CN117243939A - 一种酮体缓释物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酮体缓释物，包含化合物I和/或化合物II，所述的化合物I为酮酸二聚体及其盐或酯的形式，所述的化合物II为R‑3‑羟基丁酸二聚体及其盐或酯的形式，化合物I和化合物II的质量比在0‑100%之间，缓释效果最优的质量比为62:38。所述酮体缓释物能够使酮体在受试者体内缓慢释放，延长血液中酮体的作用时间，可用于代谢紊乱疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明属于保健品/药品合成领域，具体涉及一种酮体缓释物及其应用。
背景技术
酮体是脂肪氧化代谢过程中的中间代谢产物，包括乙酰乙酸、3-羟基丁酸（3-HB）和丙酮。在健康人体中，少量的酮体以78%的3-羟基丁酸、20%的乙酰乙酸和2%的丙酮的比例存在于血液中。3-羟基丁酸是天然高聚物聚3-羟基丁酸（PHB）的单体形式，天然状态下以纯的R构型存在。R-3HB已经被证明在生物体内发挥着非常重要的作用，具有多种生理和药用价值，R-3-羟基丁酸及其盐可以作为直接酮体供给，不仅是FDA批准的营养保健品，而且代谢紊乱类疾病的治疗起到有益作用。但是直接的酮体供给有瞬间提高受试者血液中的酮体浓度，并伴有受试者酮体中毒的风险。
在已公开专利CN112779297A专利申请文件中，已公开酮酸二聚体和R-3-羟基丁酸二聚体及其衍生物的制备方法，本发明创造基于前述已公开的制备方法制得酮酸二聚体和R-3-羟基丁酸二聚体及其衍生物，并进一步开发得到一种新的酮体缓释物，以解决酮体直接供给过程中的短期效果，以及高浓度酮体直接利用时导致受试者酮中毒的不利影响。
发明内容
受试者鉴于酮体直接使用所面临的问题，本发明的目的就是提供一种酮体缓释物，能够使酮体在病受试者体内缓慢释放，延长血液中酮体的作用时间。
本发明的另外一个目的就是提供该酮体缓释物在代谢紊乱疾病中的应用。
本发明创造的内容如下：
一种酮体缓释物，包括化合物I和/或化合物II，化合物I为酮酸二聚体及其盐或酯的形式，化合物II为R-3-羟基丁酸二聚体及其盐或酯的形式
。
对于本发明的酮体缓释物，化合物I和化合物II的质量比可以在0-100%之间进行选择，单纯的化合物I或化合物II也具有酮体缓释的效果，但是当化合物I:化合物II的质量比为62:38时，受试者血液中酮体浓度及时长效果最佳。
酮体缓释物中的化合物I为酮酸二聚体盐，酮酸二聚体盐可以是其钠、镁、钾、钙、锌中的一种或多种，有机盐的形式能够使化合物I的形态更加稳定，便于工业化制造。
酮体缓释物中的化合物II为R-3-羟基丁酸二聚体盐，R-3-羟基丁酸二聚体盐可以是其钠、镁、钾、钙、锌中的一种或多种。
酮体缓释物中的化合物I为酮酸二聚体酯，酮酸二聚体酯可以是其甲酯、乙酯、异丙酯、丁酯中的一种或多种。
酮体缓释物中的化合物II为R-3-羟基丁酸二聚体酯，R-3-羟基丁酸二聚体酯可以是其甲酯、乙酯、异丙酯、丁酯中的一种或多种。
酮体缓释物中的化合物II中的R-3-羟基丁酸二聚体及其盐或酯为手性构型。
本发明创造所提供的酮体缓释物，可用作医疗食物和/或特殊医疗用途的食物或营养品/食物补充剂。
本发明创造所提供的酮体缓释物可以用于治疗至少一种代谢紊乱。
该酮体缓释组合物通过动物实验验证，可达到酮体缓释效果，并降低酮体补充时的即时酮体浓度过高。
附图说明
图1 酮酸二聚体钠盐作用下的酮体浓度曲线。
图2 R-3-羟基丁酸二聚体钠盐作用下的酮体浓度曲线。
图3 DD1与3-HB对照下的酮体浓度曲线。
图4 DD2与3-HB对照下的酮体浓度曲线。
实施方式
为了进一步说明本发明创造的技术效果，下面结合实施例对本发明提供的酮体缓释物进行详细描述。
实施例1
分别称取0.01g、0.1g、1g和10g的酮酸二聚体钠盐加入10ml的去离子水中混合后完全溶解，依次形成终浓度为0.1%（w/v）、1%（w/v）、10%（w/v）和100%（w/v）的酮酸二聚体钠盐水溶液。
分别将0.1%（w/v）、1%（w/v）、10%（w/v）和100%（w/v）的酮酸二聚体钠盐水溶液依次喂食小鼠1ml，然后在0、0.5、1、2、3、4、8、12、24、36和48小时，抽取实验鼠的静脉血，然后检测待测静脉血中的3-HB的含量，3-HB的数值能够反映实验鼠体内酮体浓度的变化。从图1可以看出，实验鼠在喂食酮酸二聚体钠盐水溶液后，在较长的时间段内仍能够在血液中检测出3-HB，表明单独喂食酮酸二聚体钠盐水溶液，能够延长体内酮体的释放效果。
实施例2
分别称取0.01g、0.1g、1g和10g的R-3-羟基丁酸二聚体钠盐加入10ml的去离子水中混合后完全溶解，依次形成终浓度为0.1%（w/v）、1%（w/v）、10%（w/v）和100%（w/v）的R-3-羟基丁酸二聚体钠盐水溶液。
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实施例3
称取10g的R-3-羟基丁酸二聚体钠盐加入10ml的去离子水中混合后完全溶解，制成终浓度为100%（w/v）的R-3-羟基丁酸二聚体钠盐水溶液（DD1）。
称取10g的3-HB加入10ml的去离子水中混合后完全溶解，制成终浓度为100%（w/v）的3-HB水溶液。给实验组的小鼠喂食1ml的DD1，给对照组的小鼠喂食1ml的3-HB水溶液，然后，分别在0、0.5、1、2、3、4、8、12、24、36和48小时时点，对实验组小鼠和对照组小鼠进行采血，并检测血液中3-HB的浓度。从图3的可以看出，喂食3HB的小鼠在4小时内，血液中的3HB含量降为0.5mM。而DD1在喂食4小时后，血液中的3HB含量基本维持在1.5mM-2mM之间。4-24小时内，血液中的3HB含量持续下降，但维持在1 mM左右，达到维持血液中3HB高水平的作用。从图3可以看出，实验鼠在喂食R-3-羟基丁酸二聚体钠盐水溶液后，相较喂食3HB对照组降低了血液中3HB的峰值，降低酮中毒的风险，并可在24h内的缓慢释放3HB，维持血液中3HB在适当的浓度。
实施例4
称取6.2g酮酸二聚体钠盐和3.8g R-3-羟基丁酸二聚体钠盐加入10ml的去离子水中混合后完全溶解，制得酮酸二聚体钠盐与R-3-羟基丁酸二聚体钠盐质量比为62:38的混合溶液（DD2）。
称取10g的3-HB加入10ml的去离子水中混合后完全溶解，制成终浓度为100%（w/v）的3-HB水溶液。给实验组的小鼠喂食1ml的DD2，给对照组的小鼠喂食1ml的3-HB水溶液，然后，分别在0、0.5、1、2、3、4、8、12、24、36和48小时时点，对实验组小鼠和对照组小鼠进行采血，并检测血液中3-HB的浓度。从图4可以看出，，喂食3-HB的小鼠在4小时内，血液中的3-HB含量降为0.5mM。而DD2在喂食4小时后，血液中的3-HB含量基本维持在1mM-2mM之间。4-24小时内，血液中的3HB含量持续下降，但维持在1 mM左右，达到维持血液中3HB高水平的作用。从图4可以看出，实验组小鼠在喂食酮酸二聚体钠盐水溶液和R-3-羟基丁酸二聚体钠盐水溶液组合物后，相较喂食3-HB对照组较大程度降低了血液中3-HB的峰值，同时，相比单独使用R-3-羟基丁酸二聚体盐进一步降低酮中毒的风险，并可在24h内缓慢释放3-HB，维持血液中3-HB在适当的浓度。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明创造的实现方式及效果。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造原理的前提下，还可以对本发明创造进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明创造权利要求的保护范围。
Claims (11)
1.一种酮体缓释物，包括化合物I和/或化合物II，所述化合物I为酮酸二聚体及其盐或酯，所述化合物II为R-3-羟基丁酸二聚体及其盐或酯，其特征在于，所述化合物I和化合物II的质量比在0-100%之间
。
2.根据权利要求1所述的酮体缓释物，所述化合物I和化合物II的质量比为62:38。
3.根据权利要求1或2所述的酮体缓释物，所述化合物I为酮酸二聚体盐。
4.根据权利要求3所述的酮体缓释物，所述酮酸二聚体盐是其钠、镁、钾、钙、锌中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的酮体缓释物，所述化合物II为R-3-羟基丁酸二聚体盐。
6.根据权利要求5所述的酮体缓释物，所述R-3-羟基丁酸二聚体盐是其钠、镁、钾、钙、锌中的一种或多种。
7.根据权利要求1或2所述的酮体缓释物，所述化合物I为酮酸二聚体酯。
8.根据权利要求7所述的酮体缓释物，所述酮酸二聚体酯是其甲酯、乙酯、异丙酯、丁酯中的一种或多种。
9.根据权利要求1或2所述的酮体缓释物，所述化合物II为R-3-羟基丁酸二聚体酯。
10.根据权利要求9所述的酮体缓释物，所述R-3-羟基丁酸二聚体酯是其甲酯、乙酯、异丙酯、丁酯中的一种或多种。
11.一种包含化合物I和化合物II的酮体缓释物在制备治疗代谢紊乱疾病药物中的应用，所述化合物I为酮酸二聚体及其盐或酯，所述化合物II为R-3-羟基丁酸二聚体及其盐或酯，所述化合物I和化合物II的质量比为62:38
。
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