明提供：包含非水溶性β-羟基短～中链脂肪酸聚合物的生酮作用促进剂组合物。
本发明的生酮作用促进剂组合物通过口服施用或类似于口服施用的施用方法来施用。
此外，本发明还涉及促进生酮作用的方法，该方法包括：将非水溶性β-羟基短～中链脂肪酸聚合物通过口服或与口服施用类似的施用方法施用给有必要促进生酮作用的对象。
通过对短～中链脂肪酸的β-羟基化物进行缩聚而得的聚合物，在胃或小肠基本上不被分解，或者只有很少一部分被分解，其大部分被输送至大肠。输送至大肠的聚合物被肠内菌群所含的细菌分解成水溶性的β-羟基短～中链脂肪酸单体或低聚物，并被大肠吸收，从而发挥生理作用(专利文献5)。
当将含有5重量％的本发明的生酮作用促进剂组合物的饵料给与大鼠时，与给与不含生酮作用促进剂组合物的饵料的对照组相比，大鼠的血中酮体浓度在开始给与饵料后的12小时内没有差异。然而，当继续给与大鼠相同饵料时，可以确认2星期后，乙酰乙酸和羟基丁酸这两者的浓度稳步提高。与现有技术中引起施用后数小时酮体浓度大幅提高不同，通过本发明的组合物，血中酮体浓度的稳步提高可以长时间保持。这种水平比较低的浓度提高同样显示对脑卒中易发性高血压大鼠具有脑卒中发病预防效果。此外，对人类而言，在施用本发明的生酮作用促进剂组合物的例子中，对于脑卒中后遗症在数日后也显现出效果。发明者不希望拘泥于理论，但可以推测：在大肠中被分解成单体或水溶性低聚物的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物，并不是被吸收而直接进入血中，而是被大肠吸收或在大肠中被肠内细菌、大肠上皮细胞作为能量源加以利用后，通过某种机制来刺激肝脏中的生酮作用。
通过将本发明的生酮作用促进剂组合物口服施用或采用与口服施用类似的施用方法施用于动物，能够促进生酮作用。本发明的组合物，对于能够通过促进生酮作用来治疗或预防的疾病的预防或治疗是有用的。即，本发明的生酮作用促进剂组合物可以示例出：选自神经变性疾病(neurodegenerative disease)(选自阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、皮克病相关额颞病变(fronto-temperal degeneration associated with Pick′s disease)、血管性痴呆(vascular dementia)、卢伊体型老年性痴呆(senile dementia ofLewy body type)、伴有额叶萎缩的震颤麻痹痴呆(dementia of Parkinsonismwith frontal atrophy)、进行性核上性麻痹和大脑皮质基底神经节变性症(progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration)、唐氏综合征相关阿尔茨海默(Down′s syndrome associated Alzheimer′s disease)、重症肌无力症(myasthenia gravis)以及肌营养不良(muscular dystrophy))、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、癫痫(epilepsy)、帕金森氏病(Parkinson′sdisease)、自由基疾病(free radical disease)、心衰竭(heart failure)、心肌梗塞(myocardial infarction)、心绞痛(angina pectoris)、II型糖尿病(type II diabetesmellitus)、丙酮酸脱氢酶缺乏或阻断(lack or blockage of pyruvatedehydrogenase)、1种或1种以上的细胞类型中不能实施糖酵解以及迪谢内肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、对细胞代谢有害的遗传缺陷、胰岛素抗性(insulin resistance)或其它葡萄糖代谢缺陷或者缺陷诱发性状态、GABA预防的发作(GABA preventing attack，由于γ-氨基丁酸的量减少或作用减弱而导致的发作)中的疾病或症状的治疗或预防；缺血或头部外伤引起的脑疾病状态的抑制或治疗；或者，选自抑制脑浮肿、保护脑功能、调整脑能量代谢和减轻脑卒中程度中的脑功能改善等。
本发明的组合物特别是对起因于脑细胞损伤的疾病的治疗和/或预防、特别是脑卒中的预防或治疗是有用的。此外，本发明的组合物对于促进从脑卒中后遗症中获得恢复是有用的。
发明的具体实施方式
在本发明中，β-羟基短～中链脂肪酸是指骨架碳原子数为3～12的饱和脂肪酸。优选可以示例出β-羟基丁酸、β-羟基丙酸、β-羟基戊酸、β-羟基己酸、β-羟基辛酸和β-羟基癸酸。
作为本发明的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物，也可以是上述单体的均聚物，也可以是2种以上的短～中链脂肪酸的共聚物。特别是适合使用β-羟基丁酸的均聚物或β-羟基丁酸与其它1种以上的β-羟基短～中链脂肪酸的共聚物。作为共聚物，特别是适合使用β-羟基丁酸与β-羟基戊酸的共聚物。
本发明的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物中还可以包含其它单体单元，前提是不妨碍β-羟基脂肪酸或其低聚物的生理作用。
在本发明的组合物中，β-羟基短～中链脂肪酸聚合物只要是非水溶性的即可，对其聚合度没有特殊限定。如果聚合物是水溶性的，则口服施用会直接在到达大肠之前被吸收，或者在胃、小肠中的酸、碱性条件下被水解、并在到达大肠之前被吸收，因而不能发挥本发明的效果。
对于β-羟基短～中链脂肪酸聚合物而言，聚合度基本上为10以上，则其是非水溶性的。因而，例如对β-羟基丁酸聚合物而言，适合使用重均分子量1,000以上的β-羟基丁酸聚合物、特别是重均分子量1,500以上的β-羟基丁酸聚合物。对于聚合物分子量的上限没有特殊限制，只要可以作为聚合物生产，则均可以在本发明中使用。例如报告称：利用微生物获得了重均分子量20,000,000以上的β-羟基丁酸聚合物(Appl.Microbiol.Biotechnol.，47，140-143(1997))。作为本发明中使用的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物，优选可以示例出聚合物的聚合度为20～100,000、更优选聚合度为20～20,000的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物。
本发明的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物可以采用任何公知的方法来制备。具体的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物制备方法，例如可以采用对作为原料的β-羟基短～中链脂肪酸单体进行脱水缩聚的常规聚酯合成方法来获得。
此外，也可以使用利用微生物或高等生物生产的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物。
已知有许多细菌能够产生β-羟基短～中链脂肪酸聚合物(Microbiol.Rev.，54，450-472(1990)和Biotechnol.Bioeng.，49，1-14(1996)，这些文献通过引用并入本申请)。由这些细菌产生的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物也是适合使用的。细菌产生的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物，可以从菌体中分离出来使用，也可以与菌体一起使用。细菌的蛋白质含有率通常较高，当采用本发明的组合物作为饲料或功能性食品时，细菌作为蛋白源也是有用的。
已知在公知的微生物中，真养雷尔氏菌(Ralstonia eutropha)、广泛产碱杆菌(Alcaligenes latus)大量生产β-羟基丁酸聚合物。特别是真养雷尔氏菌(Ralstonia eutropha)，在过去曾作为微生物蛋白对其进行研究，其菌体自身的成分中蛋白质所占的含有率高，此外，传统添加来促进成长的丝氨酸、甘氨酸等氨基酸的含有率也高。因而，其不仅能提供β-羟基丁酸聚合物等，还可以作为高效的蛋白源，在混合到饲料、食品中时是特别优选的。
本发明的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物还可以是由螺旋藻属(Spirulina)产生的。螺旋藻是生长于热带或亚热带地区的淡水中的蓝藻类，非洲的Chad湖、墨西哥的Texcoco湖等地区，自古以来为原住民所食用。现在更是作为以高营养价值(高蛋白/高矿物质/高维生素)为特征的健康食品在市场上销售。
作为健康食品在市场上销售的螺旋藻，通常仅含有其干重的0.1重量％左右以下的β-羟基丁酸聚合物。本发明中适合使用经调节培养条件等而使得β-羟基丁酸聚合物含有量有所增加的螺旋藻(参照例如J.Biotechnol.，172，2791-2792(1990)，该文献通过引用并入本申请)。在本发明的组合物中，作为β-羟基短～中链脂肪酸聚合物，可以将其从螺旋藻中分离出来使用，也可以以螺旋藻的形式直接混合。
作为β-羟基短～中链脂肪酸聚合物含有量增加的螺旋藻，适合使用干重中含有的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物、特别是β-羟基丁酸聚合物为0.2重量％以上、优选1重量％以上、更优选3重量％以上的螺旋藻。作为螺旋藻中含有的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物的量，越多越优选，只要通过调节培养条件等能够增加含有量，则对上限没有特殊限制。例如，可以使用干重中含20重量％以上、甚至例如高达40重量％的β-羟基丁酸聚合物的螺旋藻。
此外，已经开发出通过基因重组技术使本来不生产羟基脂肪酸聚合物的微生物、植物能够生产羟基脂肪酸聚合物的技术(J.Bacteriol.，170，4432-4436、5837-5847(1988)和Science，256，520-523(1992)，这些文献通过引用并入本申请)。作为在本发明中使用的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物，也可以使用通过该基因重组技术得到的微生物、植物产生的聚合物。聚合物可以从微生物、植物中分离出来使用，或者也可以使用含有该聚合物的微生物、植物本身。
本发明的生酮作用促进剂组合物促进动物体内酮体的生成。在本说明书中，“动物”不仅是指包含人在内的哺乳动物，还包括鱼类、鸟类等脊椎动物。
已知在脊椎动物的大肠内生活着多个种类的许多细菌，它们形成了菌群，这些细菌通过发酵将未在胃、小肠中消化的食物转变为短链脂肪酸等，脊椎动物吸收这些，并作为能量、营养素加以利用。(J.Exp.Zool.Suppl.，3，55-60(1989)；Physiol.Rev.，78，393-427(1998))。在大肠内的菌群方面，不仅对于人、猪、羊等哺乳类，对于鸡、鸭等鸟类，鲤鱼等鱼类也进行了许多研究，并且已经阐明全体脊椎动物具有肠内菌群(Physiol.Res.，47，259-263(1998)；Comp.Biochem.Physiol.A：Mol.Integr.Physiol.，131，657-668(2002)；Comp.Biochem.Physiol.A：Mol.Integr.Physiol.，132，333-340(2002)；Appl.Environ.Microbiol.，68，1374-1380(2002)，这些文献通过引用并入本申请)。因而，本发明的组合物对脊椎动物是有效的，特别是对哺乳类、鸟类、鱼类是有用的。
在本申请中，“口服施用或者与口服施用类似的施用方法”除了指口服施用以外，还指包括经鼻管施用以及胃内施用、大肠内直接灌肠等消化管内施用的施用方法等。
在本发明中，包含β-羟基短～中链脂肪酸聚合物的组合物通过口服施用或者与口服施用类似的施用方法来施用，但口服施用更加容易，因而是实用上优选的。正如本申请人在专利文献5中报告的那样，β-羟基短～中链脂肪酸聚合物在动物体内被肠内细菌分解。因而，即使在口服施用的情况下，也不会在小肠中被消化吸收而导致血中酮体浓度提高，而是以聚合物的形式被输送至大肠，并在大肠中被分解和利用。
本发明的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物分解生成的水溶性单体或者低聚物，在大肠中被分解、吸收或利用，可以认为其结果是刺激了肝脏中的生酮作用。由于刺激生酮作用，所以在例如施用β-羟基丁酸聚合物时，乙酰乙酸和β-羟基丁酸这两者在血中浓度从施用开始至少经过12小时后、特别是数日后开始平缓地增加。
另一方面，如专利文献5所示，用于本发明的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物即使长期施用，也未确认对身体有不良影响。因而，本发明的生酮作用促进剂组合物，可以出于治疗或预防疾病以及在健康对象中维持健康状态的目的来施用。
已知用于本发明的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物存在于真核生物的细胞膜、线粒体中。而且，还已知其在动物的血液中以与白蛋白等结合的形式存在。(Eur.J.Biochem.，224，317-328(1994))
通过本发明的生酮作用促进剂组合物的口服施用，能够获得传统上认为能够通过生酮作用促进获得的各种治疗或预防效果以及健康维持效果。作为这些效果，可以示例出：选自阿尔茨海默病、皮克病相关额颞病变、血管性痴呆、卢伊体型老年性痴呆、伴有额叶萎缩的震颤麻痹痴呆、进行性核上性麻痹和大脑皮质基底神经节变性症、唐氏综合征相关阿尔茨海默、重症肌无力症以及肌营养不良中的神经变性疾病、肌萎缩性侧索硬化症、癫痫、帕金森氏病、自由基疾病、心衰竭、心肌梗塞、心绞痛、II型糖尿病、丙酮酸脱氢酶缺乏或者阻断、1种或1种以上的细胞类型中不能实施糖酵解以及迪谢内肌营养不良、对细胞代谢有害的遗传缺陷、胰岛素抗性或其它葡萄糖代谢缺陷或者缺陷诱发性状态、GABA预防的发作的治疗或预防，以及缺血、头部外伤引起的脑疾病状态的抑制或治疗、脑浮肿的抑制、脑功能的保护、脑能量代谢的调整、脑卒中程度的减轻等脑功能改善等。
本发明的组合物特别是对脑细胞损伤引起的疾病的治疗和/或预防，特别是脑卒中的预防或治疗是有用的。此外，本发明的组合物适合用于促进从脑卒中的后遗症中恢复，例如促进从麻痹、麻木、疼痛、语言障碍、视觉障碍、感觉障碍、尿失禁和情绪障碍等、特别是麻痹、麻木、疼痛、尿失禁中恢复。
含有本发明的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物的组合物，可以混合在饲育
含有本发明的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物的组合物，可以混合在饲育或养殖哺乳动物、鸟类、鱼类等时的饲料、饮料等中，或者也可以以用于混合在这些饲料、饮料等中的添加物的形式提供。
此外，本发明的组合物还适合用作以健康状态的维持管理或疾病预防为目的的功能性食品。在本申请中，“功能性食品”包括滋补品、肠内营养剂、成分营养剂、医疗食品和术后食品、高龄人士用食品或妊产妇/哺乳期妇女用食品、婴幼儿用食品，或者向上述食品中添加的添加剂等。此外，功能性食品不仅包含用于人的功能性食品，还包含用于宠物、家畜等人以外的动物的功能性食品。
当本发明的组合物作为以特定疾病的治疗为目的的、用于包括人在内的动物的药物组合物提供时，或者作为针对包括人在内的动物、用于特定疾病的预防或维持或改善综合健康状态的功能性食品或者向食品、饲料中添加的添加物提供时，均包含在本发明的范围内。
当本发明的组合物以用于包括人在内的动物的药物组合物或功能性食品的形式提供时，可以是粉末、颗粒、片剂、胶囊剂、舌下剂、含片、可咀嚼片剂、混悬液等、能够口服施用或者能够通过口服摄取的任何形态。这些施用制剂可以采用常规方法来制备。此外，本发明的组合物还可以用于混合在食品、饮料等中来口服摄取。
本发明的组合物中可以含有医药可接受的适当的添加剂。对于添加剂没有特别限定，可以从赋形剂、稀释剂、填充剂、溶剂、润滑剂、辅助剂、粘合剂、崩解剂、包覆剂、胶囊化剂、乳化剂、分散剂、混悬剂、增粘剂、等渗化剂、缓冲剂、止痛剂、防腐剂、抗氧化剂、矫味剂、芳香剂、着色剂等制剂学相关的一般书籍中记载的添加剂中视需要适宜地选择。
而且，在不违反本发明的目的的前提下，本发明的组合物中可以适宜含有其它种类的药效成分。
当制备本发明的组合物作为饲料时，对于饲料的组成没有特殊限制，可以根据目的对象在传统上已知的饲料中适宜地混合β-羟基短～中链脂肪酸聚合物。在不背离本发明的目的的前提下，本发明的饲料组合物中还可以混合其它生理活性物质。
此外，还可以作为混合在饲料中、用于给动物施用的饲料添加剂来制备。
当用于本发明的聚合物是由微生物、螺旋藻等蓝藻类或者植物等高等生物产生的时，可以连同含有β-羟基短～中链脂肪酸聚合物的微生物、蓝藻类、植物等高等生物一起混合。这种情况下，微生物、蓝藻类、植物等高等生物本身也可以作为营养源而被有效利用。
对于包含在本发明的生酮作用促进组合物中的β-羟基短～中链脂肪酸聚合物的量，没有特殊规定，应该根据施用对象的种类、体重、性别、健康状态、施用目的等来适宜确定。用量可以为每1日1mg～500mg/kg体重。可以1次给与，也可以分数次给与。或者，还可以以0.01～20重量％、优选0.1～10重量％混合在饲料、饮料、食品中。当然可以根据目的进行增减。
在其它实施方式中，本发明提供一种生酮作用促进剂组合物，该生酮作用促进剂组合物以能够输送至大肠的形态含有β-羟基短～中链脂肪酸的单体或其低聚物或者它们的生理可接受的衍生物。“β-羟基短～中链脂肪酸的低聚物”如无特别说明是指水溶性的低聚物。可以示例出聚合度优选小于10、特别是小于6、更优选聚合度为3以下的制品。
作为“生理可接受的衍生物”，可以列举出β-羟基短～中链脂肪酸或其低聚物的可接受的盐、在生理条件下可水解的衍生物例如酯和酰胺、还有羟基被磷酸化而得到的化合物。
作为盐，可以是与无机离子或有机碱形成的盐。作为无机离子，可以列举出钠、钾、镁、钙、锌、铁、锰等等碱金属、碱土金属或过渡金属的阳离子。作为有机碱，可以列举出三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸等。
作为酯，可以列举出例如甲基酯、乙基酯、异丙基酯等烷基酯，例如羟基乙基酯等羟基烷基酯等。此外，还适合使用与单糖、寡糖等糖类，乙二醇、甘油、聚乙二醇或聚丙二醇等聚醇化合物形成的酯。
而且，还适合使用与核苷酸等磷酸化合物形成的磷酸酯。
作为酰胺，可以列举出例如二乙酰胺等烷基酰胺、与寡肽形成的酰胺等。
作为“以能够输送至大肠的形态含有的组合物”，可以示例出将β-羟基短～中链脂肪酸的单体或低聚物或者它们的生理可接受衍生物制备成传统已知的大肠溶解性制剂、缓释剂、胶囊剂等而得到的制品。
当口服施用β-羟基短～中链脂肪酸聚合物时，其能够在大肠中被肠内菌群分解直至成为β-羟基短～中链脂肪酸的单体或低聚物，并被加以利用(专利文献5)，因而，以能够输送至大肠的形式含有β-羟基短～中链脂肪酸或其低聚物或者它们的生理可接受衍生物的组合物，与本发明的含有β-羟基短～中链脂肪酸聚合物的组合物具有相同的作用。因此，以能够输送至大肠的形式含有β-羟基短～中链脂肪酸或其低聚物或者它们的生理可接受衍生物的生酮作用促进剂组合物，能够在与上述相同的用途中、以与上述相同的用量使用。
以下，通过实施例更具体地说明本发明。
实施例1：分子量、水溶性、水解性
将发酵生产的(β-羟基丁酸-β-羟基戊酸)共聚物(GPC聚苯乙烯换算重均分子量Mw＝560,000。数均分子量Mn＝238,000。β-羟基戊酸＝5.4摩尔％＜NMR测定>。PHBV-1)10g溶解在氯仿250ml中，加入浓盐酸2ml，加热回流7小时。然后，添加30％双氧水水溶液6.4ml，再继续加热回流8小时。用水清洗至中性后，回收氯仿层，并进行旋转蒸发来回收PHBV-2((β-羟基丁酸-β-羟基戊酸)共聚物-2)。采用凝胶渗透色谱(东曹(株)GPC HLC-8020/柱TSKgel MultiporeHXL-M)测定重均分子量＝13,600、数均分子量＝5,600(聚苯乙烯换算)。
将回收得到的PHBV-2中的8g溶解在200ml氯仿中，重复2次下述操作：添加30％双氧水水溶液2.56ml，加热回流8小时；然后像上述那样得到了PHBV-3((β-羟基丁酸-β-羟基戊酸)共聚物-3)。PHBV-3的重均分子量＝3,700、数均分子量＝1,250(聚苯乙烯换算)。
将回收得到的PHBV-3中的2g溶解在50ml氯仿中，添加浓盐酸0.2ml，并每4小时添加30％双氧水水溶液0.64ml，进行加热回流，重复4次，得到了重均分子量＝860、数均分子量＝490(聚苯乙烯换算)的PHBV-4((β-羟基丁酸-β-羟基戊酸)共聚物-4)。
分别称量100mg左右的PHBV-1～PHBV-4，将其加入到37℃的水50ml中，振荡6小时。对于PHBV-1、PHBV-2和PHBV-3，在6小时后进行过滤回收，并在干燥后测定重量，结果为：与加入到水中的重量相比，减少量小于4％，加入到水中的聚合物重量与回收的聚合物重量的差值在误差范围内。因此，PHBV-1、PHBV-2和PHBV-3是不溶于水的。
另一方面，当将PHBV-4加入到水中2小时后，通过目测可以确认其基本上完全溶解，因此可以确认PHBV-4是水溶性的。
接下来，考察了经确认为不溶于水的PHBV-1～PHBV-3在胃和小肠中的水解性和酶分解性。
分别称量100mg左右，将其加入到以下的模拟胃或小肠的pH环境的酶水溶液(0.1重量％浓度)50ml中，于37℃振荡一定时间(模拟胃：6小时、模拟小肠：10小时)后进行过滤回收。PHBV-1、PHBV-2和PHBV-3中的任何一种的回收率均在96％以上，在操作误差范围内，未确认到分解。
通过本实验，确认了具有不溶于水的分子量的聚合物，在胃、小肠的酸/碱性环境或消化酶的作用下不发生分解。
使用的市售的酶的水溶液如下。
胃蛋白酶：模拟胃液(盐酸水溶液pH＝1.5)
淀粉酶：模拟胃液(盐酸水溶液pH＝5.5、氯化钙0.03重量％)
胰蛋白酶：模拟肠液(碳酸氢钠水溶液pH＝8.0)
脂肪酶：模拟肠液(碳酸氢钠水溶液pH＝7.5、氯化钙0.03重量％)
实施例2：摄取(β-羟基丁酸-β-羟基戊酸)共聚物后β-羟基丁酸血中浓度 的变化
使用动物：Sprague-Dawley系雄性SPF大鼠(日本SLC(株)、浜松)8周龄(n＝3)
基础饲料：市售粉末饲料CE-2(日本CLEA(株)，东京)
给水：自由摄取
饲育环境：温度23℃、湿度50％、每日8时～20时日光灯照明。
饲育：在设施中驯化4天后进行分组，对于对照组和实验组，均进行有时间限制地给与饵料，即从10时起至17时止使之自由摄取基础饲料，进行7天驯化。在实验开始日将要给与饵料之前，从尾部采集外周血。对照组继续有时间限制地给与基础饲料，而实验组则有时间限制地给与在基础饲料中添加5wt％的(β-羟基丁酸-β-羟基戊酸)共聚物(GPC聚苯乙烯换算重均分子量＝560,000。β-羟基戊酸＝5.4摩尔％。PHBV-1)而成的饲料。每4小时从尾部采集外周血，观察血中β-羟基丁酸的浓度变化。血中β-羟基丁酸浓度是从采用常规方法获得的外周血中分离出血清，将其用PBS(pH7.4)稀释后，在(株)日本医学临床检查研究所(京都)采用酶循环法测定的。
结果：即将给与饵料之前(0小时)的β-羟基丁酸浓度高。这是因为在禁食17小时后发生了以β-羟基丁酸为空腹时的能量源的代谢。虽然自由摄取了7小时的含PHBV-1的饲料，但摄取中以及直到摄取开始后12小时，β-羟基丁酸浓度在实验组和对照组之间没有差异。
[表1]
β-羟基丁酸的血中浓度变化  单位：μmol/L
0h 4h 8h 12h
  对照组  221±88   148±17   108±14   103±6
  实验组  247±95   126±25   110±26   106±29
实施例3：生酮作用(Ketogenesis)促进效果
使用动物：Sprague-Dawley系雄性大鼠(SPF)(日本SLC(株)、浜松)8周龄(n＝3)
基础饲料：市售粉末饲料CE-2(日本CLEA(株)，东京)
给水：自由摄取
饲育环境：温度23℃、湿度50％、每日8时～20时日光灯照明。
饲育：在设施中驯化4天后进行分组，对照组自由摄取基础饲料2星期，实验组自由摄取在基础饲料中添加5重量％的PHBV-1而得的饲料2星期。最后一天的早晨进行解剖，从腹部大动脉采血，并获得了血清。在冰冷条件下将肝脏切碎，充分混合，将其中的0.1g投入微量管中。加入在PBS(pH7.4)中添加0.1mM的EDTA2Na而得的溶液0.9ml，冰冷条件下对肝脏组织进行匀浆。离心分离后，得到了上清。在(株)日本医学临床检查研究所(京都)采用酶循环法测定了血清和上清中的酮体(乙酰乙酸AcAc和β-羟基丁酸HB)。
结果：通过2星期连续地摄取PHBV-1，动脉中和肝脏中的酮体浓度增加。肝脏是不能代谢酮体但能产生酮体的器官，因而酮体浓度的增加提示肝脏中的生酮作用得到了促进。
[表2]
生酮作用促进效果  单位：μmol/L
  动脉HB浓度   动脉AcAc浓度   肝脏HB浓度1)   肝脏AcAc浓度1)
  对照组   271±25   36±8   198±25   23±3
  实验组   334±20*   60±24   282±30*   38±5**
1)匀浆肝脏细胞0.1g+PBS0.9ml
*p＜0.1、**p＜0.05
实施例4：脑卒中的发病预防效果
使用动物：脑卒中自发性高血压大鼠SHRSP/Izm(SPF)(日本SLC(株)、浜松)雄性9周龄(n＝5)
基础饲料：在市售粉末饲料SP-2(日本SLC(株)、浜松)中添加1wt％的食盐
给水：自由摄取
饲育环境：温度23℃、湿度50％、每日8时～20时日光灯照明。
饲育：4天在设施中驯化后进行分组，对照组自由摄取基础饲料，实验组自由摄取在基础饲料中添加5重量％的PHBV-1而成的饲料。进行饲育，直至确认出现前肢抬起、左右晃动等脑卒中症状，考察了至出现症状(发病)的时间。
结果：
对照组的发病时间＝15，16，27，35，36日
实验组的发病时间＝23，26，31，37，50日
实验组的发病通常会推迟，这提示PHBV-1在脑卒中预防中的效果。
在第7周这1个星期内回收实验组中最后发病的大鼠的粪便，分析了PHBV-1的肠内分解率。
将真空干燥后粉碎的粪便在氯仿中加热回流90分钟来抽提PHBV，将其中加入正己烷来沉淀PHBV，并进行了回收，测定了粪便中的PHBV含有率。由PHBV的粪中回收量和摄取量计算出PHBV的肠内分解率，其为6.0％。
实施例5：脑卒中后遗症的恢复促进效果
患者1
出血性脑卒中发病后4年零1个月，50岁，男性。后遗症为右半身麻痹、麻木、疼痛，经鉴定为2级身体残疾。
β-羟基短～中链脂肪酸聚合物的施用
服用充填在容量0.3g的1号胶囊中的β-羟基丁酸聚合物(发酵生产，重均分子量839,000)，1日1胶囊。
结果
从施用开始后的第4天起开始出现麻木减轻的时间段。2星期后，能够明显地自我感觉麻木、钝痛减轻。1天中没有麻木感、钝痛的时间逐渐增加，6个月后麻木感、钝痛完全消失。
在麻木、钝痛减轻的同时，感到肌肉、身体的紧张变得松弛。这种弛缓(舒张)使得能够以“自己活动活动麻痹部位”的主动感来进行活动。
随着康复的深入，运动逐渐改善，3个月后切实感到右臂、右腿等的麻痹减轻，能够自己料理日常生活。
而且，在麻木的同时伴有尿失禁，但从β-羟基丁酸聚合物服用开始后的第8天起失禁次数急剧减少，2星期后尿失禁完全消失。
患者2
出血性脑卒中发病后3年，60岁，男性。后遗症为右腿麻痹及钝痛、唇右侧麻痹。
β-羟基短～中链脂肪酸聚合物的施用
服用充填在容量0.3g的1号胶囊中的上述β-羟基丁酸聚合物，1日1胶囊。
结果
施用开始8天后，自我感觉麻木和钝痛减轻。10天的服用终止后，上述症状也未反复。
实施例6含大量β-羟基短～中链脂肪酸聚合物的螺旋藻的培养
将螺旋藻(Spirulina platensis，钝顶螺旋藻)加入18升的在Kosaric培养基中添加0.5W/V％的乙酸钠而得到的培养基中(螺旋藻干重为0.125g/L，使用塑料制水槽)，光照(1日16小时，水面上为900～1100勒克斯)、水温24℃、将pH保持在9.3～9.6，鼓入空气的同时培养25天。过滤进行采集，在烘箱(70℃)中进行干燥，得到了43g的干燥螺旋藻。使用该干燥螺旋藻，用氯仿抽提法考察了β-羟基丁酸聚合物的含有量，结果为3.1重量％。抽提物经NMR确认为β-羟基丁酸聚合物。
Kosaric培养基(成分(g/L))：NaHCO3(9.0)，K2HPO4(0.25)，NaNO3(1.25)，K2SO4(0.5)，NaCl(0.5)，MgSO4·7H2O(0.1)，CaCl2(0.02)，FeSO4·2H2O(0.005)，微量矿物质水溶液0.5ml/L
微量矿物质水溶液(成分(g/L))：H2BO4(2.86)，MnCl2·4H2O(1.81)，ZnSO4·7H2O(0.22)，CuSO4·5H2O(0.08)，MoO3(0.01)

Claims (16)

1一种生酮作用促进剂组合物，其包含非水溶性β-羟基短～中链脂肪酸聚合物。
2权利要求1所述的组合物，其中，所述β-羟基短～中链脂肪酸选自β-羟基丁酸、β-羟基丙酸、β-羟基戊酸、β-羟基己酸、β-羟基辛酸、β-羟基癸酸以及它们的混合物。
3权利要求1或2所述的组合物，其中所述聚合物为β-羟基短～中链脂肪酸的均聚物。
4权利要求1或2所述的组合物，其中所述聚合物为β-羟基短～中链脂肪酸共聚物。
5权利要求1～4中任一项所述的组合物，其中所述聚合物为β-羟基丁酸的均聚物或者共聚物。
6权利要求5所述的组合物，其中，所述β-羟基短～中链脂肪酸聚合物为β-羟基丁酸和β-羟基戊酸的共聚物。
7权利要求1～6中任一项所述的组合物，其中，所述β-羟基短～中链脂肪酸聚合物的重均分子量为1,000～20,000,000。
8权利要求1～7中任一项所述的组合物，其中，所述β-羟基短～中链脂肪酸聚合物是由螺旋藻产生的。
9权利要求1～8中任一项所述的组合物，其通过口服或者与口服类似的方法来使用。
10权利要求9所述的组合物，其为动物饲料或动物饲料添加物。
11权利要求9所述的组合物，其为功能性食品。
12权利要求1～9中任一项所述的组合物，其为用于包括人在内的动物的药物组合物。
13权利要求1～12中任一项所述的组合物，其用于：
选自以下疾病或症状的治疗或预防：神经变性疾病、肌萎缩性侧索硬化症、癫痫、帕金森氏病、自由基疾病、心衰竭、心肌梗塞、心绞痛、II型糖尿病、丙酮酸脱氢酶缺乏或阻断、1种或1种以上的细胞类型中不能实施糖酵解以及迪谢内肌营养不良、对细胞代谢有害的遗传缺陷、胰岛素抗性或其它葡萄糖代谢缺陷或者缺陷诱发性状态、GABA预防的发作；其中，所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病、皮克病相关额颞病变、血管性痴呆、卢伊体型老年性痴呆、伴有额叶萎缩的震颤麻痹痴呆、进行性核上性麻痹和大脑皮质基底神经节变性症、唐氏综合征相关阿尔茨海默症、重症肌无力症以及肌营养不良；
伴有缺血或头部外伤的脑疾病状态的抑制或治疗；或者，
选自抑制脑浮肿、保护脑功能、调整脑能量代谢和减轻脑卒中程度的脑功能改善。
14权利要求1～12中任一项所述的组合物，其用于起因于脑细胞损伤的疾病的治疗和/或预防。
15权利要求14所述的组合物，其用于脑卒中的预防或治疗。
16权利要求14所述的组合物，其用于促进脑卒中后遗症的恢复。
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