JP3413803B2 - 哺乳動物の細胞を保護および蘇生するための治療用組成物およびその製造および使用方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1. 発明の分野 本発明は、哺乳動物の細胞を保護および蘇生するため
の治療用組成物に関するものである。一つの実施態様に
おいては、治療用組成物は、（ａ）ピルベート、（ｂ）
抗酸化剤および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物
からなる。他の実施態様においては、治療用組成物は、
（ａ）ピルベート、（ｂ）ラクテートおよび（ｃ）飽和
および不飽和脂肪酸の混合物からなる。なお他の実施態
様においては、治療用組成物は、（ａ）抗酸化剤および
（ｂ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物からなる。さら
に他の実施態様においては、治療用組成物は、（ａ）ラ
クテート、（ｂ）抗酸化剤および（ｃ）飽和および不飽
和脂肪酸の混合物からなる。本発明は、また、このよう
な治療用組成物を製造および使用する方法、およびこの
ような治療用組成物を使用することのできる局所用のお
よび摂取可能な医薬製品に関するものである。

2. 従来の技術の説明 哺乳動物の細胞は、連続的に、スーパーオキシド（O₂
^-）、過酸化水素（H₂O₂）、ヒドロキシルラジカル（O
H^-）および一重項酸素（¹O₂）のような活性化酸素にさ
らされる。生体内においては、これらの反応性の酸素中
間体は、好気性代謝、薬剤の異化および他の生体異物、
紫外線およびＸ線照射および侵入細菌を殺滅する食細胞
（白血球のような）のレスピラトリーバーストに応答す
る細胞により発生される。過酸化水素は、例えば特にス
トレスを受けたそして損傷された細胞によって大部分の
生体の呼吸中に生産される。

これらの活性酸素は、細胞を損傷することができる。
このような損傷の重要な例は、不飽和脂質の酸化的分解
を伴う脂質過酸化である。脂質過酸化は、膜構造および
機能に非常に有害でありそして多くの細胞病理学的作用
を与える。細胞は、ラジカル掃去剤例えばスーパーオキ
シドジスムターゼ、カタラーゼおよびパーオキシダーゼ
を生産することにより脂質過酸化を防御している。損傷
された細胞は、ラジカル掃去剤を生産する能力が減少し
ている。過剰の過酸化水素は、DNAと反応しそして主鎖
破断を起し、突然変異を生じそして塩基を変更しそして
遊離することができる。過酸化水素は、またピリミジン
と反応して5,6−二重結合を開鎖することができそして
この反応は、相補的塩基の水素結合に対するピリミジン
能力を阻害する〔Hallaender et al.（1971）〕。この
ような酸化的な生化学的損傷は、細胞膜完全性の喪失、
減少された酵素活性、輸送動力学の変化、膜脂質含量の
変化およびカリウムイオン、アミノ酸および他の細胞物
質の漏えいを生ずる。

反応性酵素中間体の生産は、多くの皮膚、組織および
器官の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、関節炎、
細胞毒性、皮膚炎症、光老化症、しわ形成、化学線角化
症、腫瘍形成、癌、高血圧症、パーキンソン病、肺疾患
および心臓疾患を起こすことが示唆されている。腫瘍の
促進における活性酸素ラジカルの役割は、（ａ）腫瘍促
進剤は、酵素ラジカルのレベルを増加させる、（ｂ）多
くの遊離ラジカル発生系は、腫瘍を促進するおよび
（ｃ）ある抗酸化剤は、腫瘍促進剤の生化学的作用を阻
害するという知見を基にして提案されている。

試験管内においては、反応性酸素中間体は、培地成分
の自己酸化および光酸化により細胞培地中で生成させる
ことができる。切除および貯蔵中、輸送器官は酸化的損
傷をうけ、細胞膜完全性の喪失を生じそして器官の作用
寿命を短縮する。

細胞が酸化損傷によりストレスをうけた場合、細胞を
再び元の状態に戻すために蘇生工程が必要である。抗酸
化剤は、活性酸素に関連した損傷を阻止することが証明
されている。例えばピルベートおよび他のα−ケト酸が
急速に且つ化学量論的に過酸化水素と反応して細胞を細
胞溶剤作用から保護することが報告されている〔O'Donn
ell−Tormey等、J.Exp.Med.,165,500〜514頁（198
7）〕。

Van Scott等に対して発行された米国特許第3,920,835
号、第3,994,556号および第3,988,470号は、医薬的に許
容し得る担体中のα−ヒドロキシ酸、α−ケト酸および
そのエステルおよび３−ヒドロキシ酪酸からなる群から
選択された２〜６個の炭素原子を含有する低級脂肪族化
合物約１〜20％からなる局所組成物を冒された範囲に適
用することからなる、それぞれ座瘡、ふけおよび手掌角
化症を治療する方法を開示している。この脂肪族化合物
は、ピルビン酸および乳酸を包含する。

Yu等に対して発行された米国特許第4,105,783号およ
び第4,197,316号は、医薬的に許容し得る担体中のα−
ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸およびα−ケト酸のア
ミドおよびアンモニウム塩からなる群から選択された化
合物約１〜20％からなる局所組成物を冒された範囲に適
用することからなる、乾燥皮膚を治療する方法および組
成物を開示している。この化合物は、ピルビン酸並びに
乳酸のアミドおよびアンモニウム塩を包含する。

Van Scott等に対して発行された米国特許第4,234,599
号は、医薬的に許容し得る担体中のα−ヒドロキシ酸、
β−ヒドロキシ酸およびα−ケト酸からなる群から選択
された化合物の有効量からなる局所組成物を冒された範
囲に適用することからなる、活性線および非活性線の角
化症の治療方法を開示している。この酸性化合物は、ピ
ルビン酸および乳酸を包含する。

Wildnauer等に対して発行された米国特許第4,294,852
号は、C₃〜C₈の脂肪族アルコールとVan Scott等により
開示された上記のα−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸
およびα−ケト酸を組み合わせてなる皮膚治療組成物を
開示している。

Veechに対して発行された米国特許第4,663,166号は、
Ｌ−ラクテートおよびピルベートの比がそれぞれ20:1〜
1:1である混合物、またはＤ−ベーターヒドロキシブチ
レートおよびアセトアセテートの比がそれぞれ6:1〜0.
5:1である混合物からなる電解質溶液を開示している。

ピルビン酸ナトリウムは、アセチルサリチル酸により
起こされたモルモットおよびラットにおける胃粘膜上の
ただれ、潰瘍および出血の数を減少することが報告され
ている。アセチルサリチル酸の鎮痛性および解熱性は、
ピルビン酸ナトリウムにより害されない〔Puschmann,Ar
zneimittelforschung,33,410〜415頁および415〜416頁
（1983）〕。

ピルベートは、気絶状態の心筋層にプラスの変力作用
を示すことが報告されており、この気絶状態の心筋層は
不可逆性の損傷を与えない短期間の冠動脈閉塞後の延長
された心室機能不全が延長されたものである〔Mentzer
等、Ann.Surg.,209,629〜633頁（1989）〕。

ピルベートは、左心室の圧力および作用パラメーター
（work paremeter）の相対的安定化を与えそして梗塞の
大きさを減少することが報告されている。ピルベート
は、心臓の自発的拍動の回復および正常な脈拍数および
圧力の回復を改善する〔Bunger等、J.Mol.Cell,Cardio
l.,18,423〜438頁（1986）、Mochizuki等、J.Physiol.
（Paris），76,805〜812頁（1980）、Regitz等、Cardio
vasc.Res.,15,652〜658頁（1981）、Giannelli等、Ann.
Thorac.Surg.21,386〜396頁（1976）〕。

ピルビン酸ナトリウムは、シアン化物中毒（おそらく
シアノヒドリンの形成を経る）に対するアンタゴニスト
として作用しそして硫化ナトリウムの致死作用に対して
保護しそして軸索のアクリルアミド神経障害の機能的、
形態学的および生化学的作用の開始および進行を遅延す
ることが報告されている〔Schwartz等、Toxicol.Appl.P
harmacol,50,437〜442頁（1979）,Sabri等、Brain Re
s.,483,1〜11頁（1989）〕。

進行したL1210白血病の化学療法的治療は、異常に変
形した赤血球細胞を正常な細胞に回復させるピルビン酸
ナトリウムを使用して行われることが報告されている。
変形した赤血球細胞は、腫瘍細胞への十分な薬剤供与を
妨害する〔Cohen,Cancer Chemother.Pharmacol.,５,175
〜179頁（1981）〕。

生体内で、7,12−ジメチルベンズアントラセンにさら
した異所性の気管移植片の初代培養は、インターロイキ
ン−２刺激末梢血液リンパ球およびプラズマ細胞腫およ
びハイブリドーマ、豚胚子およびヒトの胚盤胞の培養と
一緒にピルビン酸ナトリウムを補給した増菌培地中で有
利に維持されることが報告されている〔Shacter,J.Immu
nol.Methods,99,259〜270頁（1987）,Marchok等、Cance
r Res.,37,1811〜1821頁（1977）,Davis,J.Reprod.Fert
il.Suppl.,33,115〜124頁（1985）,Okamoto等、NO TO S
hinkei,38,593〜598頁（1986）,Cohen等、J.In vitro F
ert.Embrys Transfer,２,59〜64頁（1985）〕。

Stankoに対して発行された米国特許第4,158,057号、
第4,351,835号、第4,415,576号および第4,645,764号
は、それぞれ哺乳動物の体重を調節するために、哺乳動
物における蛋白質濃度を増加しながら体脂肪を阻止する
ためにおよび生体内における体脂肪の沈着を調節するた
めに、アルコールの摂取による哺乳動物の肝臓における
脂肪の蓄積を防止する方法を開示している。この方法
は、ピルベートおよびジヒドロキシアセトンおよび場合
によってはリボフラビンの治療的混合物を哺乳動物に投
与することからなる。Stankoに対して発行された米国特
許第4,548,937号は、ピルベートおよび場合によっては
リボフラビンの治療に有効な量を哺乳動物に投与するこ
とからなる、哺乳動物の体重増加を調節する方法を開示
している。Stankoに対して発行された米国特許第4,812,
479号は、ジヒドロキシアセトンおよび場合によって
は、リボフラビンおよびピルベートの治療的に有効な量
を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の体重増
加を調節する方法を開示している。

ピルビン酸ナトリウムを含有する蓚酸カルシウム結石
形成食餌を与えたラットは、ピルビン酸ナトリウムを与
えない比較対照ラットよりも僅かに少ない泌尿結石
（石）を与えることが報告されている〔Ogawa等、Hinyo
kikakiys,32,1341〜1347（1986）〕。

Houlsbyに対して発行された米国特許第4,521,375号
は、生体組織と接触する表面を滅菌する方法を開示して
いる。この方法は、表面を水性過酸化水素で滅菌しそし
てそれから表面をピルビン酸で中和することからなる。

Tauda等に対して発行された米国特許第4,416,982号
は、過酸化水素をパーオキシダーゼの存在下においてフ
ェノールまたはアニリン誘導体と反応させることによっ
て過酸化水素を分解する方法を開示している。

Lindstrom等に対して発行された米国特許第4,696,917
号は、アール塩、コンドロイチンサルフェート、緩衝溶
液、２−メルカプトエタノールおよびピルベートを有す
るイーグル最小必要培地からなる洗浄溶液を開示してい
る。この洗浄溶液は、場合によっては、アスコルビン酸
およびα−トコフェロールを含有していてもよい。Lind
strom等に対して発行された米国特許第4,725,586号は平
衡塩溶液、コンドロイチンサフェート、緩衝溶液、２−
メルカプトエタノール、重炭酸ナトリウムまたはデキス
トロース、ピルベート、燐酸ナトリウム緩衝系およびシ
スチンからなる洗浄溶液を開示している。この洗浄溶液
は、場合によっては、アスコルビン酸およびガンマート
コフェロールを含有していてもよい。

Baldwinに対して発行された米国特許第3,887,702号
は、ビタミンＥと組み合わされた本質的に大豆油または
ヒマワリ油からなる手の指のつめおよび足のつめを治療
する組成物を開示している。

Bissett等に対して発行された米国特許第4,847,069号
は、（ａ）ソルボヒドロキサム酸、（ｂ）ステロイド性
抗炎症剤および天然の抗炎症剤から選択された抗炎症剤
および（ｃ）局所用担体からなる光保護組成物を開示し
ている。脂肪酸を、皮膚軟化剤として存在させることが
できる。Bissett等に対して発行された米国特許第4,84
7,071号は、（ａ）トコフェロールまたはトコフェロー
ルエステルラジカル掃去剤、（ｂ）ステロイド性抗炎症
剤および天然の抗炎症剤から選択された抗炎症剤および
（ｃ）局所用担体からなる光保護組成物を開示してい
る。Bissett等に対して発行された米国特許第4,847,072
号は、局所用担体中に25％より多くないトコフェロール
ソルベートを含有する局所組成物を開示している。

Yamane等に対して発行された米国特許第4,533,637号
は、炭素源、核酸源プレカーサー、アミン酸、ビタミ
ン、鉱物質、脂肪親和性栄養物および血清アルブミンお
よびシクロデキストリンからなる培養培地を開示してい
る。脂肪親和性物質は、不飽和脂肪酸および脂肪親和性
ビタミン、例えばビタミンＡ、ＤおよびＥを包含する。
アスコルビン酸も、また存在させることができる。

Kovar等の英国特許出願2,196,348Aは、乳濁液に水酸
化マグネシウムまたは酸化マグネシウムを加えた無機
塩、単糖類、アミノ酸、ビタミン、緩衝剤および場合に
よってはピルビン酸を含有する合成培養培地を開示して
いる。油相は、鶏肉脂肪を含有することができる。

Yu等に対して発行された米国特許第4,284,630号は、
水酸化マグネシウムまたは酸化マグネシウムを乳濁液に
加えることからなる油中水乳濁液の安定化方法を開示し
ている。油相は、鶏肉脂肪を含有することができる。

製剤−Ｈは、人工的に生じさせた直腸潰瘍における傷
治療速度を増大することが報告されている。製剤−Ｅに
おける活性成分は、皮膚呼吸因子およびサメ油である
〔Subramanyam等、Digestive Diseases and Sciences,2
9,829〜832頁（1984）〕。

細菌および酵母系に対するピルビン酸ナトリウムの添
加は、過酸化水素生産を阻害し、生長を強化しそして系
を反応性酸素中間体の毒性から保護することが、報告さ
れている。鶏肉脂肪に含有されている飽和脂肪酸に対す
る不飽和脂肪酸の最適の比は、膜修復を強化しそして細
胞毒性を減少する。抗酸化剤であるグルタチオンおよび
チオグリコレートは、酸素ラジカルにより誘発された損
傷を減少させる〔Martin,Ph.D.thesis（1987〜89）〕。

上記治療組成物は、反応性酸素中間体の生産を阻害す
ることが報告されているけれども、上記組成物は、全く
満足のいくものではない。これらの組成物は、同時に、
過酸化水素生産の細胞のレベルを減少させ、細胞毒性剤
に対する細胞の抵抗性を増大させ、細胞の増殖の速度を
増大させそして哺乳動物の細胞を保護しそして蘇生する
細胞の成育可能性を増大させる能力を有していない。本
発明は、従来知られている組成物の不利点のないこのよ
うな改善された治療用組成物を提供する。本発明は、ま
たこのような治療用組成物を製造および使用する方法お
よびこのような治療用組成物を使用し得る局所用のおよ
び摂取可能な医薬品に関するものである。

発明の要約 本発明は、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および
減少させそして損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を
増大させる治療用組成物に関するものである。一つの実
施態様においては、治療用組成物は、（ａ）ピルビン
酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの
混合物からなる群から選択されたピルベート、（ｂ）抗
酸化剤および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物
（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に対して
必要な脂肪酸である）からなる。

他の実施化においては、本発明は、（ａ）ピルビン
酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの
混合物からなる群から選択されたピルベート、（ｂ）乳
酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物
からなる群から選択されたラクテートおよび（ｃ）飽和
および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷された哺
乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である）から
なる治療用組成物に関するものである。

なお、他の実施態様においては、本発明は、（ａ）抗
酸化剤および（ｂ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物
（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に対して
必要な脂肪酸である）からなる治療用組成物に関するも
のである。

さらに他の実施態様においては、本発明は、（ａ）乳
酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物
からなる群から選択されたラクテート、（ｂ）抗酸化剤
および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂
肪酸である）からなる治療用組成物に関するものであ
る。

これらの治療用組成物は、広範囲な局所用のおよび摂
取可能な医薬製品に利用することができる。本発明は、
またこれらの治療用組成物を製造および使用する方法、
およびこれらの治療用組成物を使用し得る局所用のおよ
び摂取可能な医薬製品に関するものである。

図面の簡単な説明 図１は、細胞を種々な抗酸化剤にさらした後のU937単
核細胞の成育可能性（実施例１〜５）を、棒グラフフォ
ーマットで示す。

図２は、細胞を抗酸化剤の種々な組み合わせにさらし
た後のU937単核細胞の成育可能性（実施例６〜13）を棒
グラフフォーマットで示す。

図３は、細胞を種々な抗酸化剤にさらした後に、U937
単核細胞により生産された過酸化水素のレベル（実施例
14〜18）を棒グラフフォーマットで示す。

図４は、細胞を抗酸化剤の種々な組み合わせにさらし
た後に、U937単核細胞により生産された過酸化水素のレ
ベル（実施例19〜26）を、棒グラフフォーマットで示
す。

図５は、飽和および不飽和脂肪酸の混合物を使用して
および使用しないで、細胞を抗酸化剤の種々な組み合わ
せにさらした後に、U937単核細胞により生産された過酸
化水素のレベル（実施例27〜32）を、棒グラフフォーマ
ットで示す。

図６は、飽和および不飽和脂肪酸の混合物を使用して
および使用しないで、細胞を種々な抗酸化剤にさらした
後に、表皮ケラチノサイトにより生産された過酸化水素
のレベル（実施例33〜42）を、棒グラフフォーマットで
示す。

図７は、飽和および不飽和脂肪酸の混合物を使用して
および使用しないで、細胞を抗酸化剤の種々な組み合わ
せにさらした後に、表皮ケラチノサイトにより生産され
た過酸化水素のレベル（実施例43〜52）を、棒グラフフ
ォーマットで示す。

発明の詳細な説明 本発明者等、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防およ
び減少させ、そして損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速
度を増大させる治療用組成物を発見した。本発明の治療
用組成物で処理した細胞は、減少された過酸化水素生産
のレベル、増大された細胞毒性剤に対する抵抗性、増大
された増殖速度および増大された成長可能性を示す。こ
れらの治療用組成物を含有する細胞培養は、比較対照培
養以上の強化された分化および増殖および表皮シートを
形成する細胞間の急速に形成された結合および詰まった
接合を示す。

本明細書において使用される“損傷された細胞”なる
用語は、（ａ）膜を通る移送が減少され、その結果、細
胞の内側における毒素および普通の廃棄物の増加および
細胞の内側における細胞の回復に対して必要な栄養分お
よび他の成分の減少をきたすような損傷された膜、
（ｂ）抗酸化剤および酵素を生産する細胞の減少され能
力のため、細胞の内側における酸素ラジカルの濃度の増
加および（ｃ）正常の細胞機能が消費される前に回復ま
たは置換されなければならない損傷されたDNA、RNAおよ
びリボソームを有する細胞を意味する。本明細書におい
て使用される損傷された哺乳動物の細胞の“蘇生”なる
用語は、細胞毒性の逆転、細胞膜の安定化、細胞の増殖
速度の増加および（または）生長因子、ホルモンなどの
分泌のような細胞機能の正常化を意味する。本明細書に
おいて使用される“細胞毒性”なる用語は、細胞を損傷
する毒性剤により起こる状態を意味する。損傷された細
胞は、損傷された細胞が細胞回復に対してすべてのエネ
ルギーを費やすために、増殖しない。細胞回復を助ける
ことは、細胞増殖を促進する。

表皮ケラチノサイト細胞および単核細胞は、多数の酸
素発生機構を有しそしてそれぞれの型の機構が機能する
程度は、それぞれの型の細胞において相違する。例え
ば、単核細胞においては、レスピラトリーバーストプロ
セスは、表皮ケラチノサイトにおけるよりもより顕著で
ある。それ故に、本発明の治療用組成物における成分
は、処理される条件に関係する細胞の型によって変化す
ることができる。

第１の実施態様においては、哺乳動物の細胞、好まし
くは表皮ケラチノサイトを処理する治療用組成物は、
（ａ）ピルベート、（ｂ）抗酸化剤および（ｃ）飽和お
よび不飽和脂肪酸の混合物からなる。

理論によって拘束されることを望むものではないが、
本願の発明者等は、ピルベートは、細胞の内側に移送さ
れ、そこにおいて、抗酸化剤として作用し、細胞内にお
ける酸素ラジカルを中和することができるものと信ず
る。ピルベートは、また細胞の成長可能性を増大させる
エネルギーを与えるために細胞の内側においてクエン酸
サイクルに使用することができそして細胞増殖を促進す
る重要な生体分子の合成におけるプレカーサーとして使
用することができる。さらに、ピルベートは、細胞毒性
を逆転させるために多官能オキシダーゼ系に使用するこ
とができる。抗酸化剤、特に脂質−可溶性抗酸化剤は、
細胞膜に吸収されて酸素ラジカルを中和しそしてそれに
よって膜を保護することができる。細胞の内側における
ピルベートおよび細胞膜内の抗酸化剤の組み合わせは、
相乗的方法で作用して、細胞内における過酸化水素生産
を、それぞれの型の成分単独の使用により達成されるレ
ベルよりも低いレベルに減少する。

本発明における飽和および不飽和脂肪酸は、哺乳動物
の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である。それ故に、
治療用組成物における脂肪酸は、損傷された細胞の回復
に対して容易に利用される。酸素ラジカルにより損傷さ
れた細胞は、細胞膜を回復するために不飽和脂肪酸を生
産することを必要とする。しかしながら、細胞による不
飽和脂肪酸の生産は、酸素を必要とする。すなわち、損
傷された細胞は不飽和脂肪酸を生産するために高度な酸
素レベルを必要としそして同時に酸化的損傷を減少させ
るために細胞内の酸素レベルを減少させることが必要で
ある。回復に対して必要な不飽和脂肪酸を細胞に与える
ことによって、不飽和脂肪酸に対する細胞の必要性は減
少されそして高度な酸素レベルに対する必要性もまた減
少される。治療用組成物中における飽和および不飽和脂
肪酸の混合物の存在は、反応性酸素生産を阻害するピル
ベートおよび抗酸化剤の能力を有意に強化する。細胞膜
を安定化させることによって、不飽和脂肪酸は、また、
膜機能を改善しそして細胞内へのピルベート移送を強化
する。それ故に、治療用組成物中の３種の成分は、相乗
的な方法で一緒に作用して、哺乳動物の細胞に対する損
傷を予防、減少しそして損傷された哺乳動物の細胞の蘇
生速度を増大する。

第２の実施態様においては、哺乳動物の細胞、好まし
くは表皮ケラチノサイトを処理する治療用組成物は、
（ａ）ピルベート、（ｂ）ラクテートおよび（ｃ）飽和
および不飽和脂肪酸の混合物からなる。この実施態様に
おいては、ラクテートが抗酸化剤の代わりに使用され
る。抗酸化剤は、ラジカルがすでに形成された後に、酸
素ラジカルと反応しそして中和する。他方において、ラ
クテートは、細胞のフィードバック機構における一成分
でありそしてレスピラトリーバーストプロセスを阻害し
て活性酸素の生産を抑制する。活性酸素を中和するピル
ベートおよびレスピラトリーバーストプロセスを抑制す
るラクテートの組み合わせは、相乗的な方法で作用し
て、細胞内における過酸化水素生産を、それぞれの型の
成分単独の使用により達成できるレベルより低いレベル
に減少させる。治療用組成物中における飽和および不飽
和脂肪酸の混合物の存在は、反応性酸素生産を阻害する
ピルベートおよびラクテートの能力を有意に強化する。
それ故に、この実施態様における治療用組成物中の３種
の成分は、一緒になって相乗的な方法で機能して、哺乳
動物の細胞を保護および蘇生する。

第３の実施態様においては、哺乳動物の細胞、好まし
くは表皮ケラチノサイトを処理する治療用組成物は、
（ａ）抗酸化剤および（ｂ）飽和および不飽和脂肪酸の
混合物からなる。この実施態様における治療用組成物中
の飽和および不飽和脂肪酸の混合物の存在は、反応性酸
素生産を阻害する抗酸化剤の能力を有意に強化する。活
性酸素類を中和する抗酸化剤と細胞膜を再生しそして酸
素に対する細胞の必要性を減少する脂肪酸との組み合わ
せは、相乗的な方法で機能して、細胞内における過酸化
水素を、それぞれの型の成分単独により達成できるレベ
ルよりも低いレベルに減少させる。それ故に、この実施
態様における治療用組成物中の成分は、一緒になって相
乗的な方法で機能して、哺乳動物の細胞を保護しそして
蘇生する。

第４の実施態様においては、哺乳動物の細胞、好まし
くは単核細胞を処理する治療用組成物は、（ａ）ラクテ
ート、（ｂ）抗酸化剤および（ｃ）飽和および不飽和脂
肪酸の混合物からなる。この実施態様においては、レス
ピラトリーバーストプロセスは、表皮ケラチノサイトに
おけるよりも単核細胞においてより顕著であるので、ラ
クテートが使用される。レスピラトリーバーストプロセ
スを抑制するラクテートと活性酸素類を中和する抗酸化
剤との組み合わせは、相乗的な方法で機能して、細胞内
における過酸化水素生産を、それぞれの成分単独により
達成できるレベルよりも低いレベルに減少させる。この
実施態様における治療用組成物中の飽和および不飽和脂
肪酸の混合物の存在は、反応性酸素生産を阻害するラク
テートおよび抗酸化剤の能力を有意に強化する。それ故
に、この実施態様における治療用組成物中の３種の成分
は、一緒になって、予期し得ない相乗的な方法で機能し
て、哺乳動物の細胞を保護しそして蘇生する。

したがって、上記実施態様において記載した成分の組
み合わせは、一緒になって強化された方法で機能して、
哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少させそし
て損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大させる。
上記のそれぞれの実施態様における成分の組み合わせの
治療効果は、個々の治療成分の単なる添加により予期さ
れる効果よりも著しく大である。それ故に、哺乳動物の
細胞を処理する本発明の治療用組成物は、細胞内の過酸
化水素生産レベルを減少させ、細胞毒性剤に対する細胞
の抵抗性を増大し、細胞増殖の速度を増大しそして細胞
の成長可能性を増大する。

本発明の治療用組成物で処理することのできる細胞
は、哺乳動物の細胞である。本発明者等は、本発明の治
療用組成物を、哺乳動物の表皮ケラチノサイトおよび哺
乳動物の単核細胞を処理するのに有用であるとして説明
したけれども、本発明の治療用組成物により保護または
蘇生できるすべての哺乳動物の細胞を本発明において使
用することができる。ケラチノサイトは、通常の哺乳動
物の細胞の代表的なものでありそして体中におけるもっ
とも速い増殖細胞である。一般に、損傷および治療に対
するケラチノサイトの反応と哺乳動物の細胞の相当する
反応との相関性は、非常に高い。単核細胞は、免疫系お
よび肝臓、腎臓、心臓および脳における器官細胞におけ
る白血球のような特殊な哺乳動物細胞の代表的なもので
ある。哺乳動物の細胞は、生体内および試験管内で処理
することができる。

表皮ケラチノサイトは、表皮、毛髪、つめ、角組織お
よび歯のエナメチルの有機基質の主な構成成分である硬
蛋白質、ケラチンを合成する表皮の特殊な上皮細胞であ
る。哺乳動物の表皮ケラチノサイトは、表皮細胞の約95
％を構成しそしてメラノサイトと一緒になって表皮の二
成分系を形成する。その種々な経時段階において、表皮
ケラチノサイトは、また、基底細胞、有棘細胞および顆
粒細胞としても知られている。

単核細胞は、レスピラトリーバーストをうける単核の
食細胞の白血球でありそして表皮内の反応性酸素媒介損
傷に関する。白血球は、白血細胞（white blood cell）
または血球であって、これは２種の主なグループ、すな
わち細胞質中に豊富な顆粒を存する白血球である顆粒性
白血球（顆粒球）および細胞質中に特異顆粒のない白血
球でありそしてリンパ球および単核細胞を包含する非顆
粒性白血球（非顆粒球）に分類される。食細胞は、微生
物またはの細胞または外部粒子を摂取する細胞である。
単核細胞は、また、大きな単核の白血球およびヒアリン
白血球または移行型白血球として知られている。

ピルビン酸（２−オキソプロパン酸、α−ケトプロピ
オン酸、CH₃COCOOH）またはピルビン酸塩は、蛋白質お
よび炭水化物代謝におけるおよびクエン酸サイクルにお
ける基本的な中間体である。クエン酸サイクル（トリカ
ルボン酸サイクル、クレブスサイクル）は、呼吸組織に
おいて有機化合物を酸化して移送系に電子を与えること
によりアデノシン三燐酸（ATP）を発生させる酸素の還
元を遂行する主要な反応の筋道である。アセチルコエン
ザイムＡ（“活性アセチル”）は、この方法で酸化され
そしてその後種々な生物学的プロセスに利用される、多
くの脂肪酸およびステロールの生合成におけるプレカー
サーである。アセチルコエンザイムＡの２つの主たる源
が、グルコースおよび脂肪酸の代謝から誘導される。解
糖は、それぞれのグルコース分子が細胞の細胞質におい
て２分子のピルビン酸に変換される一連の変換系からな
る。それから、ピルビン酸がミトコンドリアに入り、そ
こにおいて、それは、酸素および補助因子の存在下にお
いてコエンザイムＡによってアセチルコエンザイムＡに
酸化される。それから、アセチルコエンザイムＡは、ク
エン酸サイクルに入ることができる。

筋肉においては、ピルビン酸（グリコーゲンから誘導
される）は、運動中に乳酸に還元される。乳酸は、静止
中に再酸化されそして部分的にグリコーゲンに変換され
る。ピルベートは、また、細胞内で酸素ラジカルを中和
する抗酸化剤として作用しそして多官能オキシダーゼ系
に使用して細胞毒性を逆転させることができる。

本発明におけるピルベートは、ピルビン酸、ピルビン
酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合物からな
る群から選択することができる。一般に、ピルビン酸の
医薬的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩およびアルカ
リ土類金属塩である。好ましくは、ピルベートは、ピル
ビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム、
ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビ
ン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガン
およびこれらの混合物からなる群から選択される。さら
に好ましくは、ピルベートは、ピルビン酸ナトリウム、
ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビ
ン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガン
およびこれらの混合物からなる塩の群から選択される。
もっとも好ましくは、ピルベートは、ピルビン酸ナトリ
ウムである。

本発明の治療用組成物中に存在するピルベートの量
は、治療的に有効な量である。ピルベートの治療的に有
効な量は、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減
少しそして損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大
するのに必要なピルベートの量である。ピルベートの正
確な量は、処理される疾患の型ならびに組成物中の他の
成分のような因子を条件として、選択の問題である。好
ましい実施態様においては、ピルベートは、治療用組成
物の約10〜50重量％、好ましくは約20〜45重量％そして
より好ましくは約25〜40重量％の量で、治療用組成物中
に存在させられる。

Ｌ−乳酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸、
（＋）−α−ヒドロキシプロピオン酸、CH₃CHOHCOOH）
またはラクテートは、哺乳動物の血液および筋肉液中に
少量で存在する。乳酸濃度は、はげしい活動後におい
て、筋肉および血液中で増大する。ラクテートは細胞フ
ィードバック機構における一成分でありそして細胞の自
然のレスピラトリーバーストプロセスを阻止し、それに
よって酸素ラジカルの生産を抑制する。

本発明におけるラクテートは、乳酸、乳酸の医薬的に
許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択
することができる。一般に、乳酸の医薬的に許容し得る
塩は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩であ
る。好ましくは、ラクテートは、乳酸、乳酸リチウム、
乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸マグネシウム、乳
酸カルシウム、乳酸亜鉛、乳酸マンガンおよびこれらの
混合物からなる群から選択される。さらに好ましくは、
ラクテートは、乳酸、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、
乳酸マグネシウム、乳酸カルシウム、乳酸亜鉛、乳酸マ
ンガンおよびこれらの混合物からなる群から選択され
る。もっとも好ましくは、ラクテートは乳酸である。

本発明の治療用組成物中に存在するラクテートの量
は、治療的に有効な量である。ラクテートの治療的に有
効な量は、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減
少しそして損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大
するのに必要なラクテートの量である。摂取可能な組成
物においては、ラクテートの治療的に有効な量は、白血
球のレスピラトリーバーストプロセスを抑制し、哺乳動
物の細胞を保護および蘇生するのに必要な量である。一
般に、摂取可能な組成物におけるラクテートの治療的に
有効な量は、普通血清中に見出されるラクテートの量の
約５〜10倍である。ラクテートの正確な量は、処理され
る疾患の型ならびに組成物中の他の成分のような因子を
条件として、選択の問題である。好ましい実施態様にお
いては、ラクテートは、治療用組成物の約10〜50重量
％、好ましくは約20〜45重量％そしてより好ましくは約
25〜40重量％の量で、治療用組成物中に存在する。

抗酸化剤は、酸化を阻止するかまたは酸素または過酸
化物により促進される反応を抑制する物質である。抗酸
化剤、特に脂質−可溶性抗酸化剤を細胞膜に吸収させ
て、酸素ラジカルを中和しそしてそれによって膜を保護
することができる。本発明に有用な抗酸化剤は、ビタミ
ンＡ（レチノール）、ビタミンA₂（3,4−ジデヒドロレ
チノール）、すべての形態のカロチン、例えばα−カロ
チン、β−カロチン（β，β−カロチン）、γ−カロチ
ン、デルタ−カロチン、ビタミンＣ（アスコルビン酸、
Ｌ−アスコルビン酸）、すべての形態のトコフェロー
ル、例えばビタミンＥ（α−トコフェロール、3,4−ジ
ヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−２−（4,8,12−トリ
メチルトリデシル）−2H−１−ベンゾピラン−６−オー
ル）、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、およ
びデルタ−トコフェロールおよびこれらの混合物からな
る群から選択することができる。好ましくは、抗酸化剤
は、ビタミンＡ、β−カロチン、ビタミンＥおよびこれ
らの混合物からなる脂質−可溶性抗酸化剤の群から選択
される。より好ましくは、抗酸化剤は、ビタミンＥであ
る。

本発明の治療用組成物中に存在する抗酸化剤の量は、
治療的に有効な量である。抗酸化剤の治療的に有効な量
は、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少しそ
して損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大するの
に必要な抗酸化剤の量である。抗酸化剤の正確な量は、
処置される疾患の型ならびに組成物中の他の成分のよう
な因子を条件として、選択の問題である。好ましい実施
態様においては、抗酸化剤は、治療用組成物の約10〜50
重量％、好ましくは約20〜45重量％そしてより好ましく
は約25〜40重量％の量で、治療用組成物中に存在する。

本発明における飽和および不飽和脂肪酸の混合物は、
哺乳動物の細胞の膜の回復に必要な脂肪酸である。それ
故に、脂肪酸は、容易に細胞に混入しそして損傷された
細胞の回復に直ちに利用できる。回復のために必要な不
飽和脂肪酸を細胞に与えることによって、不飽和脂肪酸
に対する細胞の必要性は減少されそしてまた高度な酸素
レベルの必要性もまた減少される。したがって、治療用
組成物中における飽和および不飽和脂肪酸の混合物の存
在は、反応性酸素生産を阻害するピルベート、シクラー
トおよび抗酸化剤の能力を有意に強化する。

脂肪酸は、動物および植物の脂肪および油に見出され
るカルボン酸化合物である。脂肪酸は、脂質として分類
されそして４〜22個の炭素原子および０〜３個の二重結
合を含有するアルキル基の連鎖からなりそして末端カル
ボキシル基、−COOHにより特徴づけられる。脂肪酸は、
飽和または不飽和であってもよくそして固体、半固体ま
たは液体であってもよい。もっとも普通の飽和脂肪酸
は、酪酸（C₄）、ラウリン酸（C₁₂）、パルミチン酸（C
₁₆）およびステアリン酸（C₁₈）である。不飽和脂肪酸
は、普通植物から誘導されそして16〜22個の炭素原子お
よび０〜３個の二重結合を含有しておりそして特徴的な
末端カルボキシル基を有しているアルキル鎖からなる。
もっとも普通の不飽和脂肪酸は、オレイン酸、リノール
酸およびリノレン酸（すべてC₁₈の酸である）である。

一般に、本発明における哺乳動物の細胞膜の回復に必
要な飽和および不飽和脂肪酸の混合物は、動物の脂肪お
よびワックスから誘導することができる。細胞は、細胞
の生育力にとって必要な化学成分およびエネルギーを生
成しそして過剰なエネルギーを脂肪の形態で蓄積する。
脂肪は、エネルギーの予備供給を供給するために体の器
官間に貯蔵された脂肪質の組織である。好ましい動物脂
肪およびワックスは、ヒトの脂肪およびヒトの乳に含有
されている脂肪の組成と同様な脂肪酸組成を有してい
る。好ましい動物脂肪およびワックスは、ヒトの脂肪、
にわとりの脂肪、牛の脂肪（性別または年令に関係なく
家畜動物である牛の脂肪として定義される）、羊の脂
肪、馬の脂肪、豚の脂肪および鯨の脂肪からなる群から
選択することができる。より好ましい動物脂肪およびワ
ックスは、ヒトの脂肪およびにわとりの脂肪からなる群
から選択することができる。もっとも好ましい動物脂肪
は、ヒトの脂肪である。動物の脂肪およびワックスの組
成、そして好ましくはヒトの脂肪およびワックスの組成
と同様な脂肪酸組成を有している植物ワックスおよび合
成ワックスのような他の脂肪およびワックスの混合物も
また使用することができる。飽和および不飽和脂肪酸の
混合物は、また、さめの肝油から誘導することもでき
る。

好ましい実施態様においては、飽和および不飽和脂肪
酸の混合物は、ヒト脂肪の組成と同様な組成を有しそし
て次の脂肪酸を含有する：酪酸、カプロン酸、カプリル
酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリスト
レイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリ
ン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸、アラキ
ン酸およびガドレイン酸。好ましくは、酪酸、カプロン
酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン
酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン
酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレ
ン酸、アラキン酸およびガドレイン酸が、それぞれ次の
重量％で混合物中に存在する（炭素連鎖数および不飽和
の数はそれぞれ（））で示した。

0.2％〜0.4％（C₄）、0.1％（C₆）、0.3％〜0.8％（C
₈）、2.2％〜3.5％（C₁₀）、0.9％〜5.5％（C₁₂）、2.8
％〜8.5％（C₁₄）、0.1％〜0.6％（Ｃ_14:1）、23.2％〜
24.6％（C₁₆）、1.8％〜3.0％（Ｃ_16:1）、6.9％〜9.9
％（C₁₈）、36.0％〜36.5％（Ｃ_18:1）、20％〜20.6％
（Ｃ_18:2）、7.5％〜7.8％（Ｃ_18:3）、1.1％〜4.9％
（C₂₀）、および3.3％〜6.4％（Ｃ_20:1/2）。

他の好ましい実施態様においては、飽和および不飽和
脂肪酸の混合物は、次の脂肪酸を含有するにわとりの脂
肪である。ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン
酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン
酸、マルガリン酸、マルガロレイン酸、ステアリン酸、
オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸、アラキン酸お
よびガドレイン酸。好ましくは、ラウリン酸、ミリスチ
ン酸、ミリストレイン酸、ペンタデカン酸、パルミチン
酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、マルガロレイン
酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレ
ン酸、アラキン酸およびガドレイン酸が、それぞれ次の
重量％で混合物中に存在する。

0.1％（C₁₂）、0.8％（C₁₄）、0.2％（Ｃ_14:1）、0.1
％（C₁₅）、25.3％（C₁₆）、7.2％（Ｃ_16:1）、0.1％
（C₁₇）、0.1％（Ｃ_17:1）、6.5％（C₁₈）、37.7％（Ｃ
_18:1）、20.6％（Ｃ_18:2）、0.8％（Ｃ_18:3）、0.2％
（C₂₀）、および0.3％（Ｃ_20:1）。

脂肪酸混合物中に存在する上記脂肪酸およびその％は
例として記載したものである。脂肪酸混合物中に存在す
る脂肪酸の正確な型および脂肪酸混合物において使用さ
れる脂肪酸の正確な量は、最終生成物に望まれる結果を
得るために変えることができそしてこのような変化は、
過度の実験を行うことなしに当業者の能力の範囲内にあ
る。

本発明の治療用組成物中に存在する脂肪酸の量は、治
療的に有効な量である。脂肪酸の治療的に有効な量は、
哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少しそして
損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大するのに必
要な脂肪酸の量である。使用される脂肪酸の正確な量
は、混合物に使用される脂肪酸の型および分布、処置さ
れる疾患の型および組成物中の他の成分のような因子を
条件としてきめられる。好ましい実施態様においては、
脂肪酸は、治療用組成物の約10〜50重量％、好ましくは
約20〜45重量％そしてより好ましくは約25〜40重量％の
量で、治療用組成物中に存在する。

本発明は、また、治療用組成物を製造する方法に関す
るものである。一般に、治療用組成物は、組成物の成分
の混合物を形成することにより製造される。一実施態様
においては、治療用組成物は、（ａ）ピルベート、
（ｂ）抗酸化剤および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の
混合物の混合物を形成することにより製造される。第２
の実施態様においては、治療用組成物は、（ａ）ピルベ
ート、（ｂ）ラクテートおよび（ｃ）飽和および不飽和
脂肪酸の混合物の混合物を形成することにより製造され
る。第３の実施態様においては、治療用組成物は、
（ａ）抗酸化剤および（ｂ）飽和および不飽和脂肪酸の
混合物の混合物を形成させることにより製造される。第
４の実施態様においては、治療用組成物は、（ａ）ラク
テート、（ｂ）抗酸化剤および（ｃ）飽和および不飽和
脂肪酸の混合物の混合物を形成することにより製造され
る。

ある適用に当たっては、上記混合物は、水のような溶
剤中で形成することができる。必要に応じて、溶剤のpH
は、約3.5〜8.0、好ましくは約4.5〜7.5そしてより好ま
しくは約6.0〜7.4の範囲に調節される。それから、混合
物を滅菌濾過する。当業者によりよく知られているよう
に所望の組成物の性質によって、他の成分も治療用組成
物に混合することができる。最終の治療用組成物は、一
般に製造業者に知られている方法を使用して容易に製造
することができる。

本発明は、また生体内および試験管内において上記の
治療用組成物を使用する方法に関するものである。一般
に、治療用組成物は、治療用組成物を哺乳動物の細胞と
接触させることによって使用される。

一実施態様においては、本発明は、（Ａ）（ａ）ピル
ビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれ
らの混合物からなる群から選択されたピルベート、
（ｂ）抗酸化剤および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の
混合物（脂肪酸は、損傷されは哺乳動物の細胞の蘇生に
必要な脂肪酸である）からなる治療用組成物を得そして
（Ｂ）この治療用組成物を哺乳動物の細胞と接触させる
ステップからなる、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防
および減少しそして損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速
度を増大する方法に関するものである。

第２の実施態様においては、本発明は、（Ａ）（ａ）
ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩および
これらの混合物からなる群から選択されたピルベート、
（ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれら
の混合物からなる群から選択されたラクテートおよび
（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損
傷された哺乳動物の細胞の蘇生に必要な脂肪酸である）
からなる治療用組成物を得そして（Ｂ）この治療用組成
物を哺乳動物の細胞と接触させるステップからなる、哺
乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少しそして損
傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大する方法に関
するものである。

第３の実施態様においては、本発明は、（Ａ）（ａ）
抗酸化剤および（ｂ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物
（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に必要な
脂肪酸である）からなる治療用組成物を得そして（Ｂ）
この治療用組成物を哺乳動物の細胞と接触させるステッ
プからなる、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および
減少しそして損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増
大する方法に関するものである。

第４の実施態様においては、本発明は、（Ａ）（ａ）
乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合
物からなる群から選択されたラクテート、（ｂ）抗酸化
剤および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪
酸は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に必要な脂肪酸
である）からなる治療用組成物を得そして（Ｂ）この治
療用組成物を哺乳動物の細胞と接触させるステップから
なる、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少し
そして損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大する
方法に関するものである。

本発明の治療用組成物は、広範囲の種々な局所用のお
よび摂取可能な医薬製品に利用することができる。この
治療用組成物は、単独で使用することができ、損傷され
た哺乳動物の細胞を処理するのに有用な医薬と組み合わ
せて使用して増強された医薬組成物を製造することがで
きそしてまた哺乳動物の細胞に対して細胞毒性である医
薬と組み合わせて使用して細胞保護医薬組成物を製造す
ることができる。

治療用組成物を医薬と組み合わせて使用して哺乳動物
の細胞を処理する場合、治療用組成物は、 （１）（ａ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベート、 （ｂ） 抗酸化剤、および （ｃ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に必要な脂肪酸で
ある）、 （２）（ａ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベート、 （ｂ） 乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテート、お
よび （ｃ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に必要な脂肪酸で
ある）、および （３）（ａ） 抗酸化剤、および （ｂ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に必要な脂肪酸で
ある）、 （４）（ａ） 乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およ
びこれらの混合物からなる群から選択されたラクテー
ト、 （ｂ） 抗酸化剤、および （ｃ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に必要な脂肪酸で
ある） からなる群から選択することができる。

好ましい実施態様においては、医薬と組み合わせて哺
乳動物の細胞、好ましくは表皮ケラチノサイトを処理す
る治療用組成物は、 （１）（ａ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベート、 （ｂ） 抗酸化剤、および （ｃ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に必要な脂肪酸で
ある）、 （２）（ａ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベート、 （ｂ） 乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテート、お
よび （ｃ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に必要な脂肪酸で
ある）、 （３）（ａ） 抗酸化剤、および （ｂ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に必要な脂肪酸で
ある） からなる群から選択することができる。

より好ましい実施態様においては、医薬と組み合わせ
て哺乳動物の細胞、好ましくは表皮ケラチノサイトを処
理する治療用組成物は、 （１）（ａ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベート、 （ｂ） 抗酸化剤、および （ｃ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に必要な脂肪酸で
ある）、 （２）（ａ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベート、 （ｂ） 乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテート、お
よび （ｃ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に必要な脂肪酸で
ある） からなる群から選択することができる。

もっとも好ましい実施態様においては、医薬と組み合
わせて哺乳動物の細胞、好ましくは表皮ケラチノサイト
を処理する治療用組成物は、 （ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩
およびこれらの混合物からなる群から選択されたピルベ
ート、 （ｂ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、膜
回復および安定化に必要な脂肪酸である） からなる。

他の好ましい実施態様においては、医薬と組み合わせ
て哺乳動物の細胞、好ましくは単核細胞を処理する治療
用組成物は、 （ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれら
の混合物からなる群から選択されたラクテート、 （ｂ）抗酸化剤、および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損
傷された哺乳動物の細胞の蘇生に必要な脂肪酸である） からなる。

一実施態様においては、治療用組成物は、哺乳動物の
細胞を保護、すなわち、哺乳動物の細胞に対する損傷を
予防および減少しそして損傷された哺乳動物の細胞の蘇
生速度を増大するために、それ自体で利用することがで
きる。第２の実施態様においては、治療用組成物は、損
傷された哺乳動物の細胞を処理するのに有用である医薬
と組み合わせて、哺乳動物の細胞に対する損傷を予防お
よび減少しそしてさらに損傷された哺乳動物の細胞の蘇
生速度を増大する強化された能力を有する増強された医
薬組成物を形成することができる。第３の実施態様にお
いては、治療用組成物は、細胞に対して細胞毒性である
医薬と組み合わせて、細胞毒性の医薬からの哺乳動物の
細胞に対する損傷を予防および減少し、損傷された哺乳
動物の細胞の蘇生速度を増大し、そしてそれによって細
胞毒性の医薬の治療効果を増大する細胞保護医薬組成物
を形成することができる。第４の実施態様においては、
飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を含有しない治療用
組成物を細胞に対して細胞毒性である医薬と組み合わせ
て、細胞毒性である医薬からの哺乳動物の細胞に対する
損傷を予防および減少しそしてそれによって細胞毒性で
ある医薬の治療効果を増大する予防的細胞保護医薬組成
物を形成することができる。第５の実施態様において
は、ピルベートを含有する治療用組成物を、細胞に対し
て細胞毒性である医薬と組み合わせて、細胞毒性の医薬
からの哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少し
そしてそれにより細胞毒性である医薬の治療効果を増大
する予防的細胞保護医薬組成物を形成することができ
る。第６の実施態様においては、治療用組成物の成分を
創傷治癒医薬組成物に利用して、損傷された哺乳動物の
細胞の蘇生速度を増大することができる。

第１の実施態様においては、治療用組成物は、それ自
体で、局所用製品、摂取可能な製品および組織培養培地
に使用して、哺乳動物の細胞を保護しそして損傷された
哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大することができる。例
えば、角化症、光老化および日焼光反応性プロセスのよ
うな種々な皮膚病学的疾患の治療におけるような局所用
スキンケアー製品に使用して、皮膚組織を保護しそして
皮膚組織の蘇生速度を増大することができる。局所用治
療用組成物は、また含嗽剤またはスプレーの形態で経口
的に使用して、口潰瘍および口火傷のような損傷された
口腔組織を保護しそして治癒を促進することができる。
さらに、局所用治療用組成物は、眼保護用製品のような
眼科学的製剤に使用して、コンタクトレンズの洗浄に使
用される過酸化水素を中和することができる。さらに、
局所用治療用組成物を、肛門直腸用クリームおよび坐剤
に使用して、肛門そう痒症、直腸肛門炎、肛門裂創のよ
うな疾患を治療することができる。

治療用組成物は、また摂取可能な製品に使用して、胃
粘膜におけるただれ、胃潰瘍および出血の場合の細胞の
蘇生速度を増大することもできる。他の摂取可能な治療
製品は、心室部機能を改善しそして正常な心拍数および
圧力機能を回復させる心臓用の薬物、多形核細胞活性化
を抑制する肺用の薬物、アルコールによる脂肪形成を抑
制しそして肝脂肪症を防止する肝臓用の薬物、尿結石
（腎臓石）を抑制する腎臓用の薬物、重金属中毒、シア
ン化物中毒、硫化ナトリウム中毒、他の型の中毒に拮抗
しそして組織に損傷を与える酸素ラジカルの生産を減少
および中和する無毒化薬物を包含する。

本発明の治療用組成物は、また哺乳動物の細胞に対す
る損傷を予防および減少しそして損傷された哺乳動物の
細胞の蘇生速度を増大するために、組織培養培地および
器官移植培地に使用することができる。組織培地および
移植器官は、損傷された細胞により培養培地中で生ずる
反応性酸素に遭遇する。特に虚血後の再灌流損傷のため
に移送および移植中に酸化的損傷を受け易い器官は、角
膜、肝臓、心臓および腎臓である。治療用組成物は、こ
のような移植器官に対する再灌流損傷を無くすのに有用
である。

第２の実施態様においては、治療用組成物を、損傷さ
れた哺乳動物の細胞を処理するのに有用である医薬と組
み合わせて、局所用および摂取可能な増強された医薬組
成物を形成することができる。この実施態様において
は、本発明の治療用組成物と損傷された哺乳動物の細胞
を処理するのに有用な医薬との組み合わせは、哺乳動物
の細胞に対する損傷を予防および減少しそしてさらに損
傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大する強化され
た能力を有する増強された医薬組成物を提供する。白色
免疫疾患および良性および悪性の皮膚増殖のような多く
の疾患に関連した組織損傷は、細胞が生産する活性酸素
の生産により起るものと思われる。本発明の治療用組成
物とこのような疾患を治療するのに有用な医薬との組み
合わせは、このような反応性酸素−結合組織損傷を抑制
することができる。例えば、治療用組成物を、抗炎症
剤、抗菌剤、防腐剤、火傷軽減薬物、日焼薬物、痙瘡製
剤、虫さされ薬、創傷清浄剤および創傷被覆剤のような
医薬と組み合わせて局所用の増強された医薬組成物に使
用し、さらに損傷された哺乳動物の細胞の蘇生速度を強
化することができる。治療用組成物は、また、発作薬
物、自己免疫疾患薬物、関節炎薬物、潰瘍薬物および癌
薬物のような損傷されは哺乳動物の細胞を治療するため
に使用される医薬と組み合わせて摂取可能な増強された
医薬組成物に使用し、損傷された哺乳動物の細胞を保護
しその蘇生速度を強化することができる。

具体的な実施態様においては、本発明は、 （Ａ）（１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に
許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択
されたピルベート、 （ｂ）抗酸化剤、および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪
酸である）、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベート、 （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテート、お
よび （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪
酸である）、 （３）（ａ）抗酸化剤、および （ｂ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪
酸である）、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およ
びこれらの混合物からなる群から選択されたラクテー
ト、 （ｂ）抗酸化剤、および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪
酸である） からなる群から選択された治療用組成物、および （Ｂ）損傷した哺乳動物の細胞を処理するのに有用な医
薬 からなる哺乳動物の細胞に対する損傷を予防および減少
する強化された能力を有する増強された医薬組成物に関
するものである。

好ましい実施態様においては、増強された医薬組成物
は、本発明の治療用組成物および抗炎症剤および創傷清
浄剤および創傷被覆剤からなる群から選択された損傷し
た哺乳動物の細胞を処理するのに有用な医薬からなる。
より好ましい実施態様においては、増強された医薬組成
物は、創傷清浄剤および創傷被覆剤からなる群から選択
された医薬を含有する。

第３の実施態様においては、治療用組成物を細胞に対
して細胞毒性である医薬と組み合わせて、局所用および
摂取可能な細胞保護医薬組成物を形成することができ
る。この実施態様においては、本発明の治療用組成物と
細胞に対して細胞毒性である医薬との組み合わせは、細
胞毒性医薬からの哺乳動物細胞に対する損傷を予防およ
び減少し、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大し
そしてそれによって細胞毒性の医薬の使用量を増加する
能力を有する細胞保護医薬組成物を提供する。長時間摂
取された医薬は、肝臓、腎臓、組織および他の毒性問題
を起こしがちである。さらに、悪性組織を処理するため
に使用される強力な化学療法医薬のようなある細胞毒性
の医薬は、酸化的損傷を起こすことのできる哺乳動物組
織による反応性酸素類の有意な量の放出を刺激するもの
と信じられる。このような細胞毒性医薬と本発明の治療
用組成物との組み合わせは、同時にこのような医薬の副
作用を減少しながら反応性酸素生産の誘発を阻止するこ
とができる。このような医薬の副作用を減少することに
よって、医薬の投与レベルを増加し、それによって医薬
の治療効果を増大することができる。例えば、治療用組
成物は上皮細胞凝集減少剤、例えばトレチノイン（レチ
ンＡ）、皮膚病学的剥離剤および抗炎症剤のような細胞
毒性の医薬と組み合わせて局所用の細胞保護医薬組成物
に使用し、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生速度を保護、
強化することができる。治療用組成物は、また、脂質調
節剤ゲムフィブロジルおよびロバスタチン、中枢的に作
用する抗コリンエステラーゼ、例えばタクリン、化学療
法医薬例えばアントラサイクリン抗生物質ドキソルビシ
ン、胃刺激剤、例えばアセチルサリチル酸およびイブプ
ロフェンを包含する抗潰瘍、抗ウイルスおよび抗酸性医
薬のような細胞毒性の副作用を起こす医薬と組み合わせ
て摂取可能な細胞保護医薬組成物に使用し、損傷した哺
乳動物の細胞の蘇生速度を保護、強化することができ
る。

（Ａ）（１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に
許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択
されたピルベート、 （ｂ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生に必要な脂肪酸であ
る）、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベート、 （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテート、お
よび （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪
酸である）、 （３）（ａ）抗酸化剤、および （ｂ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪
酸である）、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およ
びこれらの混合物からなる群から選択されたラクテー
ト、 （ｂ）抗酸化剤、および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生に必要な脂肪酸であ
る） からなる群から選択された治療用組成物、および （Ｂ）細胞毒性を有する医薬 からなる細胞毒性を有する医薬からの哺乳動物の細胞に
対する損傷を予防および減少する細胞保護医薬組成物に
関するものである。

好ましい実施態様においては、細胞保護医薬組成物中
における細胞毒性を有する医薬は、ゲムフィブロジル、
ロバスタチン、タクリンおよびドキソルビシンからなる
群から選択される。より好適な実施態様においては、細
胞保護医薬組成物中における細胞毒性を有する医薬は、
ゲムフィブロジルおよびタクリンからなる群から選択さ
れる。最も好ましい実施態様においては、細胞毒性を有
する医薬は、ゲムフィブロジルであるゲムフィブロジル
（LOPID）は、主に血清トリグリセリドを減少させると
共に全血清コレステロールを可変的に減少させることに
よって、上昇した血清脂質を低下する脂質調節剤であ
る。ロバスタチン（MEVACOR）は、コレステロールの酵
素的生合成を阻害するコレステロール低下剤である。タ
クリン（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジンアミ
ン）は、認識活性化剤として有用である中枢的に作用す
る抗コリンエステラーゼである。タクリンは、重度のア
ルツハイマー病（初老期痴呆）の処理に使用するために
臨床試験をうけている。ドキソルビシン（アドリアマイ
シン）は種々な白血病、腫瘍、神経芽細胞腫、肉腫およ
び癌腫におけるような散在性新生物形成疾患を後退させ
ることが報告されている細胞毒性のアントラサイクリン
抗生物質である。

第４の実施態様においては、飽和および不飽和脂肪酸
の混合物を含まない治療用組成物を、細胞に対して細胞
毒性を有する医薬と組み合わせて、予防細胞保護医薬組
成物を形成させることができる。これらの予防組成物
は、哺乳動物の細胞を保護するために使用することがで
き、細胞は、細胞毒性を有する医薬により損傷されずそ
して蘇生を必要とせずそしてそれによって細胞毒性の医
薬の治療効果を増大することができる。

具体的な実施態様においては、本発明は、 （Ａ）（１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に
許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択
されたピルベートおよび （ｂ）抗酸化剤、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベートおよび （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテート、 （３）（ａ）抗酸化剤、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およ
びこれらの混合物からなる群から選択されたラクテート
および （ｂ）抗酸化剤 からなる群から選択された治療用組成物および （Ｂ）細胞毒性を有する医薬 からなる細胞毒性を有する医薬からの哺乳動物の細胞に
対する損傷を予防および減少する予防細胞保護医薬組成
物に関するものである。

好ましい実施態様においては、予防細胞保護医薬組成
物中における治療用組成物は、 （１）（ａ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベートおよび （ｂ） 抗酸化剤および （２）（ａ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベートおよび （ｂ） 乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテート からなる群から選択される。

より好ましい実施態様においては、予防細胞保護医薬
組成物中の治療用組成物は、 （１）（ａ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベートおよび （ｂ） 抗酸化剤 からなる。

他の好ましい実施態様においては、予防細胞保護医薬
組成物中における治療用組成物は、 （ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれら
の混合物からなる群から選択されたラクテートおよび （ｂ）抗酸化剤 からなる。

第４の実施態様の他の形態においては、即時放出形態
における飽和および不飽和脂肪酸の混合物を含有してい
ない本発明の治療用組成物を、遅延放出形態の細胞毒性
を有する抗癌医薬と組み合わせて遅延放出の予防細胞保
護医薬組成物を提供することができる。この実施態様に
おいては、遅延放出組成物は、実質的に即時に治療用組
成物を放出しそして適当な時間後、例えば治療用組成物
の放出の15分後に、細胞毒性の化学療法医薬を放出し、
癌性の細胞の存在下において、非癌性の細胞を、細胞毒
性の化学療法医薬から選択的に保護する。正常な細胞ま
たは良性の腫瘍細胞とは異なって、癌細胞は、浸潤およ
び転移の性質を示しそして高度に退形成性である。癌性
細胞は急速な代謝を有しているので、癌性細胞は保護治
療用組成物を急速に消費しそしてその後化学療法医薬が
放出されるときに治療用組成物により保護されない。こ
のような急速な代謝を有していない非癌性の細胞は、急
速に治療用組成物を消費せずそして化学療法医薬が後で
放出されるときに保護される。

具体的な実施態様においては、本発明は、 （Ａ）（１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に
許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択
されたピルベートおよび （ｂ）抗酸化剤、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベートおよび （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテート、 （３）（ａ）抗酸化剤、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およ
びこれらの混合物からなる群から選択されたラクテート
および （ｂ）抗酸化剤 からなる群から選択された即時放出形態の治療用組成物
および （Ｂ）遅延放出形態の細胞毒性を有する抗癌医薬 からなる癌性哺乳動物細胞の存在下において非癌性の哺
乳動物細胞を細胞毒性を有する抗癌医薬から選択的に保
護する遅延放出の予防細胞保護医薬組成物に関するもの
である。

この場合において、治療用組成物は、実質的に即時に
放出されそして抗癌医薬は、癌性細胞が、実質的に治療
用組成物を代謝しそして非癌性の細胞が実質的に治療用
組成物を代謝しないような十分な時間の後に、放出され
る。

適当なまたは十分な時間は、癌性の細胞が実質的に治
療用組成物を代謝しそして非癌性の細胞が実質的に治療
用組成物を代謝しない時間である。この時間は、非癌性
の細胞が、実質的に治療用組成物を代謝しそして保護さ
れないほど長い時間であってはならない。正確な時間
は、使用される治療用組成物の型および量、使用される
細胞毒性を有する医薬および処理される癌性細胞および
非癌性細胞の型によってきまってくる。すなわち、時間
は所望の結果を得るために変化することができそしてこ
のような変化は、合理的な実験を行うことなしに当業者
によって容易になし得ることである。

他の実施態様においては遅延放出の予防細胞保護医薬
組成物は、さらに即時放出型の治療用組成物中に、飽和
および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷した哺乳
動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である）を含有
していてもよい。

第５の実施態様においては、ピルベートを含有する治
療用組成物を、細胞に対して細胞毒性である医薬と組み
合わせて、予防的細胞保護医薬組成物を形成させること
ができる。これらの予防的組成物は、哺乳動物の細胞を
保護するために使用することができ、細胞は細胞毒性を
有する医薬により損傷されずそして細胞は蘇生を必要と
せずそしてそれによって細胞毒性医薬の治療効果を増大
することができる。

具体的な実施態様においては、本発明は、 （Ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩
およびこれらの混合物からなる群から選択されたピルベ
ートを含有する治療用組成物および （Ｂ）細胞毒性を有する医薬 からなる細胞毒性を有する医薬からの哺乳動物細胞に対
する損傷を予防および減少するための予防的細胞保護医
薬組成物に関するものである。

第５の実施態様の他の形態においては、即時放出形態
のピルベートを含有する治療用組成物を、遅延放出形態
の細胞毒性を有する抗癌医薬と組み合わせて、遅延放出
の予防的細胞保護医薬組成物を提供することができる。
この実施態様においては、遅延放出組成物は、治療用組
成物を実質的に即時に放出しそして細胞毒性の化学療法
医薬を、適当な時間後、例えば治療用組成物の放出の15
分後に放出し、癌性細胞の存在下において、非癌性の細
胞を細胞毒性の化学療法医薬から選択的に保護する。

具体的な実施化においては、本発明は、 （Ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩
およびこれらの混合物からなる群から選択されたピルベ
ートを含有する即時放出形態の治療用組成物および （Ｂ）遅延放出形態の細胞毒性を有する抗癌医薬 からなる癌性の哺乳動物の細胞の存在下において、非癌
性の哺乳動物の細胞を細胞毒性を有する抗癌医薬から選
択的に保護する遅延放出の予防的細胞保護医薬組成物に
関するものである。

この場合において、治療用組成物は、実質的に即時に
放出されそして抗癌医薬は、癌性細胞が実質的に治療用
組成物を代謝しそして非癌性の細胞が実質的に治療用組
成物を代謝しないような十分な時間後に放出される。

第６の実施態様においては、治療用組成物における成
分を、創傷治癒製品に利用して、損傷した哺乳動物の細
胞の蘇生速度を増大することができる。この実施態様に
おいては、飽和および不飽和脂肪酸の混合物を、治療用
組成物における他の成分と一緒に使用する。創傷を治癒
する創傷治癒製品に治療用組成物中のすべての成分は必
要でない。例えば、もし創傷が酸化損傷を受けない場合
は、治療用組成物は、抗酸化剤を必要としない。他の型
の創傷に対しては治療用組成物中の成分を、処理される
創傷の型によって変化させることができる。

具体的な実施態様においては、本発明は、 （Ａ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損
傷した哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸であ
る）からなる第１の創傷治癒成分および （Ｂ）（ａ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベート （ｂ） 乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテートおよ
び （ｃ）抗酸化剤 からなる群から選択された第２の創傷治癒成分 からなる損傷した哺乳動物の細胞の蘇生速度を増大する
創傷治癒医薬組成物に関するものである。

好ましい実施態様においては、創傷治癒医薬組成物に
おける第２の創傷治癒成分は、 （ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩
およびこれらの混合物からなる群から選択されたピルベ
ートおよび （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれら
の混合物からなる群から選択されたラクテート からなる群から選択される。

より好ましい実施態様においては、創傷治癒医薬組成
物における第２の創傷治癒成分は、（ａ）ピルビン酸、
ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩およびこれらの混合
物からなる群から選択されたピルベートである。

本発明は、また増強された医薬組成物、細胞保護医薬
組成物、予防（prophylactic）細胞保護医薬組成物、遅
延放出予防細胞保護医薬組成物、予防的（preventativ
e）細胞保護医薬組成物、遅延放出予防的細胞保護医薬
組成物および創傷治癒医薬組成物を製造する方法に関す
るものである。一般に、医薬組成物は、組成物中の治療
成分の混合物を形成することによって製造される。例え
ば、増強された医薬組成物は、治療用組成物および損傷
した哺乳動物の細胞を処理するのに有用である医薬の混
合物を形成することにより製造される。細胞保護医薬組
成物は、治療用組成物および細胞毒性を有する医薬の混
合物を形成することにより製造される。遅延放出形態を
包含する予防細胞保護医薬組成物は、予防治療成分およ
び細胞毒性を有する医薬の混合物を形成することにより
製造される。遅延放出形態を包含する予防的細胞保護医
薬組成物は、予防的治療成分および細胞毒性を有する医
薬の混合物を形成することによって製造される。創傷治
癒医薬組成物は、創傷治癒成分の混合物を形成すること
によって製造される。

本発明はまた、増強された医薬組成物、細胞保護医薬
組成物、予防細胞保護医薬組成物、遅延放出予防細胞保
護医薬組成物、予防的細胞保護医薬組成物、遅延放出予
防的細胞保護医薬組成物および創傷治癒医薬組成物を使
用する方法に関するものである。

一般に、医薬組成物は、医薬組成物を哺乳動物の細胞
と接触されることによって使用される。具体的な実施態
様においては、本発明は、 （Ａ）（１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に
許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択
されたピルベート、 （ｂ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪
酸である）、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベート、 （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテートおよ
び （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪
酸である）、 （３）（ａ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪
酸である）、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およ
びこれらの混合物からなる群から選択されたラクテー
ト、 （ｂ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪
酸である） からなる群から選択された治療用組成物を得、 （Ｂ）損傷した細胞を処理するのに有用な医薬を得、そ
して （Ｃ）工程（Ａ）からの治療用組成物および工程（Ｂ）
からの医薬を同時に哺乳動物の細胞に投与して、損傷し
た哺乳動物の細胞を処理するのに有用な医薬の治療効果
を増強する工程からなる損傷した哺乳動物の細胞を処理
するのに有用な医薬の治療効果を増強する方法に関する
ものである。

他の具体的な実施態様においては、本発明は、 （Ａ）（１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に
許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択
されたピルベート、 （ｂ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪
酸である）、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベート、 （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテートおよ
び （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪
酸である）、 （３）（ａ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪
酸である）、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およ
びこれらの混合物からなる群から選択されたラクテー
ト、 （ｂ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷した哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪
酸である） からなる群から選択された治療用組成物を得、 （Ｂ）細胞毒性を有する医薬を得、そして （Ｃ）工程（Ａ）からの治療用組成物および工程（Ｂ）
からの医薬を同時に哺乳動物の細胞に投与して細胞毒性
を有する医薬から哺乳動物の細胞を保護する工程からな
る哺乳動物の細胞を細胞毒性を有する医薬から保護する
方法に関するものである。

他の実施態様においては、本発明は、 （Ａ）（１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に
許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択
されたピルベートおよび （ｂ）抗酸化剤、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベートおよび （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテート、 （３）（ａ）抗酸化剤、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およ
びこれらの混合物からなる群から選択されたラクテート
および （ｂ）抗酸化剤 からなる群から選択された治療用組成物を得、 （Ｂ）細胞毒性を有する医薬を得、そして （Ｃ）工程（Ａ）からの治療用組成物および工程（Ｂ）
からの医薬を同時に哺乳動物の細胞に投与して哺乳動物
の細胞を、細胞毒性を有する医薬から予防的に保護する
工程からなる、哺乳動物の細胞を細胞毒性を有する医薬
から予防的に保護する方法に関するものである。

他の実施態様においては、本発明は、 （Ａ）（１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に
許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択
されたピルベートおよび （ｂ）抗酸化剤、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベートおよび （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテート、 （３）（ａ）抗酸化剤、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およ
びこれらの混合物からなる群から選択されたラクテート
および （ｂ）抗酸化剤 からなる群から選択された即時放出形態の治療用組成物
を得、 （Ｂ）遅延放出形態の細胞毒性を有する医薬を得、そし
て （Ｃ）工程（Ａ）の治療用組成物および工程（Ｂ）の医
薬を同時に哺乳動物の細胞に投与して、癌性の哺乳動物
細胞の存在下において非癌性の哺乳動物細胞を細胞毒性
を有する抗癌医薬から選択的に保護する工程からなる
（治療用組成物は、実質的に即時に放出されそして抗癌
医薬は、癌性細胞が実質的に治療用組成物を代謝しそし
て非癌性の細胞が実質的に治療用組成物を代謝しないよ
うに十分な時間後に放出される）、癌性の哺乳動物細胞
の存在下において、非癌性の哺乳動物細胞を、細胞毒性
を有する抗癌医薬から予防的に保護する方法に関するも
のである。

本発明の治療用組成物は、また、細胞毒性の化学療法
医薬の投与前、例えば化学療法医薬を投与する15分前に
細胞に投与して、癌性細胞の存在下において、非癌性の
細胞を細胞毒性の化学療法医薬から選択的に保護するこ
ともできる。癌性細胞は急速な代謝を有しているため
に、癌性細胞は、保護性の治療用組成物を急速に消費し
そしてその後化学療法医薬を投与するときに、治療用組
成物により保護されない。

具体的な実施態様においては、本発明は、 （Ａ）（１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に
許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択
されたピルベートおよび （ｂ）抗酸化剤、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベートおよび （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテート、 （３）（ａ）抗酸化剤、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およ
びこれらの混合物からなる群から選択されたラクテート
および （ｂ）抗酸化剤 からなる群から選択された哺乳動物の細胞を保護しそし
て該細胞に対する損傷を減少する治療用組成物を哺乳動
物の細胞に投与し、 （Ｂ）癌性細胞が実質的に治療用組成物を代謝しそして
非癌性細胞が実質的に治療用組成物を代謝しないような
十分な時間待ち、そしてそれから （Ｃ）細胞毒性を有する抗癌医薬を哺乳動物細胞に投与
して、治療用組成物により保護されていない癌性細胞お
よび治療用組成物により保護されている非癌性細胞を処
理し、それによって抗癌医薬の治療効果を増大する工程
からなる、癌性の哺乳動物細胞の存在下において非癌性
の哺乳動物細胞を細胞毒性を有する抗癌医薬から予防的
に選択的に保護する方法に関するものである。

適当な時間は、癌性細胞が、実質的に治療用組成物を
代謝しそして非癌性細胞が実質的に治療用組成物を代謝
しない時間である。時間は、非癌性細胞が実質的に治療
用組成物を実質的に代謝しそして保護されない程長い時
間であってはならない。正確な時間は、使用される治療
用組成物の型および量、使用される細胞毒性を有する医
薬および処理される癌性細胞および非癌性細胞の型のよ
うな因子によりきまってくる。すなわち、時間は、所望
の結果を得るために変化することができそしてこのよう
な変化は、合理的な実験を必要とすることなしに当業者
の能力の範囲内にある。

他の実施態様においては、発明は、 （Ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩
およびこれらの混合物からなる群から選択されたピルベ
ートをからなる治療用組成物を得、 （Ｂ）細胞毒性を有する医薬を得、そして （Ｃ）工程（Ａ）からの治療用組成物および工程（Ｂ）
からの医薬を同時に哺乳動物の細胞に投与して、哺乳動
物の細胞を細胞毒性を有する医薬から予防的に保護する
工程からなる哺乳動物の細胞を細胞毒性を有する医薬か
ら予防的に保護する方法に関するものである。

他の実施態様においては、本発明は、 （Ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩
およびこれらの混合物からなる群から選択されたピルベ
ートからなる即時放出形態の治療用組成物を得、 （Ｂ）遅延放出形態の細胞毒性を有する抗癌医薬を得、 （Ｃ）工程（Ａ）からの治療用組成物および工程（Ｂ）
からの医薬を同時に哺乳動物の細胞に投与して、癌性の
哺乳動物細胞の存在下において非癌性の哺乳動物細胞を
細胞毒性を有する抗癌医薬から選択的に保護する工程か
らなる（治療用組成物は、実質的に即時に放出されそし
て、抗癌医薬は、癌性細胞が実質的に治療用組成物を代
謝しそして非癌性の細胞が実質的に治療用組成物を代謝
しないように十分な時間後に放出される）、癌性哺乳動
物の細胞の存在下において、非癌性の哺乳動物細胞をを
細胞毒性を有する抗癌医薬から予防的に保護する方法に
関するものである。

他の実施態様においては、本発明は、 （Ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る塩
およびこれらの混合物からなる群から選択されたピルベ
ートからなる治療用組成物を哺乳動物の細胞に投与し、
そして （Ｂ）癌性細胞が実質的に治療用組成物を代謝しそして
非癌性の細胞が実質的に治療用組成物を代謝しないよう
な十分な時間待ち、そして （Ｃ）細胞毒性の抗癌医薬を哺乳動物の細胞に投与し
て、治療用組成物により保護されていない癌性の細胞お
よび治療用組成物により保護されている非癌性細胞を処
理し、それによって抗癌医薬の治療効果を増大する工程
からなる癌性の哺乳動物細胞の存在下で非癌性の哺乳動
物細胞を細胞毒性を有する抗癌医薬から選択的に保護す
る方法に関するものである。

他の実施態様においては、本発明は、創傷の治癒速度
を増大する方法に関するものである。この実施態様にお
いては、治療用組成物のすべての成分が、創傷を治癒す
るのに必要ではない。例えば、創傷が酸化的損傷をうけ
ない場合は、治療用組成物は、抗酸化剤を必要としな
い。他の創傷に対しては、治療用組成物中の成分は、処
理される創傷の型により変化することができる。具体的
な実施態様においては、本発明は、 （Ａ）（ａ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベート （ｂ） 乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテート、 （ｃ） 抗酸化剤、 （ｄ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂
肪酸である）、 （ｅ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得
る塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピ
ルベートおよび乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およ
びこれらの混合物からなる群から選択されたラクテート
の組み合わせ、 （ｆ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得
る塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピ
ルベートおよび抗酸化剤の組み合わせ、 （ｇ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得
る塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピ
ルベートおよび飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪
酸は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な
脂肪酸である）の組み合わせ、 （ｈ） 乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテートおよ
び抗酸化剤の組み合わせ、 （ｉ） 乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテートおよ
び飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷さ
れた哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸であ
る）の組み合わせ、 （ｊ） 抗酸化剤および飽和および不飽和脂肪酸の混
合物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に対
して必要な脂肪酸である）の組み合わせ からなる群から選択された創傷治癒成分を与え、 （Ｂ）工程Ａからのこの創傷治癒成分を創傷と接触させ
て、創傷の治癒速度を増大する ことからなる哺乳動物の創傷の治癒速度を増大する方法
に関するものである。

好ましい実施態様においては、創傷治癒成分は、 （ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る
塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピル
ベート、 （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれ
らの混合物からなる群から選択されたラクテート、 （ｃ）抗酸化剤および （ｄ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、
損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸
である） からなる群から選択することができる。

他の好ましい実施態様においては、創傷治癒成分は、 （ｅ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る
塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピル
ベートおよび乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩および
これらの混合物からなる群から選択されたラクテートの
組み合わせ、 （ｆ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る
塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピル
ベートおよび抗酸化剤の組み合わせ、 （ｇ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る
塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピル
ベートおよび飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷されは哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂
肪酸である）の組み合わせ、 （ｈ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれ
らの混合物からなる群から選択されたラクテートおよび
抗酸化剤の組み合わせ、 （ｉ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれ
らの混合物からなる群から選択されたラクテートおよび
飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷され
た哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である）
の組み合わせ （ｊ）抗酸化剤および飽和および不飽和脂肪酸の混合
物（脂肪酸は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に対し
て必要な脂肪酸である） からなる群から選択することができる。

他の好ましい実施態様においては、創傷治癒成分は、 （ｇ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容し得る
塩およびこれらの混合物からなる群から選択されたピル
ベートおよび飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂
肪酸である）の組み合わせ、および （ｉ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこれ
らの混合物からなる群から選択されたラクテートおよび
飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸は、損傷され
た哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂肪酸である） からなる群から選択することができる。

本発明の組成物を使用して治癒することのできる創傷
の型は、表皮創傷、慢性潰瘍、胃潰瘍、火傷およびドナ
ーサイト（donor site）創傷の原因となる損傷によって
起こる創傷である。このような創傷は、眼の創傷、例え
ば角膜潰瘍、ラジアルケラトトミー（radialkeratotom
y）、角膜移植、エピケラトファキア（epikeratophaki
a）および眼における外科手術的に誘発される創傷から
生ずる創傷および皮膚創傷、例えば火傷創傷、皮膚移植
により起るドナーサイト創傷および潰瘍（皮膚の潰瘍、
褥瘡性潰瘍、静脈うっ血性潰瘍および糖尿病性潰瘍）を
包含する。さらに乾癬、日焼および皮膚発疹のような皮
膚病学的創傷もまた本発明の組成物により処理すること
ができる。組成物は、創傷の型によって局所的にまたは
内部的に創傷の部位に適用することができる。

創傷治癒の速度を増大する方法は、創傷治癒組成物を
創傷と接触させて創傷の治癒速度を増大することからな
る。好ましくは、方法は、本発明の組成物を直接創傷部
位に局所的に投与することからなる。組成物は、創傷部
位における細胞生長の速度を増大するのに十分な時間創
傷と接触させる。

他の実施態様においては、本発明は、 （Ａ）（１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に
許容し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択
されたピルベート、 （ｂ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂
肪酸である）、 （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許容
し得る塩およびこれらの混合物からなる群から選択され
たピルベート、 （ｂ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およびこ
れらの混合物からなる群から選択されたラクテートおよ
び （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂
肪酸である）、 （３）（ａ）抗酸化剤および （ｂ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂
肪酸である）、および （４）（ａ）乳酸、乳酸の医薬的に許容し得る塩およ
びこれらの混合物からなる群から選択されたラクテー
ト、 （ｂ）抗酸化剤および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸の混合物（脂肪酸
は、損傷された哺乳動物の細胞の蘇生に対して必要な脂
肪酸である） からなる群から選択された治療用組成物を与え、 （Ｂ）培養培地中に哺乳動物の細胞を与え、そして （Ｃ）工程（Ａ）からの治療用組成物を工程（Ｂ）から
の培養培地中の哺乳動物の細胞と接触させる工程からな
る哺乳動物の細胞を培養培地中で保護する方法に関する
ものである。

他の実施態様においては、本発明は、アスコルビン酸
およびピルベートの治療的に細胞保護的に有効な量から
なる哺乳動物の細胞に対するアスコルビン酸の細胞毒性
作用を逆転する細胞保護組成物に関するものである。本
発明は、また、アスコルビン酸およびピルベートの治療
的に細胞保護的に有効な量を哺乳動物の細胞に投与する
ことからなる哺乳動物の細胞に対するアスコルビン酸の
細胞毒性作用を逆転する方法に関するものである。ピル
ベートの治療的に有効な量は、哺乳動物の細胞に対する
アスコルビン酸の細胞毒性作用を逆転するピルベートの
量である。一般に、アスコルビン酸およびピルベート
は、それぞれ約1:10〜10:1、好ましくは約1:5〜5:1そし
てより好ましくは約1:2〜2:1の重量比で細胞保護組成物
中で存在する。

製造したら、本発明の治療用組成物は、将来の使用の
ために貯蔵するかまたは、有効な量において医薬的に許
容し得る担体中で処方して広範囲な種々な医薬組成物を
製造することができる。医薬的に許容し得る担体の例
は、医薬器具、局所ベヒクル（非経口的および経口的の
もの）および摂取可能なベヒクルである。

医薬器具の例は、縫合せ糸、ステープル、ガーゼ、包
帯、火傷包帯、人工皮膚、リポソームまたはミセル処
方、マイクロカプセル、ガーゼ包帯を浸漬するための水
性ベヒクルなどおよびこれらの組み合わせである。非経
口用の局所組成物は、皮膚または体腔に適用することを
企図したものでありそして口により摂取することを企図
したものでない、非経口局所ベヒクル、例えばクリー
ム、ゲル処方、フォーム、軟膏およびスプレー、こう薬
およびフィルムを使用する。経口局所組成物は口により
使用することを企図したものであってそして摂取するこ
とを企図したものではない、経口用のベヒクル、例えば
うがい剤、リンス液、経口スプレー、懸濁液および歯科
用ゲルを使用する。

摂取可能な組成物は、摂取可能なまたは部分的に摂取
可能なベヒクル、例えば硬質および軟質の菓子類を包含
する菓子増量剤、例えばロゼンジ、錠剤、タフィー、ヌ
ガー、懸濁液、かみケーキおよびチューインガムを使用
する。

本発明の一形態においては、治療用組成物を、例えば
縫合せ糸、ステープル、ガーゼ、包帯、火傷包帯、人工
皮膚、リポソームまたはミセル処方、マイクロカプセ
ル、ガーゼ包帯を浸漬するための水性ベヒクルなどおよ
びこれらの組み合わせの形態の医薬器具中に混入する。
場合によっては、緩衝剤、防腐剤、緊張調節剤、抗酸化
剤、粘度を調節するかまたは増量剤として使用するため
の重合体および賦形剤などのような種々な慣用の成分
を、有効な量で、医薬組成物に含有させることができ
る。このような慣用の成分の具体的な例は、酢酸塩およ
び硼酸塩緩衝剤；チメロソル、ソルビン酸、メチルおよ
びプロピルパラベンおよびクロロブタノール防腐剤；緊
張性を調節する塩化ナトリウムおよび糖；およびマンニ
トール、ラクトースおよびシュクロースのような賦形剤
を包含する。医薬技術に精通せし者に知られている他の
在来の製薬添加剤もまた医薬組成物に使用することがで
きる。

本発明によれば、本発明の治療用組成物の治療的に有
効な量を、医薬器具に使用することができる。これらの
量は、合理的な実験なしに、当業者により容易に決定す
ることができる。使用される治療用組成物の正確な量
は、治療用組成物の型および濃度および使用される医薬
器具の型のような因子によってきまってくる。すなわ
ち、治療用組成物の量は、最終製品に望まれる結果を得
るために変化することができそしてこのような変化は、
合理的な実験の必要なしに当業者の能力によって容易に
なし得ることである。好ましい実施態様においては、医
薬組成物は、医薬組成物の約0.1〜５重量％の量の治療
用組成物を含有する。より好ましい実施態様において
は、医薬組成物は、医薬組成物の約0.1〜３重量％の量
の治療用組成物を含有する。もっとも好ましい実施態様
においては、医薬組成物は、医薬組成物の約0.1〜１重
量％の量の治療用組成物を含有する。

本発明は、また医薬組成物を製造する方法に関するも
のである。一般に、医薬組成物は、治療用組成物の治療
的に有効な量を、医薬器具および最終の所望の医薬組成
物の他の成分と接触させることによって製造される。治
療用組成物は、溶剤中に加えるかまたは医薬器具上に吸
収させることができる。

当業者によりよく知られているように、所望の組成物
の性質によって、普通他の成分が混合される。最終の医
薬組成物は、一般に製薬技術において知られている方法
を使用して容易に製造することができる。

本発明の他の形態においては、治療用組成物を、クリ
ーム、ゲル、フォーム、軟膏、スプレーなどの形態の非
経口の局所ベヒクルに混合することができる。製薬技術
において知られている典型的な非毒性、非経口の局所ベ
ヒクルを、本発明において使用することができる。好ま
しい非経口の局所ベヒクルは、水および医薬的に許容し
得る水混合性有機溶剤例えばエチルアルコール、イソプ
ロピルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン
などおよびこれらの溶剤の混合物である。水−アルコー
ル混合物が、特に好ましくそして一般に、それぞれ約1:
1〜20:1、好ましくは約3:1〜20:1そしてもっとも好まし
くは約3:1〜10:1の重量比で使用される。

非経口の局所用治療用組成物は、また、このような製
品に使用されている普通の添加剤を含有することができ
る。この普通の添加剤は、治療用組成物の治療性を妨げ
ない湿潤薬、緩和薬、滑沢剤、安定剤、染料および香料
を包含する。

非経口の局所治療用組成物に有用な適当な湿潤薬は、
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、ソルビタン、フラクトースなどおよびこれらの
混合物を包含する。使用する場合、湿潤薬は、局所治療
用組成物の約10〜20重量％の量で存在する。

非経口の局所治療用組成物に有用な着色剤（色素、着
色剤）は、所望の色を与えるのに有効な量で使用され
る。これらの着色剤は、顔料を包含しそしてこの顔料
は、非経口の局所治療用組成物の約６重量％までの量で
混合される。好ましい顔料である二酸化チタンは、非経
口の局所治療用組成物の約２重量％そして好ましくは約
１重量％より少ない量で混合することができる。着色剤
は、また食品、薬剤および化粧品に適した天然の食品の
色素および染料を含有することができる。これらの着色
剤は、F.D.＆ C.染料およびレーキ顔料として知られて
いる。上述した使用に適した物質は、好ましくは水溶性
である。例は、例えば、5,5−イソジゴチンジスルホン
酸のジナトリウム塩であるF.D.＆ C.ブルーNo.2として
知られているインジゴイド染料を包含する。同様に、F.
D.＆ C.グリーンNo.1として知られている染料はトリフ
ェニルメタン染料からなりそして４−〔４−（Ｎ−エチ
ル−ｐ−スルホニウムベンジルアミノ）ジフェニルメチ
レン〕−〔１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−スルホニウムベ
ンジル）−デルタ−2,5−シクロヘキサジエンイミン〕
のモノナトリウム塩である。すべてのF.D.＆ C.着色剤
およびそれらの相当する化学構造の十分な説明は、Kirk
−Othmer Encyclopedia of Chemical Technology,3rd E
dition,in Volume 5 pages 857〜884に見出される。こ
のテキストを参照として本明細書に引用する。

本発明によれば、本発明の治療用組成物の治療適に有
効な量を、非経口の局所用ベヒクルと混合して局所治療
用組成物を形成することができる。これらの量は、合理
的な実験なしに当業者によって容易に決定される。好ま
しい実施態様においては、非経口の局所治療用組成物
は、約0.1〜10重量％の量の治療用組成物および組成物
の全量を非経口の局所治療用組成物の100重量％にする
のに十分な量の非経口の局所用ベヒクルからなる。より
好ましい実施態様においては、非経口の局所治療用組成
物は、約0.1〜５重量％の量の治療用組成物を含有しそ
して、もっとも好ましい実施態様においては、非経口の
局所治療用組成物は、約0.1〜２重量％の量の治療用組
成物および組成物の全量を非経口の局所治療用組成物の
100重量％にするのに十分な量の非経口の局所用ベヒク
ルからなる。

本発明は、また、非経口の局所治療用組成物を製造す
る方法に関するものである。このような方法において
は、非経口の局所治療用組成物は、本発明の治療用組成
物の治療的に有効な量および非経口の局所ベヒクルを混
合することによって製造される。最終の組成物は、一般
に製薬技術に精通せし者に知られている標準方法および
装置を使用して容易に製造される。本発明による有用な
装置は、製薬技術において公知の混合装置からなりそし
てそれ故に、具体的な装置の選定は、当業者に明らかで
ある。

本発明の他の形態においては、治療用組成物は、うが
い剤、リンス液、経口スプレー、懸濁液、歯科用ゲルな
どの形態の経口の局所ベヒクルに混合することができ
る。製薬技術において知られている典型的な非毒性の経
口ベヒクルを使用することができる。好ましい経口ベヒ
クルは、水、エタノールおよび水−エタノール混合物で
ある。水−エタノール混合物は、一般にそれぞれ約1:1
〜20:1、好ましくは約3:1〜20:1そしてもっとも好まし
くは約3:1〜10:1の重量比で使用される。経口ベヒクル
のpH値は、一般に、約４〜７そして好ましくは約５〜6.
5である。約４以下のpH値を有する経口の局所ベヒクル
は、一般に口腔に対して刺激性でありそして約７より大
なるpH値を有する経口ベヒクルは一般に不快な口感触を
与える。

経口局所治療用組成物はさらにこれら製剤に通常用い
られる慣用の添加物も含有することができる。慣用の添
加物としては例えばフッ素付与化合物、甘味剤、フレー
バリング剤、着色剤、湿潤剤、緩衝剤および乳剤がある
が、但し該添加物は治療用組成物の治療性質を妨害する
ものではない。

非経口局所治療用組成物において有用であると前述し
た着色剤および湿潤剤並びにこれら添加物の使用すべき
量は経口局所治療用組成物においても使用されうる。

フッ素付与化合物は十分にまたは僅かに水溶性である
ことがあり、それらはフッ素イオンまたはフッ素含有イ
オンを水中に放出することができる点および組成物中の
他の成分と反応しない点に特徴を有する。代表的なフッ
素付与化合物は無機フッ素化物塩例えば水溶性のアルキ
ル金属塩、アルカリ土類金属塩および重金属塩であり、
例としてはフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化
アンモニウム、フッ化第１銅、フッ化亜鉛、フッ化第２
スズ、フッ化第１スズ、フッ化バリウム、フルオロ珪酸
ナトリウム、フルオロ珪酸アンモニウム、フルオロジル
コン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、モ
ノフルオロリン酸アルミニウムおよびジフルオロリン酸
アルミニウム並びにフッ素化されたナトリウムカルシウ
ムピロホスフェートを挙げることができる。アルカリ金
属フッ化物、フッ化スズおよびモノフルオロリン酸塩例
えばフッ化ナトリウム、フッ化第１スズ、モノフルオロ
リン酸ナトリウムおよびそれらの混合物が好ましい。

本発明の経口局所治療用組成物中に存在するフッ素付
与化合物の量は用いるフッ素付与化合物のタイプ、該フ
ッ素化合物の溶解性および最終の経口治療用組成物の性
質に左右される。フッ素付与化合物の使用量は非毒性量
でなければならない。一般的には、使用の際のフッ素付
与化合物は経口局所治療用組成物の重量基準で約１％ま
で、好ましくは約0.001％〜約0.1％、最も好適には約0.
001％〜約0.05％の量で存在する。

甘味剤（甘味料）を使用する場合それらの甘味剤は本
技術分野でよく知られており、例えば天然および人工の
両甘味料を用いることができる。使用する甘味剤は広範
囲の物質、例えば水溶性甘味剤、水溶性人工甘味剤、天
然産の水溶性甘味剤から誘導される水溶性甘味剤、ジペ
プチドをベースとする甘味剤およびタンパク質をベース
とする甘味剤並びにそれらの混合物から選択されうる。
特定の甘味剤に限定される訳ではないが、代表的な種類
および例は下記のとおりである。

（ａ） 水溶性甘味剤例えば単糖類、二糖類および多糖
類例えばキシロース、リボース、グルコース（デキスト
ロース）、マンノース、ガラクトース、フルクトース
（レブロース）、スクロース（砂糖）、マルトース、転
化糖（スクロースから誘導されるフルクトースとグルコ
ースとの混合物）、部分的に加水分解されたデンプン、
コーンシロップ固形物、ジヒドロカルコン類モネリン、
ステビオシド類およびグリシルリジンおよびそれらの混
合物； （ｂ） 水溶性人工甘味料例えば可溶性サッカリン塩す
なわちナトリウムまたはカルシウムのサッカリン塩、シ
クラメート塩、3,4−ジヒドロ−６−メチル−1,2,3−オ
キサチアジン−４−オン−2,2−ジオキシドのナトリウ
ム塩、アンモニウム塩またはカルシウム塩、3,4−ジヒ
ドロ−６−メチル−1,2,3−オキサチアジン−４−オン
−2,2−ジオキシドのカリウム塩（Acesulfame−Ｋ）、
サッカリンの遊離酸形態等； （ｃ） ジペプチドをベースとする甘味料例えばアスパ
ラギン酸誘導の甘味料例えばＬ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル（Aspartame）および米
国特許第3,492,131号に記載の物質、Ｌ−α−アスパル
チル−Ｎ−（2,2,4,4−テトラメチル−３−チエタニ
ル）−Ｄ−アラミンアミド水和物（Alitame）、Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルグリセリンのメチルエステル
およびＬ−アスパルチル−Ｌ−2,5−ジヒドロフェニル
グリシンのメチルエステル、Ｌ−アスパルチル−2,5−
ジヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン;L−アスパルチル−Ｌ
−（１−シクロヘキセン）−アラニン等； （ｄ） 天然産の水溶性甘味料から誘導される水溶性甘
味料例えば通常の砂糖（スクロース）の塩素化誘導体例
えばクロロデオキシ糖誘導体、例えばクロロデオキシス
クロースもしくはクロロデオキシガラクトスクロースの
誘導体−例えばスクラロース（Sucralose）の製品名で
知られている。クロロデオキシスクロースおよびクロロ
デオキシガラクトスクロース誘導体の例としては１−ク
ロロ−１′−デオキシスクロース;4−クロロ−４−デオ
キシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−α−Ｄ−フルクト
フラノシドまたは４−クロロ−４−デオキシガラクトス
クロース;4−クロロ−４−デオキシ−α−Ｄ−ガラクト
ピラノシル−１−クロロ−１−デオキシ−β−Ｄ−フル
クトフラノシド、または4,1′−ジクロロ−4,1′−ジデ
オキシガラクトスクロース;1′,6′−ジクロロ−１′,
6′−ジデオキシスクロース;4−クロロ−４−デオキシ
−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−1,6−ジクロロ−1,6−
ジデオキシ−β−Ｄ−フルクトフラノシド、または4,
1′,6′−トリクロロ−4,1′,6′−トリデオキシガラク
トスクロース;4,6−ジクロロ−4,6−ジデオキシ−α−
Ｄ−ガラクトピラノシル−６−クロロ−６−デオキシ−
β−Ｄ−フルクトフラノシド、または4,6,6′−トリク
ロロ−4,6,6′−トリデオキシガラクトスクロース;6,
1′,6′−トリクロロ−6,1′,6′−トリデオキシスクロ
ース;4,6−ジクロロ−4,6−ジデオキシ−α−Ｄ−ガラ
クトピラノシル−1,6−ジクロロ−1,6−ジデオキシ−β
−Ｄ−フルクトフラノシド、または4,6,1′,6′−テト
ラクロロ−4,6,1′,6′−テトラデオキシガラクトース
クロース；および4,6,1′,6′−テトラクロロ−4,6,
1′,6′−テトラデオキシ−スクロースを挙げることが
できるが、これらに限定されるものではない。

（ｅ） タンパク質をベースとする甘味料例えばタウマ
オコスダニエリ（thaumaoccous damielli）（Thaumatin
IおよびII）。

一般に、有効量の甘味剤を用いると特に経口局所治療
用組成物に所望されるレベルの甘味が得られ、この量は
選択する甘味料および所望する最終の経口治療剤によっ
て変わる。通常存在する甘味料の量は用いる甘味料によ
るが、経口治療用組成物の重量基準で約0.0025％〜約90
％である。各タイプの甘味料に対する正確な量の範囲は
本技術分野でよく知られており、本発明の主題ではな
い。

使用できるフレーバリング剤（フレーバー、フレボラ
ント）としては当該技術者に知られているフレーバー例
えば天然および人工のフレーバーがある。適当なフレー
バリング剤の例としてはミント例えばペパーミント、カ
ンキツ属のフレーバー例えばオレンジおよびレモン、人
工バニラ、シナモン、種々のフルーツフレーバー等があ
り、それらは個別および混合状態その他で用いられる。

経口局所治療用組成物中に用いるフレーバリング剤の
量は通常、例えば最終の経口治療用組成物のタイプ、用
いる個々のフレーバーおよび所望されるフレーバーの強
度のようなファクターに左右される嗜好の問題である。
すなわち、フレーバリング剤の量は、最終製品に所望す
る結果が得られるように変更することができ、このよう
な変更は特に実験を必要とせずに当業者にとっては自明
である。使用の際のフレーバリング剤は一般的には、経
口局所治療用組成物の重量基準で例えば約0.05％〜約６
％の量で使用される。

経口局所治療用組成物において有用である適当な緩衝
溶液としては例えばクエン酸−クエン酸ナトリウム溶
液、リン酸−リン酸ナトリウム溶液および酢酸−酢酸ナ
トリウム溶液であり、それらは経口局所治療用組成物の
重量基準で約１％以下好ましくは約0.05％〜約0.5％の
量で用いられる。

本発明によれば本発明の治療用組成物の治療上有効な
量を経口局所ビヒクルと混合すると局所治療用組成物を
得ることができる。これらの量は特に実験を必要とせず
に当業者によって容易に決定される。好ましい態様にお
いて経口局所治療用組成物は、経口局所治療用組成物の
重量基準で約0.1％〜約10％の治療用組成物および全組
成物量を100％にするのに十分な量の経口局所ビヒクル
を含有する。経口局所治療用組成物は経口局所治療用組
成物の重量基準で、より好ましい態様では約0.1％〜約
５％、および最も好ましい態様では約0.1％〜約２％の
量の治療用組成物並びに全組成物量を100％にするのに
十分な量の経口局所ビヒクルを含有する。

本発明は経口局所治療用組成物の調製方法にも関す
る。該方法において経口局所治療用組成物は治療上有効
な量の本発明の治療用組成物および経口局所ビヒクルを
混合することによって調製される。最終組成物は製薬業
界で一般的に知られている標準的な方法および装置を用
いて容易に調製される。本発明で有用な装置は製薬業界
でよく知られている混合装置からなり、従って具体的な
装置の選択は当業者には自明である。

好ましい態様において経口局所治療用組成物は、最初
に着色剤、甘味剤および類似添加物を水中に溶解するこ
とによって調製される。次に治療用組成物をこの水溶液
と混合する。次いで最終の溶液容量に達するまでこの溶
液に十分な水またはエタノール、または水とエタノール
との混合物を加える。より好ましい態様では治療用組成
物は最終成分として溶液に加えられる。最終の経口局所
治療用組成物は製薬業界で一般に知られている方法を用
いて容易に調製される。

経口治療用組成物はまたデンタルゲル（dental gel）
の形態であってもよい。ここで用いる“ゲル”の用語は
相当な量の水を含有する固形または半固形のコロイドを
意味する。ゲル中のコロイド粒子は一緒になって密着し
た網状で結合しており、その網がその中に含まれた水を
固定している。

本発明のデンタルゲル組成物は経口局所用組成物に関
して前述した慣用の添加物例えばうがい薬、すすぎ水、
経口スプレーおよび懸濁液を含有し、さらに別の添加物
例えば光沢剤、脱感作剤等も含有することができるが、
これらの追加添加物は治療用組成物の治療性質を妨害す
るものではない。

デンタルゲル組成物において、経口ビヒクルは一般的
に、デンタルゲル組成物の重量基準で代表的には約10％
〜約90％の量で水を含有する。ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの
混合物もまた、デンタルゲル組成物の重量基準で約18％
〜約30％の量で湿潤剤または結合剤としてビヒクル中に
存在することができる。特に好ましい経口ビヒクルは水
とポリエチレングリコールとの混合物または水とグリセ
リンおよびポリプロピレングリコールとの混合物からな
る。

本発明のデンタルゲルはゲル化剤（濃化剤）例えば天
然または合成のゴムまたはゼラチンを包含する。例えば
ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、グリ
セリン、カルボキシポリメチレンおよびゼラチン等のよ
うなゲル化剤およびこれらの混合物を使用することがで
きる。好ましいゲル化剤はヒドロキシエチルセルロース
である。ゲル化剤はデンタルゲル組成物の重量基準で約
0.5％〜約５％好適には約0.5％〜約２％の量で使用され
うる。

本発明のデンタルゲル組成物はまた光沢剤も包含する
ことができる。透明ゲルではコロイド状シリカおよび／
またはアルカリ金属アルミノシリケート錯体からなる光
沢剤が好ましい。なぜならばこれらの物質はデンタルゲ
ル中に普通に使用されるゲル化系の屈折率に近い屈折率
を有しているからである。非透明ゲルでは炭酸カルシウ
ムまたはカルシウム２水和物の光沢剤を用いることがで
きる。これらの光沢剤はデンタルゲル組成物の重量基準
で約75％まで好適には約50％までの量で使用されうる。

デンタルゲルはまた脱感作剤例えばクエン酸とクエン
酸ナトリウムとの組合せをも含有することができる。ク
エン酸はデンタルゲル組成物の重量基準で約0.1％〜約
３％好適には約0.2％〜約１％の量で使用されそしてク
エン酸ナトリウムは約0.3〜約９％好ましくは約0.6％〜
約３％の量で使用されうる。

本発明によって、治療上有効な量の本発明の治療用組
成物はデンタルゲル組成物中に混合されうる。これらの
量は特に実験を必要とせずに当業者によって容易に決定
される。好ましい態様ではデンタルゲル組成物はデンタ
ルゲル組成物の重量基準で約0.1％〜約10％の量の治療
用組成物および全組成物量を100％にするに十分な量の
経口局所ビヒクルを含有する。デンタルゲル組成物はデ
ンタルゲル組成物の重量基準で、より好ましい態様では
約0.1％〜約５％、最も好ましい態様では約0.1％〜約２
％の量の治療用組成物および全組成物量を100％にする
のに十分な量の経口局所ビヒクルを含有する。

本発明は治療用デンタルゲル組成物の調製方法にも関
する。該方法においてデンタルゲル組成物は治療上有効
な量の本発明の治療用組成物および経口局所ビヒクルを
混合することによって調製される。最終組成物は歯科お
よび医薬の業界で一般的に知られている方法を用いて容
易に調製される。本発明で有用な装置は製薬業界でよく
知られている混合装置からなり、従って具体的な装置の
選択は当業者には自明である。

好ましい態様において、治療用デンタルゲル組成物は
最初に湿潤剤もしくは水または双方の混合物中にゲル化
剤を分散し、次にその分散液にフッ素付与化合物、甘味
料等のような水溶性添加物の水溶液を混合し次いで光沢
剤を加え、最後にフレーバリング剤および治療用組成物
を混合することによって調製される。その後最終のゲル
混合物をチューブに入れるかまたはパッケージ包装す
る。ゲル生成物中の液状物および固形物は配分してクリ
ーム状またはゲル化状の物質を生成させ、それは加圧容
器または折りたたみ式チューブから押出すことができ
る。最終の治療用組成物は製薬業界で一般に知られてい
る方法を用いて容易に調製される。

本発明のさらに別の形態において、治療用組成物は摂
取可能なビヒクル中に混入される。摂取可能なビヒクル
はトローチ剤、錠剤、タフィー、ヌガー、懸濁液、チュ
ーイキャンディー、チューインガム等の形態における菓
子類でのバルキング剤であることができる。製薬的に許
容しうる担体は広範囲の物質例えば希釈剤、結合剤およ
び接着剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、バルキング剤、フ
レーバリング剤、甘味剤およびその他種々の物質例えば
特定の治療用菓子を調製するのに必要とされうる緩衝剤
および吸着剤から調製することができるが、これらのみ
に限定されるものではない。

菓子状製剤の調製は歴史的によく知られており、ここ
数年ほとんど変化していない。菓子用の種類は従来“ハ
ード”菓子または“ソフト”菓子のいずれかとして分類
されてきた。本発明の治療用組成物は、慣用のハードお
よびソフト菓子中に本発明組成物を混合することによっ
て菓子状組成物中に混入させうる。

ここで用いる、菓子状物質の用語は多種の材料例えば
砂糖、コーンシロップおよびシュガーレスバルキング剤
の場合には糖アルコール例えばソルビトールおよびマン
ニトールおよびそれらの混合物から選択されるバルキン
グ剤を含有する製品を意味する。菓子状物質としては例
えばトローチ剤、錠剤、タフィー、ヌガー、懸濁液、チ
ューイキャンディー、チューインガム等の物質を挙げる
ことができる。バルキング剤は全組成物量を100％にす
るに十分な量で存在する。一般に、バルキング剤は摂取
可能な治療用組成物の重量基準で約99.98％まで好適に
は約99.9％までの量で存在する。

トローチ剤は口中に入れて保持することを意図したフ
レーバー含有の医薬剤形である。トローチ剤は種々の形
態例えば平板、円形、八角形および両凸形の形態である
ことができる。トローチ剤ベースは一般には２種の形態
すなわちハードボイルド（hard boiled）キャンディー
トローチ剤および圧縮錠剤のトローチ剤である。

ハードボイルドキャンディートローチ剤は慣用手法で
加工および処方されうる。一般にハードボイルドキャン
ディートローチ剤は無定形またはガラス状態に保持され
た、砂糖とその他の炭水化物バルキング剤との混合物か
らなるベースを有する。この無定形またはガラス状形態
のものは一般的には約0.5％〜約1.5％の水分を有する砂
糖の固形シロップであると考えられる。このような物質
は通常、最終組成物の重量基準で約92％までのコーンシ
ロップ、約55％までの砂糖および約0.1％〜約５％の水
を含有する。シロップ成分は一般にはフルクトースの多
いコーンシロップから調製されるが、しかしその他の物
質を包含することもある。さらに別の成分例えばフレー
バリング剤、甘味剤、酸味剤、着色剤等を加えてもよ
い。

ボイルドキャンディートローチ剤はまた非発酵性の糖
例えばソルビトール、マンニトールおよび水添コーンシ
ロップからも調製されうる。代表的な水添コーンシロッ
プはRoquette社製の商業的に入手しうる製品であるリカ
シン（Lycasin）およびLonza社製の商業的に入手しうる
製品ハイスター（Hystar）である。キャンディートロー
チ剤は固形シロップ成分の重量基準で約95％までのソル
ビトール、約9.5:0.5〜約7.5:2.5の比のソルビトールと
マンニトールとの混合物および約55％までの水添コーン
シロップを含有することができる。

ボイルドキャンディートローチ剤はファイア加熱器
（fire cooker）、真空加熱器（vacuum cooker）および
高速常圧加熱器とも称されるスクレープド−サーフィス
加熱器（scraped−surface cooker）を包含するような
慣用の方法によって普通に調製されうる。

ファイア加熱器はボイルドキャンディートローチ剤ベ
ースを調製する伝統的方法からなる。この方法では所望
量の炭水化物バルキング剤を、ケトル中で該剤が溶解す
るまで加熱することによって水中に溶解する。次にさら
に別のバルキング剤を加え、145℃〜156℃の最終温度に
達するまで加熱を続ける。次にバッチを冷却し、プラス
チック様塊状にして添加物例えばフレーバー、着色料等
を混入させる。

高速常圧加熱器は熱交換体表面を用いており、それは
該表面上にキャンディーの膜を広げ、キャンディーは数
分で165℃〜170℃に加熱される。次にキャンディーを迅
速に100℃〜120℃に冷却し、プラスチック様塊状にして
添加物例えばフレーバー、着色料等を混入させる。

真空加熱器では炭水化物バルキング剤は125℃〜132℃
に煮沸され、真空が適用され、追加の水は特別加熱なし
で煮沸除去される。加熱完了時に塊状物は半固形物であ
ってプラスチック様のコンシステンシーを有する。この
時点で、フレーバー、着色料およびその他の添加物を普
通の機械的混合装置によって塊状物中に混合させる。

慣用法でボイルドキャンディートローチ剤を調製中に
フレーバリング剤、着色剤およびその他の添加物を均一
に混合させるに必要な最適混合は、各材料を均一に分配
させるに必要とされる時間によって決定される。通常、
４〜10分の混合時間が適切なことが見出された。

ボイルドキャンディートローチ剤が適度に調合された
ら、それを加工可能な部分にカットするかまたは所望の
形状に成形することができる。所望される最終製品の形
態およびサイズによるが、種々の成形技法を使用するこ
とができる。ハード菓子の組成および調製についての一
般的な論述はH.A.Lieberman,Pharmaceutical Dosage Fo
rms:Tablets,Volume 1（1980）,Marcel Dekker,Inc.,Ne
w York,N.Y.pages 339−469に見出すことができ、それ
は参照によりここに組込まれる。

本発明において有用である装置は菓子製造業界でよく
知られている加熱および混合装置からなり、従って具体
的装置の選択は当業者には自明である。

逆に、圧縮錠剤の菓子は微粒子状物質の含有し加圧下
で構造物に成形される。これらの菓子は一般に、組成物
の重量基準で約95％までの砂糖並びに錠剤用の代表的な
賦形剤例えば結合剤および潤滑剤並びにフレーバリング
剤、着色剤等を含有する。

ハード菓子材料の外に、本発明のトローチ剤はソフト
菓子材料例えばヌガー中に含有されたものから調製され
うる。ソフト菓子例えばヌガーの調製は慣用法例ば２種
の主要成分すなわち（１）高沸騰シロップ例えばコーン
シロップ、水添デンプン加水分解物等；および（２）一
般的には卵アルブミン、ゼラチン、植物性タンパク質例
えばダイズから誘導される化合物、シュガーレスミルク
から誘導される化合物例えばミルクタンパク質およびこ
れらの混合物から調製される比較的軽い、テクスチュア
ーのフラッペの組合せからなる。フラッペは一般には比
較的軽く、そして例えば約0.5〜約0.7g/ccの密度であっ
てよい。

前記の高沸騰シロップまたはソフト菓子の“ボブシロ
ップ”（bob syrup）は比較的粘稠性であり、フラッペ
成分よりも高い密度を有しそしてしばしば実質量の炭水
化物バルキング剤例えば水添デンプン加水分解物を含有
する。

通常には、最終ヌガー組成物は“ボブシロップ”を振
とう下フラッペに加えてベースのヌガー混合物を形成さ
せることによって調製される。さらの別の成分例えばフ
レーバリング剤、別の炭化水素バルキング剤、着色剤、
保存剤、医薬、それらの混合物等をその後さらに撹拌下
で加えることもできる。ヌガー菓子の組成および調製に
ついての一般的論述はB.W.Minifie,Chocolate,Cocoa an
d Confectionery:Science and Technlogy,2nd edition,
AVI Publishing Co.,Inc.,Westport,Conn.（1980）,pag
es 424−425中に見出すことができ、その開示は参照に
よりここに組込まれる。

ソフト菓子の調製方法は知られた操作からなる。一般
には、フラッペ成分を最初に調製し次いでシロップ成分
を撹拌下で少なくとも約65℃好ましくは少なくとも約10
0℃の温度において徐々に加える。各成分よりなる混合
物を混合し続けて均一混合物にし、次いでそれを80℃以
下の温度に冷却し、その時点でフレーバリング剤を加え
ることができる。混合物をさらに一定期間混合してか
ら、直ちに取り出して適当な菓子の形状に成形する。

摂取可能な治療用組成物はまた医薬懸濁液の形態であ
ってもよい。本発明の医薬懸濁液は医薬調合の技術で長
い間確立されてきた慣用法によって調製されうる。懸濁
液は当該技術分野での懸濁液を処方するのに用いられる
補助物質を含有することができる。本発明の懸濁液は下
記の（ａ）〜（ｉ）を含有することができる。

（ａ） 保存剤例えばブチル化ヒドロキシアニソール
（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、安息香
酸、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベ
ン、トコフェロール類等およびそれらの混合物。保存剤
は一般には、懸濁液の重量基準で約１％まで好適には約
0.05％〜約0.5％の量で存在する。

（ｂ） 緩衝液例えばクエン酸−クエン酸ナトリウム、
リン酸−リン酸ナトリウムおよび酢酸−酢酸ナトリウ
ム。これらは懸濁液の重量基準で約１％まで好適には約
0.05％〜約0.5％の量で用いられる。

（ｃ） 懸濁剤または濃厚化剤例えばセルロース様のメ
チルセルロース、カラゲーナン様のアルギニン酸および
その誘導体、キサンタンゴム、ゼラチン、アラビアゴム
および微結晶セルロース。これらは懸濁液の重量基準で
約20％まで好適には約１％〜約15％の量で用いられる。

（ｄ） 消泡剤例えばジメチルポリシロキサン。これは
懸濁液の重量基準で約0.2％まで好適には約0.01％〜約
0.1％の量で用いられる。

（ｅ） 天然および人工の両甘味料を含む当該技術分野
でよく知られている甘味料のような甘味剤。甘味剤例え
ば単糖類、二糖類および多糖類例えばキシロース、リボ
ース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガ
ラクトース、フルクトース（レブロース）、スクロース
（砂糖）、マルトース、転化糖（スクロースから誘導さ
れるフルクトースとグルコースとの混合物）、部分的に
加水分解されたデンプン、コーンシロップ固形物、ジヒ
ドロカルコン類モネリン、ステビオシド類およびグリシ
ルリジンおよび糖アルコール例えばソルビトール、マン
ニトール、マルチトール、水添デンプン加水分解物およ
びそれらの混合物は懸濁液の重量基準で約60％まで、好
ましくは約20％〜約50％の量で用いるのがよい。水溶性
人工甘味料例えば可溶性サッカリン塩すなわちナトリウ
ムまたはカルシウムのサッカリン塩、シクラメート塩、
3,4−ジヒドロ−６−メチル−1,2,3−オキサチアジン−
４−オン−2,2−ジオキシドのナトリウム塩、アンモニ
ウム塩またはカルシウム塩、3,4−ジヒドロ−６−メチ
ル−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキシ
ドのカリウム塩（Acesulfame−Ｋ）、サッカリンの遊離
塩形態等は懸濁液の重量基準で約0.001％〜約５％の量
で用いるのがよい。

（ｆ） 当業者によく知られているフレーバーのような
フレーバリング剤例えば天然および人工フレーバー並び
にミント例えばペパーミント、メントール、カンキツ属
のフレーバー例えばオレンジおよびレモン、人工バニ
ラ、シナモン、種々のフルーツフレーバー等。これらは
懸濁液の重量基準で約0.5％〜約５％の量で、個別およ
び混合状態の双方において用いられるのがよい。

（ｇ） 顔料のような着色剤。これは懸濁液の重量基準
で約６％までの量で混入されうる。好ましい顔料である
二酸化チタンは懸濁液の重量基準で約２％までに、好適
には約１％以下の量で混入されうる。着色剤としてはま
た天然の食用着色料および食品、薬品および化粧品用に
適当な染料を挙げることもできる。これらの着色料はF.
D.＆ C.染料およびレーキとして知られている。前記使
用に許容しうる物質は水溶性であるのが好ましい。この
ような染料は一般には、懸濁液の重量基準で約0.25％ま
で好適には約0.05％〜約0.2％の量で存在する。

（ｈ） 脱色剤例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、アスコ
ルビン酸等。これはエージングによる色の変化を防止す
るために懸濁液中に混入されうる。一般に、脱色剤は懸
濁液の重量基準で約0.25％まで好適には約0.05％〜約0.
2％の量で使用されうる。

（ｉ） 溶解剤例えばアルコール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等。これはフレーバリング
剤を溶解するのに使用されうる。一般に、溶解剤は懸濁
液の重量基準で約10％まで好適には約２％〜約５％の量
で使用されうる。

本発明の医薬懸濁液は下記の（Ａ）〜（Ｅ）のように
して調製することができる。

（Ａ） 濃化剤を水と混合し、約40℃〜約95℃好適には
約40℃〜約70℃で加熱して濃化剤が水溶性でない場合に
は分散液または濃化剤が水溶性である場合には溶液を
得； （Ｂ） 甘味剤を水と混合して溶液を得； （Ｃ） 治療用組成物を濃厚化剤−水の混合物と混合し
て均一な濃厚化剤−治療用組成物を得； （Ｄ） 甘味剤溶液を濃厚化剤−治療用組成物と合一し
次いで均一になるまで混合しそして （Ｅ） 任意の補助物質例えば着色剤、フレーバリング
剤、脱色剤、溶解剤、消泡剤、緩衝剤および追加の水を
工程（Ｄ）の混合物と混合して懸濁液を得る。

本発明の摂取可能な治療用組成物は咀しゃく性の形態
である場合もある。咀しゃく性製剤において許容しうる
安定性および品質並びに良好な味および口あたりを得る
には、若干の考慮が重要である。これらの考慮すべき問
題としては例えば錠剤当たりの活性物質の量、用いるフ
レーバリング剤、錠剤の圧縮の程度および組成物の器官
感覚受容性性質を挙げることができる。

咀しゃく性の治療用キャンディーはソフト菓子の製造
に使用されているのと類似の操作によって調製される。
代表的操作では、砂糖−コーンシロップの煮沸ブレンド
を調製し、それにフラッペ混合物を加える。砂糖−コー
ンシロップの煮沸ブレンドは約90:10〜約10:90の重量部
比でブレンドした砂糖およびコーンシロップから調製す
ることができる。この砂糖−コーンシロップのブレンド
を約120℃以上の温度に加熱して水を除去し、溶融固塊
を得る。フラッペは一般的には、ゼラチン、卵アルブミ
ン、ミルクタンパク質例えばカゼインおよび植物性タン
パク質例えばダイズタンパク質等から調製され、次いで
それをゼラチン溶液に加え、周囲温度で迅速に混合する
と空気を含んだスポンジ様塊状物が得られる。次にフラ
ッペを溶融キャンディー塊状物に加え、約65℃〜約120
℃で均一になるまで混合する。

次に本発明の摂取可能な治療用組成物を前記の均一混
合物に加え、温度が約65℃〜95℃に下がってからさらに
別の成分例えばフレーバリング剤および着色剤を加える
ことができる。製剤はさらに冷却し、所望の寸法を有す
る各切片に成形される。

菓子のトローチ剤および咀しゃく性錠剤の形態に関す
る一般的な論述はH.A.Lieberman and L.Lachman,Pharma
ceutical Dosage Forms;Tablets Volume 1,Mercel Dekk
er,Inc.,New York,N.Y.pages 289−446に見出すること
ができ、その開示は参照によりここに組込まれる。

本発明によれば治療上有効量の本発明の治療用組成物
はハードおよびソフト菓子製品中に混合されうる。

これらの量は特に実験を必要とせずに当業者によって
容易に決定される。好ましい態様において、摂取可能な
治療用組成物は、摂取可能な治療用組成物の重量基準で
約0.1％〜約10％の治療用組成物および全組成物量を100
％にするのに十分な量の医薬的に許容できる担体である
摂取可能なビヒクルを含有する。摂取可能な治療用組成
物は、摂取可能な治療用組成物の重量基準で、より好ま
しい態様では約0.1％〜約５％、および最も好ましい態
様では約0.1％〜約２％の量並びに全組成物量を100％に
するのに十分な量の摂取可能なビヒクルを含有する。

本発明は摂取可能な治療用組成物の調製方法にも関す
る。該方法において摂取可能な治療用組成物は治療上有
効な量の治療用組成物を医薬的に許容しうる担体と混合
することによって調製される。本発明で有用な装置は菓
子業でよく知られている混合および加熱装置からなり、
従って具体的な装置の選択は当業者に自明である。最終
の摂取可能な治療用組成物は菓子業で一般的に知られて
いる手法を用いて容易に調製される。

治療用組成物はまたチューインガム中に混入させるこ
ともできる。本発明のこの形態においてチューインガム
組成物はガムベース、バルキング剤、本発明の治療用組
成物および種々の添加物を含有する。

用いるガムベースは種々のファクタ例えば所望される
ベースのタイプ、所望されるガムのコンシステンシーお
よび最終のチューインガム製品を製造すべき組成物中に
使用されるその他の成分によって非常に変化する。ガム
ベースは本技術分野で知られているいずれかの非水溶性
ガムベースであることができる。その例としてはチュー
インガムおよび風船ガムに用いられるガムベースがあ
る。ガムベースにおける適当なポリマーの具体例として
は天然および合成双方のエラストマーおよびゴムがあ
る。例えばガムベースとして適当なポリマーには植物源
物質例えばチクル、クラウンガム、ニスペロ、ロサジン
ハ（rosadinha）、ジエルトン（jelutong）、ペリロ（p
erillo）、ニガ−グッタ（niger gutta）、ツヌ（tun
u）、バラタ（balata）、グッタ−ペルチャ（gutta−pe
rcha）、レチ−カプシ（lechi−capsi）、ソルバ（sorv
a）、グッタ−カイ（gutta−kay）、それらの混合物等
があるが、これらに限定されるものではない。合成エラ
ストマー例えばブタジエン−スチレンコポリマー、ポリ
イソブチレン、イソブチレン−イソプレンコポリマー、
ポリエチレン、それらの混合物等は特に有用である。

ガムベースは非毒性ビニルポリマー例えばポリビニル
アセテートおよびその部分水解物、ポリビニルアルコー
ルおよびそれらの混合物を含むことができる。使用する
場合にはそのビニルポリマーの分子量は約2,000〜約94,
000であるのがよい。

用いるガムベースの量は種々のファクタ例えば使用す
るベースのタイプ、所望されるガムのコンシステンシー
および最終のチューインガム製品を製造すべき組成物中
に使用されるその他の成分によって非常に変わる。一般
に、ガムベースは最終のチューインガム組成物の重量基
準で約５％〜約94％好ましくは約15％〜約45％、より好
ましくは約15％〜約35％、最も好ましくは約20％〜約30
％の量で存在する。

ガムベース組成物はエラストマーベース成分の軟化を
促進する慣用のエラストマー溶剤を含有することができ
る。このようなエラストマー溶剤はテルピネン樹脂例え
ばα−ピネンまたはβ−ピネンのポリマー、ロジンまた
は変性ロジンのメチルエステル、グリセロールエステル
もしくはペンタエリスリトールエステルおよびゴム状物
例えば水添、二量化もしくは重合されたロジンまたはそ
れらの混合物からなることができる。ここで用いるのに
適当なエラストマー溶剤の例としては部分的に水添され
たウッドまたはゴムロジンのペンタエリスリトールエス
テル、ウッドまたはゴムロジンのペンタエリスリトール
エステル、ウッドロジンのグリセロールエステル、部分
的に二量化されたウッドまたはゴムロジンのグリセロー
ルエステル、重合されたウッドまたはゴムロジンのグリ
セロールエステル、トール油ロジンのグリセロールエス
テル、ウッドまたはゴムロジンのグリセロールエステル
および部分的に水添されたウッドまたはゴムロジン並び
にウッドまたはロジンの部分的に水添されたメチルエス
テル、それらの混合物等を挙げることができる。エラス
トマー溶剤はガムベースの重量基準で約５％〜約75％好
適には約45％〜約70％の量で用いることができる。

種々の伝統的な成分はガムベース中に有効な量で含有
させることができる。例えば可塑剤または軟化剤例えば
ラノリン、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、
ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、グリ
セリルトリアセテート、グリセリルレシチン、グリセリ
ルモノステアレート、プロピレングリコールモノステア
レート、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、それ
らの混合物等もまたガムベース中に混入して種々の望ま
しいテクスチャーおよびコンシステンシーの性質を付与
させることができる。ワックス例えば天然および合成の
ワックス、水添植物性油、石油ワックス例えばポリウレ
タンワックス、ポリエチレンワックス、パラフィンワッ
クス、微結晶性ワックス、脂肪性ワックス、ソルビタン
モノステアレート、タロウ、プロピレングリコール、そ
れらの混合物等もまたガムベース中に混入して種々の望
ましいテクスチャーおよびコンシステンシーの性質を付
与させることができる。これらの伝統的な追加物質は一
般的にはガムベースの重量基準で約30％まで好適には約
３％〜約20％の量で用いられる。

ガムベースは有効量の無機補助剤例えば炭酸カルシウ
ム、炭酸マグネシウム、アルミナ、水酸化アルミニウ
ム、珪酸アルミニウム、タルク、リン酸トリカルシウ
ム、リン酸ジカルシウム等並びにそれらの混合物を含有
することができる。これらの無機補助剤は充填剤および
テクスチャー剤として利用されうる。これらの充填剤ま
たは補助剤は種々の量でガムベース中に使用されうる。
使用の際の充填剤の量はチューインガムベースの重量基
準で約60％までの量で存在するのが好ましい。

チューインガムベースはさらに着色剤、消泡剤、保存
剤等の慣用の添加物を含有することができる。例えば、
二酸化チタンおよび、F.D.＆ C.染料として知られてい
る食品、薬品および化粧品用に適しているその他の染料
を用いることができる。抗酸化剤例えばブチル化ヒドロ
キシトルエン（BHT）、ブチル化ヒドロキシアニソール
（BHA）、プロピルガレートおよびそれらの混合物もま
た包含されうる。チューインガム業の当業者に知られて
いるその他の慣用チューインガム添加物もまたチューイ
ンガムベース中に使用されうる。

ガム組成物は甘味剤（甘味料）、可塑剤、軟化剤、乳
化剤、ワックス、充填剤、バルキング剤、無機補助剤、
フレーバリング剤（フレーバー、フレーバリング）、着
色剤（着色料、発色剤）、抗酸化剤、酸味剤、濃化剤、
それらの混合物等からなる群から選択される慣用の添加
物の有効量を包含することができる。これら添加物のい
くつかは１つ以上の目的を有する。例えば砂糖を含まな
いガム組成物において、甘味料例えばソルビトールまた
はその他の糖アルコールまたはそれらの混合物はバルキ
ング剤としても作用することができる。同様に、砂糖含
有ガム組成物において、砂糖甘味料はまたバルキング剤
としても作用することができる。

ガムベースで使用するのに適当であるとして前述され
た可塑剤、軟化剤、無機補助剤、着色剤、ワックスおよ
び抗酸化剤はまた、ガム組成物にも使用されうる。用い
ることのできるその他の慣用添加物の例としては乳化剤
例えばレシチンおよびグリセリルモノステアレート、単
独でまたは他の軟化剤と組合せて用いられる濃化剤例え
ばメチルセルロース、アルギネート、カラゲーナン、キ
サンタンゴム、ゲラチン、イナゴマメ（carob）、トラ
ガカント、イナゴマメ（locust bean）およびカルボキ
シメチルセルローズ、酸味剤例えばリンゴ酸、アジピン
酸、クエン酸、酒石酸、フマール酸およびそれらの混合
物並びに充填剤例えば無機補助剤の分野で前述したもの
を挙げることができる。使用する際の充填剤はガム組成
物の重量基準で約60％までの量で使用されうる。

チューインガムに使用するのに適当なバルキング剤
（担体、増量剤）としては単糖類、二糖類、多糖類、糖
アルコールおよびそれらの混合物からなる群より選択さ
れる甘味剤；ポリデキストロース；マルトデキストリ
ン；無機類例えば炭酸カルシウム、タルク、二酸化チタ
ン、リン酸ジカルシウム等がある。バルキング剤は最終
ガム組成物の重量基準で約90％までの量、ガム組成物の
重量基準で好ましくは約40％〜約70％、より好ましくは
約50％〜約65％、最も好ましくはチューインガム組成物
重量基準で約55％〜約60％で用いるのがよい。

使用する甘味剤は広範囲の物質、例えば水溶性甘味
剤、水溶性人工甘味剤、天然産の水溶性甘味剤から誘導
される水溶性甘味剤、ジペプチドをベースとする甘味剤
およびタンパク質をベースとする甘味剤並びにそれらの
混合物から選択されうる。特定の甘味剤に限定される訳
ではないが、代表的な種類および例は下記のとおりであ
る、 （ａ） 水溶性甘味剤例えば単糖類、二糖類および多糖
類例えばキシロース、リブロース、グルコース（デキス
トロース）、マンノース、ガラクトース、フルクトース
（レブロース）、スクロース（砂糖）、マルトース、転
化糖（スクロースから誘導されるフルクトースとグルコ
ースとの混合物）、部分的に加水分解されたデンプン、
コーンシロップ固形物、ジヒドロカルコン類モネリン、
ステビオシド類およびグリシルリジンおよび糖アルコー
ル例えばソルビトール、マンニトール、マルチトール、
水添デンプン水解物およびそれらの混合物； （ｂ） 水溶性人工甘味料例えば可溶性サッカリン塩す
なわちナトリウムまたはカルシウムのサッカリン塩、シ
クラメート塩、3,4−ジヒドロ−６−メチル−1,2,3−オ
キサチアジン−４−オン−2,2−ジオキシドのナトリウ
ム塩、アンモニウム塩またはカルシウム塩、3,4−ジヒ
ドロ−６−メチル−1,2,3−オキサチアジン−４−オン
−2,2−ジオキシドのカリウム塩（Acesulfame−Ｋ）、
サッカリンの遊離酸形態等； （ｃ） ジペプチドをベースとする甘味料例えばＬ−ア
スパラギン酸誘導の甘味料例えばＬ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステル（Aspartame）およ
び米国特許第3,492,131号に記載の物質、Ｌ−α−アス
パルチル−Ｎ−（2,2,4,4−テトラメチル−３−チエタ
ニル）−Ｄ−アラニンアミド水和物（Alitame）、Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルグリセリンのメチルエステ
ルおよびＬ−アスパルチル−Ｌ−2,5−ジヒドロフェニ
ルグリシンのメチルエステル、Ｌ−アスパルチル−2,5
−ジヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン;L−アスパルチル−
Ｌ−（１−シクロヘキセン）−アラニン等； （ｄ） 天然産の水溶性甘味料から誘導される水溶性甘
味料例えば通常の砂糖（スクロース）の塩素化誘導体例
えばスクラロース（Sucralose）の製品名で知られてい
るもの； （ｅ） タンパク質をベースとする甘味料例えばタウマ
オコスダニエリ（thaumaoccous danielli）（Thaumatin
IおよびII）。

一般に、有効量の甘味料を用いると所望されるレベル
のかさおよび／または甘味が得られ、この量は選択する
甘味料によって変更される。甘味料のこの量は用いる甘
味料によるが、ガム組成物の重量基準で通常約0.0025％
〜約90％の量において存在する。各タイプの甘味料に対
する量の正確な範囲は本技術分野でよく知られており、
本発明の主題ではない。所望されるレベルの甘味を得る
のに通常必要とされる甘味料の量は、フレーバーオイル
から得られるフレーバーレベルとは無関係である。

好ましい砂糖ベースの甘味料は砂糖（スクロース）、
コーンシロップおよびそれらの混合物である。好ましい
シュガーレス甘味料は糖アルコール、人工甘味料、ジペ
プチドをベースとした甘味料およびそれらの混合物であ
る。糖アルコールはシュガーレス組成物中に用いるのが
好ましい。なぜならばそれらの甘味料はかさ並びに所望
されるレベルの甘味を付与するのに十分な量で使用され
うるからである。好ましい糖アルコールはソルビトー
ル、キシリトール、マルチトール、マンニトールおよび
それらの混合物からなる群より選択される。ソルビトー
ルまたはソルビトールとマンニトールとの混合物を用い
るのがより好ましい。ソルビトールのγ形態が好まし
い。人工甘味料またはジペプチドをベースとする甘味料
は、糖アルコール含有のガム組成物に加えるのが好まし
い。

ガム組成物で有用な着色剤は、所望の着色を付与する
のに有効な量で用いられる。これらの着色剤はガム組成
物の重量基準で約６％までの量で混入されうる顔料を包
含する。好ましい顔料である二酸化チタンは、組成物の
重量基準で約２％まで好ましくは約１％以下の量で混入
されうる。着色剤はまた天然の食用着色剤および食品、
薬品および化粧品用に適当な染料も包含することができ
る。これらの着色料はF.D.＆ C.染料、およびレーキと
して知られている。前記使用に許容しうる物質は水溶性
であるのが好ましい。具体例としてはF.D.＆ C.ブルーN
o.2として知られているインジゴイド染料、すなわち5,5
−インジゴチンジスルホン酸のジナトリウム塩を挙げる
ことができるが、これのみに限定されるものではない。
同様に、F.D.＆ C.グリーンNo.1として知られている染
料はトリフェニルメタン染料からなり、それは４−〔４
−（Ｎ−エチル−ｐ−スルホニウムベンジルアミノ）ジ
フェニルメチレン〕−〔１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−ス
ルホニウムベンジル）−δ−2,5−シクロヘキサジエン
イミン〕のモノナトリウム塩である。全てのF.D.＆ C.
着色料およびそれらの対応する化学構造の十分な詳説は
Kerk−Othmer Encyclopedia of Chemical Technology,3
rd Edithion,volume 5,pages 857−884に見出すことが
でき、そのテキストは参照によりここに組込まれる。

ガム組成物中に使用できる適当な油および脂肪として
は部分的に水添された植物または動物脂肪例えばココヤ
シ油、パームケルン油（palm kerne oil）、ビーフタロ
ウ、ラード等がある。使用する場合これらの成分はガム
組成物の重量基準で一般的には約７％まで好適には約3.
5％までの量で存在する。

本発明に従って、治療上有効な量の本発明の治療用組
成物をチューインガム中に混合させることができる。こ
れらの量は特に実験を必要とせずに当業者によって容易
に決定される。好ましい態様において最終のチューイン
ガム組成物は、チューインガム組成物の重量基準で約0.
1％〜約10％の治療用組成物および全組成物量を100％に
するのに十分な量のチューインガム組成物を含有する。
最終のチューインガム組成物はチューインガム組成物の
重量基準で、より好ましい態様では約0.1％〜約５％、
および最も好ましい態様では約0.1％〜約２％の量の治
療用組成物並びに全組成物量を100％にするのに十分な
量のチューインガム組成物を含有する。

本発明は治療用チューインガム組成物の調製方法にも
関する。治療用組成物は当業者に知られている標準的な
技法および装置を用いて、他の点では慣用のチューイン
ガム組成物中に混入させることができる。本発明で有用
な装置はチューインガム製造業でよく知られて混合およ
び加熱装置からなり、従って具体的な装置の選択は当業
者に自明であろう。

例えば、ガムベースは、該ベースの物理学的および化
学的調製に悪影響を及ぼさずにそれを軟化させるのに十
分高い温度に加熱する。用いる最適温度は使用されるガ
ムベースの組成によって変化するが、しかし該温度は特
別な実験を行わずに、当業者によって容易に決定され
る。

ガムベースは慣用的に、該ベースを溶融させるのに十
分な時間約60℃〜約120℃の温度で溶解させる。例え
ば、ガムベースをこれらの条件下で約30分加熱し、その
直後にそれを該ベースの残りの成分例えば可塑剤、充填
剤、バルキング剤および／または甘味料、軟化剤および
着色剤と混合して、ブレンドを可塑化しかつベースの硬
度、粘弾性および成形性を調整することができる。次い
でチューインガムベースを、前もってその他の伝統的な
成分とブレンドされうる本発明の治療用組成物とともに
ブレンドする。混合を続けて、ガム組成物の均一混合物
を得る。その後にこのガム組成物混合物を所望のチュー
インガム形状に成形することができる。

具体的態様において本発明は哺乳動物の細胞への損傷
を予防しかつ減少させるためおよび哺乳動物の損傷した
細胞の回復を増大させるための治療用医薬組成物に関す
る。該医薬組成物は （Ａ） 下記の（１）〜（４）： （１）（ａ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許
容しうる塩およびそれらの混合物からなる群より選択さ
れるピルベート； （ｂ） 抗酸化剤；および （ｃ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（ここで
脂肪酸は哺乳動物の損傷した細胞の回復に必要とされる
脂肪酸である）； （２）（ａ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許
容しうる塩およびそれらの混合物からなる群より選択さ
れるピルベート； （ｂ） 乳酸、乳酸の医薬的に許容しうる塩および
それらの混合物からなる群より選択される乳酸塩；およ
び （ｃ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（ここで
脂肪酸は哺乳動物の損傷した細胞の回復に必要とされる
脂肪酸である）； （３）（ａ） 抗酸化剤；および （ｂ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（ここで
脂肪酸は哺乳動物の損傷した細胞の回復に必要とされる
脂肪酸である）；並びに （４）（ａ） 乳酸、乳酸の医薬的に許容しうる塩お
よびその混合物からなる群より選択される乳酸塩； （ｂ） 抗酸化剤；および （ｃ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（ここで
脂肪酸は哺乳動物の損傷した細胞の回復に必要とされる
脂肪酸である）； からなる群より選択される治療上有効な量の治療用組成
物；および （Ｂ） 医薬的に許容しうる担体 からなる。

前記の医薬的に許容しうる担体は製薬上の器具、局所
ビヒクルおよび摂取可能なビヒクルからなる群より選択
することができる。

別の具体的態様において本発明は哺乳動物の細胞への
損傷を予防しかつ減少させるためおよび哺乳動物の損傷
された細胞の回復を増大させるための治療用医薬組成物
の調製方法に関する。その方法は （Ａ） 下記の（１）〜（４）： （１）（ａ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許
容しうる塩およびそれらの混合物からなる群より選択さ
れるピルベート； （ｂ） 抗酸化剤；および （ｃ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（ここで
脂肪酸は哺乳動物の損傷した細胞の回復に必要とされる
脂肪酸である）； （２）（ａ） ピルビン酸、ピルビン酸の医薬的に許
容しうる塩およびそれらの混合物からなる群より選択さ
れるピルベート； （ｂ） 乳酸、乳酸の医薬的に許容しうる塩および
それらの混合物からなる群より選択される乳酸塩；およ
び （ｃ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（ここで
脂肪酸は哺乳動物の損傷した細胞の回復に必要とされる
脂肪酸である）； （３）（ａ） 抗酸化剤；および （ｂ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（ここで
脂肪酸は哺乳動物の損傷した細胞の回復に必要とされる
脂肪酸である）；並びに （４）（ａ） 乳酸、乳酸の医薬的に許容しうる塩お
よびその混合物からなる群より選択される乳酸塩； （ｂ） 抗酸化剤；および （ｃ） 飽和および不飽和脂肪酸の混合物（ここで
脂肪酸は哺乳動物の損傷した細胞の回復に必要とされる
脂肪酸である）； からなる群より選択される治療上有効な量の治療用組成
物を得；そして （Ｂ） 医薬的に許容しうる担体を得； 次いで （Ｃ） 前記工程（Ａ）からの治療用組成物と前記工程
（Ｂ）からの医薬的に許容しうる医薬組成物とを混合し
て治療用医薬組成物を得る； 前記各工程からなる。

本出願を通じて、種々の文献を参照した。これらの文
献の記載は本技術分野をより詳細に記述するために本明
細書に組み込む。

本発明を以下の実施例により更に説明するが、これら
は請求範囲を限定するものではない。特段の記載が無い
限り、実施例、明細書および特許請求の範囲を通じて、
全ての部およびパーセントは最終組成物の重量を基にし
たものである。

〔実施例１〜26〕 これらの実施例は種々の抗酸化剤および抗酸化剤の組
合せに細胞を曝露した後のU937単核細胞の生存性を比較
したものである。これらの実施例はまた、種々の抗酸化
剤および抗酸化剤の組合せに細胞を曝露した後のU937単
核細胞および哺乳動物表皮ケラチン生成細胞により生産
される過酸化水素の濃度を比較したものである。

哺乳動物表皮ケラチン生成細胞および単核細胞を用い
て、これらの細胞において、種々の抗酸化剤が過酸化水
素の濃度を低下させる能力を調べた。細胞を290〜320nm
（UV−Ｂ）の波長範囲の紫外線または炎症性化合物12−
Ｏ−テトラデカノイル−ホルボール−13−アセテート
（TPA）に曝露した後に、過酸化水素を測定した。ピル
ビン酸ナトリウムを種々の濃度で試験して、この抗酸化
剤の濃度の表皮細胞および単核細胞による過酸化水素生
産に与える影響を測定した。次に、ピルビン酸マグネシ
ウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛およびピ
ルビン酸ナトリウムとアスコルビン酸の組合せ、乳酸お
よびビタミンＥを試験して表皮細胞および単核細胞によ
る過酸化水素生産に対するこれらの塩および抗酸化剤の
組合せの影響を調べた。

哺乳動物の表皮ケラチン生成細胞を、上皮シートのト
リプシン処理により単離し、表皮生育因子、ウシ下垂体
エキス、およびヒドロコルチゾンを添加した変性基礎MC
DB153培地中で生育させた。細胞を37℃で５％二酸化炭
素存在下、湿潤インキュベーター中で維持した。ケラチ
ン生成細胞は１皿当たり３×10⁵細胞の細胞密度で60mm
の培養皿中に播種し、培養物を紫外線B1M.E.D.（100mJ/
cm²）に曝露するか、またはTPA 100ng/mで処理した。

U937単核細胞は10％ウシ胎児血清を添加したRPMI培地
中で生育させた培養細胞系統である。細胞は皿当たり１
×10⁶細胞を超えない播種密度で、37℃５％二酸化炭素
下で、60mmの培養皿中で維持した。

ピルビン酸ナトリウム、乳酸、アスコルビン酸および
ビタミンＥを蒸留水に溶解した。ピルビン酸ナトリウム
溶液は、1mM、10mM、50mM、100mMおよび200mMの濃度に
調製した。乳酸溶液は1.0％、0.1％および0.05％の濃度
に調製した。アスコルビン酸溶液は1.0％、0.1％、0.05
％および0.025％の濃度に調製した。ビタミンＥ溶液は1
U、10U、50Uおよび100Uの濃度に調製した。被験溶液は
1.0N水酸化ナトリウム溶液でpH7.4に調製し、その後、
濾過滅菌した。適切な濃度の被験溶液または被験溶液の
組合せを細胞に添加した直後、細胞を紫外線ＢまたはTP
A〔100ng/m〕に曝露した。担体が培地の総容量の１％
を超える量とならないように保存溶液を調製した。

哺乳動物表皮ケラチン生成細胞およびU937単核細胞に
よる細胞内過酸化水素生産は２酢酸ジクロロフルオレセ
イン（DCFH−DA、Molecular Probes,Eugene,Ore）を用
いて測定した。DCFH−DAは非極性の非蛍光化合物であ
り、容易に細胞内に拡散し、そこで加水分解されて極性
を有する非蛍光誘導体DCFHとなり、これがその後細胞内
に捕捉される。細胞内過酸化水素の存在下では、DCFHは
酸化されて高蛍光化合物DCFとなる。従って、細胞蛍光
強度は生産された細胞内過酸化水素濃度に直接比例す
る。細胞蛍光強度は蛍光光度計およびフローサイトメト
リーによりモニターできる。

哺乳動物表皮ケラチン生成細胞およびU937培養単核細
胞（１×10⁵/皿）を５μM DCFH−DAとともに37℃でイン
キュベートした。過酸化水素の生産は、Coulter Profil
e分析用フローサイトメトリーを用いて測定した。緑色
蛍光データの一次および対数強度を収集した。各分析に
ついて、10,000〜20,000回累積した。機器の光学的補正
は毎日行った。前方角光散乱および積分緑色蛍光の変動
計数は全般的に２未満であった。各分析は３回反復し、
蛍光の量は、生産された細胞内過酸化水素の直後の尺度
である細胞当たりの酸化されたDCFのフェムトモル（fmo
l、10^-15モル）で表示した。あるいは、実施例27〜52に
おける飽和および不飽和の脂肪酸の例では、蛍光光度計
を用いて細胞当たりのDCF酸化を評価した。

24時間種々の抗酸化剤に細胞を曝露した後のU937単核
細胞の生存性を測定した、細胞の生存性は染料であるヨ
ウ化プロピジウムに細胞を曝露することにより測定し
た。染料を吸収する透過性の細胞膜は生存しているとは
見なさなかった。細胞の生存性は、ヨウ化プロピジウム
を排除した細胞のパーセントとして表示した。図１は、
細胞を何れの抗酸化剤にも曝露しない場合（実施例１、
対照群）、ピルビン酸ナトリウム（実施例２）、アスコ
ルビン酸（実施例３）、乳酸（実施例４）およびビタミ
ンＥ（実施例５）に曝露した場合の、曝露後のU937単核
細胞の生存性を示す棒グラフである。図２は、種々の組
合せの抗酸化剤に細胞を曝露した後のU937単核細胞の生
存性を示す棒グラフである。特に、U937単核細胞の生存
性は、何れの抗酸化剤にも曝露しない場合（実施例６、
対照群）、アスコルビン酸および乳酸（実施例７）、ア
スコルビン酸およびビタミンＥ（実施例８）、ピルビン
酸ナトリウムおよびアスコルビン酸（実施例９）、ピル
ビン酸ナトリウムおよび乳酸（実施例10）、ピルビン酸
ナトリウムおよびビタミンＥ（実施例11）、乳酸および
ビタミンＥ（実施例12）、およびピルビン酸ナトリウ
ム、アスコルビン酸および乳酸（実施例13）に曝露した
場合の、U937単核細胞の曝露後の生存性を測定した。

図１によれば、アスコルビン酸は0.25％もの低濃度で
単核細胞に対して細胞毒性を示した。図２によれば、ア
スコルビン酸の細胞毒性は10mMのピルビン酸ナトリウム
の添加により退行した。図１および２によれば、アスコ
ルビン酸を投与した場合の細胞の15〜20％の生存率は、
ピルビン酸ナトリウムの添加により95〜98％まで増大し
た。乳酸およびビタミンＥはアスコルビン酸の細胞毒性
を退行させなかった。

次に、種々の濃度のピルビン酸ナトリウムを用いて、
表皮細胞および単核細胞により過酸化水素生産に対する
この抗酸化剤の濃度の影響を測定した。哺乳動物表皮ケ
ラチン生成細胞および単核細胞を、200mM、100mM、50m
M、10mMおよび1mMのピルビン酸ナトリウムの存在下で、
（ａ）紫外線B 1M.E.D.および（ｂ）12−Ｏ−テトラデ
カノイルホルボール−13−アセテート（TPA）100ng/m
に曝露した。

表皮細胞および単核細胞による過酸化水素生産を減少
させるピルビン酸ナトリウムの最適濃度は10mMであるこ
とが解った。50mM以上の濃度のピルビン酸ナトリウムは
表皮ケラチン生成細胞および単核細胞の両方に対して細
胞毒性を示した。

次に、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウ
ム、ピルビン酸亜鉛、アスコルビン酸、乳酸およびビタ
ミンＥ、および、ピルビン酸ナトリウムと、アスコルビ
ン酸、乳酸およびビタミンＥとの組合せについて試験
し、表皮細胞および単核細胞による過酸化水素生産に対
するこれらの塩および抗酸化剤の組合せの影響を測定し
た。下記の被験溶液を調製した。

（ａ）ピルビン酸ナトリウム〔10mM〕； （ｂ）亜鉛塩〔10mM〕； （ｃ）マグネシウム塩〔10mM〕； （ｄ）カルシウム塩〔10mM〕； （ｅ）ピルビン酸ナトリウム〔10mM〕およびアスコルビ
ン酸〔0.025％〕； （ｆ）ピルビン酸ナトリウム〔10mM〕および乳酸〔0.05
％〕； （ｇ）ピルビン酸ナトリウム〔10mM〕、乳酸〔0.05％〕
およびアスコルビン酸〔0.025％〕； （ｈ）乳酸〔1.0％、0.1％および0.05％〕； （ｉ）アスコルビン酸〔1.0％、0.1％、0.05％および0.
025％〕； （ｊ）ビタミンＥ〔1U、10U、50Uおよび100U〕；および （ｋ）ビヒクル溶媒対照 表皮細胞および単核細胞による過酸化水素の生産に対
しては、ピルビン酸の亜鉛塩、マグネシウム塩およびカ
ルシウム塩の間に有意差は無かった。ピルビン酸の亜鉛
塩およびカルシウム塩はケラチン生成細胞の分化を誘発
した。簡易化のため、以後の試験ではナトリウム塩を用
いた。

表皮細胞および単核細胞による過酸化水素の生産を減
少させるための乳酸の最適濃度は0.05％であることが解
った。アスコルビン酸の最適濃度は0.025％であった。
これら２化合物は、これより高濃度の場合、両方の細胞
に対して細胞毒性を示した。ビタミンＥの最適濃度は50
Uであった。

図３は、U937単核細胞を、何れの抗酸化剤にも曝露し
ない場合（実施例14、対照群）、ピルビン酸ナトリウム
（実施例15）、アスコルビン酸（実施例16）、乳酸（実
施例17）およびビタミンＥ（実施例18）に曝露した場合
の、曝露後の過酸化水素生産量を示した棒グラフであ
る。ピルビン酸ナトリウムおよびビタミンＥが、単核細
胞による過酸化水素生産を有意に減少させた。

図４はU937単核細胞を抗酸化剤の種々の組合せに曝露
した後の、細胞による過酸化水素生産の量を示した棒グ
ラフである。特に、U937単核細胞により生産された過酸
化水素の量を、何れの抗酸化剤にも曝露しない場合（実
施例19、対照群）、アスコルビン酸と乳酸（実施例2
0）、アスコルビン酸とビタミンＥ（実施例21）、ピル
ビン酸ナトリウムとアスコルビン酸（実施例22）、ピル
ビン酸ナトリウムと乳酸（実施例23）、ピルビン酸ナト
リウムとビタミンＥ（実施例24）、乳酸とビタミンＥ
（実施例25）、および、ピルビン酸ナトリウム、アスコ
ルビン酸と乳酸（実施例26）に曝露した場合について、
曝露後に測定した。乳酸（0.05％）とビタミンＥ（50
U）の組合せは単核細胞による過酸化水素の生産を有意
に減少させた。

対照群の培養物および紫外線Ｂに曝露した培養物で、
表皮ケラチン生成細胞の形態学的変化が観察された。真
皮に最も近い層の細胞が基底ケラチン生成細胞である。
これらの細胞は増殖して表皮の有棘層および顆粒層に移
行し、ここで、細胞の分化が始まる。分化のパターンに
より、細胞は脱核し、表皮の最上層無で角質化した表面
膜、角質層を形成する。ケラチン生成細胞の分化は、培
地中のカルシウム、マグネシウムおよびその他の元素の
濃度により制御される。分化を促進する培地系中の細胞
は、互いに連結部または堅固な接合部を形成するような
表皮シートとして現われる。非付着性または培地中に浮
遊するようなケラチン生成細胞は細胞毒性徴候に応答し
ていると考えられた。

以下に示す哺乳類表皮ケラチン生成細胞における形態
学的変化を、以下の対照培養で観察した。

10mMピルビン酸ナトリウム：細胞の堅固な接合部位が
形成され、細胞の増殖速度は対照細胞より早かった。

0.025％アスコルビン酸：細胞はアスコルビン酸に対
する細胞毒性応答として浮遊した。

0.025％アスコルビン酸および10mMピルビン酸ナトリ
ウム：細胞の堅固な接合部は殆ど観察されず、細胞はピ
ルビン酸ナトリウム培養の細胞と同様の外観であった。

0.05％乳酸：細胞は表皮シートおよび扁平な顆粒細胞
として、劇的に変化した。

0.05％乳酸および10mMピルビン酸ナトリウム：細胞は
表皮シートを形成したが、乳酸培養の細胞より小型の外
観を有していた。

50UビタミンE:細胞は対照培養の細胞と同様の外観を
有していた。

50UビタミンＥおよび10mMピルビン酸ナトリウム：細
胞数は増大し、外観は変化してピルビン酸ナトリウム培
養の細胞に似ていた。

以下に示す哺乳動物表皮ケラチン生成細胞における形
態学的変化を、紫外線B100mジュールに24時間曝露した
相当する培養物で観察した。

10mMピルビン酸ナトリウム：細胞は対照培養の細胞よ
り早く増殖した。

0.025％アスコルビン酸：細胞は、非付着性で浮遊
し、紫外線Ｂ光曝露を受けない相当する細胞の細胞毒性
応答より大きいアスコルビン酸への細胞毒性応答を示し
た。

0.05％乳酸：細胞は表皮シートを形成し、紫外線Ｂ光
曝露を受けない対照培養の細胞より顆粒の程度が高かっ
た。

50UビタミンE:細胞の生育は抑制されたが、細胞は紫
外線Ｂ光の曝露を受けない対照培養の細胞と同様の外観
を有していた。

50UビタミンＥおよび10mMピルビン酸ナトリウム：細
胞は対照培養の細胞と同様の外観を有しており、紫外線
Ｂ光の曝露を受けない対照培養の細胞より広範囲に増殖
していた。

U937単核細胞系の形態学的変化はまた、対照培養およ
び24時間紫外線Ｂ光100mジュールに曝露された培養でも
観察された。下記に示す濃度の下記の化合物および化合
物の組合せはU937単核細胞により生産された過酸化水素
の濃度を有意に抑制した。

ピルビン酸ナトリウム10mMおよび50mM; ビタミンE50Uおよび100U;および 乳酸0.05％およびビタミンE50U 〔実施例27〜52〕 これらの実施例は、飽和および不飽和の脂肪酸の混合
物を用いた場合および用いない場合の、抗酸化剤の種々
の組合せに細胞を曝露した後の、U937単核細胞および表
皮ケラチン生成細胞により生産された過酸化水素の濃度
を比較するものである。

哺乳動物表皮ケラチン生成細胞およびU937単核細胞お
よびピルビン酸ナトリウム、乳酸、アスコルビン酸およ
びビタミンＥの被験溶液は実施例１〜26と同様にして調
製した。哺乳動物表皮ケラチン生成細胞およびU937単核
細胞による細胞内過酸化水素生産は、やはり上記したと
おりモニターした。

鶏脂肪より誘導した脂肪酸の混合物を調製し、鶏脂肪
0.1％を培地に混合することにより、培養細胞に添加し
た。培地温度37℃では鶏脂肪は混和性であった。この鶏
脂肪混合物を細胞培養物に添加した後に細胞の紫外線Ｂ
光への曝露またはTPA処理を行った。

実施例１〜26に記載したとおり、哺乳動物表皮ケラチ
ン生成細胞および単核細胞を飽和および不飽和の脂肪酸
の混合物〔0.1％、0.5％および1.0％の鶏脂肪〕を用い
るか用いることなく、種々の抗酸化剤および抗酸化剤の
組合せの存在下で、（ａ）紫外線Ｂ光1M.E.D.および
（ｂ）12−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−13−アセ
テート100ng/mに曝露した。

図５は飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を用いる場
合および用いない場合の、抗酸化剤の種々の組合せに曝
露した後のU937単核細胞により生産された過酸化水素の
量を示す棒グラフである。特に、U937単核細胞により生
産された過酸化水素の量は、乳酸およびビタミンＥに脂
肪酸非存在下（実施例27）および存在下（実施例28）
で、アスコルビン酸および乳酸に脂肪酸非存在下（実施
例29）および存在下（実施例30）で、そしてアスコルビ
ン酸およびビタミンＥに脂肪酸非存在下（実施例31）お
よび存在下（実施例32）で曝露した後に測定した。乳酸
とビタミンＥ、アスコルビン酸と乳酸、および、アスコ
ルビン酸とビタミンＥの組合せが単核細胞による過酸化
水素生産を減少させる能力は、脂肪酸の存在下で増大し
た。単核細胞による過酸化水素生産を減少させる最も効
果的な組合せは、飽和および不飽和の脂肪酸の混合物
（0.5％）の存在下の乳酸（0.05％）およびビタミンＥ
（50U）の組合せであった。

図６は飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を用いる場
合および用いない場合の種々の抗酸化剤に曝露した後の
表皮ケラチン生成細胞により生産される過酸化水素の量
を示す棒グラフである。特に、表皮ケラチン生成細胞に
より生産された過酸化水素の量は、脂肪酸非存在下（実
施例33、対照群）および存在下（実施例34）で抗酸化剤
に曝露しなかった場合、ピルビン酸ナトリウムに脂肪酸
非存在下（実施例35）および存在下（実施例36）、アス
コルビン酸に脂肪酸非存在下（実施例37）および存在下
（実施例38）、乳酸に脂肪酸非存在下（実施例39）およ
び存在下（実施例40）、そしてビタミンＥに脂肪酸非存
在下（実施例41）および存在下（実施例42）に曝露した
場合について、曝露後に測定した。ピルビン酸ナトリウ
ムおよびビタミンＥが表皮ケラチン生成細胞による過酸
化水素生産を減少させる能力は、脂肪酸の存在下で増大
した。表皮ケラチン生成細胞の過酸化水素生産を減少さ
せる最も効果的な組合せは、ピルビン酸ナトリウムと飽
和および不飽和の脂肪酸の混合物との組合せ、および、
ビタミンＥと飽和および不飽和の脂肪酸の混合物との組
合せであった。

図７は飽和および不飽和の脂肪酸の混合物の存在下お
よび非存在下で抗酸化剤の種々の組合せに表皮ケラチン
生成細胞を曝露した後のその細胞により生産された過酸
化水素の量を示す棒グラフである。特に、表皮ケラチン
生成細胞により生産された過酸化水素の量は、脂肪酸の
非存在下（実施例43、対照群）および存在下（実施例4
4）で何れの抗酸化剤にも曝露しなかった場合、ピルビ
ン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸に脂肪酸の非存在
下（実施例45）および存在下（実施例46）で、ピルビン
酸ナトリウムおよび乳酸に脂肪酸の非存在下（実施例4
7）および存在下（実施例48）で、ピルビン酸ナトリウ
ムおよびビタミンＥに脂肪酸の非存在下（実施例49）お
よび存在下（実施例50）で、そしてアスコルビン酸およ
びビタミンＥに脂肪酸の非存在下（実施例51）および存
在下（実施例52）で曝露した場合につき、曝露後に測定
した。抗酸化剤の全ての組合せの表皮ケラチン生成細胞
による過酸化水素生産を減少させる能力は、脂肪酸の存
在下に増大した。力価の順番では、表皮ケラチン生成細
胞の過酸化水素生産を低下させる最も効果的な組合せは
ピルビン酸ナトリウムとビタミンＥであり、次いで、ピ
ルビン酸ナトリウムと乳酸、そしてビタミンＥであり、
各各、飽和および不飽和の脂肪酸の混合物（0.5％）の
存在下であった。

上記したアスコルビン酸に対する細胞の細胞毒性のた
め、ピルビン酸ナトリウム非存在下のアスコルビン酸の
組合せは、対照群の試験溶液とは有意差がないと考えら
れた。

上記した本発明は多様に変更することが可能である。
このような変更は本発明の範囲から外れることはなく、
全て請求範囲に包含される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/375 Ａ６１Ｋ 31/375 31/60 31/60 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/06 3/06 43/00 １０７ 43/00 １０７ １１１ １１１ １２１ １２１ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (27)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記成分： （ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩
   およびこれらの混合物よりなる群から選択されるピルベ
   ート： （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する哺乳動物細胞の損傷を防止および低減させる
   ための治療用組成物。
2. 【請求項２】哺乳動物細胞が表皮ケラチン細胞を包含す
   る請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】ピルベートがピルビン酸、ピルビン酸リチ
   ウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピ
   ルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビ
   ン酸亜鉛、ピルビン酸マンガンおよびこれらの混合物よ
   りなる群から選択される請求項１記載の組成物。
4. 【請求項４】抗酸化剤が、レチノール、3,4−ジデヒド
   ロレチノール、アルファ−カロテン、ベータ−カロテ
   ン、ガンマ−カロテン、デルタ−カロテン、アスコルビ
   ン酸、アルファ−トコフェロール、ベータ−トコフェロ
   ール、ガンマ−トコフェロール、デルタ−トコフェロー
   ルおよびこれらの混合物よりなる群から選択される請求
   項１記載の組成物。
5. 【請求項５】飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が、ラ
   ウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ペンタデ
   カン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン
   酸、マルガロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リ
   ノール酸、リノレン酸、アラキジン酸およびガドレイン
   酸を包含する請求項１記載の組成物。
6. 【請求項６】飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が、人
   脂肪、鶏脂肪、牛脂肪、羊脂肪、馬脂肪、豚脂肪および
   鯨脂肪を包含する請求項５記載の組成物。
7. 【請求項７】ピルベートが治療用組成物中、該組成物の
   10〜50重量％の量で存在する請求項１記載の組成物。
8. 【請求項８】抗酸化剤が治療用組成物中、該組成物の10
   〜50重量％の量で存在する請求項１記載の組成物。
9. 【請求項９】飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が治療
   用組成物中、該組成物の10〜50重量％の量で存在する請
   求項１記載の組成物。
10. 【請求項１０】下記成分： （ａ）ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビン酸の塩
    およびこれらの混合物よりなる群から選択されるピルベ
    ート： （ｂ）乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれら
    の混合物よりなる群から選択されるラクテート；および （ｃ）飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する哺乳動物細胞の損傷を防止および低減させる
    ための治療用組成物。
11. 【請求項１１】哺乳動物細胞が表皮ケラチン細胞を包含
    する請求項10記載の組成物。
12. 【請求項１２】ピルベートがピルビン酸、ピルビン酸リ
    チウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、
    ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピル
    ビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガンおよびこれらの混合物
    よりなる群から選択される請求項10記載の組成物。
13. 【請求項１３】ラクテートが、乳酸、乳酸リチウム、乳
    酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸マグネシウム、乳酸
    カルシウム、乳酸亜鉛、乳酸マンガンおよびこれらの混
    合物よりなる群から選択される請求項10記載の組成物。
14. 【請求項１４】飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が、
    ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ペンタ
    デカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリ
    ン酸、マルガロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、
    リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸およびガドレイ
    ン酸を包含する請求項10記載の組成物。
15. 【請求項１５】飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が、
    人脂肪、鶏脂肪、牛脂肪、羊脂肪、馬脂肪、豚脂肪およ
    び鯨脂肪を包含する請求項14記載の組成物。
16. 【請求項１６】ピルベートが治療用組成物中、該組成物
    の10〜50重量％の量で存在する請求項10記載の組成物。
17. 【請求項１７】ラクテートが治療用組成物中、該組成物
    の10〜50重量％の量で存在する請求項10記載の組成物。
18. 【請求項１８】飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が治
    療用組成物中、該組成物の10〜50重量％の量で存在する
    請求項10記載の組成物。
19. 【請求項１９】（Ａ）下記： （１）（ａ） ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビ
    ン酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から選択され
    るピルベート： （ｂ） 抗酸化剤：および （ｃ） 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物；および （２）（ａ） ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビ
    ン酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から選択され
    るピルベート： （ｂ） 乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれ
    らの混合物よりなる群から選択されるラクテート：およ
    び （ｃ） 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； よりなる群から選択される治療用組成物、および （Ｂ）損傷を受けた哺乳動物細胞を治療するために有効
    な薬剤 を含有する、哺乳動物細胞の損傷を防止および低減する
    能力が増強された強化医薬組成物。
20. 【請求項２０】薬剤が、抗炎症剤、抗細菌剤、防腐剤、
    熱傷緩和剤、日焼け治療薬、アクネ剤、虫さされ用薬、
    創傷洗浄剤および創傷被覆剤、卒中治療薬、自己免疫疾
    患治療薬、関節炎治療薬、潰瘍治療薬、および癌治療薬
    よりなる群から選択される請求項19記載の強化医薬組成
    物。
21. 【請求項２１】（Ａ）下記： （１）（ａ） ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビ
    ン酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から選択され
    るピルベート： （ｂ） 抗酸化剤：および （ｃ） 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物；および （２）（ａ） ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビ
    ン酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から選択され
    るピルベート： （ｂ） 乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれ
    らの混合物よりなる群から選択されるラクテート：およ
    び （ｃ） 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； よりなる群から選択される治療用組成物、および （Ｂ）細胞毒性を有する薬剤 を含有する、細胞毒性を有する薬剤から哺乳動物細胞の
    損傷を防止および低減するための細胞保護性医薬組成
    物。
22. 【請求項２２】細胞毒性を有する薬剤が、上皮細胞凝集
    性低下剤、皮膚科用剥離剤、抗炎症剤、脂質調節剤、中
    枢作用性抗コリンエステラーゼ、化学療法剤および胃刺
    激物質よりなる群から選択される請求項21記載の細胞保
    護性医薬組成物。
23. 【請求項２３】細胞毒性を有する薬剤がジェムフィブロ
    ジル、ロバスタチン、タクリンおよびドキソルビシンよ
    りなる群から選択される請求項22記載の細胞保護性医薬
    組成物。
24. 【請求項２４】下記成分： （Ａ）下記： （１）（ａ） ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビ
    ン酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から選択され
    るピルベート： （ｂ） 抗酸化剤：および （ｃ） 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物；および （２）（ａ） ピルビン酸、薬学的に許容されるピルビ
    ン酸の塩およびこれらの混合物よりなる群から選択され
    るピルベート： （ｂ） 乳酸、薬学的に許容される乳酸の塩およびこれ
    らの混合物よりなる群から選択されるラクテート：およ
    び （ｃ） 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物； よりなる群から選択される治療用組成物の治療有効量、
    および （Ｂ）薬学的に許容される担体 を含有する、哺乳動物細胞の損傷を防止および低減させ
    るための治療用医薬組成物。
25. 【請求項２５】薬学的に許容される担体が薬用器具であ
    る、請求項24記載の医薬組成物。
26. 【請求項２６】薬学的に許容される担体が局所用ビヒク
    ルである、請求項24記載の医薬組成物。
27. 【請求項２７】薬学的に許容される担体が摂取可能なビ
    ヒクルである、請求項24記載の医薬組成物。