JPH06506917A - 哺乳動物の細胞を保護および蘇生するための治療用組成物およびその製造および使用方法 - Google Patents

哺乳動物の細胞を保護および蘇生するための治療用組成物およびその製造および使用方法

Info

Publication number
JPH06506917A
JPH06506917A JP4505329A JP50532992A JPH06506917A JP H06506917 A JPH06506917 A JP H06506917A JP 4505329 A JP4505329 A JP 4505329A JP 50532992 A JP50532992 A JP 50532992A JP H06506917 A JPH06506917 A JP H06506917A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
pyruvate
mixtures
fatty acids
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP4505329A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3413803B2 (ja
Inventor
マルタン，アラン
Original Assignee
ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ワーナー−ランバート・コンパニー filed Critical ワーナー−ランバート・コンパニー
Publication of JPH06506917A publication Critical patent/JPH06506917A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3413803B2 publication Critical patent/JP3413803B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/361—Carboxylic acids having more than seven carbon atoms in an unbroken chain; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 哺乳動物の細胞を保護および蘇生するための治療用組成物およびその製造および 使用方法発明の背景 ■、　発明の分野 本発明は、哺乳動物の細胞を保護および蘇生するための治療用組成物に関するも のである。一つの実施態様においては、治療用組成物は、（ａ）ピルベート、（ ｂ）抗酸化剤および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物からなる。他の実施 態様においては、治療用組成物は、（ａ）ピルベート、（ｂ）ラクテートおよび （Ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物からなる。なお他の実施態様においては 、治療用組成物は、（ａ）抗酸化剤および（ｂ）飽和および不飽和脂肪酸の混合 物からなる。さらに他の実施態様においては、治療用組成物は、（ａ）ラクテー ト、（ｂ）抗酸化剤および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物からなる。
本発明は、また１、二のような治療用組成物を製造および使用する方法、および このような治療用組成物を使用することのできる局所用のおよび摂取可能な医薬 製品に関するものである。
２、　従来の技術の説明 哺乳動物の細胞は、連続的に、スーパーオキシド（０２→、過酸化水素（Ｈ２（ ｈ）、ヒドロキシルラジカル（ＯＲ−）および−重項酸素（’０２）のような活 性化酸素にさらされる。生体内においては、これらの反応性の酸素中間体は、好 気性代謝、薬剤の異化および他の生体異物、紫外線およびＸ線照射および侵入細 菌を殺滅する食細胞（白血球のような）のレスビラトリーバーストに応答する細 胞により発生される。過酸化水素は、例えば特にストレスを受けたそして損傷さ れた細胞によって大部分の生体の呼吸中に生産される。
これらの活性酸素は、細胞を損傷することができる。
このような損傷の重要な例は、不飽和脂質の酸化的分解を伴う脂質過酸化である 。脂質過酸化は、膜構造および機能に非常に有害でありそして多くの細胞病理学 的作用を与える。細胞は、ラジカル掃去剤例えばスーパーオキシドジスムターゼ 、カタラーゼおよびパーオキシダーゼを生産することにより脂質過酸化を防御し ている。損傷された細胞は、ラジカル掃去剤を生産する能力が減少している。過 剰の過酸化水素は、ＤＮＡと反応しそして主輪破断を起し、突然変異を生じそし て塩基を変更しそして遊離することができる。過酸化水素は、またピリミジンと 反応して５，６−二重結合を開鎖することができそしてこの反応は、相補的塩基 の水素結合に対するピリミジン能力を阻害する［Ｈａｌｌａｅｎｄｅｒ　ｅｔ　 ａｔ、　（１９７１））　ｏこのような酸化的な生化学的損傷は、細胞膜完全性 の喪失、減少された酵素活性、輸送動力学の変化、膜脂質含量の変化およびカリ ウムイオン、アミノ酸および他の細胞物質の漏えいを生ずる。
反応性酵素中間体の生産は、多くの皮膚、組繊および器官の疾患、例えばアテロ ーム性動脈硬化症、関節炎、細胞毒性、皮膚炎症、元老化症、しわ形成、化学線 角化症、腫瘍形成、癌、高血圧症、パーキンソン病、肺疾患および心臓疾患を起 すことが示唆されている。腫瘍の促進における活性酸素ラジカルの役割は、（ａ ）腫瘍促進剤は、酵素ラジカルのレベルを増加させる、（ｂ）多くの遊離ラジカ ル発生系は、腫瘍を促進するおよび（Ｃ）ある抗酸化剤は、腫瘍促進剤の生化学 的作用を阻害するという知見を基にして提案されている。
試験管内においては、反応性酸素中間体は、培地成分の自己酸化および光酸化に より細胞培地中で生成させることができる。切除および貯蔵中、輸送器官は酸化 的損傷をうけ、細胞膜完全性の喪失を生じそして器官の作用寿命を短縮する。
細胞が酸化損傷によりストレスをうけた場合、細胞を再び元の状態に戻するため に蘇生工程が必要である。抗酸化剤は、活性酸素に関連した損傷を阻止すること が証明されている。例えばピルベートおよび他のα−ケト酸が急速に且つ化学量 論的に過酸化水素と反応して細胞を細胞溶剤作用から保護することが報告されて いる（０’　Ｄｏｎｎｅｌ　１−Ｔｏｒｍｅｙ等、Ｊ、Ｅｘｐ、置ｅｄ、、１６ ５．　５００〜５１４頁（１９８７））。
Ｖａｎ　５ｃｏｔｔ等に対して発行された米国特許第３．９２０．８３５号、第 ３．９９４．５５６号および第３．９８８．４７０号は、医薬的に許容し得る担 体中のα−ヒドロキシ酸、α−ケト酸およびそのエステルおよび３−ヒドロキシ 酪酸からなる群から選択された２〜６個の炭素原子を含有する低級脂肪族化合物 的１〜２０％からなる局所組成物を冒された範囲に適用することからなる、それ ぞれ座瘉、ふけおよび手掌角化症を治療する方法を開示している。この脂肪族化 合物は、ピルビン酸および乳酸を包含する。
Ｙｕ等に対して発行された米国特許第４．１０５．７８３号および第４．１９７ ．３１６号は、医薬的に許容し得る担体中のα−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ 酸およびα−ケト酸のアミドおよびアンモニウム塩からなる群から選択された化 合物的１〜２０％からなる局所組成物を冒された範囲に適用することからなる、 乾燥皮膚を治療する方法および組成物を開示している。この化合物は、ピルビン 酸並びに乳酸のアミドおよびアンモニウム塩を包含する。
Ｖａｎ　５ｃｏｔｔ等に対して発行された米国特許第４．２３４．５９９号は、 医薬的に許容し得る担体中のα−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸およびα−ケ ト酸からなる群から選択された化合物の有効量からなる局所組成物を冒された範 囲に適用することからなる、活性線および非活性線の角化症の治療方法を開示し ている。この酸性化合物は、ピルビン酸および乳酸を包含する。
Ｗｉｌｄｎａｕｅｒ等に対して発行された米国特許第４．２９４．８５２号は、 ０３〜Ｃ８の脂肪族アルコールとＶａｎ　５ｃｏｔｔ等により開示された上記の び一ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸およびａ−ケト酸を組み合わせてなる皮膚 治療組成物を開示している。
囮に対して発行された米国特許第４．６６３．１６６号は、Ｌ−ラクテートおよ びピルベートの比がそれぞれ２ｏ：１〜１：１である混合物、またはＤ−ベータ ーヒドロキシブチレートおよびアセトアセテートの比がそれぞれ６：１〜０．５ ＋１である混合物からなる電解質溶液を開示している。
ピルビン酸ナトリウムは、アセチルサリチル酸により起こされたモルモットおよ びラットにおける胃粘膜上のただれ、潰瘍および出血の数を減少することが報告 されている。アセチルサリチル酸の鏡痛性および解熱性は、ピルビン酸ナトリウ ムにより害されない（Ｐｕｓｃｈ−〇ｎｔ！。
＾ｒｚｎｅｉｗｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、３３．　４１（１−４１５頁お よび４１５〜４１６頁（１９８３））。
ピルベートは、気絶状態の心筋層にプラスの変力作用を示すことが報告されてお り、この気絶状態の心筋層は不可逆性の損傷を与えない短期間の冠動脈閉塞後の 延長ピルベートは、左心室の圧力および作用パラメーター（＋ｗｏｒｋ　ｐａｒ ｅｍｅｔｅｒ）の相対的安定化を与えそして梗塞の大きさを減少することが報告 されている。ピルベートは、心臓の自発的拍動の回復および正常な脈拍数および 圧力の回復を改善する［　Ｂｕｎｇｅｒ等、Ｊ、　Ｍｏ１．　Ｃｅ１ｌ、　Ｃａ ｒｄｉｏｌ、。
１８、　４２３〜４３８頁（１９８６）、Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ等、Ｊ、Ｐｈｙｓ ｉｏｌ。
（Ｐａｒｉｓ）、７６、　８０５〜８１２頁（＋９８０）、Ｒｅｇｉｔｚ等、Ｃ ａｒｄｉｏｖａｓｃ。
ピルビン酸ナトリウムは、シアン化物中毒（おそら（シアノヒドリンの形成を経 る）に対するアンタゴニストとして作用しそして硫化ナトリウムの致死作用に対 して保護しモして軸索のアクリルアミド神経障害の機能的、形態学的および生化 学的作用の開始および進行を遅延す進行したＬ　１２１０白血病の化学療法的治 療は、異常に変形した赤血球細胞を正常な細胞に回復させるピルビン酸ナトリウ ムを使用して行われることが報告されている。
変形した赤血球細胞は、腫瘍細胞への十分な薬剤供与を妨害する（Ｃｏｈｅｎ、 　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　Ｐｈａｒｗａｃｏｌ、、５゜１７５〜 １７９頁（＋９８１））。
生体内で、７．１２−ジメチルベンズアントラセンにさらした異所性の気管移植 片の初代培養は、インターロイキン−２刺激末梢血液リンパ球およびプラズマ細 胞腫およびハイブリドーマ、豚胚子およびヒトの胚盤胞の培養と一緒にピルビン 酸ナトリウムを補給した増菌培地中で有利に維持されることが報告されている［ ５ｈａｃｔｅｒ、Ｊ。
Ｒｅｐｒｏｄ、Ｆｅｒｔｉｌ、５ｕｐｐ１．、　３３．　１１５〜１２４頁（１ ９８５）。
Ｏｋａ曽ｏｔｏ等、ＮＯＴＯ５ｈｉｎｋｅｉ、３８．　５９３〜５９８頁（１９ ８６）。
Ｃｏｈｅｎ等、Ｊ、Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｆｅｒｔ、　Ｅｍｂｒｙｓ　Ｔｒａｎｓ ｆｅｒ、２．５９〜６４頁（１９８５））。
５ｔａｎｋｏに対して発行された米国特許第４．１５８．０５７号、第４．３５ １．８３５号、第４．４１５．５７６号および第４．６４５．７６４号は、それ ぞれ哺乳動物の体重を調節するために、哺乳動物における蛋白質濃度を増加しな から体脂肪を阻止するためにおよび生体内における体脂肪の沈着を調節するため に、アルコールの摂取による哺乳動物の肝臓における脂肪の蓄積を防止する方法 を開示している。この方法は、ピルベートおよびジヒドロキシアセトンおよび場 合によってはリボフラビンの治療的混合物を哺乳動物に投与することからなる。
５ｔａｎｋｏに対して発行された米国特許第４、５４８．９３７号は、ピルベー トおよび場合によってはリボフラビンの治療に有効な量を哺乳動物に投与するこ とからなる、哺乳動物の体重増加を調節する方法を開示している。５ｔａｎｋｏ に対して発行された米国特許第４．８１２．４７９号は、ジヒドロキンアセトン および場合によっては、リボフラビンおよびピルベートの治療的に有効な量を哺 乳動物に投与することからなる、哺乳動物の体重増加を調節する方法を開示して いる。
ピルビン酸ナトリウムを含有する蓚酸カルシウム結石形成食餌を与えたラットは 、ピルビン酸ナトリウムを与えない比較対照ラットよりも僅かに少ない泌尿結石 （石）を与えることが報告されている（Ｏｇａｗａ等、Ｈｉｎｙｏｋｉｋａ生体 組織と接触する表面を滅菌する方法を開示している。
この方法は、表面を水性過酸化水素で滅菌しそしてそれから表面をピルビン酸で 中和することからなる。
Ｔａｕｄａ等に対して発行された米国特許第４．４１６．９８２号は、過酸化水 素をパーオキシダーゼの存在下においてフェノールまたはアニリン誘導体と反応 させることによって過酸化水素を分解する方法を開示している。
Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ等に対して発行された米国特許第４．６９６．９１７号は、 アール塩、コンドロイチンサルフェート、緩衝溶液、２−メルカプトエタノール およびピルベートを有するイーグル最小必要培地からなる洗浄溶液を開示してい る。この洗浄溶液は、場合によっては、アスコルビン酸およびα−トコフェロー ルを含有していてもよい。
Ｌｉｎｄｓｔｒｏｌｌ等に対して発行された米国特許第４．７２５．５８６号は 平衡塩溶液、コンドロイチンサフエート、緩衝溶液、２−メルカプトエタノール 、重炭酸ナトリウムまたはデキストロース、ピルベート、燐酸ナトリウム緩衝系 およびシスチンからなる洗浄溶液を開示している。この洗浄溶液は、場合によっ ては、アスコルビン酸およびガンマ−トコフェロールを含有していてもよい。
Ｂａ１ｄｖｉｎに対して発行された米国特許第３．８８７．７０２号は、ビタミ ンＥと組み合わされた本質的に大豆油またはヒマワリ油からなる手の指のつめお よび足の指のつめを治療する組成物を開示している。
Ｂ１５ｓｅｔｔ等に対して発行された米国特許第４．８４７．０６９号は、（ａ ）ソルボヒドロキサム酸、（ｂ）ステロイド性抗炎症剤および天然の抗炎症剤か ら選択された抗炎症剤および（ｃ）局所用担体からなる光保護組成物を開示して いる。
脂肪酸を、皮膚軟化剤として存在させることができる。
Ｂ１５ｓｅｔｔ等に対して発行された米国特許第４．８４７．０７１号は、（ａ ）トコフェロールまたはトコフェロールエステルラジカル掃去剤、（ｂ）ステロ イド性抗炎症剤および天然の抗炎症剤から選択された抗炎症剤および（ｃ）局所 用担体からなる光保護組成物を開示している。Ｂ１５ｓｅｔｔ＄に対して発行さ れた米国特許第４．８４７．０７２号は、局所用担体中ニ２５％より多くないト コフェロールツルベートを含有する局所組成物を開示している。
Ｙａｍａｎｅ等に対して発行された米国特許第４．５３３．６３７号は、炭素源 、核酸源プレカーサー、アミノ酸、ビタミン、鉱物質、脂肪親和性栄養物および 血清アルブミンおよびンクロデキストリンからなる培養培地を開示している。
脂肪親和性物質は、不飽和脂肪酸および脂肪親和性ビタミン、例えばビタミンＡ 、ＤおよびＥを包含する。アスコルビン酸も、また存在させることができる。
Ｋｏｖａｒ等の英国特許出願２．１９６．３４８Ａは、乳濁液に水酸化マグネシ ウムまたは酸化マグネシウムを加えた無機塩、単糖類、アミノ酸、ビタミン、緩 衝剤および場合によってはピルビン酸を含有する合成培養培地を開示している。
油相は、鶏肉脂肪を含有することができる。
Ｙｕ等に対して発行された米国特許第４．２８４．６３０号は、水酸化マグネシ ウムまたは酸化マグネシウムを乳濁液に加えることからなる油中水乳濁液の安定 化方法を開示している。油相は、鶏肉脂肪を含有することができる。
製剤−Ｈは、人工的に生じさせた直腸潰瘍における傷治療速度を増大することが 報告されている。製剤−Ｅにおける活性成分は、皮膚呼吸因子およびサメ油であ る細菌および酵母系に対するピルビン酸ナトリウムの添加は、過酸化水素生産を 阻害し、生長を強化しそして系を反応性酸素中間体の毒性から保護することが、 報告されている。鶏肉脂肪に含有されている飽和脂肪酸に対する不飽和脂肪酸の 最適の比は、膜修復を強化しそして細胞毒性を減少する。抗酸化剤であるグルタ チオンおよびチオグリコレートは、酸素ラジカルにより誘発された損傷を減少さ せる［Ｍａｒｔｉｎ、　Ｐｈ、　Ｄ、　ｔｈｅｓｉｓ　（１９８７〜８９））。
上記治療組成物は、反応性酸素中間体の生産を阻害することが報告されているけ れども、上記組成物は、全く満足のいくものではない。これらの組成物は、同時 に、過酸化水素生産の細胞のレベルを減少させ、細胞毒性剤に対する細胞の抵抗 性を増大させ、細胞の増殖の速度を増大させモして哺乳動物の細胞を保護しそし て蘇生する細胞の成育可能性を増大させる能力を有していない。本発明は、従来 知られている組成物の不利点のないこのような改善された治療用組成物を提供す る。本発明は、またこのような治療用組成物を製造および使用する方法およびこ のような治療用組成物を使用し得る局所用のおよび摂取可能な医薬品に関するも のである。
発明の要約 本発明は、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少させそして損傷された 哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大させる治療用組成物に関するものである。一つ の実施で様においては、治療用組成物は、（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬 的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピルベート、 （ｂ）抗酸化剤および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷 された哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である）からなる。
他の実施化においては、本発明は、（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許 容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピルベート、（ｂ’ ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択 されたラクテートおよび（Ｃ）飽和および不飽和脂肪酸０ｆｆｉ合物（脂肪酸は 、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である）からなる治療 用組成物に関するものである。
なお、他の実施態様においては、本発明は、（ａ）抗酸化剤および（ｂ）飽和お よび不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に対し て必要な脂肪酸である）からなる治療用組成物に関するものである。
さらに他の実施態様においては、本発明は、（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し 得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたラクテート、（ｂ）抗酸 化剤および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳 動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である）からなる治療用組成物に関する ものである。
これらの治療用組成物は、広範囲な局所用のおよび摂取可能な医薬製品に利用す ることができる。本発明は、またこれらの治療用組成物を製造および使用する方 法、およびこれらの治療用組成物を使用し得る局所用のおよび摂取可能な医薬製 品に関するものである。
図面の簡単な説明 図１は、細胞を種々な抗酸化剤にさらした後のＵ９３７単核細胞の成育可能性（ 実施例１〜５）を、棒グラフフォーマットで示す。
図２は、細胞を抗酸化剤の種々な組み合わせにさらした後のＵ９３７単核細胞の 成育可能性（実施例６〜１３）を棒グラフフォーマットで示す。
図３は、細胞を種々な抗酸化剤にさらした後に、Ｕ９３７単核細胞により生産さ れた過酸化水素のレベル（実施例１４〜１．８）を棒グラフフォーマットで示す 。
図４は、細胞を抗酸化剤の種々な組み合わせにさらした後に、Ｕ９３７単核細胞 により生産された過酸化水素のレベル（実施例１９〜２６）を、棒グラフフォー マットで示す。
図５は、飽和および不飽和脂肪酸の混合物を使用しておよび使用しないで、細胞 を抗酸化剤の種々な組み合わせにさらした後に、Ｕ９３７単核細胞により生産さ れた過酸化水素のレベル（実施例２７〜３２）を、棒グラフフォーマットで示す 。
図６は、飽和および不飽和脂肪酸の混合物を使用しておよび使用しないで、細胞 を種々な抗酸化剤にさらした後に、表皮ケラチノサイトにより生産された過酸化 水素のレベル（実施例３３〜４２）を、棒グラフフォーマ、ソトで示す。
図７は、飽和および不飽和脂肪酸の混合物を使用しておよび使用しないで、細胞 を抗酸化剤の種々な組み合わせにさらした後に、表皮ケラチノサイトにより生産 された過酸化水素のレベル（実施例４３〜５２）を、棒グラフフォーマットで示 す。
発明の詳細な説明 本発明者等、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少させ、そして損傷さ れた哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大させる治療用組成物を発見した。本発明の 治療用組成物で処理した細胞は、減少された過酸化水素生産のレベル、増大され た細胞毒性剤に対する抵抗性、増大された増殖速度および増大された成長可能性 を示す。これらの治療用組成物を含有する細胞培養は、比較対照培養以上の強化 された分化および増殖および表皮シートを形成する細胞間の急速に形成された結 合および詰まった接合を示す。
本明細書において使用される“損傷された細胞”なる用語は、（ａ）膜を通る移 送が減少され、その結果、細胞の内側における毒素および普通の廃棄物の増加お よび細胞の内側における細胞の回復に対して必要な栄養分および他の成分の減少 をきたすような損傷された膜、（ｂ）抗酸化剤および酵素を生産する細胞の減少 され能力のため、細胞の内側における酸素ラジカルの濃度の増加および（ｃ）正 常な細胞機能が消費される前に回復または置換されなければならない損傷された ＤＭＡ、ＲＮＡおよびリポソームを有する細胞を意味する。本明細書において使 用される損傷された哺乳動物の細胞の“蘇生”なる用語は、細胞毒性の逆転、細 胞膜の安定化、細胞の増殖速度の増加および（または）生長因子、ホルモンなど の分泌のような細胞機能の正常化を意味する。本明細書において使用される“細 胞毒性”なる用語は、細胞を損傷する毒性剤により起こる状態を意味する。損傷 された細胞は、損傷された細胞が細胞回復に対してすべてのエネルギーを費やす ために、増殖しない。細胞回復を助けることは、細胞増殖を促進する。
表皮ケラチノサイト細胞および単核細胞は、多数の酸素発生機構を有しそしてそ れぞれの型の機構が機能する程度は、それぞれの型の細胞において相違する。例 えば、単核細胞においては、レスビラトリーバーストプロセスは、表皮ケラチノ サイトにおけるよりもより顕著である。
それ故に、本発明の治療用組成物における成分は、処理される条件に関係する細 胞の型によって変化することができる。
第１の実施態様においては、哺乳動物の細胞、好ましくは表皮ケラチノサイトを 処理する治療用組成物は、（ａ）ピルベート、（ｂ）抗酸化剤および（ｃ）飽和 および不飽和脂肪酸の混合物からなる。
理論によって拘束されることを望むものではないが、本願の発明者等は、ピルベ ートは、細胞の内側に移送され、そこにおいて、抗酸化剤として作用し、細胞内 における酸素ラジカルを中和することができるものと信する。
ピルベートは、また細胞の成長可能性を増大させるエネルギーを与えるために細 胞の内側においてクエン酸サイクルに使用することができそして細胞増殖を促進 する重要な生体分子の合成におけるプレカーサーとして使用することができる。
さらに、ピルベートは、細胞毒性を逆転させるために多官能オキシダーゼ系に使 用することができる。抗酸化剤、特に脂質−可溶性抗酸化剤は、細胞膜に吸収さ れて酸素ラジカルを中和しそしてそれによって膜を保護することができる。細胞 の内側におけるピルベートおよび細胞膜内の抗酸化剤の組み合わせは、相乗的方 法で作用して、細胞内における過酸化水素生産を、それぞれの型の成分単独の使 用により達成されるレベルよりも低いレベルに減少する。
本発明における飽和および不飽和脂肪酸は、哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要 な脂肪酸である。それ故に、治療用組成物における脂肪酸は、損傷された細胞の 回復に対して容易に利用される。酸素ラジカルにより損傷された細胞は、細胞膜 を回復するために不飽和脂肪酸を生産することを必要とする。しかしながら、細 胞による不飽和脂肪酸の生産は、酸素を必要とする。すなわち、損傷された細胞 は不飽和脂肪酸を生産するために高度な酸素レベルを必要としそして同時に酸化 的損傷を減少させるために細胞内の酸素レベルを減少させることが必要である。
回復に対して必要な不飽和脂肪酸を細胞に与えることによって、不飽和脂肪酸に 対する細胞の必要性は減少されそして高度な酸素レベルに対する必要性もまた減 少される。治療用組成物中における飽和および不飽和脂肪酸の混合物の存在は、 反応性酸素生産を阻害するピルベートおよび抗酸化剤の能力を有意に強化する。
細胞膜を安定化させることによって、不飽和脂肪酸は、また、膜機能を改善しそ して細胞内へのピルベート移送を強化する。それ故に、治療用組成物中の３種の 成分は、相乗的な方法で一緒に作用して、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防、 減少しそして損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大する。
第２の実施態様においては、哺乳動物の細胞、好ましくは表皮ケラチノサイトを 処理する治療用組成物は、（ａ）ピルベート、（ｈ）ラクテートおよび（ｃ）飽 和および不飽和脂肪酸の混合物からなる。この実施態様においては、ラクテート が抗酸化剤の代わりに使用される。抗酸化剤は、ラジカルがすでに形成された後 に、酸素ラジカルと反応しそして中和する。他方において、ラクテートは、細胞 のフィードバック機構における一成分でありそしてレスピラトリーバーストプロ セスを阻害して活性酸素の生産を抑制する。活性酸素を中和するピルベートおよ びレスピラトリーバーストプロセスを抑制するラクテートの組み合わせは、相乗 的な方法で作用して、細胞内における過酸化水素生産を、それぞれの型の成分単 独の使用により達成できるレベルより低いレベルに減少させる。治療用組成物中 における飽和および不飽和脂肪酸の混合物の存在は、反応性酸素生産を阻害する ピルベートおよびラクテートの能力を有意に強化する。それ故に、この実施態様 における治療用組成物中の３種の成分は、−緒になって相乗的な方法で機能して 、哺乳動物の細胞を保護および蘇生する。
第３の実施態様においては、哺乳動物の細胞、好ましくは表皮ケラチノサイトを 処理する治療用組成物は、（ａ）抗酸化剤および（ｂ）飽和および不飽和脂肪酸 の混合物からなる。この実施態様における治療用組成物中の飽和および不飽和脂 肪酸の混合物の存在は、反応性酸素生産を阻害する抗酸化剤の能力を有意に強化 する。活性酸素類を中和する抗酸化剤と細胞膜を再生しそして酸素に対する細胞 の必要性を減少する脂肪酸との組み合わせは、相乗的な方法で機能して、細胞内 における過酸化水素を、それぞれの型の成分単独により達成できるレベルよりも 低いレベルに減少させる。それ故に、この実施態様における治療用組成物中の成 分は、−緒になって相乗的な方法で機能して、哺乳動物の細胞を保護しそして蘇 生する。
第４の実施態様においては、哺乳動物の細胞、好ましくは単核細胞を処理する治 療用組成物は、（ａ）ラクテート、（ｂ）抗酸化剤および（ｃ）飽和および不飽 和脂肪酸の混合物からなる。この実施態様においては、レスピラトリーバースト プロセスは、表皮ケラチノサイトにおけるよりも単核細胞においてより顕著であ るので、ラクテートが使用される。レスピラトリーバーストプロセスを抑制する ラクテートと活性酸素類を中和する抗酸化剤との組み合わせは、相乗的な方法で 機能して、細胞内における過酸化水素生産を、それぞれの成分単独により達成で きるレベルよりも低いレベルに減少させる。この実施態様における治療用組成物 中の飽和および不飽和脂肪酸の混合物の存在は、反応性酸素生産を阻害するラク テートおよび抗酸化剤の能力を有意に強化する。それ故に、この実施態様におけ る治療用組成物中の３種の成分は、−緒になって、予期し得ない相乗的な方法で 機能して、哺乳動物の細胞を保護しそして蘇生する。
したがって、上記実施態様において記載した成分の組み合わせは、−緒になって 強化された方法で機能して、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少させ そして損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大させる。
上記のそれぞれの実施態様における成分の組み合わせの治療効果は、個々の治療 成分の単なる添加により予期される効果よりも著しく大である。それ故に、哺乳 動物の細胞を処理する本発明の治療用組成物は、細胞内の過酸化水素生産レベル を減少させ、細胞毒性剤に対する細胞の抵抗性を増大し、細胞増殖の速度を増大 しそして細胞の成長可能性を増大する。
本発明の治療用組成物で処理することのできる細胞は、哺乳動物の細胞である。
本発明者等は、本発明の治療用組成物を、哺乳動物の表皮ケラチノサイトおよび 哺乳動物の単核細胞を処理するのに有用であるとして説明したけれども、本発明 の治療用組成物により保護または蘇生できるすべての哺乳動物の細胞を本発明に おいて使用することができる。ケラチノサイトは、通常の哺乳動物の細胞の代表 的なものでありそして体中におけるもつとも速い増殖細胞である。一般に、損傷 および治療に対するケラチノサイトの反応と哺乳動物の細胞の相当する反応との 相関性は、非常に高い。単核細胞は、免疫系および肝臓、腎臓、心臓および脳に おける器官細胞における白血球のような特殊な哺乳動物細胞の代表的なものであ る。
哺乳動物の細胞は、生体内および試験管内で処理することができる。
表皮ケラチノサイトは、表皮、毛髪、つめ、角組織および歯のエナメチルの有機 基質の主な構成成分である硬蛋白質、ケラチンを合成する表皮の特殊な上皮細胞 である。哺乳動物の表皮ケラチノサイトは、表皮細胞の約９５％を構成しそして メラノサイトと一緒になって表皮の二成分系を形成する。その種々な経時段階に おいて、表皮ケラ千ノサイトは、また、基底細胞、有韓細胞および顆粒細胞とし ても知られている。
単核細胞は、レスピラトリーバーストをうける単核の食細胞の白血球でありそし て表皮内の反応性酸素媒介損傷に関する。白血球は、白面細胞（ｗｈｉｔｅ　ｂ ｌｏｏｄ　ｃｅｌ、１）または血球であって、これは２種の主なグループ、すな わち細胞質中に豊富な顆粒を存する白血球である顆粒性白血球（顆粒球）および 細胞質中に特異顆粒のない白血球でありそしてリンパ球および単核細胞を包含す る非顆粒性白血球（非顆粒球）に分類される。食細胞は、微生物または他の細胞 または外部粒子を摂取する細胞である。
単核細胞は、また、大きな単核の白血球およびヒアリン白血球または移行型白血 球として知られている。
ピルビン酸（２−オキソプロパン酸、α−ケトプロピオン酸、Ｃ［１３ＣＯＣＯ ＯＨ）またはピルビン酸塩は、蛋白質および炭水化物代謝におけるおよびクエン 酸サイクルにおける基本的な中間体である。クエン酸サイクル（トリカルボン酸 サイクル、クレブスサイクル）は、呼吸組織において有機化合物を酸化して移送 系に電子を与えることによりアデノシン三燐酸（＾ＴＰ）を発生させる酸素の還 元を遂行する主要な反応の筋道である。アセチルコエンザイムΔ（”活性アセチ ル”）は、この方法で酸化されそしてその線種々な生物学的プロセスに利用され る、多くの脂肪酸およびステロールの生合成におけるプレカーサーである。アセ チルコエンザイムへの２つの主たる源が、グルコースおよび脂肪酸の代謝から誘 導される。解糖は、それぞれのグルコース分子が細胞の細胞質において２分子の ピルビン酸に変換される一連の変換系からなる。それから、ピルビン酸がミトコ ンドリアに入り、そこにおいて、それは、酸素および補助因子の存在下において コエンザイムへによってアセチルコエンザイムＡに酸化される。それから、アセ チルコエンザイムＡは、クエン酸サイクルに入ることができる。
筋肉においては、ピルビン酸（グリコーゲンから誘導される）は、運動中に乳酸 に還元される。乳酸は、静止中に再酸化されそして部分的にグリコーゲンに変換 される。ピルベートは、また、細胞内で酸素ラジカルを中和する抗酸化剤として 作用しそして多官能オキシダーゼ系に使用して細胞毒性を逆転させることができ る。
本発明におけるピルベートは、ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩 およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。一般に、ピルビン 酸の医薬的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩である 。好ましくは、ピルベートは、ピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナ トリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウ ム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガンおよびこれらの混合物からなる群から 選択される。さらに好ましくは、ピルベートは、ピルビン酸ナトリウム、ピルビ ン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜 鉛、ピルビン酸マンガンおよびこれらの混合物からなる塩の群から選択される。
もっとも好ましくは、ピルベートは、ピルビン酸ナトリウムである。
本発明の治療用組成物中に存在するピルベートの量は、治療的に有効な量である 。ピルベートの治療的に有効な量は、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および 減少しそして損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大するのに必要なピルベ ートの量である。ピルベートの正確な量は、処理される疾患の型ならびに組成物 中の他の成分のような因子を条件として、選択の問題である。好ましい実施態様 においては、ピルベートは、治療用組成物の約１０〜５０重量％、好ましくは約 ２０〜４５重量％そしてより好ましくは約２５〜４０重量％の量で、治療用組成 物中に存在させられる。
Ｌ−乳酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸、（＋）−α−ヒドロキシプロピ オン酸、ｃＦＩ３ＣＨＯＨＣＯＯＩ）またはラクテートは、哺乳動物の血液およ び筋肉液中に少量で存在する。乳酸濃度は、はげしい活動後において、筋肉およ び血液中で増大する。ラクテートは細胞フィードバック機構における一成分であ りそして細胞の自然のレスビラトリーバーストプロセスを阻止し、それによって 酸素ラジカルの生産を抑制する。
本発明におけるラクテートは、乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれら の混合物からなる群から選択することができる。一般に、乳酸の医薬的に許容し 得る塩は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩である。
好ましくは、ラクテートは、乳酸、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウ ム、乳酸マグネシウム、乳酸カルシウム、乳酸亜鉛、乳酸マンガンおよびこれら の混合物からなる群から選択される。さらに好ましくは、ラクテートは、乳酸、 乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸マグネシウム、乳酸カルシウム、乳酸亜鉛 、乳酸マンガンおよびこれらの混合物からなる群から選択される。もっとも好ま しくは、ラクテートは乳酸である。
本発明の治療用組成物中に存在するラクテートの量は、治療的に有効な量である 。ラクテートの治療的に有効な量は、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および 減少しそして損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大するのに必要なラクテ ートの量である。摂取可能な組成物においては、ラクテートの治療的に有効な量 は、白血球のレスピラトリーバーストプロセスを抑制し、哺乳動物の細胞を保護 および蘇生するのに必要な量である。一般に、摂取可能な組成物におけるラクテ ートの治療的に有効な量は、普通血清中に見出されるラクテートの量の約５〜Ｉ Ｏ倍である。ラクテートの正確な量は、処理される疾患の型ならびに組成物中の 他の成分のような因子を条件として、選択の問題である。好ましい実施態様にお いては、ラクテートは、治療用組成物の約１０〜５０重量％、好ましくは約２０ 〜４５重量％そしてより好ましくは約２５〜４０重量％の量で、治療用組成物中 に存在する。
抗酸化剤は、酸化を阻止するかまたは酸素または過酸化物により促進される反応 を抑制する物質である。抗酸化剤、特に脂質−可溶性抗酸化剤を細胞膜に吸収さ せて、酸素ラジカルを中和しそしてそれによって膜を保護することができる。本 発明に有用な抗酸化剤は、ビタミンＡ（レチノール）、ビタミンＡｘ（３，４− ジデヒドロレチノール）、すべての形態のカロチン、例えばα−カロチン、β− カロチン（β、β−カロチン）、γ−カロチン、デルタ−カロチン、ビタミンＣ （アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸）、すべての形態のトコフェロール、例 えばビタミンＥ（α−トコフェロール、３，４−ジヒドロ−２，５゜７．８−テ トラメチル−２−（４，８，１２−）リメチルトリデシル）−２１１−１−ベン ゾビラン−６−オール）、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、およびデ ルタ−トコフェロールおよびこれらの混合物からなる群から選択することができ る。好ましくは、抗酸化剤は、ビタミンＡ１β−カロチン、ビタミンＥおよびこ れらの混合物からなる脂質−可溶性抗酸化剤の群から選択される。より好ましく は、抗酸化剤は、ビタミンＥである。
本発明の治療用組成物中に存在する抗酸化剤の量は、治療的に有効な量である。
抗酸化剤の治療的に有効な量は、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少 しそして損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大するのに必要な抗酸化剤の 量である。抗酸化剤の正確な量は、処置される疾患の型ならびに組成物中の他の 成分のような因子を条件として、選択の問題である。好ましい実施態様において は、抗酸化剤は、治療用組成物の約１０〜５０重量％、好ましくは約２０〜４５ 重量％そしてより好ましくは約２５〜４０重量％の量で、治療用組成物中に存在 する。
本発明における飽和および不飽和脂肪酸の混合物は、哺乳動物の細胞の膜の回復 に必要な脂肪酸である。それ故に、脂肪酸は、容易に細胞に混入しそして損傷さ れた細胞の回復に直ちに利用できる。回復のために必要な不飽和脂肪酸を細胞に 与えることによって、不飽和脂肪酸に対する細胞の必要性は減少されそしてまた 高度な酸素レベルの必要性もまた減少される。したがって、治療用組成物中にお ける飽和および不飽和脂肪酸の混合物の存在は、反応性酸素生産を阻害するピル ベート、シクラートおよび抗酸化剤の能力を有意に強化する。
脂肪酸は、動物および植物の脂肪および油に見出されるカルボン酸化合物である 。脂肪酸は、脂質として分類されそして４〜２２個の炭素原子および０〜３個の 二重結合を含有するアルキル基の連鎖からなりそして末端カルボキシル基、−ｃ ｏｏｎにより特徴づけられる。脂肪酸は、飽和または不飽和であってもよくそし て固体、半固体または液体であってもよい。もっとも普通の飽和脂肪酸は、酪酸 （Ｃ４）　、ラウリン酸（Ｃｐｓ）　、バルミチン酸（Ｃａ　ａ）およびステア リン酸（ＣＩ！１）である。不飽和脂肪酸は、普通植物から誘導されそして１６ 〜２２個の炭素原子および０〜３個の二重結合を含有しておりそして特徴的な末 端カルボキシル基を有しているアルキル鎖からなる。もっとも普通の不飽和脂肪 酸は、オレイン酸、リノール酸およびリルン酸（すべてＣＩ８の酸である）であ る。
一般に、本発明における哺乳動物の細胞膜の回復に必要な飽和および不飽和脂肪 酸の混合物は、動物の脂肪およびワックスから誘導することができる。細胞は、 細胞の生育力にとって必要な化学成分およびエネルギーを生成しそして過剰なエ ネルギーを脂肪の形態で蓄積する。
脂肪は、エネルギーの予備供給を供給するために体の器官間に貯蔵された脂肪質 の組織である。好ましい動物脂肪およびワックスは、ヒトの脂肪およびヒトの乳 に含有されている脂肪の組成と同様な脂肪酸組成を有している。
好ましい動物脂肪およびワックスは、ヒトの脂肪、にわとりの脂肪、牛の脂肪（ 性別または年令に関係なく家畜動物である牛の脂肪として定義される）、羊の脂 肪、馬の脂肪、豚の脂肪および鯨の脂肪からなる群から選択することができる。
より好ましい動物脂肪およびワックスは、ヒトの脂肪およびにわとりの脂肪から なる群から選択することができる。もっとも好ましい動物脂肪は、ヒトの脂肪で ある。動物の脂肪およびワックスの組成、そして好ましくはヒトの脂肪およびワ ックスの組成と同様な脂肪酸組成を有している植物ワックスおよび合成ワックス のような他の脂肪およびワックスの混合物もまた使用することができる。飽和お よび不飽和脂肪酸の混合物は、また、さめの肝油から誘導することもできる。
好ましい実施態様においては、飽和および不飽和脂肪酸の混合物は、ヒト脂肪の 組成と同様な組成を有しそして次の脂肪酸を含有する：酪酸、カプロン酸、カプ リル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリスト１ツイン酸、バルミ チン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リルイン酸、リルン酸 、アラキン酸およびガドレイン酸。好ましくは、酪酸、カプロン酸、カプリル酸 、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、バルミチン酸、 パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リルイン酸、リルン酸、アラキ ン酸およびガドレイン酸が、それぞれ次の重量％で混合物中に存在する（炭素連 鎖数および不飽和の数はそれぞれ０）で示した。
０．２％〜０４％（Ｃ４）、０．１％（Ｃ８）、０．３％〜０．８％（Ｃ８）、 ２、２％　〜３．５％　（Ｃａ　ｏ）、０．９％〜５５％（ＣａＺ）、２．８％ 〜８．５％（ＣＩ４）、０．１％〜０．６％（Ｃａ　４　：　＋　）、２３６２ ％〜２４．６％　ＣＣａ　８）、１．８％〜３．０％（Ｃｐｓ：＋）、６．９％ 〜９．９％（Ｃｐｓ）、３６．０％〜３６．５％（Ｃａ　ｓ　：　＋　）、２０ ％〜２０．６％（Ｃａト、）、７．５％〜７．８％（ＣＩ８：３）、１．１％〜 ４．９％（Ｃｔｏ）、および３．３％〜６６４％（Ｃ２゜：Ｉ／２）。
他の好ましい実施態様においては、飽和および不飽和脂肪酸の混合物は、次の脂 肪酸を含有するにわとりの脂肪である。ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレ イン酸、ペンタデカン酸、バルミチン酸、パルミトレイン酸、マルがリン酸、マ ルがロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リルイン酸、リルン酸、アラキン 酸およびガドレイン酸。好ましくは、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイ ン酸、ペンタデカン酸、バルミチン酸、パルミトレイン酸、マルがリン酸、マル がロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リルイン酸、リルン酸、アラキン酸 およびガドレイン酸が、それぞれ次の重量％で混合物中に存在する。
０．１％（Ｃａ　ｚ）、０．８％（Ｃａ＜）、０２％（ＣＩ４＋１）、０，１％ （Ｃｐｓ）、２５．３％（Ｃｕｅ）、７．２％（−８，１）、０．１％（ＣＩ７ ）、０．１％（ＣＩ７＋１）、６．５％（６口）、３７．７％（Ｃｐｓ：＋）、 ２０．６％（ＣＩ８＋２）、０，８％（Ｃａｓｅｓ）、０．２％（Ｃ０）、およ び０．３％（Ｃ２０：Ｉ）Ｑ 脂肪酸混合物中に存在する上記脂肪酸およびその％は例として記載したものであ る。脂肪酸混合物中に存在する脂肪酸の正確な型および脂肪酸混合物において使 用される脂肪酸の正確な量は、最終生成物に望まれる結果を得るために変えるこ とができそしてこのような変化は、過度の実験を行うことなしに当業者の能力の 範囲内にある。
本発明の治療用組成物中に存在する脂肪酸の量は、治療的に有効な量である。脂 肪酸の治療的に有効な量は、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少しそ して損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大するのに必要な脂肪酸の量であ る。使用される脂肪酸の正確な量は、混合物に使用される脂肪酸の型および分布 、処置される疾患の型および組成物中の他の成分のような因子を条件としてきめ られる。好ましい実施態様においては、脂肪酸は、治療用組成物の約１０〜５０ 重量％、好ましくは約２０〜４５重量％そしてより好ましくは約２５〜４０重量 ％の量で、治療用組成物中に存在する。
本発明は、また、治療用組成物を製造する方法に関するものである。一般に、治 療用組成物は、組成物の成分の混合物を形成することにより製造される。一実施 態様においては、治療用組成物は、（ａ）ピルベート、（ｂ）抗酸化剤および（ ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物の混合物を形成することにより製造される 。第２の実施態様においては、治療用組成物は、（ａ）ピルベート、（ｂ）ラク テートおよび（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物の混合物を形成することに より製造される。第３の実施態様においては、治療用組成物は、（ａ）　抗酸化 剤および（ｂ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物の混合物を形成させることによ り製造される。第４の実施態様においては、治療用組成物は、（ａ）ラクテート 、（ｂ）抗酸化剤および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物の混合物を形成 することにより製造される。
ある適用に当たっては、上記混合物は、水のような溶剤中で形成することができ る。必要に応じて、溶剤のｐＨは、約３．５〜８．０、好ましくは約４．５〜７ ．５そしてより好ましくは約６．０〜７４の範囲に調節される。それから、混合 物を滅菌濾過する。当業者によりよく知られているように所望の組成物の性質に よって、他の成分も治療用組成物に混合することができる。最終の治療用組成物 は、一般に製造業者に知られている方法を使用して容易に製造することができる 。
本発明は、また生体内および試験管内において上記の治療用組成物を使用する方 法に関するものである。一般に、治療用組成物は、治療用組成物を哺乳動物の細 胞と接触させることによって使用される。
一実施態様においては、本発明は、（＾）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬 的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピルベート、 （ｂ）抗酸化剤および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷 された哺乳動物の細胞の蘇生に必要な脂肪酸である）からなる治療用組成物を得 そして（Ｂ）この治療用組成物を哺乳動物の細胞と接触させるステップからなる 、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少しそして損傷された哺乳動物の 細胞の蘇生速度を増大する方法に関するものである。
第２の実施態様においては、本発明は、（＾）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の 医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピルベー ト、（ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群 から選択されたラクテートおよび（Ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪 酸は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に必要な脂肪酸である）からなる治療用 組成物を得そして（Ｂ）この治療用組成物を哺乳動物の細胞と接触させるステッ プからなる、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少しそして損傷された 哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大する方法に関するものである。
第３の実施態様においては、本発明は、（＾）（ａ）抗酸化剤および（ｂ）飽和 および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に必 要な脂肪酸である）からなる治療用組成物を得そして（Ｂ）この治療用組成物を 哺乳動物の細胞と接触させるステップからなる、哺乳動物の細胞に対する損傷を 予防および減少しそして損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大する方法に 関するものである。
第４の実施態様においては、本発明は、（＾）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容 し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたラクテート、（ｂ）抗 酸化剤および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺 乳動物の細胞の蘇生に必要な脂肪酸である）からなる治療用組成物を得そして（ Ｂ）この治療用組成物を哺乳動物の細胞と接触させるステップからなる、哺乳動 物の細胞に対する損傷を予防および減少しそして損傷された哺乳動物の細胞の蘇 生速度を増大する方法に関するものである。
本発明の治療用組成物は、広範囲の種々な局所用のおよび摂取可能な医薬製品に 利用することができる。この治療用組成物は、単独で使用することができ、損傷 された哺乳動物の細胞を処理するのに有用な医薬と組み合わせて使用して増強さ れた医薬組成物を製造することができそしてまた哺乳動物の細胞に対して細胞毒 性である医薬と組み合わせて使用して細胞保護医薬組成物を製造することができ る。
治療用組成物を医薬と組み合わせて使用して哺乳動物の細胞を処理する場合、治 療用組成物は、（１）（ａ）　ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩 およびこれらの混合物からなる群から選択されたピルベート、 （ｂ）　抗酸化剤、および （ｃ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細 胞の蘇生に必要な脂肪酸である）、 （２）（ａ）　ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの 混合物からなる群から選択されたピルベート、 （ｂ）　乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群か ら選択されたラクテート、および （ｃ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細 胞の蘇生に必要な脂肪酸である）、 （３）（ａ）　抗酸化剤、および （ｂ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細 胞の蘇生に必要な脂肪酸である）、 （４）（ａ）　乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からな る群から選択されたラクテート、 （ｂ）　抗酸化剤、および （ｃ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細 胞の蘇生に必要な脂肪酸である） からなる群から選択することができる。
好ましい実施態様においては、医薬と組み合わせて哺乳動物の細胞、好ましくは 表皮ケラチノサイトを処理する治療用組成物は、 （１）（ａ）　ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの 混合物からなる群から選択されたピルベート、 （ｂ）　抗酸化剤、および （ｃ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細 胞の蘇生に必要な脂肪酸である）、 （２）（ａ）　ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの 混合物からなる群から選択されたピルベート、 （ｂ）　乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群か ら選択されたラクテート、および （ｃ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細 胞の蘇生に必要な脂肪酸である）、および （３）（ａ）　抗酸化剤、および （ｂ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細 胞の蘇生に必要な脂肪酸である） からなる群から選択することができる。
より好ましい実施態様においては、医薬と組み合わせて哺乳動物の細胞、好まし くは表皮ケラチノサイトを処理する治療用組成物は、 （１）（ａ）　ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの 混合物からなる群から選択されたピルベート、 （ｂ）　抗酸化剤、および （Ｃ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細 胞の蘇生に必要な脂肪酸である）、 （２）（ａ）　ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの 混合物からなる群から選択されたピルベート、 （ｂ）　乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群か ら選択されたラクテート、および （Ｃ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細 胞の蘇生に必要な脂肪酸である） からなる群から選択することができる。
もっとも好ましい実施態様においては、医薬と組み合わせて哺乳動物の細胞、好 ましくは表皮ケラチノサイトを処理する治療用組成物は、 （ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物か らなる群から選択されたピルベート、 （ｂ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、膜回復および安定化に必要 な脂肪酸である）からなる。
池の好ましい実施態様においては、医薬と組み合わせて哺乳動物の細胞、好まし くは単核細胞を処理する治療用組成物は、 （ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテート、（ｂ）抗酸化剤、および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細胞 の蘇生に必要な脂肪酸である）からなる。
一実施態様においては、治療用組成物は、哺乳動物の細胞を保護、すなわち、哺 乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少しそして損傷された哺乳動物の細胞 の蘇生速度を増大するために、それ自体で利用することができる。第２の実施態 様においては、治療用組成物は、損傷された哺乳動物の細胞を処理するのに有用 である医薬と組み合わせて、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少しそ してさらに損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大する強化された能力を有 する増強された医薬組成物を形成することができる。第３の実施態様においては 、治療用組成物は、細胞に対して細胞毒性である医薬と組み合わせて、細胞毒性 の医薬からの哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少し、損傷された哺乳 動物の細胞の蘇生速度を増大し、そしてそれによって細胞毒性の医薬の治療効果 を増大する細胞保護医薬組成物を形成することができる。第４の実施態様におい ては、飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を含有しない治療用組成物を細胞に対 して細胞毒性である医薬と組み合わせて、細胞毒性である医薬からの哺乳動物の 細胞に対する損傷を予防および減少しそしてそれによって細胞毒性である医薬の 治療効果を増大する予防的細胞保護医薬組成物を形成することができる。第５の 実施態様においては、ピルベートを含有する治療用組成物を、細胞に対して細胞 毒性である医薬と組み合わせて、細胞毒性の医薬からの哺乳動物の細胞に対する 損傷を予防および減少しそしてそれにより細胞毒性である医薬の治療効果を増大 する予防的細胞保護医薬組成物を形成することができる。第６の実施態様におい ては、治療用組成物の成分を創傷治癒医薬組成物に利用して、損傷された哺乳動 物の細胞の蘇生速度を増大することができる。
第１の実施態様においては、治療用組成物は、それ自体で、局所用製品、摂取可 能な製品および組織培養培地に使用して、哺乳動物の細胞を保護しそして損傷さ れた哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大することができる。例えば、角化症、元老 化および日焼光反応性プロセスのような種々な皮膚病学的疾患の治療におけるよ うな局所用スキンケア−製品に使用して、皮膚組織を保護しそして皮膚組織の蘇 生速度を増大することができる。局所用治療用組成物は、また含囃剤またはスプ レーの形態で経口的に使用して、口潰瘍および口火傷のような損傷された口腔組 織を保護しそして治癒を促進することができる。
さらに、局所用治療用組成物は、眼保護用製品のような眼科学的製剤に使用して 、コンタクトレンズの洗浄に使用される過酸化水素を中和することができる。さ らに、局所用治療用組成物を、肛門直腸用クリームおよび坐剤に使用して、肛門 そう痒症、直腸肛門炎、肛門裂創のような疾患を治療することができる。
治療用組成物は、また摂取可能な製品に使用して、胃粘膜におけるただれ、胃潰 瘍および出血の場合の細胞の蘇生速度を増大することもできる。他の摂取可能な 治療製品は、心室部機能を改善しそして正常な心拍数および圧力機能を回復させ る心臓用の薬物、多形核細胞活性化を抑制する肺用の薬物、アルコールによる脂 肪形成を抑制しそして肝脂肪症を防止する肝臓用の薬物、尿結石（腎臓石）を抑 制する腎臓用の薬物、重金属中毒、シアン化物中毒、硫化ナトリウム中毒、他の 型の中毒に拮抗しそして組織に損傷を与える酸素ラジカルの生産を減少および中 和する無毒化薬物を包含する。
本発明の治療用組成物は、また哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少し そして損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大するために、組織培養培地お よび器官移植培地に使用することができる。組織培地および移植器官は、損傷さ れた細胞により培養培地中で生ずる反応性酸素に遭遇する。特に虚血後の再潅流 損傷のために移送および移植中に酸化的損傷を受け易い器官は、角膜、肝臓、心 臓および腎臓である。治療用組成物は、このような移植器官に対する再潅流損傷 を無くすのに有用である。
第２の実施態様においては、治療用組成物を、損傷された哺乳動物の細胞を処理 するのに有用である医薬と組み合わせて、局所用および摂取可能な増強された医 薬組成物を形成することができる。この実施態様においては、本発明の治療用組 成物と損傷された哺乳動物の細胞を処理するのに有用な医薬との組み合わせは、 哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少しそしてさらに損傷された哺乳動 物の細胞の蘇生速度を増大する強化された能力を有する増強された医薬組成物を 提供する。白色免疫疾患および良性および悪性の皮膚増殖のような多くの疾患に 関連した組織損傷は、細胞が生産する活性酸素の生産により起るものと思われる 。本発明の治療用組成物とこのような疾患を治療するのに有用な医薬との組み合 わせは、このような反応性酸素−結合組織損傷を抑制することができる。例えば 、治療用組成物を、抗炎症剤、抗菌剤、防腐剤、火傷軽減薬物、日焼薬物、痙瘉 製剤、虫さされ薬、創傷清浄剤および創傷被覆剤のような医薬と組み合わせて局 所用の増強された医薬組成物に使用し、さらに損傷された哺乳動物の細胞の蘇生 速度を強化することができる。治療用組成物は、また、発作薬物、自己免疫疾患 薬物、関節炎薬物、潰瘍薬物および癌薬物のような損傷された哺乳動物の細胞を 治療するために使用される医薬と組み合わせて摂取可能な増強された医薬組成物 に使用し、損傷された哺乳動物の細胞を保護しその蘇生速度を強化することがで きる。
具体的な実施態様においては、本発明は、（＾）（１）（ａ）ピルビン酸、・ピ ルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され たピルベート、 （ｂ）抗酸化剤、および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した哺乳動物の細胞の 蘇生に対して必要な脂肪酸である）、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混 合物からなる群から選択されたピルベート、 （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテート、および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した哺乳動物の細胞の 蘇生に対して必要な脂肪酸である）、 （３）（ａ）抗酸化剤、および （ｂ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した哺乳動物の細胞の 蘇生に対して必要な脂肪酸である）、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる 群から選択されたラクテート、 （ｂ）抗酸化剤、および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した哺乳動物の細胞の 蘇生に対して必要な脂肪酸である） からなる群から選択された治療用組成物、および（Ｂ）損傷した哺乳動物の細胞 を処理するのに有用な医薬 からなる哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少する強化された能力を有 する増強された医薬組成物に関するものである。
好ましい実施態様においては、増強された医薬組成物は、本発明の治療用組成物 および抗炎症剤および創傷清浄剤および創傷被覆剤からなる群から選択された損 傷した哺乳動物の細胞を処理するのに有用な医薬からなる。
より好ましい実施態様においては、増強された医薬組成物は、創傷清浄剤および 創傷被覆剤からなる群から選択された医薬を含有する。
第３の実施態様においては、治療用組成物を細胞に対して細胞毒性である医薬と 組み合わせて、局所用および摂取可能な細胞保護医薬組成物を形成することがで きる。
この実施態様においては、本発明の治療用組成物と細胞に対して細胞毒性である 医薬との組み合わせは、細胞毒性医薬からの哺乳動物細胞に対する損傷を予防お よび減少し、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大しそしてそれによって細 胞毒性の医薬の使用量を増加する能力を有する細胞保護医薬組成物を提供する。
長時間摂取された医薬は、肝臓、腎臓、組織および他の毒性問題を起こしがちで ある。さらに、悪性組織を処理するために使用される強力な化学療法医薬のよう なある細胞毒性の医薬は、酸化的損傷を起こすことのできる哺乳動物組織による 反応性酸素類の有意な量の放出を刺激するものと信じられる。このような細胞毒 性医薬と本発明の治療用組成物との組み合わせは、同時にこのような医薬の副作 用を減少しながら反応性酸素生産の誘発を阻止することができる。このような医 薬の副作用を減少することによって、医薬の投与レベルを増加し、それによって 医薬の治療効果を増大することができる。例えば、治療用組成物は上皮細胞凝集 減少剤、例えばトレチノイン（レチンＡ）、皮膚病学的剥離剤および抗炎症剤の ような細胞毒性の医薬と組み合わせて局所用の細胞保護医薬組成物に使用し、損 傷した哺乳動物の細胞の蘇生速度を保護、強化することができる。治療用組成物 は、また、脂質調節剤ゲムフィブロジルおよびロバスタチン、中枢的に作用する 抗コリンエステラーゼ、例えばタフリン、化学療法医薬例えばアントラサイクリ ン抗生物質ドキソルビシン、胃刺激剤、例えばアセチルサリチル酸およびイブプ ロフェンを包含する抗潰瘍、抗ウィルスおよび抗酸性医薬のような細胞毒性の副 作用を起こす医薬と組み合わせて摂取可能な細胞保護医薬組成物に使用し、損傷 した哺乳動物の細胞の蘇生速度を保護、強化することができる。
具体的な実施態様においては、本発明は、（＾）（１）（ａ）ピルビン酸、ピル ビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択された ピルベート、 （ｂ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した哺乳動物の細胞の 蘇生に必要な脂肪酸である）、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混 合物からなる群から選択されたピルベート、 （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテート、および （Ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した哺乳動物の細胞の 蘇生に対して必要な脂肪酸である）、 （３）（ａ）抗酸化剤、および （ｂ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した哺乳動物の細胞の 蘇生に対して必要な脂肪酸である）、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる 群から選択されたラクテート、 （ｂ）抗酸化剤、および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した哺乳動物の細胞の 蘇生に必要な脂肪酸である） からなる群から選択された治療用組成物、およびＣＢ）細胞毒性を有する医薬 からなる細胞毒性を有する医薬からの哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および 減少する細胞保護医薬組成物に関するものである。
好ましい実施態様においては、細胞保護医薬組成物中における細胞毒性を有する 医薬は、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、タフリンおよびドキソルビシンから なる群から選択される。より好適な実施態様においては、細胞保護医薬組成物中 におりる細胞毒性を有する医薬は、ゲムフィブロジルおよびタフリンからなる群 から選択される。最も好ましい実施態様においては、細胞毒性を有する医薬は、 ゲムフィブロジルであるゲムフィブロジル（＋、０ＰＩＤ）は、主に血清トリグ リセリドを減少させると共に全血清コレステロールを可変的に減少させることに よって、上昇した血清脂質を低下する脂質調節剤である。
ロバスタチン（ＩＩＥＶＡＣＯＲ）は、コレステロールの酵素的生合成を阻害す るコレステロール低下剤である。タフリン（Ｌ　２．３．４−テトラヒドロ−９ −アクリジンアミン）は、認識活性化剤として有用である中枢的に作用する抗コ リンエステラーゼである。タフリンは、重度のアルツハイマー病（初老期痴呆） の処理に使用するために臨床試験をうけている。ドキソルビシン（アドリアマイ シン）は種々な白血病、腫瘍、神経芽細胞腫、肉腫および癌腫におけるような散 在性新生物形成疾患を後退させることが報告されている細胞毒性のアントラサイ クリン抗生物質である。
第４の実施態様においては、飽和および不飽和脂肪酸の混合物を含まない治療用 組成物を、細胞に対して細胞毒性を有する医薬と組み合わせて、予防細胞保護医 薬組成物を形成させることができる。これらの予防組成物は、哺乳動物の細胞を 保護するために使用することが、でき、細胞は、細胞毒性を有する医薬により損 傷されずそして蘇生を必要とせずそしてそれによって細胞毒性の医薬の治療効果 を増大することができる。
具体的な実施態様においては、本発明は、（＾）（１）（ａ）ピルビン酸、ピル ビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択された ピルベートおよび （ｂ）抗酸化剤、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混 合物からなる群から選択されたピルベートおよび （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテート、 （３）（ａ）抗酸化剤、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる 群から選択されたラクテートおよび （ｂ）抗酸化剤 からなる群から選択された治療用組成物および（Ｂ）細胞毒性を有する医薬 からなる細胞毒性を有する医薬からの哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および 減少する予防細胞保護医薬組成物に関するものである。
好ましい実施態様においては、予防細胞保護医薬組成物中における治療用組成物 は、 （１）（ａ）　ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの 混合物からなる群から選択されたピルベートおよび （ｂ）　抗酸化剤および （２）（ａ）　ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの 混合物からなる群から選択されたピルベートおよび （ｂ）　乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群か ら選択されたラクテートからなる群から選択される。
より好ましい実施態様においては、予防細胞保護医薬組成物中の治療用組成物は 、 （１）（ａ）　ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの 混合物からなる群から選択されたピルベートおよび （ｂ）　抗酸化剤 からなる。
他の好ましい実施態様においては、予防細胞保護医薬組成物中における治療用組 成物は、 （ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテートおよび（ｂ）抗酸化剤 からなる。
第４の実施態様の他の形態においては、即時放出形態における飽和および不飽和 脂肪酸の混合物を含有していない本発明の治療用組成物を、遅延放出形態の細胞 毒性を有する抗癌医薬と組み合わせて遅延放出の予防細胞保護医薬組成物を提供 することができる。この実施態様においては、遅延放出組成物は、実質的に即時 に治療用組成物を放出しそして適当な時間後、例えば治療用組成物の放出の１５ 分後に、細胞毒性の化学療法医薬を放出し、癌性の細胞の存在下において、非癌 性の細胞を、細胞毒性の化学療法医薬から選択的に保護する。正常な細胞または 良性の腫瘍細胞とは異なって、癌細胞は、浸潤および転移の性質を示しそして高 度に進形成性である。癌性細胞は急速な代謝を有しているので、癌性細胞は保護 治療用組成物を急速に消費しそしてその後化学療法医薬が放出されるときに治療 用組成物により保護されない。このような急速な代謝を有していない非癌性の細 胞は、急速に治療用組成物を消費せずそして化学療法医薬が後で放出されるとき に保護される。
具体的な実施態様においては、本発明は、（＾）（１）（ａ）ピルビン酸、ピル ビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択された ピルベートおよび （ｂ）抗酸化剤、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混 合物からなる群から選択されたピルベートおよび （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテート、 （３）（ａ）抗酸化剤、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる 群から選択されたラクテートおよび （ｂ）抗酸化剤 からなる群から選択された即時放出形態の治療用組成物および （Ｂ）遅延放出形態の細胞毒性を有する抗癌医薬からなる癌性哺乳動物細胞の存 在下において非癌性の哺乳動物細胞を細胞毒性を有する抗癌医薬から選択的に保 護する遅延放出の予防細胞保護医薬組成物に関するものである。
この場合において、治療用組成物は、実質的に即時に放出されそして抗癌医薬は 、癌性細胞が、実質的に治療用組成物を代謝しそして非癌性の細胞が実質的に治 療用組成物を代謝しないような十分な時間の後に、放出される。
適当なまたは十分な時間は、癌性の細胞が実質的に治療用組成物を代謝しそして 非癌性の細胞が実質的に治療用組成物を代謝しない時間である。この時間は、非 癌性の細胞が、実質的に治療用組成物を代謝しそして保護されないほど長い時間 であってはならない。正確な時間は、使用される治療用組成物の型および量、使 用される細胞毒性を有する医薬および処理される癌性細胞および非癌性細胞の型 によってきまってくる。すなわち、時間は所望の結果を得るために変化すること ができそしてこのような変化は、合理的な実験を行うことなしに当業者によって 容易になし得ることである。
他の実施態様においては遅延放出の予防細胞保護医薬組成物は、さらに即時放出 型の治療用組成物中に、飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した 哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である）を含有していてもよい。
第５の実施態様においては、ピルベートを含有する治療用組成物を、細胞に対し て細胞毒性である医薬と組み合わせて、予防的細胞保護医薬組成物を形成させる ことができる。これらの予防的組成物は、哺乳動物の細胞を保護するために使用 することができ、細胞は細胞毒性を有する医薬により損傷されずそして細胞は蘇 生を必要とせずそしてそれによって細胞毒性医薬の治療効果を増大することがで きる。
具体的な実施態様においては、本発明は、（＾）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬 的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピルベートを 含有する治療用組成物および （Ｂ）細胞毒性を有する医薬 からなる細胞毒性を有する医薬からの哺乳動物細胞に対する損傷を予防および減 少するための予防的細胞保護医薬組成物に関するものである。
第５の実施態様の他の形態においては、即時放出形態のピルベートを含有する治 療用組成物を、遅延放出形態の細胞毒性を有する抗癌医薬と組み合わせて、遅延 放出の予防的細胞保護医薬組成物を提供することができる。
この実施態様においては、遅延放出組成物は、治療用組成物を実質的に即時に放 出しそして細胞毒性の化学療法医薬を、適当な時間後、例えば治療用組成物の放 出の１５分後に放出し、癌性細胞の存在下において、非癌性の細胞を細胞毒性の 化学療法医薬から選択的に保護する。
具体的な実施化においては、本発明は、（＾）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的 に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピルベートを含 有する即時放出形態の治療用組成物および（Ｂ）遅延放出形態の細胞毒性を有す る抗癌医薬からなる癌性の哺乳動物の細胞の存在下において、非癌性の哺乳動物 の細胞を細胞毒性を有する抗癌医薬から選択的に保護する遅延放出の予防的細胞 保護医薬組成物に関するものである。
この場合において、治療用組成物は、実質的に即時に放出されそして抗癌医薬は 、癌性細胞が実質的に治療用組成物を代謝しそして非癌性の細胞が実質的に治療 用組成物を代謝しないような十分な時間後に放出される。
第６の実施態様においては、治療用組成物における成分を、創傷治癒製品に利用 して、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大することができる。この実施態 様においては、飽和および不飽和脂肪酸の混合物を、治療用組成物における他の 成分と一緒に使用する。創傷を治癒する創傷治癒製品に治療用組成物中のすべて の成分は必要でない。例えば、もし創傷が酸化損傷を受けない場合は、治療用組 成物は、抗酸化剤を必要としない。他の型の創傷に対しては治療用組成物中の成 分を、処理される創傷の型によって変化させることができる。
具体的な実施態様においては、本発明は、（＾）飽和および不飽和脂肪酸の混合 物（脂肪酸は、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である）か らなる第１の創傷治癒成分および（Ｂ）（ａ）　ピルビン酸、ピルビン酸の医薬 的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピルベート （ｂ）　乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群か ら選択されたラクテートおよび （ｃ）抗酸化剤 からなる群から選択された第２の創傷治癒成分からなる損傷した哺乳動物の細胞 の蘇生速度を増大する創傷治癒医薬組成物に関するものである。
好ましい実施態様においては、創傷治癒医薬組成物における第２の創傷治癒成分 は、 （ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物か らなる群から選択されたピルベートおよび （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテートからなる群から選択される。
より好ましい実施態様においては、創傷治癒医薬組成物における第２の創傷治癒 成分は、（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの 混合物からなる群から選択されたピルベートである。
本発明は、また増強された医薬組成物、細胞保護医薬組成物、予防（Ｉ）ｒｏｐ ｈｙｌａｃｔｉｃ）細胞保護医薬組成物、遅延放出予防細胞保護医薬組成物、予 防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）細胞保護医薬組成物、遅延放出予防的細胞保 護医薬組成物および創傷治癒医薬組成物を製造する方法に関するものである。一 般に、医薬組成物は、組成物中の治療成分の混合物を形成することによって製造 される。例えば、増強された医薬組成物は、治療用組成物および損傷した哺乳動 物の細胞を処理するのに有用である医薬の混合物を形成することにより製造され る。細胞保護医薬組成物は、治療用組成物および細胞毒性を有する医薬の混合物 を形成することにより製造される。遅延放出形態を包含する予防細胞保護医薬組 成物は、予防治療成分および細胞毒性を有する医薬の混合物を形成することによ り製造される。遅延放出形態を包含する予防的細胞保護医薬組成物は、予防的治 療成分および細胞毒性を有する医薬の混合物を形成することによって製造される 。創傷治癒医薬組成物は、創傷治癒成分の混合物を形成することによって製造さ れる。
本発明はまた、増強された医薬組成物、細胞保護医薬組成物、予防細胞保護医薬 組成物、遅延放出予防細胞保護医薬組成物、予防的細胞保護医薬組成物、遅延放 出予防的細胞保護医薬組成物および創傷治癒医薬組成物を使用する方法に関する ものである。
一般に、医薬組成物は、医薬組成物を哺乳動物の細胞と接触させることによって 使用される。具一体的な実施態様においては、本発明は、 （＾）（１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれ らの混合物からなる群から選択されたピルベート、 （ｂ）抗酸化剤および （Ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した哺乳動物の細胞の 蘇生に対して必要な脂肪酸である）、 （２）　（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの 混合物からなる群から選択されたピルベート、 （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテートおよび （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した哺乳動物の細胞の 蘇生に対して必要な脂肪酸である）、 （３）（ａ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した哺乳動物の細胞の 蘇生に対して必要な脂肪酸である）、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる 群から選択されたラクテート、 （ｂ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した哺乳動物の細胞の 蘇生に対して必要な脂肪酸である） からなる群から選択された治療用組成物を得、（Ｂ）損傷した細胞を処理するの に有用な医薬を得、そして （Ｃ）工程（Ａ）からの治療用組成物および工程（Ｂ）からの医薬を同時に哺乳 動物の細胞に投与して、損傷した哺乳動物の細胞を処理するのに有用な医薬の治 療効果を増強する工程からなる損傷した哺乳動物の細胞を処理するのに有用な医 薬の治療効果を増強する方法に関するものである。
他の具体的な実施態様においては、本発明は、（＾）（１）（ａ）ピルビン酸、 ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択さ れたピルベート、 （ｂ）抗酸化剤および （Ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した哺乳動物の細胞の 蘇生に対して必要な脂肪酸である）、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混 合物からなる群から選択されたピルベート、 （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテートおよび （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した哺乳動物の細胞の 蘇生に対して必要な脂肪酸である）、 （３）　（ａ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した哺乳動物の細胞の 蘇生に対して必要な脂肪酸である）、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる 群から選択されたラクテート、 （ｂ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した哺乳動物の細胞の 蘇生に対して必要な脂肪酸である） からなる群から選択された治療用組成物を得、（Ｂ）細胞毒性を有する医薬を得 、そして（Ｃ）工程（＾）からの治療用組成物および工程（Ｂ）からの医薬を同 時に哺乳動物の細胞に投与して細胞毒性を有する医薬から哺乳動物の細胞を保護 する工程からなる哺乳動物の細胞を細胞毒性を有する医薬から保護する方法に関 するものである。
他の実施態様においては、本発明は、 （＾）（１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれ らの混合物からなる群から選択されたピルベートおよび （ｈ）抗酸化剤、 （２）　（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの 混合物からなる群から選択されたピルベートおよび （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテート、 （３）（ａ）抗酸化剤、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる 群から選択されたラクテートおよび （ｂ）抗酸化剤 からなる群から選択された治療用組成物を得、（Ｂ）細胞毒性を有する医薬を得 、そして（Ｃ）工程（＾）からの治療用組成物および工程（Ｂ）からの医薬を同 時に哺乳動物の細胞に投与して哺乳動物の細胞を、細胞毒性を有する医薬から予 防的に保護する工程からなる、哺乳動物の細胞を細胞毒性を有する医薬から予防 的に保護する方法に関するものである。
他の実施態様においては、本発明は、 （＾）（１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれ らの混合物からなる群から選択されたピルベートおよび （ｂ）抗酸化剤、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混 合物からなる群から選択されたピルベートおよび （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテート、 （３）（ａ）抗酸化剤、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる 群から選択されたラクテートおよび （ｂ）抗酸化剤 からなる群から選択された即時放出形態の治療用組成物を得、 （Ｂ）遅延放出形態の細胞毒性を有する医薬を得、そして （Ｃ）工程（＾）の治療用組成物および工程（Ｂ）の医薬を同時に哺乳動物の細 胞に投与して、癌性の哺乳動物細胞の存在下において非癌性の哺乳動物細胞を細 胞毒性を有する抗癌医薬から選択的に保護する工程からなる（治療用組成物は、 実質的に即時に放出されそして抗癌医薬は、癌性細胞が実質的に治療用組成物を 代謝しそして非癌性の細胞が実質的に治療用組成物を代謝しないように十分な時 間後に放出される）、癌性の哺乳動物細胞の存在下において、非癌性の哺乳動物 細胞を、細胞毒性を有する抗癌医薬から予防的に保護する方法に関するものであ る。
本発明の治療用組成物は、また、細胞毒性の化学療法医薬の投与前、例えば化学 療法医薬を投与する１５分前に細胞に投与して、癌性細胞の存在下において、非 癌性の細胞を細胞毒性の化学療法医薬から選択的に保護することもできる。癌性 細胞は急速な代謝を有しているために、癌性細胞は、保護性の治療用組成物を急 速に消費しそしてその後化学療法医薬を投与するときに、治療用組成物により保 護されない。
具体的な実施態様においては、本発明は、（＾）（１）（ａ）ピルビン酸、ピル ビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択された ピルベートおよび （ｂ）抗酸化剤、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混 合物からなる群から選択されたピルベートおよび （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテート、 （３）（ａ）抗酸化剤、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる 群から選択されたラクテートおよび （ｂ）抗酸化剤 からなる群から選択された哺乳動物の細胞を保護しそして該細胞に対する損傷を 減少する治療用組成物を哺乳動物の細胞に投与し、 （Ｂ）癌性細胞が実質的に治療用組成物を代謝しそして非癌性細胞が実質的に治 療用組成物を代謝しないような十分な時間待ち、そしてそれから （Ｃ）細胞毒性を有する抗癌医薬を哺乳動物細胞に投与して、治療用組成物によ り保護されていない癌性細胞および治療用組成物により保護されている非癌性細 胞を処理し、それによって抗癌医薬の治療効果を増大する工程からなる、癌性の 哺乳動物細胞の存在下において非癌性の哺乳動物細胞を細胞毒性を有する抗癌医 薬から予防的に選択的に保護する方法に関するものである。
適当な時間は、癌性細胞が、実質的に治療用組成物を代謝しそして非癌性細胞が 実質的に治療用組成物を代謝しない時間である。時間は、非癌性細胞が実質的に 治療用組成物を実質的に代謝しそして保護されない程長い時間であってはならな い。正確な時間は、使用される治療用組成物の型および量、使用される細胞毒性 を有する医薬および処理される癌性細胞および非癌性細胞の型のような因子によ りきまってくる。すなわち、時間は、所望の結果を得るために変化することがで きそしてこのような変化は、合理的な実験を必要とすることなしに当業者の能力 の範囲内にある。
他の実施態様においては、発明は、 （＾）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物か らなる群から選択されたピルベートをからなる治療用組成物を得、 （Ｂ）細胞毒性を有する医薬を得、そして（Ｃ）工程（Ａ）からの治療用組成物 および工程（Ｂ）からの医薬を同時に哺乳動物の細胞に投与して、哺乳動物の細 胞を細胞毒性を有する医薬から予防的に保護する工程からなる哺乳動物の細胞を 細胞毒性を有する医薬から予防的に保護する方法に関するものである。
他の実施態様においては、本発明は、 （Ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物か らなる群から選択されたピルベートからなる即時放出形態の治療用組成物を得、 （Ｂ）遅延放出形態の細胞毒性を有する抗癌医薬を得、（Ｃ）工程（Ａ）からの 治療用組成物および工ｆｆｌ　（Ｂ）からの医薬を同時に哺乳動物の細胞に投与 して、癌性の哺乳動物細胞の存在下において非癌性の哺乳動物細胞を細胞毒性を 有する抗癌医薬から選択的に保護する工程からなる（治療用組成物は、実質的に 即時に放出されそして、抗癌医薬は、癌性細胞が実質的に治療用組成物を代謝し そして非癌性の細胞が実質的に治療用組成物を代謝しないように十分な時間後に 放出される）、癌性哺乳動物の細胞の存在下において、非癌性の哺乳動物細胞を を細胞毒性を有する抗癌医薬から予防的に保護する方法に関するものである。
他の実施態様においては、本発明は、 （Ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物か らなる群から選択されたピルベートからなる治療用組成物を哺乳動物の細胞に投 与し、そして （Ｂ）癌性細胞が実質的に治療用組成物を代謝しそして非癌性の細胞が実質的に 治療用組成物を代謝しないような十分な時間待ち、そして （Ｃ）細胞毒性の抗癌医薬を哺乳動物の細胞に投与して、治療用組成物により保 護されていない癌性の細胞および治療用組成物により保護されている非癌性細胞 を処理し、それによって抗癌医薬の治療効果を増大する工程からなる癌性の哺乳 動物細胞の存在下で非癌性の哺乳動物細胞を細胞毒性を有する抗癌医薬から選択 的に保護する方法に関するものである。
他の実施態様においては、本発明は、創傷の治癒速度を増大する方法に関するも のである。この実施態様においては、治療用組成物のすべての成分が、創傷を治 癒するのに必要ではない。例えば、創傷が酸化的損傷をうけない場合は、治療用 組成物は、抗酸化剤を必要としない。
他の創傷に対しては、治療用組成物中の成分は、処理される創傷の型により変化 することができる。具体的な実施態様においては、本発明は、 （＾）（ａ）　ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの 混合物からなる群から選択されたピルベート （ｂ）　乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群か ら選択されたラクテート、（ｃ）　抗酸化剤、 （ｄ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細 胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である）、 （ｅ）　ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物 からなる群から選択されたピルベートおよび乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩 およびこれらの混合物からなる群から選択されたラクテートの組み合わせ、 （ｆ）　ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物 からなる群から選択されたピルベートおよび抗酸化剤の組み合わせ、（ｇ）　ピ ルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群 から選択されたピルベートおよび飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、 損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である）の組み合わせ、 （ｈ）　乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群か ら選択されたラクテートおよび抗酸化剤の組み合わせ、 （Ｄ　乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテートおよび飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷 された哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である）の組み合わせ、 （ｊ）抗酸化剤および飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された 哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である）の組み合わせからなる群か ら選択された創傷治癒成分を与え、（Ｂ）工程Ａからのこの創傷治癒成分を創傷 と接触させて、創傷の治癒速度を増大する ことからなる哺乳動物の創傷の治癒速度を増大する方法に関するものである。
好ましい実施態様においては、創傷治癒成分は、（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸 の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピルベ ート、 （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテート、（ｃ）抗酸化剤および （ｄ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細胞 の蘇生に対して必要な脂肪酸である） からなる群から選択することができる。
他の好ましい実施態様においては、創傷治癒成分は、（ｅ）ピルビン酸、ピルビ ン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピ ルベートおよび乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からな る群から選択されたラクテートの組み合わせ、 （ｆ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物か らなる群から選択されたピルベートおよび抗酸化剤の組み合わせ、 （ｇ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物か らなる群から選択されたピルベートおよび飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂 肪酸は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である）の組み 合わせ、 （ｈ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテートおよび抗酸化剤の組み合わせ、 （ｉ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテートおよび飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷 された哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である）の組み合わせ （ｊ）抗酸化剤および飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された 哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である） からなる群から選択することができる。
他の好ましい実施態様においては、創傷治癒成分は、（ｇ）ピルビン酸、ピルビ ン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピ ルベートおよび飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動 物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である）の組み合わせ、および （ｉ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテートおよび飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷 された哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である）からなる群から選択 することができる。
本発明の組成物を使用して治癒することのできる創傷の型は、表皮創傷、慢性潰 瘍、胃潰瘍、火傷およびドナーサイト（ｄｏｎｏｒ　５ｉｔｅ）創傷の原因とな る損傷によって起こる創傷である。このような創傷は、眼の創傷、例えば角膜潰 瘍、ラジアルケラトトミー（ｒａｄｉａｌｋｅｒａｔｏｔｏｓｙ）、角膜移植、 エビケラトファキア（ｅｐｉｋｅｒａｔｏｐｈａｋｉａ）および眼における外科 手術的に誘発される創傷から生ずる創傷および皮膚創傷、例えば火傷創傷、皮膚 移植により起るドナーサイト創傷および潰瘍（皮膚の潰瘍、褥癒性潰瘍、静脈う っ血性潰瘍および糖尿病性潰瘍）を包含する。
さらに乾癖、日焼および皮膚発疹のような皮膚病学的創傷もまた本発明の組成物 により処理することができる。
組成物は、創傷の型によって局部的にまたは内部的に創傷の部位に適用すること ができる。
創傷治癒の速度を増大する方法は、創傷治癒組成物を創傷と接触させて創傷の治 癒速度を増大することからなる。好ましくは、方法は、本発明の組成物を直接創 傷部位に局所的に投与することからなる。組成物は、創傷部位における細胞生長 の速度を増大するのに十分な時間創傷と接触させる。
他の実施態様においては、本発明は、 （＾）（１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれ らの混合物からなる群から選択されたピルベート、 （ｂ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細胞 の蘇生に対して必要な脂肪酸である）、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混 合物からなる群から選択されたピルベート、 （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から 選択されたラクテートおよび （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細胞 の蘇生に対して必要な脂肪酸である）、 （３）（ａ）抗酸化剤および （ｂ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細胞 の蘇生に対して必要な脂肪酸である）、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からなる 群から選択されたラクテート、 （ｂ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細胞 の蘇生に対して必要な脂肪酸である） からなる群から選択された治療用組成物を与え、（Ｂ）培養培地中に哺乳動物の 細胞を与え、そして（Ｃ）工程（Ａ）からの治療用組成物を工程（Ｂ）からの培 養培地中の哺乳動物の細胞と接触させる工程からなる哺乳動物の細胞を培養培地 中で保護する方法に関するものである。
他の実施態様においては、本発明は、アスコルビン酸およびピルベートの治療的 に細胞保護的に有効な量からなる哺乳動物の細胞に対するアスコルビン酸の細胞 毒性作用を逆転する細胞保護組成物に関するものである。本発明は、また、アス コルビン酸およびピルベートの治療的に細胞保護的に有効な量を哺乳動物の細胞 に投与することからなる哺乳動物の細胞に対するアスコルビン酸の細胞毒性作用 を逆転する方法に関するものである。ピルベートの治療的に有効な量は、哺乳動 物の細胞に対するアスコルビン酸の細胞毒性作用を逆転するピルベートの量であ る。一般に、アスコルビン酸およびピルベートは、それぞれ約１：ｌＯ〜１０： Ｌ好ましくは約１：５〜５．１そしてより好ましくは約１２〜２．１の重量比で 細胞保護組成物中で存在する。
製造したら、本発明の治療用組成物は、将来の使用のために貯蔵するかまたは、 有効な量において医薬的に許容し得る担体中で処方して広範囲な種々な医薬組成 物を製造することができる。医薬的に許容し得る担体の例は、医薬器具、局所ベ ヒクル（非経口的および経口的のもの）および摂取可能なベヒクルである。
医薬器具の例は、縫合せ糸、ステープル、ガーゼ、包帯、火傷包帯、人工皮膚、 リポソームまたはミセル処方、マイクロカプセル、ガーゼ包帯を浸漬するための 水性ベヒクルなどおよびこれらの組み合わせである。非経口用の局所組成物は、 皮膚または体腔に適用することを企図したものでありそして口により摂取するこ とを企図したものでない、非経口局所ベヒクル、例えばクリーム、ゲル処方、フ オーム、軟膏およびスプレー、こう薬およびフィルムを使用する。経口局所組成 物は口により使用することを企図したものであってそして摂取することを企図し たものではない、経口用のベヒクル、例えばうがい剤、リンス液、経口スプレー 、懸濁液および歯科用ゲルを使用する。
摂取可能な組成物は、摂取可能なまたは部分的に摂取可能なベヒクル、例えば硬 質および軟質の菓子類を包含する菓子増量剤、例えばロゼンジ、錠剤、タフィ− 、ヌガー、懸濁液、かみケーキおよびチューインガムを使用する。
本発明の一形態においては、治療用組成物を、例えば縫合せ糸、ステーブル、ガ ーゼ、包帯、火傷包帯、人工皮膚、リポソームまたはミセル処方、マイクロカプ セル、ガーゼ包帯を浸漬するための水性ベヒクルなどおよびこれらの組み合わせ の形態の医薬器具中に混入する。場合によっては、緩衝剤、防腐剤、緊張調節剤 、抗酸化剤、粘度を調節するかまたは増量剤として使用するための重合体および 賦形剤などのような種々な慣用の成分を、有効な量で、医薬組成物に含有させる ことができる。このような慣用の成分の具体的な例は、酢酸塩および硼酸塩緩衝 剤；チメロソル、ソルビン酸、メチルおよびプロピルパラベンおよびクロロブタ ノール防腐剤：緊張性を調節する塩化ナトリウムおよび糖；およびマンニトール 、ラクトースおよびシュクロースのような賦形剤を包含する。医薬技術に精通せ し者に知られている他の在来の製薬添加剤もまた医薬組成物に使用することがで きる。
本発明によれば、本発明の治療用組成物の治療的に有効な量を、医薬器具に使用 することができる。これらの量は、合理的な実験なしに、当業者により容易に決 定することができる。使用される治療用組成物の正確な量は、治療用組成物の型 および濃度および使用される医薬器具の型のような因子によってきまってくる。
すなわち、治療用組成物の量は、最終製品に望まれる結果を得るために変化する ことができそしてこのような変化は、合理的な実験の必要なしに当業者の能力に よって容易になし得ることである。好ましい実施態様においては、医薬組成物は 、医薬組成物の約０．１〜５重量％の量の治療用組成物を含有する。より好まし い実施態様においては、医薬組成物は、医薬組成物の約０．１〜３重量％の量の 治療用組成物を含有する。もっとも好ましい実施態様においては、医薬組成物は 、医薬組成物の約０．１〜１重量％の量の治療用組成物を含有する。
本発明は、また医薬組成物を製造する方法に関するものである。一般に、医薬組 成物は、治療用組成物の治療的に有効な量を、医薬器具および最終の所望の医薬 組成物の他の成分と接触させることによって製造される。治療用組成物は、溶剤 中に加えるかまたは医薬器具上に吸収させることができる。
当業者によりよく知られているように、所望の組成物の性質によって、普通能の 成分が混合される。最終の医薬組成物は、一般に製薬技術において知られている 方法を使用して容易に製造することができる。
本発明の他の形態においては、治療用組成物を、クリーム、ゲル、フオーム、軟 膏、スプレーなどの形態の非経口の局所ベヒクルに混合することができる。製薬 技術において知られている典型的な非毒性、非経口の局所ベヒクルを、本発明に おいて使用することができる。好ましい非経口の局所ベヒクルは、水および医薬 的に許容し得る水混合性有機溶剤例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコ ール、プロピレングリコール、グリセリンなどおよびこれらの溶剤の混合物であ る。水−アルコール混合物が、特に好ましくそして一般に、それぞれ約１＝１〜 ２０：１、好ましくは約３：１〜２０：１そしてもっとも好ましくは約３＝１〜 １０：１の重量比で使用される。
非経口の局所用治療用組成物は、また、このような製品に使用されている普通の 添加剤を含有することができる。この普通の添加剤は、治療用組成物の治療性を 妨げない湿潤薬、緩和薬、滑沢剤、安定剤、染料および香料を包含する。
非経口の局所治療用組成物に有用な適当な湿潤薬は、グリセリン、プロピレング リコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン、フラクトースなどおよびこれ らの混合物を包含する。使用する場合、湿潤薬は、局所治療用組成物の約１０〜 ２０重量％の量で存在する。
非経口の局所治療用組成物に有用な着色剤（色素、着色剤）は、所望の色を与え るのに有効な量で使用される。
これらの着色剤は、顔料を包含しそしてこの顔料は、非経口の局所治療用組成物 の約６重量％までの量で混合される。好ましい顔料である二酸化チタンは、非経 口の局所治療用組成物の約２重量％そして好ましくは約１重量％より少ない量で 混合することができる。着色剤は、また食品、薬剤および化粧品に適した天然の 食品の色素および染料を含有することができる。これらの着色剤は、Ｆ、　Ｄ、 　＆　Ｃ染料およびレーキ顔料として知られている。
上述した使用に適した物質は、好ましくは水溶性である。
例は、例えば、５．５−イソジゴチンジスルホン酸のジナトリウム塩であるＦ、 　Ｄ、　＆　Ｃ，ブルーＮｏ、　２として知られているインジゴイド染料を包含 する。同様に、Ｆ、　Ｄ、　＆Ｃ，グリーンＮｏ、　１として知られている染料 はトリフェニルメタン染料からなりそして４−［４−（Ｎ−エチル−ｐ−スルホ ニウムベンジルアミノ）ジフェニルメチレンＪ−［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ− スルホニウムベンジル）−デルター２．５−シクロへキサジエンイミン〕のモノ ナトリウム塩である。すべてのＦ、Ｄ、　＆　Ｃ，着色剤およびそれらの相当す る化学構造の十分な説明は、Ｋｉｒｋ−ＯｔｈｓｅｒＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ 　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、　３ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ 。
ｉｎ　Ｖｏｌｕｍｅ　５　ｐａｇｅｓ　８５７〜８８４に見出される。このテキ ストを膠照として本明細書に引用する。
本発明によれば、本発明の治療用組成物の治療的に有効な量を、非経口の局所用 ベヒクルと混合して局所治療用組成物を形成することができる。これらの量は、 合理的な実験なしに当業者によって容易に決定される。好ましい実施態様におい ては、非経口の局所治療用組成物は、約０．１〜１０重量％の量の治療用組成物 および組成物の全量を弁杆［コの局所治療用組成物の２００重量％にするのに十 分な量の非経口の局所用ベヒクルからなる。より好ましい実施態様においては、 非軽口の局所治療用組成物は、約０．１〜５重量％の量の治療用組成物を含有し そして、もっとも好ましい実施態様においては、非経口の局所治療用組成物は、 約０．１〜２重量％の量の治療用組成物および組成物の全量を非経口の局所治療 用組成物の１００重量％にするのに十分な量の非経口の局所用ベヒクルからなる 。
本発明は、また、非経口の局所治療用組成物を製造する方法に関するものである 。このような方法においては、非経口の局所治療用組成物は、本発明の治療用組 成物の治療的に有効な量および非経口の局所ベヒクルを混合することによって製 造される。最終の組成物は、一般に製薬技術に精通せし者に知られている標準方 法および装置を使用して容易に製造される。本発明による有用な装置は、製薬技 術において公知の混合装置からなりそしてそれ故に、具体的な装置の選定は、当 業者に明らかである。
本発明の他の形態においては、治療用組成物は、うがい剤、リンス液、経口スプ レー、懸濁液、歯科用ゲルなどの形態の経口の局所ベヒクルに混合することがで きる。
製薬技術において知られている典型的な非毒性の経口ベヒクルを使用することが できる。好ましい経口ベヒクルは、水、エタノールおよび水−エタノール混合物 である。
水−エタノール混合物は、一般にそれぞれ約１：１〜２゜：１、好ましくは約３ ：１〜２０：１そしてもっとも好ましくは約３：１〜１０：１の重量比で使用さ れる。経口ベヒクルのｐＨｆｌｉは、一般に、約４〜７そして好ましくは約５〜 ６．５である。約４以下のｐ）Ｉ値を有する軽口の局所ベヒクルは、一般に口腔 に対して刺激性でありそして約７より大なるｐ＋（値を有する経口ベヒクルは一 般に不快な口感触を与える。
経口局所治療用組成物はさらにこれら製剤に通常用いられる慣用の添加物も含有 することができる。慣用の添加物としては例えばフッ素付与化合物、甘味剤、フ レーバリング剤、着色剤、湿潤剤、緩衝剤および乳剤があるが、但し該添加物は 治療用組成物の治療性質を妨害するものではない。
非経口局所治療用組成物において有用であると前述した着色剤および湿潤剤並び にこれら添加物の使用すべき量は軽口局所治療用組成物においても使用されうる 。
フッ素付与化合物は十分にまたは僅かに水溶性であることがあり、それらはフッ 素イオンまたはフッ素含有イオンを水中に放出することができる点および組成物 中の池の成分と反応しない点に特徴を有する。代表的なフッ素付与化合物は無機 フッ素化物塩例えば水溶性のアルキル金属塩、アルカリ土類金属塩および重金属 塩であり、例としてはフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム 、フッ化第１銅、フッ化亜鉛、フッ化第２スズ、フン化第１スズ、フッ化バリウ ム、フルオロ珪酸ナトリウム、フルオロ珪酸アンモニウム、フルオロジルコン酸 ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸アルミニウム およびジフルオロリン酸アルミニウム並びにフッ素化されたナトリウムカルシウ ムピロホスフェートを挙げることができる。アルカリ金属フッ化物、フッ化スズ およびモノフルオロリン酸塩例えばフッ化ナトリウム、フッ化第１スズ、モノフ ルオロリン酸ナトリウムおよびそれらの混合物が好ましい。
本発明の経口局所治療用組成物中に存在するフッ素付与化合物の量は用いるフッ 素付与化合物のタイプ、該フッ素化合物の溶解性および最終の経口治療用組成物 の性質に左右される。フッ素付与化合物の使用量は非毒性量でなければならない 。一般的には、使用の際のフッ素付与化合物は経口局所治療用組成物の重量基準 で約１％まで、好ましくは約０．０１％〜約０．１％、最も好適には約０、００ １％〜約０．０５％の量で存在する。
甘味剤（甘味料）を使用する場合それらの甘味剤は本技術分野でよ（知られてお り、例えば天然および人工の両せ味料を用いることができる。使用する甘味剤は 広範囲の物質、例えば水溶性甘味剤、水溶性人工甘味剤、天然産の水溶性甘味剤 から誘導される水溶性甘味剤、ジペプチドをベースとする甘味剤およびタンパク 質をベースとする甘味剤並びにそれらの混合物から選択されつる。
特定の甘味剤に限定される訳ではないが、代表的な種類および例は下記のとおり である。
（ａ）　水溶性甘味剤例えば単糖類、二輪類および多糖類例えばキシロース、リ ボース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、フルクト ース（レブロース）、スクロース（砂糖）、マルトース、転化糖（スクロースか ら誘導されるフルクトースとグルコースとの混合物）、部分的に加水分解された デンプン、コーンシロップ固形物、ジヒドロカルコン類モネリン、ステビオシト 類およびグリシルリジンおよびそれらの混合物； （ｂ）　水溶性人工甘味料例えば可溶性サッカリン塩すなわちナトリウムまたは カルシウムのサッカリン塩、シクラメート塩、３．４−ジヒドロ−６−メチル− １，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのナトリウム塩、 アンモニウム塩またはカルシウム塩、３．４−ジヒドロ−６−メチル−１，２， ３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのカリウム塩（＾ｃｅｓｕ ｌｆａｓｅ−Ｋ）　、サッカリンの遊離酸形態等； （Ｃ）　ジペプチドをベースとする甘味料例えばアスパラギン酸誘導の甘味料例 えばＬ−アスパルチル−し−フェニルアラニンメチルエステル（Ａｓｐａｒｔａ ■ｅ）および米国特許第３．４９２．１３１号に記載の物質、Ｌ−α−アスパル チル−Ｎ−（２，２，４，４−テトラメチル−３−チェタニル）−Ｄ−アラミン アミド水和物（＾ｌｉｔａｍｅ）　、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリセリ ンのメチルエステルおよびＬ−アスパルチル−Ｌ−２，５−ジヒドロフェニルグ リシンのメチルエステル、Ｌ−アスパルチル−２，５−ジヒドロ−し−フェニル アラニン：Ｌ−アスパルチル−し−（１−シクロヘキセン）−アラニン等：（ｄ ）　天然産の水溶性甘味料から誘導される水溶性甘味料例えば通常の砂糖（スク ロース）の塩素化誘導体例えばクロロデオキシ糖誘導体、例えばクロロデオキシ スクロースもしくはクロロデオキシガラクトスクロースの誘導体−例えばスクラ ロース（Ｓｕｃｒａｌｏｓｅ）の製品名で知られている。クロロデオキシスクロ ースおよびクロロデオキシガラクトスクロース誘導体の例としては１−クロロ− １′−デオキシスクロース：４−クロロ−４−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラ ノシルーα−Ｄ−フルクトフラノシドまたは４−クロロ−４−デオキシガラクト スクロース：４−クロロ−４−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシルー１−ク ロロ−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトフラノシド、または４．１′−ジクロロ −４，１′−ジデオキシガラクトスクロース；　１’、６’−ジクロロ−１’、 ６’−ジデオキシスクロース；４−クロロ−４−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピ ラノシルー１．６−ジクロロ−１，６−シデオキシーβ−Ｄ−フルクトフラノシ ド、または４．１’、６’−トリクロロ−４，１’、６’　−トリデオキシガラ クトスクロース：４，６−ジクロロ−４，６−シデオキシーα−Ｄ−ガラクトピ ラノシル−６−クロロ−６−デオキシ−β−Ｄ−フルクトフラノシド、または４ ，６．６’−）リクロロー４．６．６’−）リゾオキシガラクトスクロース；６ ，１’、６’−トリクロロ−６、ｌ’、６’　−トリデオキシスクロース；４． ６−ジクロロ−４，６−シデオキシーα−Ｄ−ガラクトピラノシル−１，６−ジ クロロ−１，６−シデオキシーβ−Ｄ−フルクトフラノシド、または４，６．］ ］’、６’−テトラクロロー４６．１’、６’−テトラデオキシガラクトースク ロース；および４，６．１’、６’−テトラクロロ−４，６，１’　、　６’− テトラデオキシ−スクロースを挙げることができるが、これらに限定されるもの ではない。
（ｅ）　タンパク質をベースとする甘味料例えばタウマオコスダニエリ（ｔｈａ ｕ＋＊ａｏｃｃｏｕｓ　ｄａｍｉｅｌｌｉ）（Ｔｈａｕｍａｔｉｎ　Ｉおよび■ ）。
一般に、有効量の甘味剤を用いると特に経口局所治療用組成物に所望されるレベ ルの甘味が得られ、この量は選択する甘味料および所望する最終の経口治療剤に よって変わる。通常存在する甘味料の量は用いる甘味料によるが、経口治療用組 成物の重量基準で約０．００２５％〜約９０％である。各タイプの甘味料に対す る正確な量の範囲は本技術分野でよく知られており、本発明の主題ではない。
使用できるフレーバリング剤（フレーバー、フレポラント）としては当該技術者 に知られているフレーバー例えば天然および人工のフレーバーがある。適当なフ レーバリング剤の例としてはミント例えばペパーミント、カンキツ属のフレーバ ー例えばオレンジおよびレモン、人工バニラ、シナモン、種々のフルーラフレー バー等があり、それらは個別および混合状態その他で用いられる。
経口局所治療用組成物中に用いるフレーバリング剤の量は通常、例えば最終の経 口治療用組成物のタイプ、用いる個々のフレーバーおよび所望されるフレーバー の強度のようなファクターに左右される嗜好の問題である。
すなわち、フレーバリング剤の量は、最終製品に所望する結果が得られるように 変更することができ、このような変更は特に実験を必要とせずに当業者にとって は自明である。使用の際のフレーバリング剤は一般的には、経口局所治療用組成 物の重量基準で例えば約０．０５％〜約６％の量で使用される。
経口局所治療用組成物において有用である適当な緩衝溶液としては例えばクエン 酸−クエン酸ナトリウム溶液、リン酸−リン酸ナトリウム溶液および酢酸−酢酸 ナトリウム溶液であり、それらは経口局所治療用組成物の重量基準で約１９６以 下好ましくは約０．０５％〜約０．５％の量で用いられる。
本発明によれば本発明の治療用組成物の治療上有効な量を経口局所ビヒクルと混 合すると局所治療用組成物を得ることができる。これらの量は特に実験を必要と せずに当業者によって容易に決定される。好ましい態様において経口局所治療用 組成物は、経口局所治療用組成物の重量基準で約０．１％〜約１０％の治療用組 成物および全組成物量を１００％にするのに十分な量の経口局所ビヒクルを含有 する。経口局所治療用組成物は経口局所治療用組成物の重量基準で、より好まし い態様では約０１％〜約５％、および最も好ましい嘘様では約０．１％〜約２％ の量の治療用組成物並びに全組成物量を１００％にするのに十分な量の経口局所 ビヒクルを含有する。
本発明は経口局所治療用組成物の調製方法にも関する。
該方法において経口局所治療用組成物は治療上有効な量の本発明の治療用組成物 および経口局所ビヒクルを混合することによ、て調製される。最終組成物は製薬 業界で一般的に知られている標準的な方法および装置を用いて容易に調製される 。本発明で有用な装置は製薬業界でよ（知られている混合装置からなり、従って 具体的な装置の選択は当業者には自明である。
好ましい態様において経口局所治療用組成物は、最初に着色剤、甘味剤および類 似添加物を水中に溶解することによって調製される。次に治療用組成物をこの水 溶液と混合する。次いで最終の溶液容量に達するまでこの溶液に十分な水または エタノール、または水とエタノールとの混合物を加える。より好ましい態様では 治療用組成物は最終成分として溶液に加えられる。最終の経口局所治療用組成物 は製薬業界で一般に知られている方法を用いて容易に調製される。
経口治療用組成物はまたデンタルゲル（ｄｅｎｔａｌ　ｇｅｔ）の形態であって もよい。ここで用いる“ゲル”の用語は相当な量の水を含有する固形または半固 形のコロイドを意味する。ゲル中のコロイド粒子は一緒になって密着した網状で 結合しており、その網がその中に含まれた水を固定している。
本発明のデンタルゲル組成物は経口局所用組成物に関して前述した慣用の添加物 例えばうがい薬、すすぎ水、経ロスブレーおよび懸濁液を含有し、さらに別の添 加物例えば光沢剤、脱感作剤等も含有することができるが、これらの追加添加物 は治療用組成物の治療性質を妨害するものではない。
デンタルゲル組成物において、経口ビヒクルは一般的に、デンタルゲル組成物の 重量基準で代表的には約ｌθ％〜約９０％の量で水を含有する。ポリエチレング リコール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの混合物もまた、デ ンタルゲル組成物の重量基準で約１８％〜約３０％の量で湿潤剤または結合剤と してビヒクル中に存在することができる。特に好ましい経口ビヒクルは水とポリ エチレングリコールとの混合物または水とグリセリンおよびポリプロピレングリ コールとの混合物からなる。
本発明のデンタルゲルはゲル化剤（濃化剤）例えば天然または合成のゴムまたは ゼラチンを包含する。例えばヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、 グリセリン、カルボキシポリメチレンおよびゼラチン等のようなゲル化剤および これらの混合物を使用することができる。好ましいゲル化剤はヒドロキシエチル セルロースである。ゲル化剤はデンタルゲル組成物の重量基準で約０．５％〜約 ５％好適には約０．５％〜約２％の量で使用されうる。
本発明のデンタルゲル組成物はまた光沢剤も包含することができる。透明ゲルで はコロイド状シリカおよび／またはアルカリ金属アルミノシリケート錯体からな る光沢剤が好ましい。なぜならばこれらの物質はデンタルゲル中に普通に使用さ れるゲル化系の屈折率に近い屈折率を有しているからである。非透明ゲルでは炭 酸カルシウムまたはカルシウム２水和物の光沢剤を用いることができる。これら の光沢剤はデンタルゲル組成物の重量基準で約７５％まで好適には約５０％まで の量で使用されうる。
デンタルゲルはまた脱感作剤例えばクエン酸とクエン酸ナトリウムとの組合せを も含有することができる。クエン酸はデンタルゲル組成物の重量基準で約０．１ ％〜約３％好適には約０．２％〜約１％の量で使用されそしてクエン酸ナトリウ ムは約０．３％〜約９％好ましくは約０．６％〜約３％の量で使用されうる。
本発明によって、治療上有効な量の本発明の治療用組成物はデンタルゲル組成物 中に混合されうる。これらの量は特に実験を必要とせずに当業者によって容易に 決定される。好ましい態様ではデンタルゲル組成物はデンタルゲル組成物の重量 基準で約０．１％〜約１０％の量の治療用組成物および全組成物量を１００％に するに十分な量の経口局所ビヒクルを含有する。デンタルゲル組成物はデンタル ゲル組成物の重量基準で、より好ましい態様では約０．１％〜約５％、最も好ま しい態様では約０．１％〜約２％の量の治療用組成物および全組成物量を１００ ％にするのに十分な量の経口局所ビヒクルを含有する。
本発明は治療用デンタルゲル組成物の調製方法にも関する。該方法においてデン タルゲル組成物は治療上有効な量の本発明の治療用組成物および経口局所ビヒク ルを混合することによって調製される。最終組成物は歯科および医薬の業界で一 般的に知られている方法を用いて容易に調製される。本発明で有用な装置は製薬 業界でよく知られている混合装置からなり、従って具体的な装置の選択は当業者 には自明である。
好ましい態様において、治療用デンタルゲル組成物は最初に湿潤剤もしくは水ま たは双方の混合物中にゲル化剤を分散し、次にその分散液にフッ素付与化合物、 甘味料等のような水溶性添加物の水溶液を混合し次いで光沢剤を加え、最後にフ レーバリング剤および治療用組成物を混合することによって調製される。その後 最終のゲル混合物をチューブに入れるかまたはパッケージ包装する。
ゲル生成物中の液状物および固形物は配分してクリーム状またはゲル化状の物質 を生成させ、それは加圧容器または折りたたみ式チューブから押出すことができ る。最終の治療用組成物は製薬業界で一般に知られている方法を用いて容易に調 製される。
本発明のさらに別の形態において、治療用組成物は摂取可能なビヒクル中に混入 される。、摂取可能なビヒクルはトローチ剤、錠剤、タフィ−、ヌガー、懸濁液 、チューイキャンディー、チューインガム等の形態における菓子類でのバルキン グ剤であることができる。製薬的に許容しうる担体は広範囲の物質例えば希釈剤 、結合剤および接着剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、バルキング剤、フレーバリン グ剤、甘味剤およびその他種々の物質例えば特定の治療用菓子を調製するのに必 要とされうる緩衝剤および吸着剤から調製することができるが、これらのみに限 定されるものではない。
菓子状製剤の調製は歴史的によく知られており、ここ数年はとんど変化していな い。菓子用の種類は従来０ハード”菓子または“ソフト”菓子のいずれがとして 分類されてきた。本発明の治療用組成物は、慣用のハードおよびソフト菓子中に 本発明組成物を混合することによって菓子状組成物中に混入させつる。
ここで用いる、菓子状物質の用語は多種の材料例えば砂糖、コーンシロップおよ びシュガーレスバルキング剤の場合には糖アルコール例えばソルビトールおよび マンニトールおよびそれらの混合物から選択されるバルキング剤を含有する製品 を意味する。菓子状物質としては例えばトローチ剤、錠剤、タフィ−、ヌガー、 懸濁液、チューイキャンディー、チューインガム等の物質を挙げることができる 。バルキング剤は全組成物量を１００％にするに十分な量で存在する。一般に、 バルキング剤は摂取可能な治療用組成物の重量基準で約９９．９８％まで好適に は約９９．９％までの量で存在する。
トローチ剤は口中に入れて保持することを意図したフレーバー含有の医薬剤形で ある。トローチ剤は種々の形態例えば平板、円形、六角形および両凸形の形態で あることができる。トローチ剤ベースは一般には２種の形態すなわちハードボイ ルド（ｈａｒｄ　ｂｏｉｌｅｄ）キャンディ−トローチ剤および圧縮錠剤のトロ ーチ剤である。
ハードボイルドキャンディートローチ剤は慣用手法で加工および処方されうる。
一般にハードボイルドキャンディートローチ剤は無定形またはガラス状態に保持 された、砂糖とその他の炭水化物バルキング剤との混合物からなるベースを有す る。この識定形またはガラス状形態のものは一般的には約０．５％〜約１．５％ の水分を有する砂糖の固形シロップであると考えられる。このような物質は通常 、最終組成物の重量基準で約９２％までのコーンシロップ、約５５％までの砂糖 および約Ｏ０１％〜約５％の水を含有する。ンロップ成分は一般にはフルクトー スの多いコーンシロップから調製されるが、しかしその他の物質を包含すること もある。さらに別の成分例えばフレーバリング剤、甘味剤、酸味剤、着色剤等を 加えてもよい。
ポイルドキャンディートローチ剤はまた非発酵性の糖例えばソルビトール、マン ニトールおよび水添コーンシロップからも調製されうる。代表的な水添コーンシ ロップはｌ？ｏｑｕｅｔｔｅ社製の商業的に入手しうる製品であるりヵシン（Ｌ ｙｃａｓｉｎ）およびＬｏｎｚａ社製の商業的に入手しうる製品ハイスター（Ｈ ｙｓｔａｒ）である。キャンディ−トローチ剤は固形７０ツブ成分の重量基準で 約９５％までのソルビトール、約９．５：０．５〜約７．５＋２．５の比のソル ビトールとマンニトールとの混合物および約５５％までの水添コーンシロップを 含有することができる。
ボイルドキャンディートローチ剤はファイア加熱器Ｃｆ１ｒｅ　ｃｏｏｋｅｒ） 　、真空加熱器Ｃｖａｃｕｕｙａ　ｃｏｏｋｅｒ）および高速常圧加熱器とも称 されるスクレープド−サーフイス加熱器（ｓｃｒａｐｅｄ−ｓｕｒｆａｃｅ　ｃ ｏｏｋｅｒ）を包含するような慣用の方法によって普通に調製されうる。
ファイア加熱器はボイルドキャンディートローチ剤ベースを調製する伝統的方法 からなる。この方法では所望量の炭水化物バルキング剤を、ケトル中で核剤が溶 解するまで加熱することによって水中に溶解する。次にさらに別のバルキング剤 を加え、１４５℃〜１５６℃の最終温度に達するまで加熱を続ける。次にバッチ を冷却し、プラスチック様塊状にして添加物例えばフレーバー、着色料等を混入 させる。
高速常圧加熱器は熱交換体表面を用いており、それは該表面上にキャンディ−の 膜を広げ、キャンディ−は数分で１６５℃〜１７０℃に加熱される。次にキャン ディ−を迅速に１００℃〜１２０℃に冷却し、プラスチック様塊状にして添加物 例えばフレーバー、着色料等を混入させる。
真空加熱器では炭水化物バルキング剤は１２５℃〜１３２℃に煮沸され、真空が 適用され、追加の水は特別加熱なしで煮沸除去される。加熱完了時に塊状物は半 固形物であってプラスチック様のコンシスチンシーを有する。この時点で、フレ ーバー、着色料およびその他の添加物を普通の機械的混合装置によって塊状物中 に混合させる。
慣用法でボイルドキャンディートローチ剤を調製中にフレーバリング剤、着色剤 およびその他の添加物を均一に混合させるに必要な最適混合は、各材料を均一に 分配させるに必要とされる時間によって決定される。通常、４〜１０分の混合時 間が適切なことが見出された。
ボイルドキャンディートローチ剤が適度に調合されたら、それを加工可能な部分 にカットするかまたは所望の形状に成形することができる。所望される最終製品 の形態およびサイズによるが、種々の成形技法を使用することができる。ハード 菓子の組成および調製についての一般的な論述はＨ１＾、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、 Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｊｃａｌ　ＤｏｓａｇｅＦｏｒｖｓ　：　Ｔａｂｌｅｔｓ 、Ｖｏｌｕｍｅ　１　（１９８０）、菖ａｒｃｅＬ　Ｄｅｋｋｅｒ。
Ｉｎｃ、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ、Ｙ、　ｐａｇｅｓ　３３９−４６９に見 出すことができ、それは参照によりここに組込まれる。
本発明において有用である装置は菓子製造業界でよく知られている加熱および混 合装置がらなり、従って具体的装置の選択は当業者には自明である。
逆に、圧縮錠剤の菓子は微粒子状物質を含有し加圧下で構造物に成形される。こ れらの菓子は一般に、組成物の重量基準で約９５％までの砂糖並びに錠剤用の代 表的な賦形剤例えば結合剤および潤滑剤並びにフレーバリング剤、着色剤等を含 有する。
ハード菓子材料の外に、本発明のトローチ剤はソフト菓子材料例えばメガ−中に 含有されたものから調製されつる。ソフト菓子例えばヌガーの調製は慣用法例え ば２種の主要成分すなわち（１）高沸騰シロップ例えばコーンシロップ、水添デ ンプン加水分解物等；および（２）一般的には卵アルブミン、ゼラチン、植物性 タンパク質例えばダイズから誘導される化合物、シュガーレスミルクから誘導さ れる化合物例えばミルクタンパク質およびこれらの混合物から調製される比較的 軽い、テクスチュアーのフラッペの組合せからなる。フラッペは一般には比較的 軽く、そして例えば約０．５〜約０．１ｇ／ｃｃの密度であってよい。
前記の高沸騰シロップまたはソフト菓子の“ボブシロップ”（ｂｏｂ　５ｙｒｕ ｐ）は比較的粘稠性であり、フラッペ成分よりも高い密度を有しそしてしばしば 実質量の炭水化物バルキング剤例えば水添デンプン加水分解物を含有する。
通常には、最終ヌガー組成物は“ボブシロップ”を振とう下フラッペに加えてペ ースのヌガー混合物を形成させることによって調製される。さらの別の成分例え ばフレーバリング剤、別の炭化水素バルキング剤、着色剤、保存剤、医薬、それ らの混合物等をその後さらに撹拌下で加えることもできる。ヌガー菓子の組成お よび調製にライての一般的論述はＢ、　Ｗ、旧ｎ１ｆｉｅ、　Ｃｈｏｃｏｌａｔ ｅ、　Ｃｏｃｏａａｎｄ　Ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎｅｒｙ　：５ｃｉｅｎｃｅ　ａ ｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ、＾ＶＩ　Ｐｕｂｌｉｓｈ ｉｎｇ　Ｃｏ、、　Ｉｎｃ、、　Ｗｅｓｔｐｏｒｔ、　Ｃｏｎｎ。
（１９８０）、ｐａｇｅｓ　４２４−４２５中に見出すことができ、その開示は 参照によりここに組込まれる。
ソフト菓子の調製方法は知られた操作からなる。一般には、フラッペ成分を最初 に調製し次いでシロップ成分を撹拌下で少なくとも約６５℃好ましくは少なくと も約１００℃の温度において徐々に加える。各成分よりなる混合物を混合し続け て均一混合物にし、次いでそれを８０℃以下の温度に冷却し、その時点でフレー バリング剤を加えることができる。混合物をさらに一定期間混合してから、直ち に取り出して適当な菓子の形状に成形する。
摂取可能な治療用組成物はまた医薬懸濁液の形態であってもよい。本発明の医薬 懸濁液は医薬調合の技術で長い間確立されてきた慣用法によって調製されうる。
懸濁液は当該技術分野での懸濁液を処方するのに用いられる補助物質を含有する ことができる。本発明の懸濁液は下記の（ａ）〜（ｉ）を含有することができる 。
（ａ）　保存剤例えばブチル化ヒドロキシアニソール（Ｂｌ’ｌ＾）、ブチル化 ヒドロキシトルエン（ＢＩＴ）　、安息香酸、アスコルビン酸、メチルパラベン 、プロピルノ５ラベン、トコフェロール類等およびそれらの混合物。保存剤は一 般には、懸濁液の重量基準で約１％まで好適には約０．０５％〜約０．５％の量 で存在する。
（ｂ）　緩衝液例えばクエン酸−クエン酸ナトリウム、リン酸−リン酸ナトリウ ムおよび酢酸−酢酸ナトリウム。
これらは懸濁液の重量基準で約１％まで好適には約０．０５９６〜約０．５％の 量で用いられる。
（ｃ）　懸濁剤または濃厚化剤例えばセルロース様のメチルセルロース、カラゲ ーチン様のアルギニン酸およびその誘導体、キサンタンゴム、ゼラチン、アラビ アゴムおよび微結晶セルロース。これらは懸濁液の重量基準で約２０％まで好適 には約１％〜約１５％の量で用いられる。
（ｄ）　消泡剤例えばジメチルポリシロキサン。これは懸濁液の重量基準で約０ ，２％まで好適には約０．０１％〜１％〜約０の量で用いられる。
（ｅ）　天然および人工の両せ味料を含む当該技術分野でよく知られている甘味 料のような甘味剤。甘味剤例えば単糖類、二輪類および多糖類例えばキシロース 、リボース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、フル クトース（レブロース）、スクロース（砂糖）、マルトース、転化糖（スクロー スから誘導されるフルクトースとグルコースとの混合物）、部分的に加水分解さ れたデンプン、コーンシロ・ツブ固形物、ジヒドロカルコン類モネリン、ステビ オシト類およびグリシルリジンおよび糖アルコール例えばソルビトール、マンニ トール、マルチトール、水添デンプン加水分解物およびそれらの混合物は懸濁液 の重量基準で約６０％まで、好ましくは約２０％〜約５０％の量で用いるのがよ い。水溶性人工甘味料例えば可溶性サッカリン塩すなわちナトリウムまたはカル シウムのサッカリン塩、シクラメート塩、３．４−ジヒドロ−６−メチル−１， ２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのナトリウム塩、アン モニウム塩またはカルシウム塩、３．４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３− 才キサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのカリウム塩（＾ｃｅｓｕｌｆ ａｍｅ−Ｋ）　、サッカリンの遊離塩形態等は懸濁液の重量基準で約０．００１ ％〜約５％の量で用いるのがよい。
（「）当業者によく知られているフレーバーのようなフレーバリング剤例えば天 然および人工フレーバー並びにミント例えばペパーミント、メントール、カンキ ツ属のフレーバー例えばオレンジおよびレモン、人工バニラ、シナモン、種々の フルーラフレーバー等。これらは懸濁液の重量基準で約０．５％〜約５％の量で 、個別および混合状態の双方において用いられるのがよい。
（ｇ）　顔料のような着色剤。これは懸濁液の重量基準で約６％までの量で混入 されうる。好ましい顔料である二酸化チタンは懸濁液の重量基準で約２％まで、 好適には約１％以下の量で混入されつる。着色剤としてはまた天然の食用着色料 および食品、薬品および化粧品用に適当な染料を挙げることもできる。これらの 着色料はＦ、　Ｄ。
＆　Ｃ，染料およびレーキとして知られている。前記使用に許容しうる物質は水 溶性であるのが好ましい。このような染料は一般には、懸濁液の重量基準で約０ ．２５％まで好適には約０．０５％〜約０．２９６の量で存在する。
（ｈ）　脱色剤例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等。これはエー ジングによる色の変化を防止するために懸濁液中に混入されうる。一般に、脱色 剤は懸濁液の重量基準で約０．２５％まで好適には約０．０５％〜約０．２％の 量で使用されつる。
（ｉ）　溶解剤例えばアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ ール等。これはフレーバリング剤を溶解するのに使用されうる。一般に、溶解剤 は懸濁液の重量基準で約ｌＯ％まで好適には約２％〜約５％の量で使用されうる 。
本発明の医薬懸濁線は下記の（Ａ）〜（Ｅ）のようにして調製することができる 。
（Ａ）　濃化剤を水と混合し、約り０℃〜約９５℃好適には約り０℃〜約７０℃ で加熱して濃化剤が水溶性でない場合には分散液または濃化剤が水溶性である場 合には溶液を得； （Ｂ）　甘味剤を水と混合して溶液を得：（Ｃ）　治療用組成物を濃厚化剤−水 の混合物と混合して均一な濃厚化剤−治療用組成物を得：（Ｄ）　甘味剤溶液を 濃厚化剤−治療用組成物と合一し次いで均一になるまで混合しそして （Ｅ）　任意の補助物質例えば着色剤、フレーバリング剤、脱色剤、溶解剤、消 泡剤、緩衝剤および追加の水を工程（Ｄ）の混合物と混合して懸濁液を得る。
本発明の摂取可能な治療用組成物は咀しやく性の形態である場合もある。咀しや く性製剤において許容しつる安定性および品質並びに良好な味および口あたりを 得るには、若干の考慮が重要である。これらの考慮すべき問題としては例えば錠 剤当たりの活性物質の量、用いるフレーバリング剤、錠剤の圧縮の程度および組 成物の器官感覚受容性性質を挙げることができる。
咀しやく性の治療用キャンディ−はソフト菓子の製造に使用されているのと類似 の操作によって調製される。
代表的操作では、砂糖−コーンシロップの煮沸ブレンドを調製し、それにフラッ ペ混合物を加える。砂糖−コーンシロップの煮沸ブレンドは約９０：１０〜約１ ０　：　９０の重量部比でブレンドした砂糖およびコーンシロップから調製する ことができる。この砂糖−コーンシロップのブレンドを約１２０℃以上の温度に 加熱して水を除去し、溶融固塊を得る。フラッペは一般的には、ゼラチン、卵ア ルブミン、ミルクタンパク質例えばカゼインおよび植物性タンパク質例えばダイ ズタンパク質等から調製され、次いでそれをゼラチン溶液に加え、周囲温度で迅 速に混合すると空気を含んだスポンジ様塊状物が得られる。次にフラッペを溶融 キャンディ−塊状物に加え、約り５℃〜約１２０℃で均一になるまで混合する。
次に本発明の摂取可能な治療用組成物を前記の均一混合物に加え、温度が約６５ ℃〜９５℃に下がってがらさらに別の成分例えばフレーバリング剤および着色剤 を加えることができる。製剤はさらに冷却し、所望の寸法を有する各切片に成形 される。
菓子のトローチ剤および咀しゃく性錠剤の形態に関する一般的な論述は■、＾、 Ｌｉｅｂｅｒｖａｎ　ａｎｄ　Ｌ、Ｌａｃｈｍａｎ。
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ　 Ｖｏｌｕｍｅ　１゜１１ｅｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒ ｋ、Ｎ、Ｙ、ｐａｇｅｓ　２８９−４４６に見出することができ、その開示は参 照によりここに組込まれる。
本発明によれば治療上有効量の本発明の治療用組成物はハードおよびソフト菓子 製品中に混合されうる。
これらの量は特に実験を必要とせずに当業者によって容易に決定される。好まし い態様において、摂取可能な治療用組成物は、摂取可能な治療用組成物の重量基 準で約０．１％〜約１０％の治療用組成物および全組成物量を１００％にするの に十分な量の医薬的に許容できる担体である摂取可能なビヒクルを含有する。摂 取可能な治療用組成物は、摂取可能な治療用組成物の重量基準で、より好ましい 態様では約０．１％〜約５％、および最も好ましい態様では約０．１％〜約２％ の量並びに全組成物量を１００％にするのに十分な量の摂取可能なビヒクルを含 有する。
本発明は摂取可能な治療用組成物の調製方法にも関する。該方法において摂取可 能な治療用組成物は治療上有効な量の治療用組成物を医薬的に許容しうる担体と 混合することによって調製される。本発明で有用な装置は菓子業でよく知られて いる混合および加熱装置からなり、従って具体的な装置の選択は当業者に自明で ある。最終の摂取可能な治療用組成物は菓子業で一般的に知られている手法を用 いて容易に調製される。
治療用組成物はまたチューインガム中に混入させることもできる。本発明のこの 形態においてチューインガム組成物はガムベース、バルキング剤、本発明の治療 用組成物および種々の添加物を含有する。
用いるガムベースは種々のファクタ例えば所望されるベースのタイプ、所望され るガムのコンシスチンシーおよび最終のチューインガム製品を製造すべき組成物 中に使用されるその他の成分によって非常に変化する。ガムベースは本技術分野 で知られているいずれかの非水溶性ガムベースであることができる。その例とし てはチューインガムおよび風船ガムに用いられるガムベースがある。
ガムベースにおける適当なポリマーの具体例としては天然および合成双方のエラ ストマーおよびゴムがある。
例えばガムベースとして適当なポリマーには植物原物質例えばチクル、クラウン ガム、ニスペロ、ロサジンハ（ｒｏｓａｄｉｎｈａ）、ジェルトン（ｊｅｌｕｔ ｏｎｇ）、ベリｏ　（ｐｅｒｉｌｌｏ）、ニガーゲッタ（ｎｉｇｅｒ　ｇｕｔｔ ａ）　、ツヌ（ｔｕｎｕ）　、バラタ（ｂａｌａｔａ）　、ゲッターペルチャ（ ｇｕｔｔａ−ｐｅｒｃｈａ）　、レチーカブシ（Ｉｅｃｈｉ−ｃａｐｓｉ）　、 ソルバ（ｓｏｒｙａ）　、ゲッターカイ（ｇｕｔｔａ−ｋａｙ）　、それらの混 合物等があるが、これらに限定されるものではない。合成エラストマー例えばブ タジェン−スチレンコポリマー、ポリイソブチレン、イソブチレン−イソプレン コポリマー、ポリエチレン、それらの混合物等は特に有用である。
ガムベースは非毒性ビニルポリマー例えばポリビニルアセテートおよびその部分 氷解物、ポリビニルアルコールおよびそれらの混合物を含むことができる。使用 する場合にはそのビニルポリマーの分子量は約２．０００〜約９４．０００であ るのがよい。
用いるガムベースの量は種々のファクタ例えば使用するベースのタイプ、所望さ れるガムのコンシスチンシーおよび最終のチューインガム製品を製造すべき組成 物中に使用されるその他の成分によって非常に変わる。一般に、ガムベースは最 終のチューインガム組成物の重量基準で約５％〜約９４％好ましくは約１５％〜 約４５％、より好ましくは約１５％〜約３５％、最も好ましくは約２０％〜約３ ０％の量で存在する。
ガムベース組成物はエラストマーベース成分の軟化を促進する慣用のエラストマ ー溶剤を含有することができる。このようなエラストマー溶剤はテルピネン樹脂 例えばａ−ピネンまたはβ−ピネンのポリマー、ロジンまたは変性ロジンのメチ ルエステル、グリセロールエステルもしくはペンタエリスリトールエステルおよ びゴム状物例えば水添、三量化もしくは重合されたロジンまたはそれらの混合物 からなることができる。ここで用いるのに適当なエラストマー溶剤の例としては 部分的に水添されたウッドまたはゴムロジンのペンタエリスリトールエステル、 ウッドまたはゴムロジンのペンタエリスリトールエステル、ウッドロジンのグリ セロールエステル、部分的に三量化されたウッドまたはゴムロジンのグリセロー ルエステル、重合されたウッドまたはゴムロジンのグリセロールエステル、トー ル油ロジンのグリセロールエステル、ウッドまたはゴムロジンのグリセロールエ ステルおよび部分的に水添されたウッドまたはゴムロジン並びにウッドまたはロ ジンの部分的に水添されたメチルエステル、それらの混合物等を挙げることがで きる。エラストマー溶剤はガムベースの重量基準で約５％〜約７５％好適には約 ４５％〜約７０％の量で用いることができる。
種々の伝統的な成分はガムベース中に有効な量で含有させることができる。例え ば可塑剤または軟化剤例えばラノリン、バルミチン酸、オレイン酸、ステアリン 酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、グリセリルトリアセテー ト、グリセリルレシチン、グリセリルモノステアレート、プロピレングリコール モノステアレート、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、それらの混合物等 もまたガムベース中に混入して種々の望ましいテクスチャーおよびコンシスチン シーの性質を付与させることができる。ワックス例えば天然および合成のワック ス、水添植物性油、石油ワックス例えばポリウレタンワックス、ポリエチレンワ ックス、パラフィンワックス、微結晶性ワックス、脂肪性ワックス、ソルビタン モノステアレート、タロウ、プロピレングリコール、それらの混合物等もまたガ ムベース中に混入して種々の望ましいテクスチャーおよびコンシスチンシーの性 質を付与させることができる。これらの伝統的な追加物質は一般的にはガムベー スの重量基準で約３０％まで好適には約３％〜約２０９６の量で用いられる。
ガムベースは有効量の無機補助剤例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ア ルミナ、水酸化アルミニウム、珪酸アルミニウム、タルク、リン酸トリカルシウ ム、リン酸シカルシウム等並びにそれらの混合物を含有することができる。これ らの無機補助剤は充填剤およびテクスチャー剤として利用されうる。これらの充 填剤または補助剤は種々の量でガムベース中に使用されつる。使用の際の充填剤 の量はチューインガムベースの重量基準で約６０％までの量で存在するのが好ま しい。
チューインガムベースはさらに着色剤、消泡剤、保存剤等の慣用の添加物を含有 することができる。例えば、二酸化チタンおよび、Ｆ、Ｄ、＆　Ｃ，染料として 知られている食品、薬品および化粧品用に適しているその他の染料を用いること ができる。抗酸化剤例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＩＩＴ）　、ブチル 化ヒドロキシアニソール（ＢＨ＾）、プロピルガレートおよびそれらの混合物も また包含されうる。チューインガム業の当業者に知られているその他の慣用チュ ーインガム添加物もまたチューインガムベース中に使用されつる。
ガム組成物は甘味剤（甘味料）、可塑剤、軟化剤、乳化剤、ワックス、充填剤、 バルキング剤、無機補助剤、フレーバリング剤（フレーバー、フレーバリング） 、着色剤（着色料、発色剤）、抗酸化剤、酸味剤、濃化剤、それらの混合物等か らなる群から選択される慣用の添加物の有効量を包含することができる。これら 添加物のいくつかは１つ以上の目的を有する。例えば砂糖を含まないガム組成物 において、甘味料例えばソルビトールまたはその他の糖アルコールまたはそれら の混合物はバルキング剤としても作用することができる。同様に、砂糖含有ガム 組成物において、砂糖甘味料はまたバルキング剤としても作用することができる 。
ガムベースで使用するのに適当であるとして前述された可塑剤、軟化剤、無機補 助剤、着色剤、ワックスおよび抗酸化剤はまた、ガム組成物にも使用されうる。
用いることのできるその他の慣用添加物の例としては乳化剤例えばレシチンおよ びグリセリルモノステアレート、単独でまたは他の軟化剤と組合せて用いられる 濃化剤例えばメチルセルロース、アルギネート、カラゲーナン、キサンタンゴム 、ゲラチン、イナゴマメ（ｃａｒｏｂ）　、　トラガカント、イナゴマメ（ｌｏ ｃｕｓｔ　ｂｅａｎ）およびカルボキシメチルセルローズ、酸味剤例えばリンゴ 酸、アジピン酸、クエン酸、酒石酸、フマール酸およびそれらの混合物並びに充 填剤例えば無機補助剤の分野で前述したものを挙げることができる。使用する際 の充填剤はガム組成物の重量基準で約６０％までの量で使用されうる。
チューインガムに使用するのに適当なバルキング剤（担体、増量剤）としては単 糖類、三糖類、多糖類、糖アルコールおよびそれらの混合物からなる群より選択 される甘味剤；ポリデキストロース：マルトデキストリン：無機類例えば炭酸カ ルシウム、タルク、二酸化チタン、リン酸シカルシウム等がある。バルキング剤 は最終ガム組成物の重量基準で約９０％までの量、ガム組成物の重量基準で好ま しくは約４０％〜約７０％、より好ましくは約５０％〜約６５％、最も好ましく はチューインガム組成物重量基準で約５５％〜約６０％で用いるのがよい。
使用する甘味剤は広範囲の物質、例えば水溶性甘味剤、水溶性人工甘味剤、天然 産の水溶性甘味剤から誘導される水溶性甘味剤、ジペプチドをベースとする甘味 剤およびタンパク質をベースとする甘味剤並びにそれらの混合物から選択されつ る。特定の甘味剤に限定される訳ではないが、代表的な種類および例は下記のと おりである。
（ａ）　水溶性甘味剤例えば単糖類、三糖類および多糖類例えばキシロース、リ ブロース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、フルク トース（レブロース）、スクロース（砂糖）、マルトース、転化糖（スクロース から誘導されるフルクトースとグルコースとの混合物）、部分的に加水分解され たデンプン、コーンシロップ固形物、ジヒドロカルコン類モネリン、ステビオン ド類およびグリシルリジンおよび糖アルコール例えばソルビトール、マンニトー ル、マルチトール、水添デンプン氷解物およびそれらの混合物：（ｂ）　水溶性 人工甘味料例えば可溶性サッカリン塩すなわちナトリウムまたはカルシウムのサ ッカリン塩、ンクラメート塩、３．４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オ キサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのナトリウム塩、アンモニウム塩 またはカルシウム塩、３．４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチア ジン−４−オン−２，２−ジオキシドのカリウム塩（＾ｃｅｓｕｌｆａｓｅ４） 　、サッカリンの遊離酸形態等； （Ｃ）　ジペプチドをベースとする甘味料例えばＬ−アスパラギン酸誘導の甘味 料例えばＬ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（＾５ｐａｒ ｔａｍｅ）および米国特許第３．４９２．１３１号に記載の物質、Ｌ−α−アス パルチル−Ｎ−（２，２，４，４−テトラメチル−３−チェタニル）−Ｄ−アラ ニンアミド永和物（Ａｌｉｔａ■ｅ）、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリセ リンのメチルエステルおよびＬ−アスパルチル−Ｌ−２，５−ジヒドロフェニル グリシンのメチルエステル、Ｌ−アスパルチル−２，５−ジヒドロ−し−フェニ ルアラニン：Ｌ−アスパルチル−Ｌ〜（１−シクロヘキセン）−アラニン等：（ ｄ）　天然産の水溶性甘味料から誘導される水溶性甘味料例えば通常の砂糖（ス クロース）の塩素化誘導体例えばスクラロース（Ｓｕｃｒａｌｏｓｅ）の製品名 で知られているもの： （ｅ）　タンパク質をベースとする甘味料例えばタウマオコスダニエリ（ｔｈａ ｕｍａｏｃｃｏｕｓ　ｄａｎｉｅｌｌｉ）（Ｔｈａｕｍａｔｉｎ　Ｉおよび■） 。
一般に、有効量の甘味料を用いると所望されるレベルのかさおよび／または甘味 が得られ、この量は選択する甘味料によって変更される。甘味料のこの量は用い る甘味料によるが、ガム組成物の重量基準で通常的０．００２５％〜約９０％の 量において存在する。各タイプの甘味料に対する量の正確な範囲は本技術分野で よく知られており、本発明の主題ではない。所望されるレベルの甘味を得るのに 通常必要とされる甘味料の量は、フレーバーオイルから得られるフレーバーレベ ルとは無関係である。
好ましい砂糖ベースの甘味料は砂糖（スクロース）、コーンシロップおよびそれ らの混合物である。好ましいシュガーレス甘味料は糖アルコール、人工甘味料、 ジペプチドをベースとした甘味料およびそれらの混合物である。糖アルコールは シュガーレス組成物中に用いるのが好ましい。なぜならばそれらの甘味料はかさ 並びに所望されるレベルの甘味を付与するのに十分な量で使用されつるからであ る。好ましい糖アルコールはソルビトール、キシリトール、マルチトール、マン ニトールおよびそれらの混合物からなる群より選択される。ソルビトールまたは ソルビトールとマンニトールとの混合物を用いるのがより好ましい。ソルビトー ルのγ形態が好ましい。人工甘味料またはジペプチドをベースとする甘味料は、 糖アルコール含有のガム組成物に加えるのが好ましい。
ガム組成物で有用な着色剤は、所望の着色を付与するのに有効な量で用いられる 。これらの着色剤はガム組成物の重量基準で約６％までの量で混入されうる顔料 を包含する。好ましい顔料である二酸化チタンは、組成物の重量基準で約２％ま で好ましくは約１％以下の量で混入されうる。着色剤はまた天然の食用着色剤お よび食品、薬品および化粧品用に適当な染料も包含することができる。これらの 着色料はＦ、Ｄ、＆　Ｃ，染料、およびレーキとして知られている。前記使用に 許容しつる物質は水溶性であるのが好ましい。具体例としてはＦ、Ｄ、＆　Ｃ， ブルーＮｏ、　２として知られているインジゴイド染料、すなわち５．５−イン ジゴチンジスルホン酸のジナトリウム塩を挙げることができるが、これのみに限 定されるものではない。同様に、Ｆ、Ｄ、　＆　Ｃ，グリーンＮ０９１として知 られている染料はトリフェニルメタン染料からなり、それは４−［４−（Ｎ−エ チル−ｐ−スルホニウムベンジルアミノ）ジフェニルメチレン］−（１−（Ｎ− エチル−Ｎ−ｐ−スルホニウムベンジル）−δ−２，５−シクロへキサジエンイ ミン〕のモノナトリウム塩である。全てのＦ、Ｄ、　Ａ　Ｃ。
着色料およびそれらの対応する化学構造の十分な詳説はＫｅｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ 　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 。
３ｒｄ　Ｅｄｉｔｈｉｏｎ、　ｖｏｌｕｍｅ　５．　ｐａｇｅｓ　８５７−８８ ４に見出すことができ、そのテキストは参照によりここに組込まれる。
ガム組成物中に使用できる適当な油および脂肪としては部分的に水添された植物 または動物脂肪例えばココヤシ油、パームケルン油（ｐａｌｍ　ｋｅｒｎｅ　ｏ ｎ）　、ピーフタロウ、ラード等がある。使用する場合これらの成分はガム組成 物の重量基準で一般的には約７％まで好適には約３．５％までの量で存在する。
本発明に従って、治療上有効な量の本発明の治療用組酸物をチューインガム中に 混合させることができる。これらの量は特に実験を必要とせずに当業者によって 容易に決定される。好ましい態様において最終のチューインガム組成物は、チュ ーインガム組成物の重量基準で約０．１％〜約１０％の治療用組成物および全組 成物量を１００％にするのに十分な量のチューインガム組成物を含有する。
最終のチューインガム組成物はチューインガム組成物の重量基準で、より好まし い態様では約０．１％〜約５％、および最も好ましい態様では約０．１％〜約２ ％の量の治療用組成物並びに全組成物量を１００％にするのに十分な量のチュー インガム組成物を含有する。
本発明は治療用チューインガム組成物の調製方法にも関する。治療用組成物は当 業者に知られている標準的な技法および装置を用いて、他の点では慣用のチュー インガム組成物中に混入させることができる。本発明で有用な装置はチューイン ガム製造業でよく知られて混合および加熱装置からなり、従って具体的な装置の 選択は当業者に自明であろう。
例えば、ガムベースは、該ベースの物理学的および化学的調製に悪影響を及ぼさ ずにそれを軟化させるのに十分高い温度に加熱する。用いる最適温度は使用され るガムベースの組成によって変化するが、しかし該温度は特別な実験を行わずに 、当業者によって容易に決定される。
ガムベースは慣用的に、該ベースを溶融させるのに十分な時間的６０℃〜約１２ ０℃の温度で溶解させる。例えば、ガムベースをこれらの条件下で約３０分加熱 し、その直後にそれを該ベースの残りの成分例えば可塑剤、充填剤、バルキング 剤および／または甘味料、軟化剤および着色剤と混合して、ブレンドを可塑化し かつベースの硬度、粘弾性および成形性を調整することができる。次いでチュー インガムベースを、前もってその他の伝統的な成分とブレンドされつる本発明の 治療用組成物とともにブレンドする。混合を続けて、ガム組成物の均一混合物を 得る。その後にこのガム組成物混合物を所望のチューインガム形状に成形するこ とができる。
具体的態様において本発明は哺乳動物の細胞への損傷を予防しかつ減少させるた めおよび哺乳動物の損傷した細胞の回復を増大させるための治療用医薬組成物に 関する。該医薬組成物は （＾）下記の（１）〜（４）： （１）（ａ）　ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容しうる塩およびそれらの 混合物からなる群より選択されるピルベート： （ｂ）　抗酸化剤；および （ｃ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（ここで脂肪酸は哺乳動物の損傷した 細胞の回復に必要とされる脂肪酸である）； （２）（ａ）　ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容しうる塩およびそれらの 混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）　乳酸、乳酸の医薬的に許容しうる塩およびそれらの混合物からなる群よ り選択される乳酸塩；および （ｃ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（ここで脂肪酸は哺乳動物の損傷した 細胞の回復に必要とされる脂肪酸である）； （３）（ａ）　抗酸化剤；および （ｂ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（ここで脂肪酸は哺乳動物の損傷した 細胞の回復に必要とされる脂肪酸である）；並びに （４）　（ａ）　乳酸、乳酸の医薬的に許容しつる塩およびその混合物からなる 群より選択される乳酸塩；（ｂ）　抗酸化剤：および （Ｃ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（ここで脂肪酸は哺乳動物の損傷した 細胞の回復に必要とされる脂肪酸である）； からなる群より選択される治療上有効な量の治療用組成物：および （Ｂ）　医薬的に許容しうる担体 からなる。
前記の医薬的に許容しうる担体は製薬上の器具、局所ビヒクルおよび摂取可能な ビヒクルからなる群より選択することができる。
別の具体的態様において本発明は哺乳動物の細胞への損傷を予防しかつ減少させ るためおよび哺乳動物の１員傷された細胞の回復を増大させるための治療用医薬 組成物の調製方法に関する。その方法は （＾）下記の（１）〜（４）： （１）（ａ）　ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的書こ許容しうる塩およびそれら の混合物からなる群より選択されるピルベート： （ｂ）　抗酸化剤；および （ｃ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（ここで脂肪酸は哺乳動物の損傷した 細胞の回復に必要とされる脂肪酸である）： （２）　（ａ）　ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的書こ許容しうる塩およびそれ らの混合物からなる群より選択されるピルベート： （ｂ）　乳酸、乳酸の医薬的に許容しつる塩およびそれらの混合物からなる群よ り選択される乳酸塩；および （ｃ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（ここでｌｌ旨肪酸は哺乳動物の損傷 した細胞の回復１こ必要とされる脂肪酸である）； （３）（ａ）　抗酸化剤；および （ｂ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（ここで脂肪酸は哺乳動物の損傷した 細胞の同側こ必要とされる脂肪酸である）；並びに （４）（ａ）　乳酸、乳酸の医薬的に許容しうる塩およびその混合物からなる群 より選択される乳酸塩；（ｂ）　抗酸化剤；および （ｃ）　飽和および不飽和脂肪酸の混合物（ここで脂肪酸は哺乳動物の損傷した 細胞の回復に必要とされる脂肪酸である）； からなる群より選択される治療上有効な量の治療用組成物を得；そして （Ｂ）　医薬的に許容しうる担体を得：次いで （Ｃ）　前記工程（Ａ）からの治療用組成物と前記工程（Ｂ）がらの医薬的に許 容しつる医薬組成物とを混合して治療用医薬組成物を得る： 前記各工程からなる。
本出願を通じて、種々の文献を参照した。これらの文献の記載は本技術分野をよ り詳細に記述するために本明細書に組み込む。
本発明を以下の実施例により更に説明するが、これらは請求範囲を限定するもの ではない。特段の記載が無い限り、実施例、明細書および特許請求の範囲を通じ て、全ての部およびパーセントは最終組成物の重量を基にしたものである。
〔実施例１〜２６〕 これらの実施例は種々の抗酸化剤および抗酸化剤の組合せに細胞を曝露した後の ０９３７単核細胞の生存性を比較したものである。これらの実施例はまた、種々 の抗酸化剤および抗酸化剤の組合せに細胞を曝露した後のＵ９３７単核細胞およ び哺乳動物表皮ケラチン生成細胞により生産される過酸化水素の濃度を比較した ものである。
哺乳動物表皮ケラチン生成細胞および単核細胞を用いて、これらの細胞において 、種々の抗酸化剤が過酸化水素の濃度を低下させる能力を調べた。細胞を２９０ 〜３２０ｔｖ（ＵＶ−８）の波長範囲の紫外線または炎症性化合物１２−０−テ トラデカノイル−ホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）に曝露した後に、過 酸化水素を測定した。ピルビン酸ナトリウムを種々の濃度で試験して、この抗酸 化剤の濃度の表皮細胞および単核細胞による過酸化水素生産に与える影響を測定 した。次に、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛 およびピルビン酸ナトリウムとアスコルビン酸の組合せ、乳酸およびビタミンＥ を試験して表皮細胞および単核細胞による過酸化水素生産に対するこれらの塩お よび抗酸化剤の組合せの影響を調べた。
哺乳動物の表皮ケラチン生成細胞を、上皮シートのトリプシン処理により単離し 、表皮生育因子、ウシ下垂体エキス、およびヒドロコルチゾンを添加した変性基 礎１１ＣＤＢ１５３培地中で生育させた。細胞を３７℃で５％二酸化炭素存在下 、湿潤インキュベーター中で維持した。ケラチン生成細胞は１皿当たり３Ｘ１０ ’細胞の細胞密度で５Ｑｍｓ＋の培養皿中に播種し、培養物を紫外線ＢＩＩ［、 Ｅ、　Ｄ、　（１００ＷＪ／ｃｍ２）に曝露するか、またはＴＰ＾ｌｏＯｎｇ／ ｍｌで処理しＵ９３７単核細胞は１０％ウシ胎児血清を添加したＲＰｌｉＩ培地 中で主地中せた培養細胞系統である。細胞は皿当たり１×１０６細胞を超えない 播種密度で、３７℃５％二酸化炭素下で、６０ｍｍの培養皿中で維持した。
ピルビン酸ナトリウム、乳酸、アスコルビン酸およびビタミンＥを蒸留水に溶解 した。ピルビン酸ナトリウム溶液は、１醜閣、１０需輩、５０−一、１００５Ｍ および２００１菖の濃度に調製した。乳酸溶液は１．０％、０．１％および０． ０５％の濃度に調製した。アスコルビン酸溶液は１．０％、０．１％、０．０５ ％および０．０２５％の濃度に調製した。ビタミンＥ溶液はＩＵ、１０Ｕ、５０ Ｕおよび１００Ｕの濃度に調製した。被験溶液は１．ＯＮ水酸化ナトリウム溶液 でｐＨ７，４に調製し、その後、濾過滅菌した。適切な濃度の被験溶液または被 験溶液の組合せを細胞に添加した直後、細胞を紫外線ＢまたはＴＰＡ　Ｃ１１０ ０ｎ／　ｍｌ’Ｊに曝露した。担体が培地の総容量の１％を超える量とならない ように保存溶液を調製した。
哺乳動物表皮ケラチン生成細胞およびＵ９３７単核細胞による細胞内過酸化水素 生産は２酢酸ジクロロフルオレセイン（ＤＣＦｌ’ｌ−ＤＡ、Ｉ［ｏｌｅｃｕｌ ａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ、　Ｅｕｇｅｎｅ、　０ｒｅ）を用いて測定した。ＤＣＦＨ −ＤＡは非極性の非蛍光化合物であり、容易に細胞内に拡散し、そこで加水分解 されて極性を有する非蛍光誘導体ＤＣＦｌ’ｌとなり、これがその後細胞内に捕 捉される。細胞内過酸化水素の存在下では、ＤＣＦＨは酸化されて高蛍光化合物 ＤＣＦとなる。従って、細胞蛍光強度は生産された細胞内過酸化水素濃度に直接 比例する。細胞蛍光強度は蛍光光度計およびフローサイトメトリーによりモニタ ーできる。
哺乳動物表皮ケラチン生成細胞およびＵ９３７培養単核細胞（ＩＸＩＯ’／皿） を５　ｐｍ　ＤＣＰＨ−ＤＡとともに３７℃でインキュベートした。過酸化水素 の生産は、Ｃｏｕｌｔｅｒ　Ｐｒｏｆｉｌｅ分析用フローサイトメトリーを用い て測定した。緑色蛍光データの一次および対数強度を収集した。各分析について 、１０．０００〜２０．０００回累積した。機器の光学的補正は毎日行った。前 方角光散乱および積分緑色蛍光の変動計数は全般的に２未満であった。各分析は ３回反復し、蛍光の量は、生産された細胞内過酸化水素の直接の尺度である細胞 当たりの酸化されたＤＣＦのフェムトモル（ｆ■Ｏ１、ｌ〇−目モル）で表示し た。あるいは、実施例２７〜５２における飽和および不飽和の脂肪酸の例では、 蛍光光度計を用いて細胞当たりのＤＣＦ酸化を評価した。
２４時間種々の抗酸化剤に細胞を曝露した後のＵ　９３７単核細胞の生存性を測 定した。細胞の生存性は染料であるヨウ化プロビジウムに細胞を曝露することに より測定した。
染料を吸収する透過性の細胞膜は生存しているとは見なさなかった。細胞の生存 性は、ヨウ化プロピジウムを排除した細胞のパーセントとして表示した。図１は 、細胞を何れの抗酸化剤にも曝露しない場合（実施例１、対照群）、ピルビン酸 ナトリウム（実施例２）、アスコルビン酸（実施例３）、乳酸（実施例４）およ びビタミンＥ（実施例５）に曝露した場合の、曝露後の０９３７単核細胞の生存 性を示す棒グラフである。図２は、種々の組合せの抗酸化剤に細胞を曝露した後 のＵ９３７単核細胞の生存性を示す棒グラフである。特に、Ｕ９３７単核細胞の 生存性は、何れの抗酸化剤にも曝露しない場合（実施例６、対照群）、アスコル ビン酸および乳酸（実施例７）、アスコルビン酸およびビタミンＥ（実施例８） 、ピルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸（実施例９）、ピルビン酸ナトリ ウムおよび乳酸（実施例１０）、ピルビン酸ナトリウムおよびビタミンＥ（実施 例１１）、乳酸およびビタミンＥ（実施例Ｉ２）、およびピルビン酸ナトリウム 、アスコルビン酸および乳酸（実施例１３）に曝露した場合の、Ｕ９３７単核細 胞の曝露後の生存性を測定した。
図１によれば、アスコルビン酸は０．２５％もの低濃度で単核細胞に対して細胞 毒性を示した。図２によれば、アスコルビン酸の細胞毒性はｌＱａ＋ｌｌＯピル ビン酸ナトリウムの添加により退行した。図１および２によれば、アスコルビン 酸を投与した場合の細胞の１５％〜２０％の生存率は、ピルビン酸ナトリウムの 添加により９５〜９８％まで増大した。乳酸およびビタミンＥはアスコルビン酸 の細胞毒性を退行させなかった。
次に、種々の濃度のピルビン酸ナトリウムを用いて、表皮細胞および単核細胞に より過酸化水素生産に対するこの抗酸化剤の濃度の影響を測定した。哺乳動物表 皮ケラチン生成細胞および単核細胞を、２００ｍ１．１ｏｔ）＋Ｍ、　５０ｍ１ ｌ。
１０１厘および［ｌのピルビン酸ナトリウムの存在下で、（ａ）紫外線８１１１ ．Ｅ、Ｄ、および（ｂ）１２−０−テトラデカノイルホルボール− た。
表皮細胞および単核細胞による過酸化水素生産を減少させるピルビン酸ナトリウ ムの最適濃度はｌＯ＠ｌであることが解った。５０■舗以上の濃度のピルビン酸 ナトリウムは表皮ケラチン生成細胞および単核細胞の両方に対して細胞毒性を示 した。
次に、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、アス コルビン酸、乳酸およびビタミンＥ１および、ピルビン酸ナトリウムと、アスコ ルビン酸、乳酸およびビタミンＥとの組合せについて試験し、表皮細胞および単 核細胞による過酸化水素生産に対するこれらの塩および抗酸化剤の組合せの影響 を測定した。
下記の被験溶液を調製した。
（ａ）ピルビン酸ナトリウム〔１０■麗〕：（ｂ）亜鉛塩〔１０■謔〕　： （ｃ）マグネシウム塩〔１０■蓋〕　：（ｄ）カルシウム塩（１０ｍｌ）　。
（ｅ）ピルビン酸ナトリウム〔１０■麗〕およびアスコルビン酸（　０．　０２ ５％）： （ｆ）ピルビン酸ナトリウム［１０ｍｌｌｌおよび乳酸［０．０５％］　： （ｇ）ピルビン酸ナトリウム（１０ｍｋｌ）　、乳酸［０．０５％〕およびアス コルビン酸［０．　０２５％］　；（ｈ）乳酸〔１．０％、０．１％および０． ０５％〕　：（ｉ）アスコルビン酸〔１．０％、０．１％、０．０５％および０ 、　０２５％〕　： Ｕ）ビタミンＥ　（　Ｉ　Ｕ，　ＩＯＵ，　５０Ｕおよび１０００３　；および （ｋ）ビヒクル溶媒対照 表皮細胞および単核細胞による過酸化水素の生産に対しては、ピルビン酸の亜鉛 塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩の間に有意差は無かった。ピルビン酸の 亜鉛塩およびカルシウム塩はケラチン生成細胞の分化を誘発した。簡易化のため 、以後の試験ではナトリウム塩を用いた。
表皮細胞および単核細胞による過酸化水素の生産を減少させるための乳酸の最適 濃度は０．０５％であることが解った。アスコルビン酸の最適濃度は０．　０２ ５％であった。
これら２化合物は、これより高濃度の場合、両方の細胞に対して細胞毒性を示し た。ビタミンＥの最適濃度は５０Ｕであった。
図３は、Ｕ９３７単核細胞を、何れの抗酸化剤にも曝露しない場合（実施例１４ 、対照群）、ピルビン酸ナトリウム（実施例１５）、アスコルビン酸（実施例１ ６）、乳酸（実施例１７）およびビタミンＥ（実施例１８）に曝露した場合の、 曝露後の過酸化水素生産量を示した棒グラフである。
ピルビン酸ナトリウムおよびビタミンＥが、単核細胞による過酸化水素生産を有 意に減少させた。
図４はＵ９３７単核細胞を抗酸化剤の種々の組合せに曝露した後の、細胞による 過酸化水素生産の量を示した棒グラフである。特に、Ｕ９３７単核細胞により生 産された過酸化水素の量を、何れの抗酸化剤にも曝露しない場合（実施例１９、 対照群）、アスコルビン酸と乳酸（実施例２０）、アスコルビン酸とビタミンＥ （実施例２１）、ピルビン酸ナトリウムとアスコルビン酸（実施例２２）、ピル ビン酸ナトリウムと乳酸（実施例２３）、ピルビン酸ナトリウムとビタミンＥ（ 実施例２４）、乳酸とビタミンＥ（実施例２５）、および、ピルビン酸ナトリウ ム、アスコルビン酸と乳酸（実施例２６）に曝露した場合について、曝露後に測 定した。乳酸（０．　０５％）とビタミンＥ　（５０１１）の組合せは単核細胞 による過酸化水素の生産を有意に減少させた。
対照群の培養物および紫外線Ｂに曝露した培養物で、表皮ケラチン生成細胞の形 態学的変化が観察された。真皮に最も近い層の細胞が基底ケラチン生成細胞であ る。
これらの細胞は増殖して表皮の有曽層および顆粒層に移行し、ここで、細胞の分 化が始まる。分化のパターンにより、細胞は脱核し、表皮の最上層部で角質化し た表面膜、角質層を形成する。ケラチン生成細胞の分化は、培地中のカルシウム 、マグネシウムおよびその他の元素の濃度により制御される。分化を促進する培 地系中の細胞は、互いに連結部または堅固な接合部を形成するような表皮シート として現われる。非付着性または培地中に浮遊するようなケラチン生成細胞は細 胞毒性徴候に応答していると考えられた。
以下に示す哺乳類表皮ケラチン生成細胞における形態学的変化を、以下の対照培 養で観察した。
ｌＯ■璽ピルビン酸ナトリウム：細胞の堅固な接合部位が形成され、細胞の増殖 速度は対照細胞より早かった。
０、０２５％アスコルビン酸：細胞はアスコルビン酸に対する細胞毒性応答とし て浮遊した。
０、０２５％アスコルビン酸およびｌＯ閣菖ピルビン酸ナトリウム：細胞の堅固 な接合部は殆ど観察されず、細胞はピルビン酸ナトリウム培養の細胞と同様の外 観であった。
０．０５％乳酸：細胞は表皮シートおよび扁平な顆粒細胞として、劇的に変化し た。
０．０５％乳酸および１０ｗＩピルビピルビン酸ナトリウム培養皮シートを形成 したが、乳酸培養の細胞より小型の外観を有していた。
５０ＵビタミンＥ・細胞は対照培養の細胞と同様の外観を有していた。
５０ＵビタミンＥおよび１９１１Ｍピルビン酸ナトリウム：細胞数は増大し、外 観は変化してピルビン酸ナトリウム培養の細胞に似ていた。
以下に示す哺乳動物表皮ケラチン生成細胞における形態学的変化を、紫外線Ｂ１ ００−ジュールに２４時間曝露した相当する培養物で観察した。
１０■菖ピルビン酸ナトリウム：細胞は対照培養の細胞より早（増殖した。
０、０２５％アスコルビン酸：細胞は、非付着性で浮遊し、紫外線Ｂ光曝露を受 けない相当する細胞の細胞毒性応答より大きいアスコルビン酸への細胞毒性応答 を示した。
０．０５％乳酸：細胞は表皮シートを形成し、紫外線Ｂ光曝露を受けない対照培 養の細胞より顆粒の程度が高かった。
５０ＵビタミンＥ：細胞の生育は抑制されたが、細胞は紫外線Ｂ光の曝露を受け ない対照培養の細胞と同様の外観を有していた。
５０ＵビタミンＥおよびｌＯ■閣ピルビン酸ナトリウム：細胞は対照培養の細胞 と同様の外観を有しており、紫外線Ｂ光の曝露を受けない対照培養の細胞より広 範囲に増殖していた。
Ｕ９３７単核細胞系の形態学的変化はまた、対照培養および２４時間紫外線Ｂ光 １００１ジュールに曝露された培養でも観察された。下記に示す濃度の下記の化 合物および化合物の組合せはＵ９３７単核細胞により生産された過酸化水素の濃 度を有意に抑制した。
ピルビン酸ナトリウム１０ｓｉｌおよび５Ｑｍｌｌ　；ビタミンＥ　５０Ｕおよ び１００Ｕ　、および乳酸０．０５％およびビタミンＥ　５０Ｕ〔実施例２７〜 ５２〕 これらの実施例は、飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を用いた場合および用い ない場合の、抗酸化剤の種々の組合せに細胞を曝露した後の、Ｕ９３７単核細胞 および表皮ケラチン生成細胞により生産された過酸化水素の濃度を比較するもの である。
哺乳動物表皮ケラチン生成細胞およびＵ９３７単核細胞およびピルビン酸ナトリ ウム、乳酸、アスコルビン酸およびビタミンＥの被験溶液は実施例１〜２６と同 様にして調製した。哺乳動物表皮ケラチン生成細胞およびＵ９３７単核細胞によ る細胞内過酸化水素生産は、やはり上記したとおりモニターした。
鶏脂肪より誘導した脂肪酸の混合物を調製し、鶏脂肪０．１％を培地に混合する ことにより、培養細胞に添加した。培地温度３７℃では鶏脂肪は混和性であった 。この鶏脂肪混合物を細胞培養物に添加した後に細胞の紫外線Ｂ光への曝露また はＴＰ＾処理を行った。
実施例１〜２６に記載したとおり、哺乳動物表皮ケラチン生成細胞および単核細 胞を飽和および不飽和の脂肪酸の混合物〔０，１％、０．５％および１．０％の 鶏脂肪〕を用いるか用いることなく、種々の抗酸化剤および抗酸化剤の組合せの 存在下で、（ａ）紫外線Ｂ光ｉ１１．　Ｅ、　Ｄ、および（ｂ）１２−Ｏ−テト ラデカノイルホルボール−１３−アセテート１１００ｎ／関ｌに曝露した。
図５は飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を用いる場合および用いない場合の、 抗酸化剤の種々の組合せに曝露した後の０９３７単核細胞により生産された過酸 化水素の量を示す棒グラフである。特に、Ｕ９３７単核細胞により生産された過 酸化水素の量は、乳酸およびビタミンＥに脂肪酸非存在下（実施例２７）および 存在下（実施例２８）で、アスコルビン酸および乳酸に脂肪酸非存在下（実施例 ２９）および存在下（実施例３０）で、そしてアスコルビン酸およびビタミンＥ に脂肪酸非存在下（実施例３１）および存在下（実施例３２）で曝露した後に測 定した。乳酸とビタミンＥ１アスコルビン酸と乳酸、および、アスコルビン酸と ビタミンＥの組合せが単核細胞による過酸化水素生産を減少させる能力は、脂肪 酸の存在下で増大した。単核細胞による過酸化水素生産を減少させる最も効果的 な組合せは、飽和および不飽和の脂肪酸の混合物（０，５％）の存在下の乳酸（ ０，０５％）およびビタミンＥ　（５０Ｕ）の組合せであった。
図６は飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を用いる場合および用いない場合の種 々の抗酸化剤に曝露した後の表皮ケラチン生成細胞により生産される過酸化水素 の量を示す棒グラフである。特に、表皮ケラチン生成細胞により生産された過酸 化水素の量は、脂肪酸非存在下（実施例３３、対照群）および存在下（実施例３ ４）で抗酸化剤に曝露しなかった場合、ピルビン酸ナトリウムに脂肪酸非存在下 （実施例３５）および存在下（実施例３６）、アスコルビン酸に脂肪酸非存在下 （実施例３７）および存在下（実施例３８）、乳酸に脂肪酸非存在下（実施例３ ９）および存在下（実施例４０）、そしてビタミンＥに脂肪酸非存在下（実施例 ４１）および存在下（実施例４２）に曝露した場合について、曝露後に測定した 。ピルビン酸ナトリウムおよびビタミンＥが表皮ケラチン生成細胞による過酸化 水素生産を減少させる能力は、脂肪酸の存在下で増大した。表皮ケラチン生成細 胞の過酸化水素生産を減少させる最も効果的な組合せは、ピルビン酸ナトリウム と飽和および不飽和の脂肪酸の混合物との組合せ、および、ビタミンＥと飽和お よび不飽和の脂肪酸の混合物との組合せであった。
図７は飽和および不飽和の脂肪酸の混合物の存在下および非存在下で抗酸化剤の 種々の組合せに表皮ケラチン生成細胞を曝露した後のその細胞により生産された 過酸化水素の量を示す棒グラフである。特に、表皮ケラチン生成細胞により生産 された過酸化水素の量は、脂肪酸の非存在下（実施例４３、対照群）および存在 下（実施例４４）で何れの抗酸化剤にも曝露しなかった場合、ピルビン酸ナトリ ウムおよびアスコルビン酸に脂肪酸の非存在下（実施例４５）および存在下（実 施例４６）で、ピルビン酸ナトリウムおよび乳酸に脂肪酸の非存在下（実施例４ ７）および存在下（実施例４８）で、ピルビン酸ナトリウムおよびビタミンＥに 脂肪酸の非存在下（実施例４９）および存在下（実施例５０）で、そしてアスコ ルビン酸およびビタミンＥに脂肪酸の非存在下（実施例５１）および存在下（実 施例５２）で曝露した場合につき、−ｎ後に測定した。抗酸化剤の全ての組合せ の表皮ケラチン生成細胞による過酸化水素生産を減少させる能力は、脂肪酸の存 在下に増大した。力価の順番では、表皮ケラチン生成細胞の過酸化水素生産を低 下させる最も効果的な組合せはピルビン酸ナトリウムとビタミンＥであり、次い で、ピルビン酸ナトリウムと乳酸、そしてビタミンＥであり、各各、飽和および 不飽和の脂肪酸の混合物（０，５％）の存在下であった。
上記したアスコルビン酸に対する細胞の細胞毒性のため、ピルビン酸ナトリウム 非存在下のアスコルビン酸の組合せは、対照群の試験溶液とは有意差がないと考 えられた。
上記した本発明は多様に変更することが可能である。
このような変更は本発明の範囲がら外れることはなく、全て請求範囲に包含され る。
図１ Ｕ９３７単核細胞ヨウ化プロビジウム生存性試験投　与 ントとして表示した。これらの化合物に細胞を曝露した後に細胞膜が透過性であ れば、それらは染料を取り込み、従って生存しているとは見なされない。アスコ ルビン酸は０．２５％もの低濃度で細胞毒性を示した。
図２ Ｕ９３７単核細胞ヨウ化プロピジウム生存性試験Ｃ０ＮＴ　ＡＡ−ＩＪ　ＡＡ　 −ＶＩＴｆ　ＮＰ−ＡＡ　ＨＰ−ＬＡ　ＮＰ　−ＶＩＴＥ　ＬＡ　−ＶＩＴＥ　 ＨＰ−ＡＡ−ＬＡ投　与 化させなかった。
図３ Ｕ９３７単核細胞による過酸化水素生産の置設　与 図３　：　Ｕ９３７単核細胞による過酸化水素生産の量を細胞当たり酸化された ｆｍｏｌ／ＤＣＦで表示した。ピルビン酸ナトリウム（１０ｍＭ）およびビタミ ンＥ　（５０Ｕ）への２４時間曝露は単核細胞による過酸化水素生産を有意に減 少させた。
図４ Ｕ９３７単核細胞による過酸化水素生産の量Ｃ０ＮＴ　ＡＡ−ｕ　ＡＡ−ＶＩＴ ＥＮＰ−ＡＡ　ＮＰ−ＬＡ　ＮＰ−ＶＩＴＬＡ−ＶＩＴＥＮＰ−ＡＡ−ＬＡ。
投　与 の組合せは過酸化水素の生産を有意に減少させた。
図５ 不飽和・飽和脂肪酸に曝露した後のＵ９３７単核細胞による過酸化水素生産の量 一脂肪無添加 １コ脂肪添加 レーＶＩＴ　Ｅ　ＡＡ−ＬＡ　ＡＡ−ＶＩＴ　Ｅ投　与 履互：抗酸化化合物の組合せおよび不飽和・飽和脂肪酸混合物に曝露した後のＵ ９３７単核細胞による過酸化水素生産の量。乳酸とビタミンＥまたはアスコルビ ン酸との組合せ、ならびにアスコルビン酸とビタミンＥの組合せが過酸化水素生 産を有意に減少させる能力は、脂肪酸の添加に依存していることが解る。
図６ 不飽和・飽和脂肪酸に曝露した後の表皮ケラチン生成細胞による過酸化水素生産 の量 困脂肪無添加 口脂肪添加 投　与 図６：脂肪酸を添加しながら抗酸化化合物に曝露した後の表皮ケラチン生成細胞 による過酸化水素生産の量。脂肪酸とピルビン酸ナトリウムまたはビタミンＥと の組合せは表皮ケラチン生成細胞による過酸化水素生産を有意に減少させた。
図７ 不飽和・飽和脂肪酸に曝露した後の表皮ケラチン生成細胞による過酸化水素生産 の量 嘔脂肪無添加 口脂肪添加 Ｃ０ＮＴ　ＮａＰ　−ＡＡ　ＮａＰ−ＬＡ　ＮａＰ−ＶＩＴＥ　ＡＡ−ＶＩＴＥ 投　与 ラムと乳酸またはビタミンＥとの組合せに添加することにより、過酸化水素生産 は有意に減少した。
国際調査報告 国際調査報告 ＵＳ　９２００２４９ Ｓ＾　５６５２４ フロントページの続き （５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／３７５　７ ４３１−４Ｃ３１／６０　ＡＣＬ　７４３１−４Ｃ ３１／６４５　ＡＥＤ　７４３１−４Ｃ３１／７１　８３１４−４Ｃ ４５１０６８４１５−４Ｃ Ｉ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記成分： （ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する哺乳動物細胞の損傷を防止および低減し、そして損傷を受けた哺乳動 物細胞の蘇生速度を増大させるための治療用組成物。 ２．哺乳動物細胞が表皮ケラチン細胞を包含する請求項１記載の組成物。 ３．ピルベートがピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム、ピ ルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン 酸亜鉛、ピルビン酸マンガンおよびこれらの混合物よりなる群から選択される請 求項１記載の組成物。 ４．ピルベートがピルビン酸ナトリウムである請求項３記載の組成物。 ５．抗酸化剤が、レチノール、３，４−ジデヒドロレチノール、アルファ−カロ テン、ベータ−カロテン、ガンマ−カロチン、デルタ−カロテン、アスコルビン 酸、アルファ−トコフェロール、ベータ−トコフェロール、ガンマ−トコフェロ ール、デルタ−トコフェロールおよびこれらの混合物よりなる群から選択される 請求項１記載の組成物。 ６．抗酸化剤がアルファ−トコフェロールである請求項５記載の組成物。 ７．飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリス トレイン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸 、マルガロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ア ラキジン酸およびガドレイン酸を包含する請求項１記載の組成物。 ８．飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が、人脂肪、鶏脂肪、牛脂肪、羊脂肪、 馬脂肪、豚脂肪および鯨脂肪を包含する請求項７記載の組成物。 ９．ピルベートが治療用組成物中、該組成物の約１０〜約５０重量％の量で存在 する請求項１記載の組成物。 １０．抗酸化剤が治療用組成物中、該組成物の約１０〜約５０重量％の量で存在 する請求項１記載の組成物。 １１．飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が治療用組成物中、該組成物の約１０ 〜約５０重量％の量で存在する請求項１記載の組成物。 １２．下記成分： （ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する哺乳動物細胞の損傷を防止および低減し、そして損傷を受けた哺乳動 物細胞の蘇生速度を増大させるための治療用組成物。 １３．哺乳動物細胞が表皮ケラチン細胞を包含する請求項１２記載の組成物。 １４．ピルベートがピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム、 ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビ ン酸亜鉛、ピルビン酸マンガンおよびこれらの混合物よりなる群から選択される 請求項１２記載の組成物。 １５．ピルベートがピルビン酸ナトリウムである請求項１４記載の組成物。 １６．ラクテートが、乳酸、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳 酸マグネシウム、乳酸カルシウム、乳酸亜鉛、乳酸マンガンおよびこれらの混合 物よりなる群から選択される請求項１２記載の組成物。 １７．ラクテートが乳酸である請求項１６記載の組成物。 １８．飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリ ストレイン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン 酸、マルガロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、 アラキジン酸およびガドレイン酸を包含する請求項１２記載の組成物。 １９．飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が、人脂肪、鶏脂肪、牛脂肪、羊脂肪 、馬脂肪、豚脂肪および鯨脂肪を包含する請求項１８記載の組成物。 ２０．ピルベートが治療用組成物中、該組成物の約１０〜約５０重量％の量で存 在する請求項１２記載の組成物。 ２１．ラクテートが治療用組成物中、該組成物の約１０〜約５０重量％の量で存 在する請求項１２記載の組成物。 ２２．飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が治療用組成物中、該組成物の約１０ 〜約５０重量％の量で存在する請求項１２記載の組成物。 ２３．下記成分： （ａ）抗酸化剤；および （ｂ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する哺乳動物細胞の損傷を防止および低減し、そして損傷を受けた哺乳動 物細胞の蘇生速度を増大させるための治療用組成物。 ２４．哺乳動物細胞が表皮ケラチン細胞を包含する請求項２３記載の組成物。 ２５．抗酸化剤が、レチノール、３，４−ジデヒドロレチノール、アルファ−カ ロテン、ベータ−カロテン、ガンマ−カロチン、デルタ−カロテン、アスコルビ ン酸、アルファ−トコフェロール、ベータ−トコフェロール、ガンマートコフェ ロール、デルタ−トコフェロールおよびこれらの混合物よりなる群から選択され る請求項２３記載の組成物。 ２６．飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリ ストレイン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン 酸、マルガロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、 アラキジン酸およびガドレイン酸を包含する請求項２３記載の組成物。 ２７．飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が、人脂肪、鶏脂肪、牛脂肪、羊脂防 、馬脂肪、豚脂肪および鯨脂肪を包含する請求項２６記載の組成物。 ２８．抗酸化剤が治療用組成物中、該組成物の約１０〜約５０重量％の量で存在 する請求項２３記載の組成物。 ２９．飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が治療用組成物中、該組成物の約１０ 〜約５０重量％の量で存在する請求項２３記載の組成物。 ３０．下記成分： （ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；（ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する哺乳動物細胞の損傷を防止および低減し、そして損傷を受けた哺乳動 物細胞の蘇生速度を増大させるための治療用組成物。 ３１．哺乳動物細胞が単核細胞を包含する請求項３０記載の組成物。 ３２．ラクテート乳酸、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸マ グネシウム、乳酸カルシウム、乳酸亜鉛、乳酸マンガンおよびこれらの混合物よ りなる群から選択される請求項３０記載の組成物。 ３３．ラクテートが乳酸である請求項３２記載の組成物。 ３４．抗酸化剤が、レチノール、３，４−ジデヒドロレチノール、アルファ−カ ロテン、ベータ−カロテン、ガンマ−カロチン、デルタ−カロテン、アスコルビ ン酸、アルファ−トコフェロール、ベータ−トコフェロール、ガンマ−トコフェ ロール、デルタ−トコフェロールおよびこれらの混合物よりなる群から選択され る請求項３０記載の組成物。 ３５．抗酸化剤がアルファ−トコフェロールである請求項３４記載の組成物。 ３６．飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリ ストレイン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン 酸、マルガロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、 アラキジン酸およびガドレイン酸を包含する請求項３０記載の組成物。 ３７．飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が、人脂肪、鶏脂肪、牛脂肪、羊脂肪 、馬脂肪、豚脂肪および鯨脂肪を包含する請求項３６記載の組成物。 ３８．ラクテートが治療用組成物中、該組成物の約１０〜約５０重量％の量で存 在する請求項３０記載の組成物。 ３９．抗酸化剤が治療用組成物中、該組成物の約１０〜約５０重量％の量で存在 する請求項３０記載の組成物。 ４０．飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が治療用組成物中、該組成物の約１０ 〜約５０重量％の量で存在する請求項３０記載の組成物。 ４１．下記成分： （ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を混合する工程を包含する、哺乳動物細胞の損傷を防止および低減し、そして損 傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生速度を増大させるための治療用組成物の調製方法 。 ４２．下記成分： （ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を混合する工程を包含する、哺乳動物細胞の損傷を防止および低減し、そして損 傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生速度を増大させるための治療用組成物の調製方法 。 ４３．下記成分： （ａ）抗酸化剤；および （ｂ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を混合する工程を包含する、哺乳動物細胞の損傷を防止および低減し、そして損 傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生速度を増大させるための治療用組成物の調製方法 。 ４４．下記成分： （ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；（ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を混合する工程を包含する、哺乳動物細胞の損傷を防止および低済し、そして損 傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生速度を増大させるための治療用組成物の調製方法 。 ４５．下記段階： （Ａ）下記成分： （ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する治療用組成物を準備すること；そして（Ｂ）治療用組成物を哺乳動物 細胞に接触させることからなる、哺乳動物細胞の損傷を防止および低減し、そし て損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生速度を増大させるための方法。 ４６．下記段階： （Ａ）下記成分： （ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する治療用組成物を準備すること；そして（Ｂ）治療用組成物を哺乳動物 細胞に接触させることからなる、哺乳動物細胞の損傷を防止および低減し、そし て損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生速度を増大させるための方法。 ４７．下記段階： （Ａ）下記成分： （ａ）抗酸化剤；および （ｂ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する治療用組成物を準備すること；そして（Ｂ）治療用組成物を哺乳動物 細胞に接触させることからなる、哺乳動物細胞の損傷を防止および低減し、そし て損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生速度を増大させるための方法。 ４８．下記段階： （Ａ）下記成分： （ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；（ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する治療用組成物を準備すること；そして（Ｂ）治療用組成物を哺乳動物 細胞に接触させることからなる、哺乳動物細胞の損傷を防止および低減し、そし て損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生速度を増大させるための方法。 ４９．（Ａ）下記： （１）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； （３）（ａ）抗酸化剤；および、 （ｂ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物；および （４）（ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる 群から選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； よりなる群から選択される治療用組成物；および（Ｂ）損傷を受けた哺乳動物細 胞を治療するために有効な薬剤 を含有する、哺乳動物細胞の損傷を防止および低減する能力が増強された強化医 薬組成物。 ５０．薬剤が、抗炎症剤、抗細菌剤、防腐剤、熱傷緩和剤、日焼け治療薬、アク ネ剤、虫さされ用薬、創傷洗浄剤および創傷被覆剤、卒中治療薬、自己免疫疾患 治療薬、関節炎治療薬、潰瘍治療薬、および癌治療薬よりなる群から選択される 請求項４９記載の強化医薬組成物。 ５１．（Ａ）下記： （１）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； （３）（ａ）抗酸化剤；および、 （ｂ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物；および （４）（ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる 群から選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； よりなる群から選択される治療用組成物；および（Ｂ）細胞毒性を有する薬剤 を含有する、細胞毒性を有する薬剤から哺乳動物細胞の損傷を防止および低減す るための細胞保護性医薬組成物。 ５２．細胞毒性を有する薬剤が、上皮細胞凝集性低下剤、皮膚料用剥離剤、抗炎 症剤、脂質調節剤、中枢作用性抗コリンエステラーゼ、化学療法剤および胃刺激 物質よりなる群から選択される請求項５１記載の細胞保護性医薬組成物。 ５３．細胞毒性を有する薬剤がジェムフィブロジル、ロバスタチン、タクリンお よびドキソルビシンよりなる群から選択される請求項５２記載の細胞保護性医薬 組成物。 ５４．（Ａ）下記： （１）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート；および （ｂ）抗酸化剤、 （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート；および （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート、 （３）（ａ）抗酸化剤；および、 （４）（ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる 群から選択されるラクテート；および （ｂ）抗酸化剤、 よりなる群から選択される治療用組成物；および（Ｂ）細胞毒性を有する薬剤 を含有する、細胞毒性を有する薬剤から哺乳動物細胞の損傷を防止および低減す るための予防的細胞保護性医薬組成物。 ５５．（Ａ）下記： （１）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート；および （ｂ）抗酸化剤、 （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート；および （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート、 （３）（ａ）抗酸化剤；および、 （４）（ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる 群から選択されるラクテート；および （ｂ）抗酸化剤、 よりなる群から選択される即時放出形態の治療用組成物；および （Ｂ）遅延放出形態の細胞毒性を有する薬剤、を含有し、 治療用組成物が実質的に即時に放出され、抗癌剤は、癌細胞は治療用組成物を実 質的に代謝しているが、非癌細胞は治療用組成物を実質的に代謝していない十分 な時間の後に放出される、 細胞毒性を有する抗癌剤から哺乳動物癌細胞存在下で哺乳動物非癌細胞を選択的 に保護するための遅延放出予防的細胞保護性医薬組成物。 ５６．（Ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベートを含有する治療組成物；および（Ｂ） 細胞毒性を有する薬剤 を含有する、細胞毒性を有する薬剤から哺乳動物細胞の損傷を防止および低減す るための防止的細胞保護性医薬組成物。 ５７．（Ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベートを含有する即時放出形態の治療用組成 物；および （Ｂ）遅延放出形態の細胞毒性を有する抗癌剤、を含有し、 治療用組成物が実質的に即時に放出され、抗癌剤は、癌細胞は治療用組成物を実 質的に代謝しているが、非癌細胞は治療用組成物を実質的に代謝していない十分 な時間の後に放出される、 細胞毒性を有する抗癌剤から哺乳動物癌細胞存在下で哺乳動物非癌細胞を選択的 に保護するための遅延放出防止的細胞保護性医薬組成物。 ５８．（Ａ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸 である飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を含有する第１の創傷治癒成分；およ び（Ｂ）下記： （ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；および （ｃ）抗酸化剤、 よりなる群から選択される第２の創傷治癒成分を含有する、損傷を受けた哺乳動 物細胞の蘇生速度を増大させる創傷治癒性医薬組成物。 ５９．下記段階： （Ａ）下記： （１）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； （３）（ａ）抗酸化剤；および （ｂ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物；および （４）（ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる 群から選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不胞和の脂肪酸の混合物、 よりなる群から選択される治療用組成物を準備すること； （Ｂ）損傷を受けた哺乳動物細胞の治療に有用な薬剤を準備すること；そして （Ｃ）段階（Ａ）の治療用組成物を段階（Ｂ）の薬剤と混合して強化医薬組成物 を調製すること、 を包含する、哺乳動物細胞の損傷を防止および低減する能力が増強された強化医 薬組成物の調製方法。 ６０．下記段階： （Ａ）下記： （１）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 胞和および不飽和の脂肪酸の混合物； （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； （３）（ａ）抗酸化剤；および （ｂ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物；および （４）（ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる 群から選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物、 よりなる群から選択される治療用組成物を準備すること； （Ｂ）細胞毒性を有する薬剤を準備すること；そして（Ｃ）段階（Ａ）の治療用 組成物を段階（Ｂ）の薬剤と混合して細胞保護性医薬組成物を調製すること、を 包含する、細胞毒性を有する薬剤から哺乳動物細胞の損傷を防止および低減する ための細胞保護性医薬組成物の調製方法。 ６１．下記段階： （Ａ）下記： （１）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート；および （ｂ）抗酸化剤、 （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート；および （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート、 （３）（ａ）抗酸化剤；および （４）（ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる 群から選択されるラクテート；および （ｂ）抗酸化剤、 よりなる群から選択される治療用組成物を準備すること； （Ｂ）細胞毒性を有する薬剤を準備すること；そして（Ｃ）段階（Ａ）の治療用 組成物を段階（Ｂ）の薬剤と混合して予防的細胞保護性医薬組成物を調製するこ とを包含する、細胞毒性を有する薬剤から哺乳動物細胞の損傷を防止および低減 するための予防的細胞保護性医薬組成物の調製方法。 ６２．下記段階： （Ａ）下記： （１）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート；および （ｂ）抗酸化剤、 （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート；および （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート、 （３）（ａ）抗酸化剤；および （４）（ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる 群から選択されるラクテート；および （ｂ）抗酸化剤、 よりなる群から選択される即時放出形態の治療用組成物を準備すること； （Ｂ）遅延放出形態の細胞毒性を有する抗癌剤を準備すること；そして （Ｃ）段階（Ａ）の治療用組成物を段階（Ｂ）の薬剤と混合して遅延放出予防的 細胞保護性医薬組成物を調製すること、 からなり、 治療用組成物が実質的に即時に放出され、抗癌剤は、癌細胞は治療用組成物を実 質的に代謝しているが、非癌細胞は治療用組成物を実質的に代謝していない十分 な時間の後に放出される、 細胞毒性を有する抗癌剤から哺乳動物癌細胞存在下で哺乳動物非癌細胞を選択的 に保護するための遅延放出予防的細胞保護性医薬組成物の調製方法。 ６３．下記段階： （Ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベートを含有する治療用組成物を準備すること；（ Ｂ）細胞毒性を有する薬剤を準備すること；そして （Ｃ）段階（Ａ）の治療用組成物を段階（Ｂ）の薬剤と混合して遅延放出予防的 細胞保護性医薬組成物を調製すること を包含する、細胞毒性を有する薬剤から哺乳動物細胞の損傷を防止および低減す るための防止的細胞保護性医薬組成物の調製方法。 ６４．下記段階： （Ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベートを含有する治療用組成物を準備すること；（ Ｂ）遅延放出形態の細胞毒性を有する抗癌剤を準備すること，および （Ｃ）段階（Ａ）の治療用組成物を段階（Ｂ）の薬剤と混合して遅延放出防止的 細胞保護性医薬組成物を調製すること を包含し、 治療用組成物が実質的に即時に放出され、抗癌剤は、連細胞は治療用組成物を実 質的に代謝しているが、非癌細胞は治療用組成物を実質的に代謝していない十分 な時間の後に放出される、 細胞毒性を有する抗癌剤から哺乳動物癌細胞存在下で哺乳動物非癌細胞を選択的 に保護するための遅延放出防止的細胞保護性医薬組成物の調製方法。 ６５．下記段階： （Ａ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を含有する第１の創傷治癒成分を準備するこ と； （Ｂ）下記： （ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；および （ｃ）抗酸化剤、 よりなる群から選択される第２の創傷治癒成分を準備すること；そして （Ｃ）段階（Ａ）の第１の創傷治癒成分を段階（Ｂ）の第２の創傷治癒成分と混 合して創傷治癒医薬組成物を調製すること を包含する、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生速度を増大させる創傷治癒医薬組 成物の調製方法。 ６６．下記段階： （Ａ）下記： （１）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； （３）（ａ）抗酸化剤；および （ｂ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物；および （４）（ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる 群から選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物、 よりなる群から選択される治療用組成物を準備すること； （Ｂ）損傷を受けた細胞を治療するのに有用な薬剤を準備すること；そして （Ｃ）段階（Ａ）の治療用組成物および段階（Ｂ）の薬剤を同時に哺乳動物細胞 に投与して損傷を受けた哺乳動物細胞を治療するのに有用な薬剤の治療効果を強 化すること、 を包含する、損傷を受けた哺乳動物細胞を治療するのに有用な薬剤の治療効果を 強化する方法。 ６７．下記段階： （Ａ）下記： （１）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； （３）（ａ）抗酸化剤；および （ｂ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物；および （４）（ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる 群から選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物、 よりなる群から選択される治療用組成物を準備すること； （Ｂ）細胞毒性を有する薬剤を準備すること；そして（Ｃ）段階（Ａ）の治療用 組成物および段階（Ｂ）の薬剤を同時に哺乳動物細胞に投与して細胞毒性を有す る薬剤から哺乳動物細胞を保護すること、 を包含する、細胞毒性を有する薬剤から哺乳動物細胞を保護する方法。 ６８．下記段階： （Ａ）下記： （１）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート；および （ｂ）抗酸化剤、 （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート；および （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート、 （３）（８）抗酸化剤；および （４）（ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる 群から選択されるラクテート；および （ｂ）抗酸化剤、 よりなる群から選択される治療用組成物を準備すること； （Ｂ）細胞毒性を有する薬剤を準備すること；そして（Ｃ）段階（Ａ）の治療用 組成物と段階（Ｂ）の薬剤を哺乳動物細胞に同時に投与して細胞毒性を有する薬 剤から予防的に哺乳動物細胞を保護すること、を包含する、細胞毒性を有する薬 剤から予防的に哺乳動物細胞を保護する方法。 ６９．下記段階： （Ａ）下記： （１）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート；および （ｂ）抗酸化剤、 （２）（８）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート；および （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート、 （３）（ａ）抗酸化剤；および （４）（ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる 群から選択されるラクテート；および （ｂ）抗酸化剤、 よりなる群から選択される即時放出形態の治療用組成物を準備すること； （Ｂ）遅延放出形態の細胞毒性を有する抗癌剤を準備すること；そして （Ｃ）段階（Ａ）の治療用組成物と段階（Ｂ）の薬剤を哺乳動物細胞に同時に投 与して細胞毒性を有する抗癌剤から哺乳動物癌細胞の存在下で哺乳動物非癌細胞 を予防的に保護すること、 を包含し、 治療用組成物が実質的に即時に放出され、抗癌剤は、癌細胞は治療用組成物を実 質的に代謝しているが、非癌細胞は治療用組成物を実質的に代謝していない十分 な時間の後に放出される、 細胞毒性を有する抗癌剤から哺乳動物癌細胞存在下で哺乳動物非癌細胞を予防的 に保護する方法。 ７０．下記段階： （Ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベートを含有する治療用組成物を準備すること；（ Ｂ）細胞毒性を有する薬剤を準備すること；そして （Ｃ）段階（Ａ）の治療用組成物と段階（Ｂ）の薬剤を哺乳動物細胞に同時に投 与して細胞毒性を有する薬剤から防止的に哺乳動物細胞を保護することを包含す る、細胞毒性を有する薬剤から防止的に哺乳動物細胞を保護する方法。 ７１．下記段階： （Ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベートを含有する即時放出形態の治療用組成物を準 備すること； （Ｂ）遅延放出形態の細胞毒性を有する抗癌剤を準備すること；そして （Ｃ）段階（Ａ）の治療用組成物と段階（Ｂ）の薬剤を哺乳動物細胞に同時に投 与して細胞毒性を有する抗癌剤から哺乳動物癌細胞の存在下で哺乳動物非癌細胞 を防止的に保護すること、 を包含し、 治療用組成物が実質的に即時に放出され、抗癌剤は、癌細胞は治療用組成物を実 質的に代謝しているが、非癌細胞は治療用組成物を実質的に代謝していない十分 な時間の後に放出される、 細胞毒性を有する抗癌剤から哺乳動物癌細胞存在下で哺乳動物非癌細胞を防止的 に保護する方法。 ７２．下記段階： （Ａ）下記： （１）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート；および （ｂ）抗酸化剤、 （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート；および （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート、 （３）（ａ）抗酸化剤；および （４）（ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる 群から選択されるラクテート；および （ｂ）抗酸化剤、 よりなる群から選択される、哺乳動物細胞の損傷を防止および低減する治療用組 成物を哺乳動物細胞に投与すること、 （Ｂ）癌細胞は治療用組成物を実質的に代謝しているが、非癌細胞は治療用組成 物を実質的に代謝していない十分な時間待つこと；そして （Ｃ）細胞毒性抗癌剤を哺乳動物細胞に投写して治療用組成物により保護されて いない癌細胞および治療用組成物で保護されている非癌細胞を治療し、これによ り、抗癌剤の治療効果を増大すること、 を包含する、細胞毒性を有する抗癌剤から哺乳動物癌細胞の存在下で予防的に哺 乳動物非癌細胞を選択的に保護する方法。 ７３．細胞毒性を有する薬剤がドキソルビシンである請求項７２記載の方法。 ７４．下記段階： （Ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベートを含有する治療用組成物を哺乳動物細胞に投 与すること； （Ｂ）癌細胞は治療用組成物を実質的に代謝しているが、非癌細胞は治療用組成 物を実質的に代謝していない十分な時間待つこと；そして （Ｃ）細胞毒性抗癌剤を哺乳動物細胞に投与して治療用組成物により保護されて いない癌細胞および治療用組成物で保護されている非癌細胞を治療し、これによ り、抗癌剤の治療効果を増大すること、を包含する、細胞毒性を有する抗癌剤か ら哺乳動物癌細胞の存在下で防止的に哺乳動物非癌細胞を選択的に保護する方法 。 ７５．下記段階： （Ａ）下記： （ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベート： （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；（ｃ）抗酸化剤； （ｄ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； （ｅ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベートと乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩および これらの混合物よりなる群から選択されるラクテートの組合せ； （ｆ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベートと抗酸化剤の組合せ； （ｇ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベートと脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇 生のために必要な脂肪酸である飽和および不飽和の脂肪酸の混合物の組合せ； （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテートと抗酸化剤の総合せ； （ｉ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテートと脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必 要な脂肪酸である胞和および不飽和の脂肪酸の混合物の組合せ；および （ｊ）抗酸化剤と脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂 肪酸である胞和および不飽和の脂肪酸の混合物の組合せ、 よりなる群から選択される創傷治癒成分を準備すること；および （Ｂ）段階（Ａ）の創傷治癒成分を創傷に接触させて創傷の治癒速度を増大する こと、 を包含する、哺乳動物の創傷の治癒速度を増大させる方法。 ７６．下記段階： （Ａ）下記： （１）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン蕨の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； （３）（ａ）抗酸化剤；および （ｂ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物；および （４）（ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる 群から選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物、 よりなる群から選択される治療用組成物を準備すること； （Ｂ）培地中の哺乳動物細胞を準備すること；そして（Ｃ）段階（Ａ）の治療用 組成物を段階（Ｂ）の培地中の哺乳動物細胞に接触させること、 を包含する、培地中の哺乳動物細胞を保存する方法。 ７７．アスコルビン酸および治療的に細胞保護有効量のピルベートを含有する、 哺乳動物細胞に対するアスコルビン酸の細胞毒性作用を無効にするための細胞保 護組成物。 ７８．アスコルビン酸およびピルベートが、それぞれ約１：１０〜約１０：１の 重量比で組成物中に存在する請求項７７記載の細胞保護組成物。 ７９．アスコルビン酸および治療的に細胞保護有効量のピルベートを哺乳動物細 胞に投与することを包含する、哺乳動物細胞に対するアスコルビン酸の細胞毒性 作用を無効にする方法。 ８０．アスコルビン酸およびピルベートが、それぞれ約１：１０〜約１０：１の 重量比で存在する請求項７９記載の方法。 ８１．下記成分： （Ａ）下記： （１）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 胞和および不飽和の脂肪酸の混合物； （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； （３）（ａ）抗酸化剤；および （ｂ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物；および （４）（ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる 群から選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物、 よりなる群から選択される治療用組成物の治療有効量；および （Ｂ）薬学的に許容される担体、 を含有する、哺乳動物細胞の損傷を防止および低減し、損傷を受けた哺乳動物細 胞の蘇生速度を増大させるための治療用医薬組成物。 ８２．薬学的に許容される担体が薬用器具である、請求項８１記載の医薬組成物 。 ８３．薬学的に許容される担体が局所用担体である、請求項８１記載の医薬組成 物。 ８４．薬学的に許容される担体が摂取可能な担体である、請求項８１記載の医薬 組成物。 ８５．下記段階： （Ａ）下記： （１）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； （３）（ａ）抗酸化剤；および （ｂ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物；および （４）（ａ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれらの混合物よりなる 群から選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）脂肪酸が、損傷を受けた哺乳動物細胞の蘇生のために必要な脂肪酸である 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物、 よりなる群から選択される治療用組成物の治療有効量を準備すること； （Ｂ）薬学的に許容される担体を準備すること；そして （Ｃ）段階（Ａ）の治療用組成物を段階（Ｂ）の薬学的に許容される担体と混合 して治療用医薬組成物を形成すること を包含する、哺乳動物細胞の損傷を防止および低減し、損傷を受けた哺乳動物細 胞の蘇生速度を増大させるための治療用医薬組成物の調製方法。
JP50532992A 1991-03-01 1992-01-15 哺乳動物の細胞を保護および蘇生するための治療用組成物およびその製造および使用方法 Expired - Lifetime JP3413803B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66350091A 1991-03-01 1991-03-01
US663,500 1991-03-01
PCT/US1992/000249 WO1992015292A1 (en) 1991-03-01 1992-01-15 Therapeutic compositions to protect and resuscitate mammalian cells and methods for preparing and using same

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002082387A Division JP2002356421A (ja) 1991-03-01 2002-03-25 哺乳動物の細胞を保護および蘇生するための治療用組成物
JP2002362245A Division JP2003231632A (ja) 1991-03-01 2002-12-13 哺乳動物の細胞を保護するための治療用組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06506917A true JPH06506917A (ja) 1994-08-04
JP3413803B2 JP3413803B2 (ja) 2003-06-09

Family

ID=24662074

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50532992A Expired - Lifetime JP3413803B2 (ja) 1991-03-01 1992-01-15 哺乳動物の細胞を保護および蘇生するための治療用組成物およびその製造および使用方法
JP2002082387A Pending JP2002356421A (ja) 1991-03-01 2002-03-25 哺乳動物の細胞を保護および蘇生するための治療用組成物
JP2002362245A Pending JP2003231632A (ja) 1991-03-01 2002-12-13 哺乳動物の細胞を保護するための治療用組成物

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002082387A Pending JP2002356421A (ja) 1991-03-01 2002-03-25 哺乳動物の細胞を保護および蘇生するための治療用組成物
JP2002362245A Pending JP2003231632A (ja) 1991-03-01 2002-12-13 哺乳動物の細胞を保護するための治療用組成物

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0573465B1 (ja)
JP (3) JP3413803B2 (ja)
AT (1) ATE150966T1 (ja)
CA (1) CA2104461C (ja)
DE (1) DE69218762T2 (ja)
MX (1) MX9200894A (ja)
PH (1) PH31403A (ja)
WO (1) WO1992015292A1 (ja)
ZA (1) ZA921538B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008530115A (ja) * 2005-02-11 2008-08-07 ノース セル ファーマシューティカル インコーポレイテッド 過酸化亜硝酸の過剰発現によって起きる哺乳動物の疾患および傷害の治療のための方法および組成物

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU713829B2 (en) * 1991-03-01 1999-12-09 Warner-Lambert Company Llc Immunostimulating wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5602183A (en) * 1991-03-01 1997-02-11 Warner-Lambert Company Dermatological wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5658956A (en) * 1991-03-01 1997-08-19 Warner-Lambert Company Bioadhesive-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5658957A (en) * 1991-03-01 1997-08-19 Warner Lambert Company Immunostimulating wound healing compositions and method for preparing and using same
US5614561A (en) * 1991-03-01 1997-03-25 Warner-Lambert Company Antihistamine-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5646190A (en) * 1991-03-01 1997-07-08 Warner-Lambert Company Acne treating-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5648380A (en) * 1991-03-01 1997-07-15 Warner-Lambert Company Anti-inflammatory wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5641814A (en) * 1991-03-01 1997-06-24 Warner-Lambert Company Antikeratolytic-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5663208A (en) * 1991-03-01 1997-09-02 Warner-Lambert Company Antifungal wound healing compositions and methods for preparing and using same
AU711789B2 (en) * 1991-03-01 1999-10-21 Warner-Lambert Company Llc Antibacterial-wound healing compositions and methods for preparing and using same
AU698682B2 (en) * 1991-03-01 1998-11-05 Warner-Lambert Company Llc Antiviral wound healing composition containing a pyruvate, an antioxidant, a mixture of fatty acids and an antiviral compound
US5856364A (en) * 1991-03-01 1999-01-05 Warner Lambert Company Therapeutic antiviral-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5863938A (en) * 1991-03-01 1999-01-26 Warner Lambert Company Antibacterial-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5674912A (en) * 1991-03-01 1997-10-07 Warner-Lambert Company Sunscreen-wound healing compositions and methods for preparing and using same
WO1993016690A1 (en) * 1992-02-25 1993-09-02 Warner-Lambert Company Cytoprotective compositions containing pyruvate and antioxidants
EP0607642B1 (en) * 1993-01-19 2000-09-27 PERRICONE, Nicholas V., Dr. Compositions for topical application to the skin for treatment and/or prevention of radiation-induced skin damage
DE4309512A1 (de) * 1993-03-25 1994-09-29 Beiersdorf Ag Verwendung von cis-9-Heptadecensäure
EP0702950A1 (de) * 1994-09-26 1996-03-27 Beiersdorf Aktiengesellschaft Verwendung von Fettsäuren gegen Superinfektionen der Haut
AU2960795A (en) * 1994-09-30 1996-04-26 Warner-Lambert Company Razor cartridges comprising wound healing compositions
FR2769535B1 (fr) 1997-10-15 1999-12-31 Bic Soc Bande antifriction extrudee pour tete de rasage et tete de rasage comportant une telle bande
DE19830770C1 (de) * 1998-07-09 2000-05-18 Sueddeutsche Kalkstickstoff Wasserlösliche Zinkpyruvate bzw. deren Hydrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US6630175B1 (en) 2000-06-29 2003-10-07 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Method of reducing eye irritation
US6649176B1 (en) 2000-06-29 2003-11-18 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions containing mineral water
US6372791B1 (en) 2000-06-29 2002-04-16 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Method of promoting skin cell metabolism
US6432424B1 (en) 2000-06-29 2002-08-13 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Cosmetic compositions containing creatine, carnitine, and/or pyruvic acid
EP2653551B1 (en) * 2010-12-13 2018-02-07 Kyowa Medex Co., Ltd. Method for measuring component to be measured
US20120252888A1 (en) * 2011-03-29 2012-10-04 Palupa Medical Ltd. Compositions and Methods for Treating Neurologic Disorders
SG11201705953XA (en) 2015-01-23 2017-08-30 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Use of short chain fatty acids in cancer prevention
DE202019002134U1 (de) 2019-05-16 2019-06-06 Penta Phi Eg Liposomales Glutathion

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3719097C1 (de) * 1987-06-06 1988-06-09 Fratzer Uwe Arzneimittel,enthaltend Eicosapentaensaeure und Docosahexaensaeure als ungesaettigte Fettsaeuren sowie Vitamin E
GB8813766D0 (en) * 1988-06-10 1988-07-13 Efamol Holdings Essential fatty acid compositions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008530115A (ja) * 2005-02-11 2008-08-07 ノース セル ファーマシューティカル インコーポレイテッド 過酸化亜硝酸の過剰発現によって起きる哺乳動物の疾患および傷害の治療のための方法および組成物

Also Published As

Publication number Publication date
MX9200894A (es) 1992-09-01
JP2002356421A (ja) 2002-12-13
CA2104461C (en) 2002-07-30
ATE150966T1 (de) 1997-04-15
WO1992015292A1 (en) 1992-09-17
CA2104461A1 (en) 1992-09-02
DE69218762T2 (de) 1997-11-06
JP3413803B2 (ja) 2003-06-09
PH31403A (en) 1998-10-29
DE69218762D1 (de) 1997-05-07
JP2003231632A (ja) 2003-08-19
ZA921538B (en) 1992-11-25
AU1271892A (en) 1992-10-06
AU668084B2 (en) 1996-04-26
EP0573465B1 (en) 1997-04-02
EP0573465A1 (en) 1993-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH06506917A (ja) 哺乳動物の細胞を保護および蘇生するための治療用組成物およびその製造および使用方法
US5874479A (en) Therapeutic permeation enhanced-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5981606A (en) Therapeutic TGF-beta-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5602183A (en) Dermatological wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5674912A (en) Sunscreen-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5863938A (en) Antibacterial-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5648380A (en) Anti-inflammatory wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5663208A (en) Antifungal wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5646190A (en) Acne treating-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5633285A (en) Cytoprotective wound healing compositions and methods for preparing and using same
JPH10502344A (ja) 抗角質溶解性創傷治癒組成物およびその調製および使用のための方法
US5692302A (en) Razor cartridges comprising wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5614561A (en) Antihistamine-wound healing compositions and methods for preparing and using same
JP3940166B2 (ja) 創傷を治癒する組成物を含むレザーカートリッジ
AU701301B2 (en) Antikeratolytic-wound healing compositions and methods for preparing and using same
AU668084C (en) Therapeutic compositions to protect and resuscitate mammalian cells and methods for preparing and using same
AU701179B2 (en) Antifungal-wound healing compositions and methods for preparing and using same
AU711789B2 (en) Antibacterial-wound healing compositions and methods for preparing and using same
AU701454B2 (en) Anti-inflammatory wound healing compositions and methods for preparing and using same

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090404

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090404

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100404

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110404

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120404

Year of fee payment: 9

EXPY Cancellation because of completion of term