JP7174428B2 - 救命救急処置の処置における使用のための3-ヒドロキシブチレートの単独または併用 - Google Patents
救命救急処置の処置における使用のための3-ヒドロキシブチレートの単独または併用 Download PDFInfo
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Description
重症疾患は、重要な臓器のサポートを必要とし、それがなければ死に瀕する程の任意の急性の病状として定義される。敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、外傷、大手術または他の重症疾患のいずれによって引き起こされようとも、患者は、重症疾患筋疾患および/または重症疾患多発性神経障害、集中治療室(ICU)関連筋力低下(ICUAW)と呼ばれる臨床症状を患い得る(Kress JP、Hall JB、2014年、NEJM、370巻(17号):1626~35頁)。ICUAWの有症率は研究集団によって様々であるが、ICU患者の最大80%が筋消耗および/または筋力低下を患うと考えられる。ICUAWは、機械的人工換気からの離脱の困難性、リハビリテーションの遅延および長期の入院、遅い死および生存者のより強度に損なわれた機能的帰結と関連する。急性の重症疾患の間に多量栄養素を非経口的に提供することにより、筋力低下は避けられず、実際に、オートファジーによる筋線維の品質管理のさらなる抑制を経て、有害効果が生じ得る(Hermansら、2013年、Lancet Respir Med、1巻(8号):621~9頁;Derde Sら、2012年、Crit Care Med、40巻(1号):79~89頁)。
したがって、本発明の目的は、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、重症疾患筋疾患および重症疾患多発神経障害を処置するための方法および組成物を提供することである。本発明の別の目的は、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、重症疾患筋疾患および重症疾患多発神経障害と関連する病的状態、より好ましくは筋力低下を減少させることである。
さらに別の特定の態様では、重症疾患筋疾患(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code G72.81)重症疾患多発神経障害(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code G62.81)または重症疾患神経筋障害(CINM)を処置または予防する併用療法での使用のためのパックまたは組成物は、3-ヒドロキシブチレートによる処置が、24時間当たり0.8mmol/kg患者体重~39.7mmol/kg患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンによって実施できるよう設計される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
患者の重症疾患筋疾患(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code G72.81)、重症疾患多発性神経障害(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code G62.81)または重症疾患神経筋障害(CINM)を予防または改善するために処置する方法での使用のための、3-ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである(R)-3-ヒドロキシ酪酸、(S)-3-ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩、例えば、(R)-3-ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩もしくは(S)-3-ヒドロキシ酪酸ナトリウム、またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステル、例えば、(R)-3-ヒドロキシ酪酸(R)-3-ヒドロキシブチルからなる群の3-ヒドロキシブチレート。
(項目2)
前記3-ヒドロキシブチレートによる処置が、24時間当たり0.08g/kg患者体重~4.13g/kg患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンにより行われる、項目1に記載の使用のための3-ヒドロキシブチレート。
(項目3)
前記3-ヒドロキシブチレートによる処置が、24時間当たり0.8mmol/kg患者体重~39.7mmol/kg患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンにより行われる、項目1に記載の使用のための3-ヒドロキシブチレート。
(項目4)
前記3-ヒドロキシブチレートによる処置が、24時間当たり0.08g/kg~4.13g/kg患者体重の、連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲により行われる、項目1に記載の使用のための3-ヒドロキシブチレート。
(項目5)
前記3-ヒドロキシブチレートによる処置が、24時間当たり0.8mmol/kg患者体重~39.7mmol/kg患者体重の、連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲により行われる、項目1に記載の使用のための3-ヒドロキシブチレート。
(項目6)
約1.6mmol/kg~79.3mmol/kg、好ましくは約1.6mmol/kg~31.7mmol/kg、より好ましくは約3.2mmol/kgの1日用量で、患者に投与される、項目1から6のいずれか一項に記載の使用のための3-ヒドロキシブチレート。
(項目7)
併用療法において、1)アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに2)脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに3)単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる多量栄養素群の3つの多量栄養素群のうちの1つ、または3つの多量栄養素群のうちの2つ各々、または3つの多量栄養素群の各々の少なくとも1つの多量栄養素メンバーを含む、化学エネルギーを提供する多量栄養素またはカロリー有機化合物と一緒に個々の投薬量にて製剤化されているか、または別個に個々の投薬量にて製剤化されている、項目1から6のいずれか一項に記載の使用のための3-ヒドロキシブチレート。
(項目8)
併用療法において、1)アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに2)脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに3)単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる多量栄養素群の3つの多量栄養素群のうちの1つ、または3つの多量栄養素群のうちの2つ各々、または3つの多量栄養素群の各々の少なくとも1つの多量栄養素メンバーを含む、化学エネルギーを提供する多量栄養素またはカロリー有機化合物と一緒に個々の投薬量にて製剤化されているか、または別個におよび個々の投薬量にて製剤化されている、項目1から6のいずれか一項に記載の使用のための3-ヒドロキシブチレート。
(項目9)
併用療法において、1)アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに2)脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに3)単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる多量栄養素群の3つの多量栄養素群のうちの1つ、または3つの多量栄養素群のうちの2つ各々、または3つの多量栄養素群の各々の少なくとも1つの多量栄養素メンバーを含む、化学エネルギーを提供する多量栄養素またはカロリー有機化合物と一緒に個々の投薬量にて製剤化されているか、または別個におよび個々の投薬量にて製剤化されている、項目1から6のいずれか一項に記載の使用のための3-ヒドロキシブチレート。
(項目10)
前記患者が、24.9未満のBMIを有する、項目1から9のいずれかに記載の使用のための3-ヒドロキシブチレート。
(項目11)
前記患者が、18.5~24.9の間のBMIを有する通常体重の患者である、項目1から9のいずれかに記載の使用のための3-ヒドロキシブチレート。
(項目12)
前記患者が、18.5未満のBMIを有する体重不足の患者である、項目1から9のいずれかに記載の使用のための3-ヒドロキシブチレート。
(項目13)
1つまたは複数の薬学的に許容されるまたは食品法下で許容されるアジュバント、担体、賦形剤および/または希釈剤をさらに含む、項目1から9のいずれかに記載の使用のための3-ヒドロキシブチレート。
(項目14)
重症疾患筋疾患(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code G72.81)、重症疾患多発性神経障害(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code G62.81)または重症疾患神経筋障害(CINM)を処置または予防する併用療法での使用のためのパックまたは組成物であって、3-ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである(R)-3-ヒドロキシ酪酸、(S)-3-ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩、例えば、(R)-3-ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩もしくは(S)-3-ヒドロキシ酪酸ナトリウム、またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステル、例えば、(R)-3-ヒドロキシ酪酸(R)-3-ヒドロキシブチルと、1)アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる群の多量栄養素、ならびに2)脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる群の多量栄養素、ならびに3)単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる群の多量栄養素の3つの多量栄養素群のうちの1つ、または3つの多量栄養素群のうちの2つ各々、または3つの多量栄養素群の各々の少なくとも1つの多量栄養素メンバーを含む多量栄養素混合物とを含む、パックまたは組成物。
(項目15)
重症疾患筋疾患(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code G72.81)、重症疾患多発性神経障害(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code G62.81)または重症疾患神経筋障害(CINM)の障害であって、敗血症(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code A41.9)、重症敗血症(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code R65.2)および敗血症性ショックを伴う重症敗血症(2016/2017 ICD-10-CM Diagnosis Code R.65.21)からなる群の障害によって引き起こされる、誘導される、または強化される障害を処置または予防する併用療法での使用のための、項目14に記載のパックまたは組成物。
(項目16)
重症疾患筋疾患2016/17(ICD-10-CM Diagnosis Code
G72.81)または重症疾患神経筋障害(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code G62.81)の障害によって、引き起こされる、誘導される、または強化される筋力低下(2017 ICD-10-CM Diagnosis
Code M62.81)を予防または改善する併用処置での使用のための、項目14から15のいずれか一項に記載のパックまたは組成物。
(項目17)
3-ヒドロキシブチレート、そのエナンチオマーである(R)-3-ヒドロキシ酪酸、(S)-3-ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩、例えば、(R)-3-ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩もしくは(S)-3-ヒドロキシ酪酸ナトリウム、またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステル、例えば、(R)-3-ヒドロキシ酪酸(R)-3-ヒドロキシブチルと、1)アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに2)脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる多量栄養素群、ならびに3)単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる多量栄養素群の3つの多量栄養素群のうちの1つ、または3つの多量栄養素群のうちの2つ各々、または3つの多量栄養素群の各々の少なくとも1つの多量栄養素メンバーを含む、多量栄養素混合物とを含む、項目14から16のいずれか一項に記載の併用療法での使用のためのパックまたは組成物。
(項目18)
前記3-ヒドロキシブチレートおよび前記多量栄養素混合物が、一緒に個々の投薬量にて製剤化されている、項目14から17のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目19)
前記3-ヒドロキシブチレートおよび前記多量栄養素混合物が、別個に個々の投薬量にて製剤化されている、項目14から17のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目20)
3-ヒドロキシブチレートによる処置が、24時間当たり0.08g/kg患者体重~4.13g/kg患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンにより行われる、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目21)
3-ヒドロキシブチレートによる処置が、24時間当たり0.8mmol/kg患者体重~39.7mmol/kg患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンにより行われる、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目22)
3-ヒドロキシブチレートによる処置が、24時間当たり0.08g/kg~4.13g/kg患者体重の、連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲により行われる、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目23)
3-ヒドロキシブチレートによる処置が、24時間当たり0.8mmol/kg患者体重~39.7mmol/kg患者体重の、連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲により行われる、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目24)
前記3-ヒドロキシブチレートが、約1.6mmol/kg~79.3mmol/kg、好ましくは約1.6mmol/kg~31.7mmol/kg、より好ましくは約3.2mmol/kgの1日用量で、患者に投与される、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
(項目25)
前記3-ヒドロキシブチレートが、1~70グラムと同等の量で前記組成物に存在する、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目26)
前記3-ヒドロキシブチレートが、5~60グラムと同等の量で前記組成物に存在する、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目27)
前記3-ヒドロキシブチレートが、10~50グラムと同等の量で前記組成物に存在する、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目28)
前記3-ヒドロキシブチレートが、0.05~10グラムと同等の量で前記組成物に存在する、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目29)
前記3-ヒドロキシブチレートが、0.08~4.13グラムと同等の量で前記組成物に存在する、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目30)
前記組成物が、全身投与のために製剤化されている、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目31)
肝-膵臓-胆道障害を発症も悪化もさせない、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目32)
脂肪肝を発症も悪化もさせないか、または、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)(2017 ICD-10-CM Diagnosis Code K75.81)を悪化も発症もさせない、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目33)
前記3-ヒドロキシブチレートが、3-ヒドロキシ酪酸エナンチオマー混合物である、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目34)
前記3-ヒドロキシブチレートが、(R)-3-ヒドロキシ酪酸またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルである、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目35)
前記3-ヒドロキシブチレートが、(S)-3-ヒドロキシ酪酸またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルである、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目36)
前記3-ヒドロキシブチレートが、(R)-3-ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩である、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目37)
前記3-ヒドロキシブチレートが、(S)-3-ヒドロキシ酪酸ナトリウムである、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目38)
前記3-ヒドロキシブチレートが、D-β-ヒドロキシ酪酸エステル、(R)-3-ヒドロキシ酪酸(R)-3-ヒドロキシブチルである、項目14から19のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目39)
薬学的に許容されるまたは食品法下で許容される担体をさらに含む、項目14から38のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目40)
前記組成物が、集中治療(ICU)患者のための算出カロリー標的の16~106%の間の総カロリー含量を有する、項目14から38のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目41)
前記組成物が、200~2000kcal/lの間、さらにより好ましくは900~1400kcal/lの間、さらにより好ましくは900~1300kcal/l、1100~1200kcal/lの総カロリー含量を有する、項目14から38のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目42)
前記組成物が、0~1300kcal/lの間、600~1300kcal/lの間、さらにより好ましくは700~1200kcal/lの間、さらにより好ましくは800~1100kcal/l、900~1000kcal/lの、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよび/またはトリグリセリドのカロリー含量を有する、項目14から38のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目43)
前記組成物が、例えば、0~2g/kg/日の間での送達に使用するための、0~330kcal/lの間、20~330kcal/lの間、さらにより好ましくは50~300kcal/lの間、さらにより好ましくは100~250kcal/l、最も好ましくは150~200kcal/lの、アミノ酸、ペプチドおよび/またはタンパク質のカロリー含量を有する、項目14から38のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目44)
前記組成物が、例えば、0.9~6g/kg/日の間での送達に使用するための、0~800kcal/lの間、200~800kcal/lの間、さらにより好ましくは300~800kcal/lの間、さらにより好ましくは400~700kcal/l、最も好ましくは500~600kcal/lの、単糖、二糖、オリゴ糖および/または多糖のカロリー含量を有する、項目14から38のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目45)
前記組成物が、例えば、0~3.2g/kg/日の間での送達に使用するための、0~600kcal/lの間、200~600kcal/lの間、さらにより好ましくは250~550kcal/lの間、さらにより好ましくは300~500kcal/l、最も好ましくは350~450kcal/lの、脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよび/またはトリグリセリドのカロリー含量を有する、項目14から38のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目46)
前記脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよび/またはトリグリセリドが、前記組成物の総カロリー含量の20~80%の間、さらにより好ましくは25~45%、最も好ましくは30~40%を提供する、項目14から38のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目47)
24.9未満のBMIを有する患者の処置での使用のための、項目14から38のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
(項目48)
18.5~24.9の間のBMIを有する通常体重の患者の処置での使用のための、項目14から38のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
(項目49)
18.5未満のBMIを有する体重不足の患者の処置での使用のための、項目12から38のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
定義
本発明を記載する際、以下の用語を用い、以下に示すように定義するものとする。
本願で意味するカロリー標的とは、カロリー必要量×補正理想体重(Corrected Ideal Body Weight)として算出されるカロリー標的である。理想体重を算出するための式は、女性患者の場合、45.5+[0.91×(身長(cm)-152.4)]、男性患者の場合、50+[0.91×(身長(cm)-152.4)]である。BMI<18.5の場合、補正理想体重は(理想体重+実体重)/2であり、27≧BMI≧18.5の場合、補正理想体重は理想体重であり、BMI>27の場合、補正理想体重は理想体重×1.2である。60歳を超えた女性患者のカロリー必要量は24kcal/kg/日であり、60歳を超えた男性患者のカロリー必要量は30kcal/kg/日であり、60歳以下の女性の患者のカロリー必要量は30kcal/kg/日であり、60歳以下の男性患者のカロリー必要量は36kcal/kg/日である。
以下の発明の詳細な説明では、添付の図面を参照する。異なる図面の同じ参照番号は、同じまたは同様の要素を指す。また、以下の詳細な説明は本発明を限定しない。その代わり、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびその均等物によって定義される。
動物モデルのセットアップ
食餌誘導性肥満:雄性12週齢のC57BL/6Jマウス(Janvier SAS Chassal、France)に、12週間、標準的な餌料(10%脂肪、E15745-04、ssniff、Soest、Germany)を自由摂取させるか、または高脂肪食(45%脂肪、E15744-34、ssniff)を自由摂取させた。体重を毎週定量した。12週間の給餌の間に、体重が30g超45g未満に達した(病的な肥満関連代謝変動を回避するために)、高脂肪食で飼育した動物のみを研究に含めた。尾部血糖測定では、すべてのマウスが、肥満誘導性食餌の間、正常血糖のままであることが示された(Accu-check、Roche、Basel、Switzerland)。
体液含量における潜在的な病気または蘇生術関連の変化を制御するため、凍結乾燥プロセスにより単離した組織の乾燥重量を得た。筋繊維の横断面積(CSA)を、社内的に設計したアルゴリズムを用い、ヘマトキシリンおよびエオシン染色したパラフィン切片のデジタル鏡検イメージで定量した。さらに、筋繊維の退化、壊死および炎症の存在を組織学的に評価した。組織のトリグリセリド含量は、業務用の比色アッセイ(トリグリセリド定量キット、Abcam、Cambridge、UK)により決定した。
遊離脂肪酸、グリセロールおよび3-ヒドロキシブチレート(3-HB)の血清中濃度を、市販のアッセイキット(遊離脂肪酸蛍光定量アッセイキット、Cayman Chemical Company、Ann Arbor、MI、USA;グリセロールアッセイキット、Sigma-Aldrich、Saint Louis、MO、USA;EnzyChromケトン体アッセイキット、BioAssay Systems、Hayward、CA、USA)で決定した。
以前に記載したように、骨格筋および肝臓のメッセンジャーRNAを単離し、業務用のTaqMan(登録商標)Assaysに従い、リアルタイムでcDNAを定量した(Applied Biosystems、Carlsbad、CA、USA)。データをリボソーム18S(Rn18s)遺伝子発現に対して正規化し、対照の変化倍数の平均値として表した。微小管関連タンパク質1A/1B-軽鎖3(LC3)-I、LC3-II(Sigma-AldrichからのAb)およびp62タンパク質(Novus、Littleton、CO、USAからのAb)のレベルを、ウエスタンブロットにより、腓腹筋において定量した。データは、対照の平均値と比較して表した。業務用のキットを使用して、前脛骨筋のホモジネート中のプロテアソーム(20S-プロテアソーム活性アッセイ、InnoZyme)およびカテプシンB/L活性(カテプシンL活性キット、Millipore、Merck KGaA、Darmstadt、Germany)を測定した。
筋繊維CSA:ICU滞在8±1日目のICU患者の大腿四頭筋の外側広筋からin vivo骨格筋針生検を得た(Casaer Mら、2011年、NEJM、365巻(6号):506~17頁;Hermans Gら、2013年、Lancet Respir Med、1巻(8号):621~9頁)。健常な参照として、鼠径部のヘルニア形成に対する軽微な泌尿器学的介入または手術を受けている健常な個体から、in vivoで外側広筋針生検(n=20)が入手可能であった。健常なボランティアは、ICU患者に匹敵する人口統計学的属性を有した。発明者らは、筋線維CSAを入手可能であった122人の患者から(Hermansら、2013年、Lancet Respir Med、1巻(8号):621~9頁)、51人の痩身の患者(BMI≦25kg/m2)および51人の過体重/肥満の患者(BMI>25kg/m2)を選択し、ロジスティック回帰(1対1の最近傍マッチング、置換なし、0.2のキャリパーあり)により得られた傾向スコアの使用とマッチさせた。この傾向スコアマッチングにおいて、以下のベースライン特徴を使用した:性別、年齢、悪性病変の存在、糖尿病、入院時のAPACHE IIスコアおよびランダム化。次に、発明者らは、筋繊維CSAを入手可能であった、死の直後に回収した検死腹直筋骨格筋生検を調査した(Derde Sら、2012年、Crit Care Med、40巻(1号):79~89頁)。148個の入手可能な生検のから、43個の痩身、および4個3の過体重/肥満の患者を、第1のセットと同様に傾向スコアとマッチさせた。健常な参照として、匹敵する人口統計学的属性を有する重症でない個体から、in vivo腹直筋生検(n=11)を入手可能であった。
筋力低下:8±1日目に依然としてICUにいる完全に協力的な患者において、筋肉の強度を、MRC合計スコアによって定量した(Hermansら、2013年、Lancet Respir Med、1巻(8号):621~9頁)。ICU滞在に対するランダム化された介入の効果による考えられるバイアスを補正するため、ICUから退院した患者のランダムな試料を、ランダム化後の8±1日目に通常の病棟において評価した。MRC合計スコアが48未満である場合、臨床的に関連する虚弱と診断した。入院後8±1日目に試験した352人の患者のうち、139人の痩身、および139人の過体重/肥満の患者を、第1のセットと同様に傾向スコアとマッチさせた。139人の痩身の患者のうち、74人の患者は通常の病棟で、65人はICUで試験した。139人の過体重/肥満の患者のうち、76人の患者は病棟で、63人はICUで試験した。
正規分布したデータを、多重比較のためのFisherのLSD事後検定による一元配置分散分析法(ANOVA)と比較した。これが結果的に正規分布になる場合、非正規分布したデータは、対数または(二乗)平方根変換後のパラメトリック検定により分析した。割合の比較は、Fisherの正確確率検定を使用して行った。連続的に非正規分布したデータは、ノンパラメトリックMann-Whitney U検定と比較した。両側p値≦0.05は、統計的に有意とみなした(Statview 5.0.1、JMP 8.0.1およびSPSS 22を使用した)。データを、中央値、四分位数間範囲ならびに10および90パーセンタイルを有するボックスプロットとして、または平均値および平均値の標準誤差(SEM)を表す箱ひげ図として示す。ANOVAまたはMann-Whitneyのp値を図の凡例に示す。事後p値<0.1を図中にプロットする。
すべての動物は、「実験動物取扱原則(Principles of Laboratory Animal Care)」(米国医学研究学会(U.S. National Society for Medical Research))および「実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for Care and Use of Laboratory Animals)」(アメリカ国立衛生研究所(National Institutes of Health))に従い処置した。これらの動物研究のプロトコールは、動物実験に関する倫理委員会(Institutional Ethical Committee for Animal Experimentation)(プロジェクト番号P051/2010およびP050/2015)により承認された。ヒト研究の研究プロトコールは、KU Leuvenの施設内倫理委員会(Institutional Review Board)(ML1820、ML2707、ML4190、ML1094)により承認された。患者の近親者からおよび健常なボランティアから、書面でのインフォームドコンセントを得た。
マウス研究-身体の組成
本発明者らは、重症疾患の間、過剰な脂肪組織から動員された脂肪が、外因性の多量栄養素よりも効率的に重要臓器にエネルギーを提供でき、これが除脂肪組織の消耗を予防し得ると仮定した。本発明者らは、中心的にカテーテル処置された、腸管穿孔モデル(CLP)誘導性敗血症性重症疾患のマウスモデルにおいて、およびヒト研究において、本仮説を試験した。それぞれ絶食および非経口栄養補給を含む、痩身および発症前の肥満マウスにおいて、による、体重および組成、筋消耗および低下に対する5日間の重症疾患の効果を比較した。さらに、マッチングした痩身および過体重/肥満の重症の患者において、本発明者らは、2つの筋肉群(外側広筋および腹直筋)の筋生検における筋消耗および筋肉の強度のマーカーを比較し、Medical Research Council(MRC)合計スコアにより定量した。
マウス研究-骨格筋萎縮およびオートファジーのマーカー
本発明者らは、観察された肥満CLPマウスにおける筋肉量および筋線維サイズの維持を、萎縮経路の活性化の低下が説明できるか否か、調査した。筋タンパク質含量は、痩身の健常な対照マウスと比較して、痩身の摂食させたCLPマウスにおいて減少する傾向があり(83.9±8.3μg/mg対55.1±10.1μg/mg、p=0.06)、痩身の絶食させたCLPマウスにおいては減少した(50.4±11.1μg/mg対痩身の健常な対照、p=0.01)。対照的に、肥満CLPマウスでは筋タンパク質含量が維持された(108.1±20.8μg/mg対76.1±14.8μg/mg(摂食させたCLPマウス、p=0.8)および63.5±6.6μg/mg(絶食させたCLPマウス、p=0.1))。ユビキチン-プロテアソームシステムのマーカー遺伝子発現であるFbxo32およびTrim63は、痩身および肥満CLPマウスにおいて上方制御された(図3a~b)。絶食させた痩身CLPマウスは、Fbxo32およびTrim63発現のさらなる増加を示した(図3a~b)。タンパク質分解酵素20S-プロテアソームの活性は、重症疾患による影響を受けなかった(図3c)。対照的に、カテプシン活性は痩身CLPマウスにおいて増加した一方、この増加は肥満CLPマウスにおいて減衰する傾向があった(図3d)。痩身および肥満の健常な対照動物と比較して、絶食により痩身および肥満CLPマウスの両方のカテプシン活性がさらに増加した(図3d)。
マウス研究-異所性トリグリセリド含量
脂質含有量に対する効果が肥満CLPマウスの筋肉量の維持に寄与し得るか否かを決定するため、筋肉中のトリグリセリド含量を定量した。健常な痩身および肥満のマウスが同等の筋肉中トリグリセリド含量を有したのに対し、栄養摂取に関係なく、痩身CLPマウスにおいて筋肉中トリグリセリド含量は減少した(図4a)。対照的に、筋肉中トリグリセリド含量は、摂食および絶食させた肥満CLPマウスにおいて維持された(図4a)。さらに、前脛骨筋の筋肉量は、筋肉中トリグリセリド含量と顕著に相関した(R=0.498、p=0.0002)。
マウス研究-脂肪酸およびグリセロール代謝のマーカー
肥満CLPマウスにおける体脂肪量の減少促進(図1b)および異所性(筋肉および肝臓)脂肪の維持が(図4)観察されたことは、CLP誘導性重症疾患の間、多くの脂肪が肥満CLPマウスの脂肪組織から動員されたことを示す。したがって、本発明者らは、続けて、脂肪酸およびグリセロールの循環レベルならびにこれらの基質の肝摂取および代謝のマーカーを定量した。血清中脂肪酸濃度は、痩身CLPマウスでは対照と異ならなかった。対照的に、肥満CLPマウスにおいて、脂肪酸の血清中濃度は低下した(肥満の健常な対照マウスでは1384.4±221.3μM対肥満CLPマウスでは804.9±76.8μM、p=0.007)(図5a)。脂肪酸トランスポーターであるCd36の肝臓での遺伝子発現は、痩身(健常、絶食させたCLPおよび摂食させたCLP)マウスと比較して、肥満(健常、絶食させたCLPおよび摂食させたCLP)マウスにおいて顕著に増加した(図5b)。β-酸化の最初の酵素であるAcadlの肝臓での遺伝子発現は、痩身、肥満、健常およびCLPマウスにおいて同等であった(データ示さず)。しかしながら、ケトゲネシスの第1のステップを触媒するミトコンドリア酵素をコードするHmgcs2(の肝臓での遺伝子発現は、痩身CLP動物において減少した一方(痩身の健常な対照マウスでは1.0±0.1対痩身CLPマウスでは0.6±0.1;p=0.01)、その発現は肥満CLPマウスにおいて不変だった(図5c)。したがって、肥満CLPマウスは、痩身CLPマウスよりも高いHmgcs2遺伝子発現を示した。この遺伝子発現の違いは、痩身CLPマウスにおけるよりも肥満CLPマウスにおける高い血清中ケトン体(3-HB)濃度と一致した(図5d)。
マウス研究-筋肉の強度および疲労からの回復
重症疾患の5日後、肥満マウスではなく痩身マウスのみでEDLの質量が減少した(図7a)。
患者研究-筋消耗および筋力低下
本発明者らは、次に、筋消耗および筋力低下の減衰が、肥満/過体重対痩身の長期の重症の患者にも存在するか否かを評価した。外側広筋の筋繊維CSAは、痩身および過体重/肥満の健常なボランティアにおいて同等であった。しかしながら、筋繊維は、健常なボランティアにおいてよりも、痩身の長期の重症の患者において、筋繊維サイズ分布のヒストグラムでの左方シフトにより示されるように著しく小さかった(図8a)。対照的に、過体重/肥満の重症の患者では、健常な対照と比較して、それらの筋繊維サイズが維持され、それにより、痩身の重症の患者と比較してより大きな筋繊維が生じた(図8a)。これらの所見は、検死腹直筋生検の第2のセットにおいて確認された(図8b)。さらに、痩身の長期の重症の患者よりも、過体重/肥満の長期の重症の患者では、筋力低下を患うことが少なかった(12%対24%:p=0.004)。
マウス研究-D,L-3-ヒドロキシブチレートの投与の効果
痩身マウスとは対照的に、肥満マウスは、重症の時に筋消耗および筋力低下を著しく患わず、それらが疾患の間、ケトン体である3-ヒドロキシブチレートのより高い血清中レベルを示すとの観察から、本発明者らは、痩身の重症のマウスへの3-ヒドロキシブチレートの投与が筋消耗および筋力低下を予防できるか否かを評価した。骨格筋内において、3-ヒドロキシブチレートがエネルギー源として効果的に使用されることが示され、高度に訓練されたアスリートの身体持久力が改善されることが見出された。また、ケトン体が筋萎縮を阻害し得るという証拠も存在する。したがって、本発明者らは、痩身の重症のマウスへの3-ヒドロキシブチレートの投与が筋消耗および筋力低下を予防できると仮定した。
エネルギー実験
D,L-3-ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩(3HB)と個々の標準的な非経口栄養(脂質、タンパク質、グルコース)の多量栄養素構成成分との、筋力低下に対する効果において任意の潜在的な共同作用があるか否かを調査するため、本発明者らは、さらなる動物実験を行った。本発明者らは、敗血症(腸管穿孔モデル、ならびにそれに続く蘇生術および集中的な医療ケア)によって引き起こされた長期の(5日間)重症疾患の有効なマウスモデルを再び使用した。重症のマウスに、1日2回、標準的な全非経口栄養(3HB+TPN、グルコース、脂質およびアミノ酸の混合物)、グルコース注入(3HB+GLUC)、脂質-低グルコース注入(3HB+LIP)またはアミノ酸-低グルコース注入(3HB+AA)と組み合わせて、75mgの3HBのボーラス注射を与えた[組成については表1]。
Claims (14)
- 重症の患者において発症した重症疾患筋疾患(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code G72.81)、重症疾患多発性神経障害(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code G62.81)または重症疾患神経筋障害(CINM)によって引き起こされる、誘導される、または強化される筋力低下の処置、予防または改善における使用のための組成物であって、3-ヒドロキシ酪酸、そのエナンチオマーである(R)-3-ヒドロキシ酪酸、(S)-3-ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩、またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルを含む組成物であって、前記組成物は、多量栄養素混合物と一緒に、個々の投薬量にて製剤化されている併用療法における組成物であるか、または多量栄養素混合物と別個に、個々の投薬量にて製剤化されている併用療法における組成物であり、前記多量栄養素混合物は、1)アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる多量栄養素群、および/または2)脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる多量栄養素群、および/または3)単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる多量栄養素群を含み、
ここで、前記薬学的に許容されるまたは食品法下で許容されるエステルは、3-ヒドロキシ酪酸のカルボキシル官能基がアルコキシカルボニル官能基により置き換えられているエステルを意味し、前記アルコキシカルボニルの単結合された酸素上に位置する基は、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアシル、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールであり、必要に応じてハロゲン、C1~4アルキルまたはC1~4アルコキシによって置換されている、
組成物。 - 前記組成物による処置が、(i)24時間当たり0.08g/kg患者体重~4.13g/kg患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンにより、(ii)24時間当たり0.8mmol/kg患者体重~39.7mmol/kg患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンにより、(iii)24時間当たり0.08g/kg~4.13g/kg患者体重の、連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲により、または(iv)24時間当たり0.8mmol/kg患者体重~39.7mmol/kg患者体重の、連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲により行われるか、または前記3-ヒドロキシ酪酸、そのエナンチオマーである(R)-3-ヒドロキシ酪酸、(S)-3-ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩、またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルが、約1.6mmol/kg~79.3mmol/kgの1日用量で、患者に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記患者が、24.9未満のBMIを有するか、前記患者が、18.5~24.9の間のBMIを有する通常体重の患者であるか、または前記患者が、18.5未満のBMIを有する体重不足の患者である、請求項1から2のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 1つまたは複数の薬学的に許容されるまたは食品法下で許容されるアジュバント、担体、賦形剤および/または希釈剤をさらに含む、請求項1から2のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 重症疾患筋疾患(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code G72.81)、重症疾患多発性神経障害(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code G62.81)または重症疾患神経筋障害(CINM)を有する患者から選択される重症疾患患者における筋力低下を処置、予防または軽減する併用療法での使用のためのパックまたは組成物であって、
3-ヒドロキシ酪酸、そのエナンチオマーである(R)-3-ヒドロキシ酪酸、(S)-3-ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩、またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルと、
1)アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質またはそれらの組合せからなる群の多量栄養素、ならびに2)脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの組合せからなる群の多量栄養素、ならびに3)単糖、二糖、オリゴ糖および多糖またはそれらの組合せからなる群の多量栄養素とを含む、パックまたは組成物であって、
ここで、前記薬学的に許容されるまたは食品法下で許容されるエステルは、3-ヒドロキシ酪酸のカルボキシル官能基がアルコキシカルボニル官能基により置き換えられているエステルを意味し、前記アルコキシカルボニルの単結合された酸素上に位置する基は、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアシル、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールであり、必要に応じてハロゲン、C1~4アルキルまたはC1~4アルコキシによって置換されている、
パックまたは組成物。 - 前記障害が、重症疾患筋疾患(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code G72.81)、重症疾患多発性神経障害(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code G62.81)または重症疾患神経筋障害(CINM)の障害であって、敗血症(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code A41.9)、重症敗血症(2016/17 ICD-10-CM Diagnosis Code R65.2)または敗血症性ショックを伴う重症敗血症(2016/2017 ICD-10-CM Diagnosis Code R.65.21)によって引き起こされる、誘導される、または強化される、請求項5に記載のパックまたは組成物。
- 前記3-ヒドロキシ酪酸、そのエナンチオマーである(R)-3-ヒドロキシ酪酸、(S)-3-ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩、またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルおよび前記多量栄養素混合物が、一緒に個々の投薬量にて製剤化されているか、または前記3-ヒドロキシ酪酸、そのエナンチオマーである(R)-3-ヒドロキシ酪酸、(S)-3-ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩、またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルおよび前記多量栄養素混合物が、別個に個々の投薬量にて製剤化されている、請求項5から6のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
- 3-ヒドロキシ酪酸、そのエナンチオマーである(R)-3-ヒドロキシ酪酸、(S)-3-ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩、またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルによる処置が、(i)24時間当たり0.08g/kg患者体重~4.13g/kg患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンにより、(ii)24時間当たり0.8mmol/kg患者体重~39.7mmol/kg患者体重の用量範囲で、連続的または複数回用量レジメンにより、(iii)24時間当たり0.08g/kg~4.13g/kg患者体重の、連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲により、または(iv)24時間当たり0.8mmol/kg患者体重~39.7mmol/kg患者体重の、連続的またはボーラス、非経口または経腸用量範囲により行われるか、または前記3-ヒドロキシ酪酸、そのエナンチオマーである(R)-3-ヒドロキシ酪酸、(S)-3-ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩、またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルが、約1.6mmol/kg~79.3mmol/kgの1日用量で、患者に投与されることを特徴とする、請求項5から7のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
- 前記3-ヒドロキシ酪酸、そのエナンチオマーである(R)-3-ヒドロキシ酪酸、(S)-3-ヒドロキシ酪酸もしくはエナンチオマーの混合物、または薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容される塩、またはその薬学的に許容されるもしくは食品法下で許容されるエステルが、1~70グラムと同等の量で前記組成物に存在する、請求項5から7のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
- 前記組成物が、全身投与のために製剤化されている、請求項5から7のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
- 肝-膵臓-胆道障害を発症も悪化もさせないか、または脂肪肝を発症も悪化もさせないか、または、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)(2017 ICD-10-CM Diagnosis Code K75.81)を悪化も発症もさせない、請求項5から7のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
- 薬学的に許容されるまたは食品法下で許容される担体をさらに含む、請求項5から11のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
- (i)前記組成物が、集中治療(ICU)患者のための算出カロリー標的の16~106%の間の総カロリー含量を有する、(ii)前記組成物が、200~2000kcal/lの間の総カロリー含量を有する、(iii)前記組成物が、0~1300kcal/lの間、600~1300kcal/lの間の、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよび/またはトリグリセリドのカロリー含量を有する、(iv)前記組成物が、0~330kcal/lの間、20~330kcal/lの間の、アミノ酸、ペプチドおよび/またはタンパク質のカロリー含量を有する、(v)前記組成物が、0~800kcal/lの間、200~800kcal/lの間の、単糖、二糖、オリゴ糖および/または多糖のカロリー含量を有する、(vi)前記組成物が、0~600kcal/lの間、200~600kcal/lの間の、脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよび/またはトリグリセリドのカロリー含量を有する、または(vii)前記脂肪酸、グリセロール、グリセリドおよび/またはトリグリセリドが、前記組成物の総カロリー含量の20~80%の間を提供する、請求項5から11のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
- 24.9未満のBMIを有する患者の処置での使用のための、18.5~24.9の間のBMIを有する通常体重の患者の処置での使用のための、または18.5未満のBMIを有する体重不足の患者の処置での使用のための、請求項5から11のいずれか一項に記載の使用のためのパックまたは組成物。
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