KR100805490B1 - 치료 조성물 （ⅱ） - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인간 및 동물에게 투여하기에 적합하고 특히, (i)심장의 효율, 특히 글루코오스의 이용 효율을 증가시키고, (ii)이는 특히 당뇨병 및 인슐린 저항성 증상에서 에너지원을 공급하기 위한 것이며, (iii)이렇게 함으로써, 뇌세포의 손상에 의해 유발되는 질환들, 특히 알츠하이머 및 유사 질환에서 발견되는 바와 같은 기억력과 관련된 뇌 지역의 뇌 손상을 지연시키거나 방지시킴으로써 치료하는 특성을 가진 케톤체 및/또는 이들의 대사 전구체를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 예컨대, 운동선수, 또는 의학적 질환, 특히 빈약한 심장 효율, 인슐린 저항성 및 신경 손상과 관련된 질환들의 치료를 위한 영양 보조제로서 제공될 수 있다. 본 발명은 치료 방법 및 본 발명의 조성물의 봉입을 위한 신규한 에스테르 및 중합체를 추가로 제공한다.

Description

치료 조성물 （Ⅱ）{THERAPEUTIC COMPOSITIONS (Ⅱ)}
본 발명은 투여되는 경우, 특히 경구적, 국소적, 피하적 또는 비경구적, 가장 유리하게는 경구 투여되는 경우, (R)-3-하이드록시부티레이트((R)-3-하이드록시부티르산 또는 D-β-하이드록시부티레이트)의 수준을 증가시키는 특성을 갖는 인간 및 동물에게 투여하기에 적합한 조성물에 관한 것이다.
(R)-3-하이드록시부티르산의 투여는 인간 및 동물의 신체상에 수많은 유리한 작용을 가지고 있다. 이에는 특히, 예컨대, 심부전에서의 심장 효율의 증가, 예컨대 당뇨병 및 인슐린 내성 상태에 있어서 글루코오스에 대한 대안적인 에너지원의 공급, 및 특히 알츠하이머와 파킨슨 및 유사 질병 및 질환에서 발견되는 바와 같은 뇌 손상을 지연시키거나 예방함으로써 신경 세포, 예컨대, CNS 세포의 손상에 의해 야기되는 장애를 치료하는 것이 포함된다.
나트륨 하이드록시부티레이트는 뇌순환 및 국소적 혈관운동 반사를 40%까지 증가시키는 것으로 밝혀졌다(참조 : Biull.Eksp.Biol.Med Vol 88 11, pp555-557). EP 0780123 A1호는 뇌부종을 억제시키고, 뇌기능을 보호하고, 뇌 에너지대사를 조정하고, 뇌 경색의 크기를 감소시키기 위한 아세토아세테이트, β-하이드록시부티레이트, 이들의 일가, 이가 또는 삼가 알코올 에스테르 또는 β-하이드록시부티레이트의 2개 내지 10개 반복단위의 선형 올리고머의 용도를 추가로 교시하고 있다.
(R)-3-하이드록시부티레이트의 나트륨 염의 정맥내 주입은 정상적인 인간 피검자 및 수많은 질환, 예컨대, 철저한 보호 장치내에서 심각한 패혈증에 대해 치료받고 있는 환자에게서 수행되었으며, 무독성이고 글루코오스 유리 지방산 및 글리세롤 농도를 감소시킬 수 있지만, 류신 산화를 감소시키기엔 비효과적임이 밝혀졌다.
본 발명자는 화합물 및 조성물이 (R)-3-하이드록시부티르산의 혈중 수준을 증가시키는 지를 결정하고/하거나 아세토아세테이트가 또한 생체내에서 자유 라디칼을 감소시키는 데에 유용성을 가지는 지를 조사함으로써 자유 라디칼 관련 질환의 치료에 유용한 지를 추가로 조사하였다.
보편적으로 케톤체라 불리우는 (R)-3-하이드록시부티레이트 및 아세토아세테이트는 통상적인 에너지를 생성시키는 기질, 글루코오스 및 지방산에 정상적인 생리학적 대체물을 제공한다. 사람의 오랜 단식 동안, 지방산은 간에 의해 (R)-3-하이드록시부티르산 및 아세토아세테이트로 전환되어 간 이외의 신체의 대다수 조직에 의해 이용될 수 있다. 이러한 조건하에서, 전체 혈액 케톤체는 약 7 mM로 상승된다. 이들이 혈액내에서 적당하게 상승되는 경우, 뇌, 심장 및 골격근과 같은 간외 조직들은 미토콘드리아 내에서 상기 케톤체를 이용하여 전자 전달계의 일차 기질이자 ATP 합성을 위해 필요한 에너지의 발생기인 NADH 형태로 환원력을 제공한다. 차례로, 케톤에 의한 미토콘드리아의 NADH의 생성은 미토콘드리아의 [NAD+]/[NADH]가 연관되어 있는 유리 미토콘드리아의 [NAD+]/[NADH] 비 및 세포질의 [NADP+]/[NADPH] 비의 비를 낮춘다. 케톤의 이화작용이 미토콘드리아의 [NAD+]/[NADH]를 환원시키지만, 이것은 미토콘드리아의 [유비퀴논]/[유비퀴놀]의 비인 [Q]/[QH2]를 산화시킨다. 유비퀴놀의 세미퀴논 형태는 미토콘드리아에 의한 수퍼옥사이드인 O2 -의 생성의 주요 공급원이다. 환원형 QH2 및 이의 세미퀴논의 양을 감소시킴으로써 글루타티온과 같은 NADP 시스템과 연관되어 있는 자유 라디칼의 스캐빈져(scavanger)가 증가하는 동시에 미토콘드리아에 의한 자유 라디칼의 생성을 감소시킬 수 있다.
따라서 본 발명자는 MPP 유도된 독성에서 일어나는 바와 같은 과환원된 Q 또는 NADH 탈수소효소의 억제에 기인하는 자유 라디칼 손상이 생체내에서 케톤체 수준을 상승시키는 작용제의 투여에 의해 감소될 수 있는 지를 측정하였다.
수많은 질병 작용 들 중 신경계 질환: 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머 병 및 뇌경색은 자유 라디칼에 의한 손상과 관련되어 있다. 또한, 과다한 자유 라디칼 손상은 관상 재관류, 당뇨병성 혈관병증, 염증성 장질환 및 췌장염과 관련되어 있다.
본 발명자의 동시 계류중인 WO 98/41201호에는 (R)-3-하이드록시부티르산 및/또는 아세토아세테이트의 선형 에스테르를 투여함으로써 생체내에서 유리 화합물들의 수준이 증가됨이 기술되어 있다. 올리고머 테트라-(R)-3-하이드록시부티레이트 또는 이의 아세토아세틸 에스테르의 4mM 용액의 경구 투여는 케톤체의 혈중 수준을 증가시켜 (R)-3-하이드록시부티레이트 수준을 2시간 넘게 1 mM 내지 2 mM로 증가시킨 것으로 나타났다.
본 발명자는 상기 조성물의 (R)-3-하이드록시부티르산 성분이 환형 올리고머로서 투여되는 경우, 뜻밖의 이점을 제공하는 것을 밝혀냈다. 이러한 이점들에는, 특히, (a)단식에 가까운 수준 및 그 이상의 달성을 포함하여, 2 mM 초과까지 증가될 수 있도록 (R)-3-하이드록시부티르산 혈중 수준을 상승시키는 증가된 효율, (b)수 시간 동안의 상승된 수준의 유지, (c)나트륨 또는 메틸글루카민과 같은 상대이온없이 투여되는 능력(환자의 염 부하를 증가시키지 않는 것이 바람직하거나 상당한 용량이 고려되는 경우), (d)생배양(bioculture)을 통해 입수가능한 중합체 출발 물질로부터의 순수 화합물의 상대적인 제조 용이성이 포함된다.
본 출원은 특히 퇴행성신경 질환, 특히 뉴런이 단백질 플라크 및 산화적 손상과 같은 병원성 작용제의 신경독성 영향을 받는 질환에 대한 문제를 다루고 있으며 이들 및 전술한 장애들을 치료하는데 사용하기 위한 조성물을 추가로 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 상기 기술한 결함들을 치료하기 위해 필요한 상승된 혈중 케톤을 제공하며 비경구적 또는 소화관내 투여에 의해 수행될 수 있다. 특히 이는 잠재적으로 독성인 약리학적 작용제의 투여를 필요로 하지 않는다. 케톤체의 수준, 특히 혈중 수준을 상승시키는 본 발명의 향상된 효능은 성인이 사용하지 않도록 하는 부작용 없이 자체가 아이들에게 독성이 아닌 밝혀진 통상적인 케톤형성 규정식의 치료적 효과를 제공한다. 또한, 본 발명자는 전술한 대사적 및 독성 결함의 치료와 함께, 사이토카인 반응 및 퇴행 세포에서 세포자멸 펩티드의 증가가 신경 세포 에너지 상태에서의 증가 및 증가된 신경전달물질, 예컨대, 아세틸 콜린 합성으로 인한 증가된 영양성 자극에 기인하여 감소할 것인 지를 결정하였다.
본 발명자가 제공하는 치료법은 신경-퇴행 및/또는 예컨대, 펩티드, 단백질, 자유 라디칼 손상 및 유전학적 비정상의 효과와 같은 신경독성제에 의해 일어나는, 특히, 글루코오스의 대사에서의 대사 결함에 기인하여 기능할 수 없는 세포를 위한 치료법을 제공하기 때문에, 상기 치료법은 순환시 케톤체 효과를 넘는 효과를 제공한다. 상기 치료법은 세포 자체 상에서의 케톤체의 작용과 관련되어 있으며 혈액의 흐름과는 관련되어 있지 않다.
따라서 본 발명의 첫번째 일면에서, 치료법 또는 영양보급에 사용하기 위한 화학식(I)의 (R)-3-하이드록시부티레이트의 환형 에스테르 또는 이와 1종 이상의 양이온과의 복합체 또는 이의 염이 제공된다:
Figure 112001005671116-pct00001
상기식에서, n은 1이상의 정수이다.
경구 투여를 위해, 유리 환형 올리고머가 바람직할 수 있다. 양이온과의 복합체로 존재하는 경우, 바람직한 양이온들은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이며, 염 복합체를 제공하는 생리학적으로 허용되는 상대이온에 의해 평형을 이룬다.
전형적인 생리학적으로 허용되는 염의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, L-리신 및 L-아르기닌 또는 예컨대, 메틸 글루카민 염과 같은 더욱 복잡한 염으로부터 선택될 것이다.
바람직하게는 n은 1 내지 200, 더욱 바람직하게는 1 내지 20, 가장 바람직하게는 1 내지 10의 정수이고 특히 편리하게는 1, 즉, (R,R,R)-4,8,12-트리메틸-1,5,9-트리옥사도데카-2,6,10-트리온, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명의 환형 에스테르는 바람직하게는 자유 라디칼, 펩티드와 단백질과 같은 독성제, 신경 세포 대사에 해로운 유전학적 결함, 인슐린 내성 또는 그 밖의 글루코오스 대사 결함 또는 결함 유발 상태, 허혈, 두부 외상을 치료하고/하거나 세포 효율, 예컨대, 심부전에서의 예컨대, 심장 세포 효율을 증가시키기 위해 사용된다.
본 발명의 두번째 일면은 자유 라디칼, 펩티드와 단백질과 같은 독성제, 세포 대사에 해로운 유전학적 결함, 인슐린 내성 또는 그 밖의 글루코오스 대사 결함 또는 결함 유발 상태, 허혈, 두부 손상을 치료하고/하거나 세포 효율을 증가시키기 위해 화학식(I)의 환형 올리고머의 투여를 포함함을 특징으로 하는 방법을 제공한다. 이것은 인간 및/또는 동물에서의 상기 질환 상태의 치료를 포함할 수 있다.
이 일면은 특히 신경퇴행이 심각한 임상 결과를 지니는 질환의 경우, 생체내 또는 시험관내에서, 혈액 및 혈장 (R)-3-하이드록시부티레이트 및 아세토아세테이트 수준에 대한 상승 효과를 통해, 신경 세포, 예컨대, 해마 또는 흑색질 세포에서 예컨대, 축색돌기 및/또는 수상돌기 성장을 자극할 수 있는 신경 자극제로서의 용도를 포함한다.
본 발명의 세번째 일면은 화학식(I)의 환형 올리고머의 투여를 포함하여, 소화관내 또는 비경구적 영양보급, 바람직하게는 경구 경로 영양보급의 방법을 제공한다.
본 발명의 네번째 일면은 자유 라디칼, 펩티드와 단백질과 같은 독성제, 세포 대사에 해로운 유전학적 결함, 인슐린 내성 또는 그 밖의 글루코오스 대사 결함 또는 결함 유발 상태, 허혈, 두부 손상을 치료하고/하거나 세포 효율을 증가시키기 위한 약제의 제조를 위한 환형 에스테르 화학식(I)의 용도를 제공한다.
본 발명의 다섯번째 일면은 생리학적으로 허용되는 형태 예컨대, 생리학적으로 허용되는 담체에 함유된 형태로 화학식(I)의 환형 올리고머를 포함함을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
특히, 상기 조성물은 비경구 또는 소화관내 투여, 특히 경구 투여를 위해 적합하다. 조성물이 비경구적 용도를 위한 것인 경우, 이것은 멸균되고 발열원을 포함하지 않는다. 경구적 용도인 경우엔, 조성물은 식료품 기재를 포함할 수 있고 에멀젼 또는 단지 고체 식품과의 혼합물의 형태일 수 있다.
특히 환형 올리고머(들)는 전체 조성물의 유효량, 예컨대, 2중량%이상, 적어도 5중량% 이상, 더욱 바람직하게는 20중량%이상, 가장 바람직하게는 50중량% 내지 100중량%를 함유한다. 조성물은 경구적, 비경구적 투여 또는 기타 통상적인 투여 형태를 위해 적합할 수 있다.
본 발명의 모든 일면들의 바람직한 형태에서, 화학식(I)의 화합물은 아세토아세테이트 또는 아세토아세테이트의 대사 전구체의 생리학적 비로 투여된다. 용어 대사 전구체는 특히 아세토아세틸-1,3-부탄디올, 바람직하게는 아세토아세틸-(R)-1,3-부탄디올, 아세토아세틸-(R)-3-하이드록시부티레이트 및 아세토아세틸글리세롤과 같은 아세토아세틸 부분을 포함하는 화합물들과 관련되어 있다. 또한, 이들 화합물과 일가, 이가 또는 삼가 또는 그 이상 (예컨대, 글루코실)의 알코올과의 에스테르가 고려된다.
당뇨병 환자에서 환형 올리고머의 이러한 사용은 저혈당성 합병증의 위험 없이 당의 혈중 수준을 낮게 유지시키도록 해준다. 정상적인 비-당뇨 피검자에 있어서, 단식 혈당은 식사 후에 80 내지 90 mg%(4.4-5mM)에서 130mg%(7.2mM)로 증가한다. 당뇨병 환자에 있어서, 당뇨병의 '엄격한 조절'은 혈관성 합병증의 지연을 위한 방법으로서 오랫동안 권장되어 왔지만, 실제로, 의사들은 저혈당 우발 때문에 식사 후에 혈당을 150mg%(8.3 mM) 미만으로 엄격하게 조절하는 것이 어렵다는 것을 알게 되었다. 저혈당성 혼수는 혈당이 2mM로 떨어진 정상적인 피검자에게서 규칙적으로 일어난다. 앞서 논의한 바와 같이, 5mM 혈액 케톤의 존재하에서는(62, 63) 혈당이 1mM 미만으로 떨어지는 경우 어떠한 신경계 징후도 없다.
본 발명자는 타입 II 당뇨병 환자에게 본 발명의 환형 올리고머를 공급하는 것이 혈당의 조절에 더 유리하여, 20년 동안 당뇨병을 앓은 후에 발생하는 당뇨병 환자의 이병률 및 사망률의 주원인인 안구와 신장에서의 혈관 변화를 방지하는 지를 결정하였다.
상기 치료법이 케톤형성 규정식에 의해 치료되어 난치성 간질과 같은 발작성 관련 장애를 목표로 하는 경우, 치료법은 높은 지질 및 탄수화물 함량 둘 모두의 감소 또는 제거에 기인하여, 환형 올리고를 사용함으로써 향상된다. 상기 환자들에는 뇌 글루코오스 전달 시스템, 해당작용 또는, 라이(Leigh) 증후군, 내독소성 쇼크 또는 높은 스트레스 상태와 같은 PDH 자체에서의 유전학적 결함을 가진 환자들이 포함된다.
상기 약제를 사용하여 치료할 수 있는 특정 장애들은 두부 손상 이후 발생하는 질환을 포함하는 PDH 봉쇄, 또는 뇌, 또는 그 밖의 다른 곳(80), 또는 해당작용의 효소 단계들에서 글루코오스 전달체의 결함인 인슐린 혼수 및 저혈당과 같은 미토콘드리아에의 아세틸 CoA 공급의 감소 또는 제거와 관련된 모든 질환들에 적용가능하다.
약제 또는 기능성식품(nutraceutical)이 아세토아세테이트를 함유하는 경우, 이것을 오랜 기간 동안 저장하거나 40℃를 넘는 온도에 노출시키는 것은 바람직하지 않다. 아세토아세테이트는 열에 불안정하여 100℃에서 아세톤과 CO2로 격렬하게 분해된다. 이러한 환경하에서는 아세토아세테이트를 신체 대사 작용과 접촉하고 있는 조성물에 의해 생성시키는 것이 바람직하다. 바람직하게는 상기 조성물은 아세토아세테이트의 에스테르 전구체를 함유하고 있다.
본 발명의 여섯번째 일면은 본 발명의 첫번째 일면 내지 다섯번째 일면에서 사용하는 하나 이상의 물질을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 세포 손상과 관련된 장애, 특히 두번째 일면 내지 네번째 일면에 언급한 바와 같이 세포 사멸을 초래하는 장애, 특히 예컨대, 아밀로이드 단백질의 존재와 같은 신경독성 질환과 관련된 장애, 예컨대, 알츠하이머 병이나 파킨슨 병 또는 간질성 발작과 같은 기억 또는 운동 관련 장애와 같은 신경퇴행성 장애를 겪고 있는 인간 또는 동물의 신경 세포, 예컨대, 뇌세포를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명자는 전체 혈중 케톤체 농도를 상승된 수준으로 증가시키기에 충분한 양으로 (R)-3-하이드록시부티르산의 환형 올리고머를 투여함으로써 제공된 케톤체가 세포 생존능력의 단순한 유지 이상을 초래하지만, 실제로 혈류 또는 영양보급과 무관한 방식으로 정상적인 즉, 대조 수준에 대한 세포 기능 및 성장 이상으로 향상시키는 지를 추가로 결정하였다. 이러한 점에서 본 발명은 신경 자극, 즉, 신경 성장 인자 유사 활성, 대사 속도의 증가 및 축색돌기 및 수상돌기와 같은 기능적 특성의 크기의 증가를 일으킬 수 있는 작용제로서의 환형 올리고머의 용도를 추가로 제공한다. 본 발명의 이러한 일면은 신경 기능의 향상 뿐만 아니라 퇴행의 단순한 지연을 위한 메카니즘을 제공한다.
호쉬(Hoshi) 및 공동연구자들의 최근 연구(77, 78)는 축적되므로써 알츠하이머 병의 특징이 되는 아밀로이드 단백질인 Aβ1-42의 일부가 피루베이트 탈수소효소 멀티효소 복합체를 인산화시켜 불활성화시키는 미토콘드리아의 히스티딘 단백질 키나제를 자극하는 작용을 한다는 것을 강력하게 시사한다. PDH 복합체는 세포질내에서의 해당작용에 의해 생성된 피루베이트로부터 아세틸 CoA 및 NADH의 생성을 담당하는 미토콘드리아의 효소이다. 형성된 미토콘드리아의 아세틸 CoA는 옥살로아세테이트와 축합함으로써 크렙스(Krebs) TCA 사이클을 개시시켜 피루베이트를 CO2로 완전히 산화시키는 동시에 미토콘드리아에 환원력을 제공하며 이러한 환원력이 전자 전달계를 위한 기질이 되고 이를 통해 미토콘드리아의 ATP 합성을 위해 필요한 에너지를 생성시킨다.
뇌에서의 케톤체 이용도는 전달에 의해 제한되어 있으며, 이는 1 mM 미만의 혈중 수준에서의 대뇌 기저핵에서 일어나는 이용도 보다 낮다(76). 그러나, 오랜 단식에 의한 정상적인 인간에게서 달성된 7.5 mM의 수준에서, 뇌로 유입되는 케톤체의 비는 정상적으로는 경련 또는 혼수를 일으킬 혈당 수준에 직면할 때 조차, 대뇌 에너지 요구량의 대다수를 받아들이고 저혈당성 증상을 예방하기에 충분하다(63).
동시 계류 중인 국제 출원 제 WO 98/41201호 '치료 조성물'에서, 글루코오스로부터 정상적인 에너지 생성을 방지시키는 PDH에 블록이 존재하고, 이것이 상승된, 예컨대, 케톤의 정상적인 단식 수준을 제공할 수 있는 경우, 이러한 환자에 존재하는 PDH 봉쇄를 우회할 수 있어서 에너지 고갈 또는 콜린성 자극의 결핍에 기인하는 세포 사멸을 방지시키고 이렇게 하여 기억 상실 및 치매의 진행을 지연시킨다는 것이 발명자의 가설이다. 또한, 케톤체, 특히 (R)-3-하이드록시부티레이트 또는 아세토아세테이트와의 이의 생리학적 비의 신경 성장/자극 효과를 이용하는 경우, 아직 살아있는 세포는 이들이 퇴행하고 있는 상태 이상으로의 향상을 초래할 수 있고 따라서 기능상의 어떤 향상이 환자에게서 관찰될 것이다.
제공된 동물 및 인간에 있어서, 아세토아세테이트의 간 함량은 필수적인 혈액의 함량이며 매우 낮은, 예컨대 0.09 mM이고 (R)-3-하이드록시부티레이트는 0.123mM이지만 48시간 단식 후에는 예컨대, 0.65 mM 아세토아세테이트 및 1.8 mM (R)-3-하이드록시부티레이트로 증가한다(84). 케톤체는 기아상태에서 증가하는데 그 이유는 인슐린의 강하가 혈류로의 유리 지방산의 방출을 야기시키는 지방 조직에서 트리글리세라이드로의 지방산의 재에스테르화를 감소시키기 때문이다. 그런 다음, 방출된 유리 지방산은 취해져서 β-산화의 작용에서 근육, 심장, 신장 및 간에 의해 에너지원으로서 사용될 수 있다. 그러나, 간은 단식 기간 동안 글루코오스에 대한 대체물로서 유리 지방산을 대사 연료인 케톤으로 전환시켜 뇌를 포함하여, 간외 기관에 의해 사용되도록 한다. 케톤체의 간 합성은 간에 의한 지방산의 β-산화 동안 생성된 미토콘드리아 아세틸 CoA로부터 일어난다.
케톤체는 동일한 담체상에서 간외 조직으로 들어가며, 여기서 모노카복실레이트는 경쟁적 억제제로서 작용할 수 있다. 또한 D-락테이트 또는 (S)-3-하이드록시부티레이트와 같은 비생리학적 이성질체들은 케톤체 전달에 대한 경쟁적 억제제로서 작용할 수 있다. 혈뇌 장벽을 통한 케톤체 전달은 뇌에서의 케톤체 이용에 대한 제한 인자이기 때문에(76) 케톤형성 치료 동안 이러한 비생리학적 거울상이성질체의 혈중 수준을 낮은 수준으로 유지시키기 위해 온갖 노력을 기울여야 한다. 케톤체 혈중 농도가 기아상태에서 발견되는 수준으로 상승하는 경우, 심장, 근육, 신장 및 뇌는 바람직한 에너지 기질로서 케톤체를 이용한다:
따라서 본 발명자는 본 발명에 의해 교시된 환형 올리고머를 사용하여 생성된 바와 같이 케톤체로부터 유도된 미토콘드리아 아세틸 CoA가 대사 에너지의 공급을 위해 글루코오스의 대사에 의존하는 조직에서의 PDH 멀티효소 복합체의 억제 동안 일어나는 아세틸 CoA 결핍을 대체할 수 있는 지를 조사하였다. 또한 공급된 미토콘드리아 시트레이트는 트리 또는 디카복실산 전달체에 의해 세포질로 전달될 수 있으며 여기서 이것은 아세틸 콜린의 합성을 위해 필요한 세포질 아세틸 CoA로 전환될 수 있다. 크렙스 사이클의 반응을 상기 개념을 추가로 예증하는 데 도움이 되고자 개략도 I에 도시하였다.
유리 지방산과는 대조적으로 케톤체는 간에서 아세틸 CoA를 생성시킬 수 없다. 아세틸 CoA는 지방산의 필수적인 전구체이기 때문에, 이들은 간에서의 증가된 지방산 또는 콜레스테롤 합성을 초래할 수 없으며, 이것은 보편적으로 상기 두 가지 잠재적으로 병원성인 물질의 체내 합성의 절반 이상을 설명해 준다. 간은 이에 존재하는 아세토아세테이트/(R)-3-하이드록시부티레이트의 비에 민감하고 β-하이드록시부티레이트 탈수소효소(EC 1.1.1.30)에 의해 확립된 준평형 때문에 이의 미토콘드리아 유리 [NAD+]/[NADH]를 변화시킬 것이다(31).
특히, 전술한 바는 본 발명이 (R)-3-하이드록시부티레이트의 혈중 수준을 0.5mM 내지 20mM로 증가시키기에 충분한 양의 화학식(I)의 환형 올리고머를 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하여 만성 또는 급성 대사 질환을 앓고 있지 않는 인간 또는 동물에게서 미토콘드리아 에너지 생성의 효율을 증가시키는 방법을 제공할 수 있음을 시사한다.
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혈중 케톤을 증가시키는 가장 쉬운 방법은 기아상태이다. 오랜 단식시에 혈액 케톤은 7.5 mM의 수준에 달한다(62, 63). 그러나, 이러한 선택은 60일 단식 후에 보통 사망하기 때문에, 장기간을 토대로 하여 이용될 수 없다.
지질이 주가 되는 케톤형성 규정식은 아이들에서의 간질, 특히 근경련성 및 무동성 발작의 치료를 위해 1921년 이래 사용되고 있으며(109) 통상적인 약리학적 수단에 불응성인 경우에 효과적인 것으로 증명되었다(71). 유리 지방산 또는 트리글리세라이드의 경구 또는 비경구적 투여는 혈액 케톤을 증가시킬 수 있으며, 제공된 탄수화물 및 인슐린은 지방 조직에서 재-에스테르화를 방지시킬 만큼 낮다. 70% 옥수수 오일, 20% 카세인 가수분해물, 5% 셀룰로오스, 5% 맥콜룸(McCollum) 염 혼합물로 구성된 규정식을 공급받은 래트는 약 2 mM의 혈중 케톤을 발생시켰다. 옥수수 오일 대신 라드의 사용은 혈액 케톤을 거의 5 mM로 상승시켰다(참조 : Veech, 출판되지 않음).
일반적으로, 상기 규정식상에서 달성된 케톤체의 수준은 약 2 mM (R)-3-하이드록시부티레이트 및 1 mM 아세토아세테이트지만 유리 지방산의 수준은 약 1 mM이다. 조성물의 다른 변화들은 중쇄 길이 트리글리세라이드를 포함하여 시도되었다. 일반적으로, 이렇게 제한된 규정식에 따르는 것은 이들의 반기호성(反嗜好性) 때문에 좋지 않다(56). 또한 고지질, 저탄수화물 규정식은 종양에 대한 글루코오스 이용성을 감소시키기 위해 암 환자에게 치료제로서 시도되었고(88), 당뇨병을 앓고 있는 환자 및 당뇨병을 앓고 있지 않는 환자에게 체중 감량 규정식으로서 시도되었고(74, 112) 운동 허용능을 향상시키기 위해 시도되었다(83).
신경학적으로 효과적인 수준으로 혈중 케톤을 증가시키는 지질에 의존하는 규정식의 제한은 많다. 첫째로, 지질 기재 규정식상의 케톤체의 수준은 3 mM 미만, 현저하게는 오랜 단식 동안 과체중 인간에게서 달성된 7.5 mM의 수준 미만인 경향이 있다. 둘째로, 탄수화물의 비인가 섭취는 인슐린 분비를 증가시켜 혈중 케톤의 결과적인 강하 및 지방 조직에 의한 트리글리세라이드로 에스테르화되는 지질의 전환과 함께 유리 지방산의 케톤으로의 간 전환에 있어서 신속한 감소를 초래한다. 많은 일화적인 보고들은 "생일 케이크로 이들의 규정식을 어긴" 아이들에게서 간질의 재개와 관련이 있다. 세째로, 이들의 반기호성 및 높은 케톤체 수준을 지속시키기 위해 탄수화물을 회피해야 하는 필요성은 이러한 고지질 규정식이 환자가 아닌 군집내의 성인, 특히 전통적으로 정제된 당류, 빵, 파스타, 쌀 및 감자를 많이 섭취하는 사회에서 사용되기 어렵게 만든다. 실제적으로, 전통적인 고케톤 규정식은 모든 음식이 엄격한 감독하에 가정에서 만들어지는 곳에 사는 연령 이상의 아이들을 제외한 환자에게 강요될 수 없다. 네째로, 성인 군집에서의 지질의 대량 섭취는 증가된 혈관 질환 및 산발적인 간 및 췌장 질환의 병리학적 후유증과 함께 상당한 고트리글리세라이드혈증 및 고콜레스테롤혈증을 초래할 것이고, 따라서 의학적 기초에 따라 처방될 수 없을 것이다. 고지질, 저탄수화물 규정식의 섭취는 탄수화물 섭취가 낮다는 조건하에, 고칼로리 섭취의 관점에서 체중 감소를 위해 1970년도에 유행하였다. 그러나, 증가된 혈중 지질과 아테롬성동맥경화증의 관계에 대한 인식의 증가로 인해 이러한 규정식의 인기는 급격히 떨어졌다.
라세미 1,3 부탄디올과 함께 글루코오스가 칼로리 함량의 47%를 차지하는 액체 규정식에서의 대체 글루코오스는 혈중 케톤 수준을 약 10배 내지 0.98mM (R)-3-하이드록시부티레이트 및 0.33 mM 아세토아세테이트로 증가시켰다(107). 이러한 값은 48시간 단식시에 정상적으로 수득된 값보다 조금 낮은 것이며 단식중인 인간에게서 수득된 7.5 mM의 수준보다 훨씬 낮은 것이다. 라세미 1,3 부탄디올은 간에 의해 아세토아세테이트 및, 비천연 L-β 및 천연 D-β-하이드록시부티레이트 둘 모두(각각 (S) 3-하이드록시부타노에이트 및 (R)-3-하이드록시부티레이트)로 전환된다. 라세미 1,3 부탄디올이 동물 사료에서 저렴한 칼로리 공급원으로서 폭넓게 연구되었고 인간 규정식으로 실험적으로 사용되고 있지만(81, 101) 비천연 L-이성질체의 생성은 비천연 D-락테이트의 인간 사용에서 제시된 바(64)와 같이 결국은 상당한 독성을 생성시키는 것 같다. 비천연 L 이성질체를 투여하는 하나의 단점은 이것이 전달에 대해 천연 (R)-3-하이드록시부티레이트와 경쟁한다는 것이다. 따라서 케톤체의 전구체로서 (R) 1,3 부탄디올의 공급은 불필요한 투여 또는 비천연 이성질체의 생성을 회피할 하나의 가능성이다.
라세미 1,3 부탄디올의 모노 및 디-아세토아세틸 에스테르는 칼로리의 공급원으로서 제안되었고 돼지에서 시험되었다(67). 에스테르로서 30%의 칼로리를 가진 규정식의 거환의 경구 투여는 5 mM에 대한 혈중 케톤의 단기 피크를 생성시켰다. 그러나, 비정상적인 (S) 3-하이드록시부타노에이트의 생성물과 함께 라세미 1,3 부탄디올의 사용은 상기 기술한 이유로 권장되지 않는다.
상기 제형에서 라세미 1,3 부탄디올의 사용이 권장되지는 않지만, (R) 1,3 부탄디올의 에스테르는 단독 또는 아세토아세테이트 에스테르로서 사용될 수 있다. 래트에서의 연구는 라세미 1,3 부탄디올을 공급하는 것이 간 세포질 [NAD+]/[NADH]를 1500 내지 약 1000으로 감소시킴을 보여주었다(87). 비교로서, 에탄올의 투여는 간 [NAD-]/[NADH]를 약 200으로 감소시킨다(106).
새롭게 제조된 경우, 아세토아세테이트는 최적 효과를 위해 (R)-3-하이드록시부티레이트와 생리학적으로 정상적인 비로 제공될 수 있는 주사액 중에 사용될 수 있다(95). 현재 긴 저장 수명 및 가열 멸균된 액체를 필요로 하는 제조 요건 때문에, 아세토아세테이트는 에스테르 형태로 자주 제공된다. 이는 저장 수명을 증가시키고 멸균 동안 열에 대한 안정성을 증가시키기 위해 수행되었다. 혈류에서, 에스테라제 활성은 약 0.1 mmol/min/ml 및 간에서는 약 15 mmol/min/g인 것으로 추정된다(68). 1,3 부탄디올 및 아세토아세테이트와 결합하는 에스테르 이외에, 또한 비경구적(59) 및 소화관내 영양보급(82)에서의 아세토아세테이트의 글리세롤 에스테르에 대한 폭넓은 연구가 있었다. 상기 제조물은 소화관 세포에 의한 아세토아세테이트의 고섭취 및 화상의 치료에 유용하기 때문에 소화관 위축을 감소시키는 것으로 보고되었다(85).
본 발명의 바람직한 양태를 위해, 최적 조건하에서, 케톤의 생리학적 비를 환형 올리고머 및 아세토아세테이트의 투여를 통해 생성시켜야 한다. 그렇지 않은 경우, 전체 동물에서, 간은 그 자신의 미토콘드리아 유리 [NAD+]/[NADH]에 따라 케톤의 비를 조정할 것이다. 케톤의 비정상적인 비가 주어지는 경우, 간은 이 비를 간 [NAD+]/[NADH]에서의 변화와 일치하도록 조정할 것이다. 활동중인 심장에서, 유일한 기질로서 아세토아세테이트를 사용하는 관류는 글루코오스, 아세토아세테이트 및 (R)-3-하이드록시부티레이트의 혼합물을 사용하여 관류된 래트 심장과는 대조적으로 심부전을 빠르게 유도하며(99), 여기서 심장 효율은 케톤체의 생리학적 비에 의해 증가하였다(95).
본 발명에 사용하기 위한 환형 올리고머는 폴리에스테르를 생성시키는 미생물로부터 용이하게 합성된다. (R)-3-하이드록시부티레이트의 천연 폴리에스테르는 상품 예컨대, 알칼리진 유트로푸스(Alcaligenes eutrophus)(Sigma Chemical Co. St. Louis)로부터의 530,000 MW의 중합체 또는 설탕 무우(Fluka, Switzerland)를 위한 250,000 MW 중합체로서 판매된다. 세균은 저장된 영양분의 공급원으로서 중합체를 생성시킨다. 세균에 의한 상기 중합체의 발효는 잠재적으로 탐폰 커버(tampon cover)를 위한 생물분해성 플라스틱 및 다른 용도로서, 영국의 ICI 및 벨기에의 솔베이 에 꽁빠니(Solvay et Cie)에 의해 1970년대에 개발되었다. 폴리 (R)-3-하이드록시부티레이트의 합성을 담당하는 시스템은 현재 클로닝되어 있으며 생성된 중합체의 조성물의 다양성은 세균에 대한 소정의 기질에 기초하고 있다. 폴리알카노에이트의 합성을 담당하는 유전자를 클로닝하여 수많은 미소-생물체내에서 발현시킴으로써(93, 102, 113) 매우 다양한 조건하에 다양한 생물체에서 상기 물질의 생성을 가능하도록 하였다.
환형 올리고머 (R)-3-하이드록시부티레이트의 바람직한 형태는, 적어도 부분적으로는, 인간 또는 동물에 의해 쉽게 소화되고/되거나 대사된다. 이들은 바람직하게는 2 내지 200 반복단위, 전형적으로는 2 내지 20, 가장 보편적으로는 3 내지 10 반복단위 길이, 특히 3 반복단위, 즉, 트리올라이드이다. 상기 올리고머들의 혼합물이 섭취 특징의 범위가 수득될 수 있는 이점을 가지고 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 유사하게는 단량체 또는 선형 올리고머 또는 중합체를 가진 혼합물이 생성된 혈중 수준 프로파일을 수정하기 위해 제공될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 환형 올리고머는 특히, 문헌[참조 : Seebach et al. Helvetia Chimica Acta Vol 71 (1988) pages 155-167, and Seebach et al. Helvetia Chimica Acta, Vol 77 (1994) pages 2007 to 2033]에 기술된 방법에 의해 제공될 수 있다. 어떤 환경에 있어서 5 내지 7 또는 그 이상의 (R)-3-하이드록시부티레이트 유닛의 상기 환형 올리고머는 이들이 생체내에서 더욱 쉽게 분해될 수 있기 때문에 바람직할 수 있다. 상기 문헌에 기술된 화합물의 합성 방법을 참조로서 본 명세서에 인용하였다.
일단 단량체가 혈류내에 존재하면, 간은 케톤체를 대사할 수 없지만 단지 (R)-3-하이드록시부티레이트/아세토아세테이트의 비만을 변화시킬 수 있기 때문에, 케톤체는 간외 조직으로 전달되어 이용될 수 있다. 달성된 케톤의 혈중 수준은 현재의 케톤형성 규정식의 경우와 같이 탄수화물의 섭취 불응에 의해 초래된 변화를 겪지 않는다. 오히려, 이들은 단순히 치료되는 상태에 따라, 24시간에 걸쳐 전형적으로 0.3 내지 20mM, 더욱 바람직하게는 2 내지 7.5 mM의 지속된 혈중 수준을 생성시키기에 충분한 양으로 제공된 정상적인 규정식에 대한 첨가제일 것이다. 내성 소아기 간질의 경우에 있어서, 2 mM의 혈중 수준이 충분하다고 현재 생각되고 있다. 알츠하이머 병의 경우에 있어서, PDH 능력이 과량의 Aβ1-42 아밀로이드 펩티드 때문에 손상되는 알츠하이머 환자의 뇌조직에 대체 에너지 및 아세틸 CoA 공급을 제공하기 위한 노력으로 단식중인 인간 연구에서 달성된 바와 같이 수준을 7.5 mM이상으로 유지시키도록 시도될 수도 있을 것이다(77, 78).
(R)-3-하이드록시부티레이트 및 이와 아세토아세테이트의 혼합물이 신경 자극제, 예컨대, 신경 성장 자극제 및/또는 축색돌기 및 수상돌기 성장의 자극제로서 작용한다는 본 발명자의 결정은 신경퇴행을 치료하기 위해 영양적으로 필요한 것 보다 낮은 정도로 케톤체 수준을 증가시키는 선택권을 공개한 것이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 멸균되고, 발열원, 특히 내독소를 포함하지 않는다. 둘째로, 이들은 바람직하게는 공급물을 취하는 환자의 순응도를 향상시키기 위해 정상적인 규정식에 대한 첨가제로서 제공되는 경우 호응될 수 있는 그러한 방식으로 제형된다. 환형 올리고머는 일반적으로 무취이다. (R)-3-하이드록시부티레이트의 환형 올리고머 및 이와 아세토아세테이트와의 혼합물의 제형은 마스킹제(masking agent)로 코팅될 수 있거나 약제 또는 기능성식품 분야에서 널리 이해되고 있는 바와 같이 이들을 장내적으로 코팅하거나 아니면 이들을 캡슐화시킴으로서 장에서 표적화시킬 수 있다.
케톤체는 약 4 내지 6 칼로리/g을 포함하고 있기 때문에, 바람직하게는 비만을 피하기 위해 섭취한 다른 영양분의 양으로 보상되는 감소가 있다.
본 발명에 교시된 환형 올리고머를 사용하는 특별한 이점들은 다음과 같다:
1) 환형 올리고머는 케톤체 혈중 수준을 감소시키지 않고(감소는 치료의 효과를 손상시킬 것이다) 탄수화물의 정상적인 규정식 양과 함께 섭취될 수 있고,
2) 규정식에 포함되어 있는 근래의 크림 및 마아가린과 같이, 혈중 VLDL 및 콜레스테롤을 증가시키기 않을 것이며, 따라서 혈관 질환, 지방간 및 췌장염을 가속화시키는 위험성을 제거하며,
3) 저혈당성 간질 및 혼수를 방지하기 위한 타입 II 당뇨병, 신경 세포 예컨대, 해마 세포의 사멸을 방지하기 위한 알츠하이머 병 및 그 밖의 퇴행성신경 상태, 및 뇌 글루코오스 전달체의 감소, 해당작용의 결함 또는 PDH의 선천적인 결함을 지닌 소위, 레이 증후군에 기인하는 불응성 간질을 포함하지만 이에 제한되지 않는 매우 다양한 환자에게 광범위하게 사용될 것이다.
본 발명의 환형 올리고머는 에멀젼중에서 경구 및 비경구적 용도로 사용될 수 있는 반면, 에스테르화되지 않은 상태의 아세토아세테이트는 이것이 실온에서 약 30일의 반감기를 가지고 아세톤으로 자발적으로 탈카복실화되기 때문에 덜 바람직하다. 본 발명의 조성물이 아세토아세테이트를 포함하는 경우 이것은 전구체 형태일 수 있다. 아세토아세테이트는 동시 계류 중인 '치료 조성물' 출원건에 의해 제공되는 바와 같이 (R)-3-하이드록시부티레이트 에스테르로서 용이하게 제공될 수 있다.
치료는 환형 (R)-3-하이드록시부티레이트 올리고머 또는 혈중 케톤을 상승된 범위, 예컨대, 24시간에 0.5 내지 20 mM, 바람직하게는 2-7.5 mM 범위로 유지시키기 위해 지연된 방출을 제공하도록 제형된 올리고머를 사용하여 환자의 칼로리 섭취의 상당부분의 공급을 포함할 수 있다. 혈액내로의 케톤체의 방출은 현재 수많은 약제학적 작용제의 경구 투여로 실행되고 있는 마이크로캡슐화, 흡착 등과 같은 다양한 기술의 적용에 의해 제한될 수 있다. 위 이후 전달을 목표로 하는 장내 코팅된 형태는 재료가 산 환경하에서 가수분해를 필요로 하지 않거나 가수분해에 의해 쉽게 영향을 받지 않는 경우에 특히 사용될 수 있다. 일부 상기 가수분해가 바람직한 경우 비코팅된 형태가 사용될 수 있다. 일부 형태는 에스테르를 절단하여 문헌(참조 : Doi. Microbial Polyesters)에 언급된 바와 같은 케톤체를 방출시킬 수 있는 효소를 포함할 수 있다.
바람직한 환형 올리고머, 예컨대, 트리올라이드는 식료품에 대한 것으로서 단순히 첨가될 수 있고/있거나 단량체 (R)-3-하이드록시부티레이트와 같은 다른 방출 프로파일의 그 밖의 케톤체 생성체에 의해 치료 체제내에 공급될 수 있다. 후자는 수용액, 예컨대, 염, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염으로서 제공될 수 있다.
1500 칼로리 규정식에 있어서, 인간 성인 환자는 하루당 본 발명의 환형 에스테르 198 g을 소비한다. 동일한 비의 2000 칼로리 규정식에 있어서, 인간 성인 환자는 하루당 케톤 264 g을 소비할 것이다. 케톤형성 지질 규정식에 있어서, 혈중 케톤은 약 2 mM로 증가되며, 이는 치료된 아이들의 적어도 60%이상에서 어느 정도 효과적임을 증명한다. 케톤 규정식에 있어서, 케톤 수준은 케톤이 지방의 칼로리 등가물, 즉 케톤 1.5 g/지방 g으로 치환되기 때문에 더 높아야 한다. 따라서, 혈중 케톤은 아이들에게서 효과적인 수준인 약 3 mM이어야 하지만, 단식중인 인간에게서 달성된 수준인 7.5 mM보다는 여전히 낮아야 한다.
케톤체 자체의 혈중 수준을 증가시키는 현재의 환형 올리고머를 포함하여, 케톤체 수준을 직접 증가시키는 화합물을 사용하는 이점은 몇가지가 있다. 첫째로, 케톤체 자체의 공급은 탄수화물의 제한을 필요로 하지 않으며, 따라서, 특히 고탄수화물 규정식이 보편적인 배양물에서의 규정식 제형의 기호성을 증가시킨다. 둘째로, 케톤체는 간을 제외한, 근육, 심장 및 뇌조직에 의해 대사될 수 있다. 따라서 케톤형성 규정식의 불리한 부작용일 수 있는 지방간은 모면된다. 세째로, 규정식 제형에서 탄수화물을 포함하는 능력은 순응의 기회를 증가시키며 인슐린이 높은 타입 II 당뇨병 환자에 대한 실제적인 치료적 접근법을 공개함으로써 공지된 케톤형성 규정식이 사용될 수 없게 만든다.
본 발명자는 케톤체의 임의 상승이 바람직할 수 있지만, 특히 알츠하이머 및 파킨슨병과 같은 질환에서 뇌세포의 사멸을 억제하려고 시도하는 경우, 투여되는 환형 에스테르의 바람직한 양이 아세토아세틸 구성성분과 함께, 케톤체 혈중 수준을 0.5 내지 20mM 수준, 바람직하게는 2mM 내지 7.5mM 수준 및 그 이상으로 증가시키기에 충분할 지에 대해 결정하였다. 사멸한 세포가 회복될 수는 없지만, 추가적인 악화의 억제 및 적어도 기능의 일부 복구가 예상된다.
알츠하이머 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행의 치료에 사용된 케톤체의 전체 양은 바람직하게는 케톤체의 혈중 수준을 0.5mM 내지 20mM까지 증가시킬 것이다. 본 발명자는 하루당 환자당 케톤체 등가물 200 내지 300g(0.5 파운드)가 이를 달성하기 위해 필요할 것으로 추정하고 있다. 치료를 통해 신경독소의 영향에 대해 세포가 유지되는 경우, 이것은 예컨대, 혈액중의 2 내지 7.5mM로 중요한 칼로리 공급원으로서 작용하기에 충분한 수준에서 일 수 있다. 이것이 그렇게 생성된 (R)-3-하이드록시부티레이트의 신경 자극성 인자 효과에 의존하는 경우, 투여된 양은 예컨대, 0.2 내지 4 mM 증가를 제공하도록 낮을 수 있지만, 물론 상기 질환 또는 그 밖의 질환을 위해 더욱 그럴 수 있다.
알츠하이머 또는 파킨슨병과 같은 퇴행성신경 질환에 대한 치료가 상기 질환들을 발생시키는 소인(素因)을 가진 환자를 동정한 후에 곧바로 가장 효과적으로 제공되는 것은 실현될 것이다. 따라서 알츠하이머를 위한 치료는 (i)21번 염색체상의 아밀로이드 전구체 단백질 유전자의 돌연변이, (ii)14번 염색체상의 프리세닐린 유전자의 돌연변이, (iii)아포리포단백질 E의 이소형(isoform)의 존재로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 위한 양성 시험 결과를 가장 효과적으로 수반할 것이다. 물론 알츠하이머의 지표로 제시된 그 밖의 시험들을 적용할 수 있을 것이다.
상기 양성 시험 결과에 이어서 몇가지 수단중 하나에 의해 가령 1.5 내지 10 mM, 더욱 바람직하게는 2 내지 8mM로 환자의 혈액 또는 혈장 중의 케톤체 (R)-3-하이드록시부티레이트 및/또는 아세토아세테이트의 농도의 전체 합의 증가에 의한 기억 상실 및/또는 그 밖의 신경학적 기능장애의 발생을 방지시키는 것이 적절할 것이다. 바람직하게는 환자에게 화학식(I)의 화합물의 충분한 양의 규정식을 임의로 비경구적으로, 그러나 바람직하면서 유리하게는 장내 공급한다.
또한 저혈당 뇌 기능장애를 본 발명의 치료법 및 조성물 및 화합물을 사용하여 치료할 수 있음은 실현될 것이다. 본 치료법과 관련된 또 다른 특성은 근육의 성능에서의 전반적인 향상일 것이다.
본 발명의 환형 올리고머 기재 식품 및 약제의 제공은 환형 (R)-3-하이드록시부티르산이 유도되는 것으로부터의 수많은 비교적 저렴하거나 잠재적으로 저렴한 출발 물질의 용이한 이용가능성에 의해 촉진된다(참조 : Microbial Polyesters Yoshiharu Doi. ISBN 0-89573-746-9 Chapters 1.1, 3.2 and 8). 생물체를 생성시키는 식품내로 삽입할 수 있는 유전자의 이용가능성은 환형 올리고머-(R)-3-하이드록시부티르산을 절단할 수 있는 효소를 사용하는 분해, 단량체 물질 자체의 분해 후에, 상기 중합체가 풍부한 요구르트 및 치즈와 같은 생성물을 만들어내기 위한 수단을 제공한다(Doi. Chapter 8).
폴리 (R)-3-하이드록시부티레이트를 제조하는 방법들은 당분야에 공지되어 있으므로 특별하게 청구되지 않는다. 예를 들면, 샹(Shang) 등의 문헌[참조 : (1994) Appli. Environ. Microbiol. 60: 1198-1205]. 상기 중합체는 플루카 케미컬 코포레이션(Fluka Chemical Co.)으로부터 상업적으로 이용가능하다(P1082, cat#81329, 1993-94, 980. Second St. Ronkonkoma NY 11779-7238, 800 358 5287).
본 발명을 이제 하기 도면 및 실험적 실시예를 참조로 하여 예증하는 방식으로서 추가로 기술할 것이다. 본 발명의 범위내에 있는 추가적인 양태들을 이러한 견지에서 당업자들은 상기할 것이다.
도 1은 요구르트중의 실시예 1에서 생성된 환형 올리고머인 (R)-3-하이드록시부티레이트의 트리올라이드를 래트에 공급한 후에 시간이 지난 후에 생성된 혈중 (R)-3-하이드록시부티레이트 수준 및 요구르트만을 공급한 대조군의 혈중 수준을 보여주는 그래프이다.
실시예 1.
(R,R,R)-4,8,12-트리메틸-1,5,9-트리옥사도데카-2,6,10-트리온의 제조: (R)-3-하이드록시부티르산의 트리올라이드.
Figure 112001005671116-pct00003
합성은 문헌[참조 : Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1992), 31, 434]에 기술된 바와 같다. 톨루엔(840ml) 및 1,2-디클로로에탄(210ml)중의 폴리[(R)-3-하이드록시부티르산](50g) 및 톨루엔-4-설폰산 모노하이드레이트(21.5g, 0.113 몰)의 혼합물을 교반시키고 20시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 물을 딘-스타크 트랩(Dean-stark trap)에 의해 15시간 동안 제거하고 그 후 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고 먼저 반포화된 탄산나트륨 용액에 이어서 포화된 염화나트륨을 사용하여 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에서 배출시켰다. 갈색 반고체 잔류물을 쿠겔로흐르(Kugelrohr) 장치를 사용하여 증류시킴으로써 120-130℃/0.15mmHg에서 백색 고형물(18.1g)을 수득하였다. 130℃이상에서 왁스 고형물은 증류하기 시작하고-증류는 상기 지점에서 정지된다. 증류된 물질의 융점은 100-102℃(문헌상 융점은 110-110.5℃)이다. 헥산으로부터의 재결정화를 통해 수득물 15.3g으로 무색 결정체를 수득하였다. 융점=107-108℃; [α]D-35.1(c=1.005, CHCl3), (lit.=-33.9). 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ=1.30(d, 9H, CH3); 2.4-2.6(m, 6H; CH2); 5.31-5.39(M, 3H; HC-O). 13C NMR (CDCl3) δ=20.86(CH3), 42.21(CH2), 68.92(CH), 170.12(CO).
원소 분석: C12H18O6에 대한 이론치: C, 55.81; H 7.02; 실측치: C, 55.67; H, 7.15.
비교예 1: (R)-3-하이드록시부티르산((R)-3-하이드록시부티레이트)의 올리고머의 제조.
(R)-3-하이드록시부티르산(Fluka-5.0g: 0.048 몰), p-톨루엔 설폰산(0.025 g) 및 벤젠(100 ml)을 딘-스타크 트랩 정렬내에서 환류하에 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 벤젠을 진공(0.5 mm Hg)하에서 증발시켰다. NMR을 사용하여 단량체 반복단위의 수를 분석하기 위해 20mg 샘플을 메틸 에스테르로 전환시킴으로써 무색 오일 4.4g을 수득하였다. 상기 연구는 생성물이 평균 반복단위 수 3.75의 D-β-하이드록시부티레이트의 올리고머의 혼합물이고, 이는 주로 삼량체, 사량체 및 오량체의 혼합물이며, 단일의 가장 풍부한 물질은 사량체임을 보여준다. 생성 혼합물은 수산화나트륨 1 당량에 가용성이었다.
비교예 2: 올리고머 (R)-3-하이드록시부티르산의 아세토아세틸 에스테르의 제조.
실시예 1(4.5g)로부터의 무색 오일 생성물의 추가적인 회분을 질소하에서 디케텐(3.8g) 및 아세트산나트륨(0.045g)과 함께 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가로 디케텐(3.8g)을 첨가하고 반응을 추가 1시간 동안 가열시키고 냉각시키고 에테르를 사용하여 희석시키고, 물을 사용하여 세척하고 나서 포화된 중탄산나트륨(5 x 100ml)을 사용하여 추출하였다. 합쳐진 추출물을 에테르를 사용하여 세척한 다음 농축된 HCl을 사용하여(적하시킴) 산성화시켰다. 에틸 아세테이트 추출(3 x 50ml) 후에, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켰다. 황색 고체/오일 혼합물을 수득하였고(7.6g) 이를 디클로로메탄/메탄올(98:2)을 사용하는 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피시킴으로써 밝은 호박색 오일 생성물을 수득하였다. 더 빠르게 이동한 불순물을 단리하여(1.6g) 카본테트라클로라이드/메탄올(99:1)로 재컬러밍(recolumning)시킨 후에 오일 0.8g을 회수하였고 이를 NMR 및 질량 스펙트로메트리에 의해 (R)-3-하이드록시부티레이트의 아세토아세틸화된 올리고머의 바람직한 혼합물이 되도록 하였다. 생성 혼합물은 디클로로메탄/메탄올(90:1)중에 0.44의 Rf를 가지고 있었으며 수산화나트륨 1 당량에 가용성이었다.
비교예 1 및 2의 두 생성물 모두는 예비 HPLC에 의한 개별적인 구성성분의 분리로 수정될 수 있다.
실시예 2.
래트에게 실시예 1의 (R)-3-하이드록시부티레이트의 트리올라이드의 경구 투여.
경구 투여된 트리올라이드의 케톤 혈중 수준 증가능을 다음과 같이 조사하였다. 실험 개시 전날에, 316 ±10g으로 칭량된 12마리의 위스타(Wistar) 래트를 격리 케이지에 위치시켰다. 트리올라이드 함유 조성물을 제공하기 전에 15시간 동안 어떠한 음식도 제공하지 않았으며, 단 물은 임의로 제공하였다.
실험 당일 아침에, 트리올라이드 0.64g을 소비협동조합 상표 블랙 체리 요구르트 5g을 혼합하여 래트들 중 9마리의 그릇에 개별 공급하였다. 나머지 3마리 래트에게는 대조군으로서 트리올라이드없이 요구르트 5g을 제공하였다. 그릇에 담긴 요구르트를 케이지내에 위치시키고 래트가 먹는 동안 시한을 정했다. 3마리 대조 래트중 2마리는 요구르트 전부를 먹었고 6마리 트리올라이트 요구르트 래트중 4마리는 제공된 양의 약 절반을 먹었다. 나머지 6마리는 잠을 잤다.
요구르트를 섭취한지 60분 및 180분에 대조 래트(n=2)를 치사시키고 트리올라이드를 공급한 래트는 80분, 140분, 150분 및 155분에 치사시켰다. (R)-3-하이드록시부티레이트를 검정하기 위해 혈액 샘플을 취하였다. 뇌를 퍼넬 냉동시키고 나중에 과염소산중에서 추출하고 추출물을 중화시키고 검정하였다. (R)-3-하이드록시부티레이트의 혈중 수준을 문헌[참조 : Anal. Biochem (1983) 131, p478-482]의 NAD+/EDTA 검정법을 사용하여 측정하였다. 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(100mM pH 9.9, 0.094g/10ml), NAD+(30mM, 0.199g/10ml) 및 EDTA(4mM, 0.015g/10ml)로 구성된 용액 1.0ml을 수많은 큐벳 각각 및 4㎕ 샘플 또는 (R)-3-하이드록시부티레이트 대조군에 첨가하였다.
2마리의 대조 래트는 5.2±0.1g 요구르트를 먹었으며 이들의 혈장 (R)-3-하이드록시부티레이트 농도는 60분 및 180분에 약 0.45mM이었다. 4마리의 트리올라이드 공급된 래트는 트리올라이드 0.39 ±0.03g 및 요구르트 2.6 ±0.2g을 먹었다. 이들의 혈장 (R)-3-하이드록시부티레이트 농도는 80분 후에 0.8mM이었고 약 150분에 희생된 군의 경우엔 1.1mM이었다. 모든 래트들은 트리올라이드의 섭취로 인한 어떠한 병적 효과를 나타내지 않았다. 따라서 혈청 (R)-3-하이드록시부티레이트는 단지 0.4g 트리올라이드의 공급에 의해 0.65mM까지 상승되는 것으로 밝혀졌다. 래트를 단식시킨 경우에, (R)-3-하이드록시부티레이트의 초기 수준이 0.1mM 공급 상태 내지 0.45mM로 상승하였음에 주목해야 한다.
따라서 시험 래트들은 어떠한 병적 효과없이 적어도 3시간에 걸쳐 혈장 (R)-3-하이드록시부티레이트의 증가를 보여주었다. 각각의 'Hob-Nob' 비스킷중에 약 1.5g 트리올라이드를 공급받은 2마리 다른 래트는 2주 후에 어떠한 병적 효과를 나타내지 않았음에 주목해야 할 것이다.
또한 아세토아세테이트 수준이 (R)-3-하이드록시부티레이트 수준의 40 내지 100%가 될 생체내에서 둘 간에 신속한 평형을 성립시켰기 때문에, 여기서 측정되지 않았지만, (R)-3-하이드록시부티레이트의 증가된 수준은 아세토아세테이트 수준을 반영할 것임에 주목해야 할 것이다.
비교예 3: 래트에게 (R)-3-하이드록시부티레이트, 올리고머 및 아세토아세틸 (R)-3-하이드록시부티레이트 올리고머의 경구 투여.
경구 투여된 비교예 1 및 2의 (R)-3-하이드록시부티레이트 및 선형 올리고머의 케톤체 혈중 수준 증가능을 다음과 같이 조사하였다. 래트를 밤새 단식시키고 나서 메틸 글루카민을 사용하여 pH 7.4로 만들어진 4M (R)-3-하이드록시부티레이트를 100g 체중당 100 ㎕로 섭식시켰다. (R)-3-하이드록시부티레이트의 혈장 수준은 9M (R)-3-하이드록시부티레이트가 사용되는 경우의 3mM과 비교할 때 30분 후에 0.62mM에서 측정되었다.
상기 방법을 비교예 1 및 2에 기술한 혼합물 (R)-3-하이드록시부티레이트 올리고머 및 이들의 아세토아세틸 에스테르의 2M 용액을 사용하여 반복하였다. (R)-3-하이드록시부티레이트 올리고머(19/1) 및 아세토아세틸 에스테르(20/4) 둘 모두를 메틸 글루카민을 사용하여 pH 7.6으로 만들고 전술한 검정 방법을 사용하여 (R)-3-하이드록시부티레이트 혈중 수준을 모니터링하였다. 혈청 (R)-3-하이드록시부티레이트에서의 증가는 섭식한 후 60분 및 120분에 0.2mM 내지 0.5mM인 것으로 나타났다.
실시예 5
표 2. 본 발명의 환형 올리고머(I)를 사용한 샘플 1500 칼로리 케톤형성 규정식. 환형 올리고머가 6 kcal/g 지방, 9 kcal/g 탄수화물 및 4 kcal/g 단백질을 포함하는 것으로 가정하였다. 올리고머를 치환하여 동등한 칼로리를 수득하였다.
양(g) 지방(g) 단백질(g) CHO(g) 환형(I)(g)
아침
계란 32 4 4
사과 쥬스 70 7
케톤 66 66
탈지유 92 0 2 3
아침 전체 4 6 10 66
점심
소고기 살코기 12 1.75 3.5
익힌 당근 45 0.6 3
배 통조림 40 4
케톤 69.75 69.75
탈지유 92 2 3
점심 전체 1.75 6.1 10 69.75
저녁
프랑크푸르트 소시지 22.5 6 3
익힌 브로콜리 50 1 2
수박 75 5
케톤 62.25 62.25
탈지유 92 2 3
저녁 전체 6 6 10 62.25
일일 전체 11.75 18.1 30 198
실시예 6: 해마 세포상에서의 (R)-3-하이드록시부티레이트의 영향.
방법
배양 배지 및 화학물질
0일 내지 4일에 0.5 mM L-글루타민, 25 μM Na L-글루타메이트, 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신이 첨가된 50배 희석된 B27 보충물(Life Technology, Gaithersburg, MD)과 신경기초 배지를 함유하는 무혈청 배지를 사용하였다. 4일 이후에는, 5μM 인슐린, 30 nM 1-티록신, 20 nM 프로게스테론, 30 nM Na 셀레나이트 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신을 함유하고 있는 DMEM/F12 배지를 사용하였다.
해마 마이크로아일랜드(Microisland) 배양물
일차 해마 배양물을 18일에 위스터 배아로부터 제거하고 피펫으로 온화하게 교반시킴으로써 분산시켰다. 현탁물을 10분 동안 1,500 x g로 원심분리하고 상층액을 제거하였다. 펠릿을 0.4-0.5 x 106 세포/ml의 최종 세포 계수로 새로운 배지에 재현탁시켰다. 이 현탁물 10 ㎕를 폴리 D-리신 코팅된 배양 웰의 중앙으로 피펫팅하고 플레이트를 38℃에서 4시간 동안 배양시킨 다음 새로운 신경기초 배지 400 ㎕를 첨가하였다. 2일 배양시킨 후에, 배지중 절반을 새로운 배지로 교환하고 추가 2일 동안 계속 배양시켰다. 4일 후에, 배지를 5μM 인슐린, 30 nM 1-티록신, 20 nM 프로게스테론, 30 nM Na 셀레나이트 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신을 함유하고 있는 DMEM/F12 배지로 교체하였다. 웰을 4개 군으로 나누었다: 웰의 절반에는 최종 농도 8 mM로 (R)-3-하이드록시부티레이트를 공급한 반면 나머지 절반에는 5 nM 아밀로이드 β1-42(Sigma)를 제공하였다. 상기 배지를 2일 후(8일)에 교환하고 세포들을 10일에 고정시키고 안티 MAP2(Boehringer Manheim, Indianapolis IN)를 사용하여 염색시킴으로써 뉴런 및 비멘틴(vimentin)을 가시화시키고 GFAP(Boehringer)를 사용하여 신경교 세포를 가시화시켰다.
결과
세포 계수
인큐베이션시에 (R)-3-하이드록시부티레이트의 첨가는 마이크로아일랜드 당 신경 세포수를 마이크로아일랜드 당 평균 30에서 평균 70으로의 증가를 초래하였다. 배양물에 5 nM 아밀로이드 β1-42의 첨가는 세포수를 마이크로아일랜드 당 70에서 30으로 감소시켰으며, 이는 아밀로이드 β1-42가 해마 뉴런에 독성이라는 호쉬(Hoshi) 등의 선행 관찰을 입증한다. 아밀로이드 β1-42를 함유하고 있는 배양물에 (R)-3-하이드록시부티레이트의 첨가는 세포수를 마이크로아일랜드 당 평균 30에서 70으로 증가시켰다. 상기 데이터로부터 본 발명자들은 주요 영양분이 글루코오스, 피루베이트 및 L-글루타민인 배지에 (R)-3-하이드록시부티레이트의 기질 수준 양의 첨가는 배양물 중의 세포 사멸의 비율을 완화시킨다고 결론지었다. 추가로 (R)-3-하이드록시부티레이트가 아밀로이드 β1-42의 첨가에 의해 야기된 해마 세포 사멸의 증가된 비율을 감소시킬 수 있다고 결론내렸다.
수상돌기 성장의 수 및 축색돌기의 길이 둘 모두는 β1-42가 존재하든 존재하지 않든, (R)-3-하이드록시부티레이트의 존재하에서 증가하는 것이 관찰되었다. 이것은 신경 성장 인자와 유사한 행동을 나타내는 것이다.
참고문헌
Figure 112001005671116-pct00004
Figure 112001005671116-pct00005
Figure 112001005671116-pct00006
Figure 112001005671116-pct00007
Figure 112001005671116-pct00008
Figure 112001005671116-pct00009
Figure 112001005671116-pct00010
Figure 112001005671116-pct00011
Figure 112001005671116-pct00012
Figure 112001005671116-pct00013
Figure 112001005671116-pct00014
Figure 112001005671116-pct00015

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I)의 (R)-3-하이드록시부티레이트의 환형 에스테르 또는 이와 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘으로부터 선택된 양이온과의 복합체를 포함하는 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 두부 외상, 허혈 및 근위축성 측삭 경화증으로부터 선택된 신경퇴행성 질병 상태 및 심부전, 간질, 타입 II 당뇨병 및 듀시엔(Duchenne)형 근이영양증을 치료하기 위한 약제 조성물:
    Figure 112007057848845-pct00016
    (I)
    상기 식에서, n은 1 내지 10의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서, 환형 에스테르가 (R,R,R)-4,8,12-트리메틸-1,5,9-트리옥사도데카-2,6,10-트리온임을 특징으로 하는 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
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  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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