BR112020010332A2 - compostos beta-hidroxibutirato não racêmicos, composições enriquecidas com enantiômero r e métodos de uso - Google Patents
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Abstract
As composições cetogênicas, incluindo uma mistura não racêmica de beta-hidroxibutirato (BHB) enriquecida com o enantiômero R são formuladas para aumentar o nível do corpo da cetona em um indivíduo. A mistura não racêmica de BHB é enriquecida com o enantiômero R para elevar os corpos cetônicos e aumentar a taxa na qual a cetose é alcançada, ainda que contenha uma quantidade do enantiômero S suficiente para fornecer benefícios alternativos, como discutido no presente documento. Em alguns aspectos, uma composição para aumentar o nível corporal de cetona em um indivíduo contém um veículo dietético ou farmaceuticamente aceitável e uma mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato, em que a mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e o S-beta-hidroxibutirato contém cerca de 55% a 98% em equivalentes enantioméricos do R-beta-hidroxibutirato e cerca de 45% a cerca de 2% em equivalentes enantioméricos do enantiômero de S-beta-hidroxibutirato.
Description
1. CAMPO DE INVENÇÃO
[001] O presente documento revela compostos beta-hidroxibutirado não racêmicos mistos, sais, ésteres e composições enriquecidas com o enantiômero R de beta-hidroxibutirato e para produzir níveis sanguíneos elevados de corpos cetônicos em um indivíduo.
2. TECNOLOGIA CORRELATA
[002] Em períodos de jejum, exercícios extremos e/ou baixo consumo de carboidratos, as reservas de glicose e glicogênio no corpo são usadas rapidamente e podem se esgotar aceleradamente. A falha em reabastecer as reservas de glicose à medida que elas se esgotam, faz com que o corpo mude metabolicamente para a criação e o uso de corpos cetônicos como energia ("cetose"). Os corpos cetônicos podem ser usados pelas células do corpo como combustível para satisfazer as necessidades de energia do corpo, incluindo o cérebro e o coração. Durante o jejum prolongado, por exemplo, os níveis de cetona no sangue podem aumentar para 2-3 mmol/L ou mais. Entende-se convencionalmente que, quando as cetonas no sangue sobem acima de 0,5 mmol/L, o coração, o cérebro e os tecidos periféricos estão usando corpos cetônicos (por exemplo, beta-hidroxibutirato e acetoacetato) como a principal fonte de energia. Esta condição é conhecida como cetose. Entre 1,0 mmol/L e 3,0 mmol/L, a condição é chamada “cetose nutricional.”
[003] Após a transição para a cetose, ou em outras palavras, durante o metabolismo cetogênico no fígado, o corpo utiliza gorduras alimentares e corporais como fonte primária de energia. Consequentemente, uma vez na cetose, pode-se induzir a perda de gordura corporal, controlando a ingestão de gordura na dieta e mantendo a baixa ingestão de carboidratos e o nível sanguíneo para sustentar a cetose.
[004] Enquanto na cetose, o corpo está na cetogênese e queima essencialmente gordura como combustível primário. O corpo quebra as gorduras em ácidos graxos e glicerol e transforma os ácidos graxos em moléculas de acetil-CoA, que são posteriormente transformadas através da cetogênese nos corpos cetônicos solúveis em água beta-hidroxibutirato (“β-hidroxibutirato” ou “BHB”), acetoacetato (também conhecido como acetilacetonato) e acetona no fígado. Beta-hidroxibutirato e acetoacetato são os corpos cetônicos usados pelo organismo para obter energia, enquanto a acetona é removida e expelida como subproduto da cetogênese.
[005] O metabolismo dos corpos cetônicos está associado a vários efeitos benéficos, incluindo efeitos anticonvulsivantes, metabolismo cerebral aperfeiçoado, neuroproteção, propriedades poupadoras de músculos e melhor desempenho cognitivo e físico. As melhorias com base na ciência, na eficiência do metabolismo celular, gerenciadas através da suplementação de cetona, podem ter impactos benéficos na saúde física, cognitiva e psicológica e um impacto a longo prazo na saúde com relação a doenças evitáveis comuns, como obesidade, doença cardiovascular, doenças neurodegenerativas, diabetes e câncer.
[006] Apesar das muitas vantagens para a saúde de seguir uma dieta cetogênica ou estilo de vida e manter um estado de cetose nutricional, ainda existem barreiras significativas na busca e manutenção de um estado cetogênico. Uma dessas barreiras é a dificuldade de transição para um estado cetogênico. A maneira endógena mais rápida de entrar na cetose através do esgotamento dos estoques de glicose no corpo é o jejum combinado ao exercício. Isso é física e emocionalmente difícil e é extremamente desafiador, mesmo para os mais motivados e disciplinados
[007] Além disso, a transição para a cetose geralmente é acompanhada de hipoglicemia, que pode causar letargia e tontura em muitos, resultando em um estado fisiológico e mental desconfortável, comumente chamado de “low-carb flu".
Além disso, muitas pessoas sofrem uma regulação negativa no metabolismo, pois o corpo naturalmente entra no modo de “economia de energia”. Alguns sugerem que esses sintomas transitórios podem durar até duas a três semanas. Durante esse período de transição, se um indivíduo consome uma refeição ou lanche contendo carboidratos acima da quantidade restritiva, há um término imediato da cetogênese, sendo que o corpo deixa seu estado de cetose, à medida que o corpo volta à utilização da glicose como combustível primário e a transição para a cetose deve começar de novo.
[008] Se um indivíduo for bem-sucedido no estabelecimento da cetose, o ato de sustentar a cetose é igualmente difícil, se não mais difícil, devido à necessidade de manter uma proporção rígida na dieta de carboidratos e proteínas e gorduras. É ainda mais complicado pela interrupção do equilíbrio de eletrolíticos normais que geralmente ocorre quando se faz a transição e a manutenção de um estado cetogênico. O esgotamento e a redução das reservas de glicogênio no fígado e nos músculos diminui a capacidade do corpo de reter água, levando a micção mais frequente e, consequentemente, a maior perda de eletrólitos. Além disso, a queda nos níveis de insulina causada pela cetose afeta a taxa na qual certos eletrólitos são extraídos pelos rins, diminuindo adicionalmente os níveis de eletrólitos no corpo. Os efeitos negativos do desequilíbrio eletrolítico incluem dores musculares, espasmos, contrações e fraquezas, inquietação, ansiedade, dores de cabeça frequentes, muita sede, insônia, febre, palpitações cardíacas ou batimentos cardíacos irregulares, problemas digestivos, como cãibras, constipação ou diarréia, confusão e problemas de concentração, distúrbios ósseos, dor nas articulações, alterações da pressão arterial, alterações no apetite ou no peso corporal, fadiga (incluindo a síndrome da fadiga crônica), dormência nas articulações e tonturas, especialmente quando se levanta de repente.
[009] Algumas composições usadas para promover a cetose em um mamífero incluem uma mistura racêmica de beta-hidroxibutirato (RS-beta- hidroxibutirato ou DL-beta-hidroxibutirato). Outras composições, como as reveladas na Publicação de Patente US Número 2017/0296501 de Lowery e outros, contêm apenas a forma endógena do beta-hidroxibutirato ou R-beta-hidroxibutirato, e nenhum dos enantiômeros não endógenos ou S- beta-hidroxibutirato. Outros, como os revelados na Patente US Número 2017/0296501 de Clarke e outros,. consistem principal ou inteiramente em um único éster beta-hidroxibutirato (3R) -hidroxibutil (3R) -hidroxibutirato. Outros enantiômeros, tais como (3R)-hidroxibutil (3S) - hidroxibutirato, (3S) -hidroxibutil (3R) - hidroxibutirato e (3S) -hidroxibutil (3S) - hidroxibutirato, são em sua maior parte ou totalmente omitidos. A omissão de enantiômeros que não são a forma endógena de beta-hidroxibutirato se baseia na visão de que o S-beta-hidroxibutirato (também conhecido como (3S) - hidroxibutirato) é ineficaz ou até prejudicial.
[010] O presente documento revela composições e métodos cetogênicos para aumentar o nível do corpo cetônico em um indivíduo, incluindo a promoção e/ou manutenção de cetose em um indivíduo. As composições de exemplo incluem uma mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato, em que a mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato contém de 55% a 98% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta-hidroxibutirato e 45% a 2% em equivalentes enantioméricos do enantiômero S-beta-hidroxibutirato.
[011] A mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato contém mais do enantiômero R-beta-hidroxibutirato, a forma endógena produzida por um mamífero, do que o enantiômero S-beta-hidroxibutirato, a fim de proporcionar um efeito cetogênico maior e/ou mais rápido em comparação com uma mistura racêmica. Como o enantiômero de R-beta-hidroxibutirato é produzido endogenamente por um mamífero durante a cetose, a administração do enantiômero de R-beta-hidroxibutirato a um indivíduo fornece uma quantidade adicional e/ou um aumento do nível plasmático do sangue que pode ser utilizado imediatamente pelo organismo, como para produzir energia (por exemplo, como fonte de energia alternativa à glicose).
[012] Ao contrário de composições que deliberadamente minimizam ou eliminam o S-beta-hidroxibutirato, a mistura não racêmica contém uma quantidade significativa do enantiômero de S-beta-hidroxibutirato, que não é produzida endogenamente por um mamífero, a fim de produzir um ou mais efeitos no mamífero, como discutido no presente documento
[013] Em algumas modalidades, as composições reveladas no presente documento podem ser usadas em um método para aumentar o nível do cetona no corpo de um indivíduo, incluindo a promoção e/ou manutenção de cetose em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade nutricional ou farmaceuticamente eficaz de uma ou mais composições reveladas no presente documento. Exemplos de efeitos benéficos do aumento do nível corporal de cetona em um indivíduo incluem um ou mais de supressão do apetite, perda de peso, perda de gordura, nível reduzido de glicose no sangue, melhora do estado de alerta mental, aumento da energia física, função cognitiva aperfeiçoada, redução de lesão cerebral traumática, redução no efeito da diabetes, melhora do distúrbio neurológico, redução do câncer, redução da inflamação, antienvelhecimento, antiglicação, redução da convulsão epilética, melhora do humor, aumento da força, aumento da massa muscular ou melhora da composição corporal.
[014] Em algumas modalidades, a administração da mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato nas proporções enantioméricas ou porcentagens reveladas neste documento fornece um ou mais dentre:produção endógena aumentada de R-beta-hidroxibutirato e acetoacetato; conversão endógena do S-beta-hidroxibutirato em um ou ambos de R-beta-hidroxibutirato e acetoacetato; conversão endógena do S-beta-hidroxibutirato em ácidos graxos e esteróis; cetose prolongada; metabolismo do S-beta-hidroxibutirato independente da conversão em R-beta-hidroxibutirato e/ou acetoacetato; aumento do desenvolvimento fetal; mais anos de crescimento; produção endógena reduzida de acetona durante a cetose; sinalização pelo S-beta-hidroxibutirato que modula o metabolismo do R-beta- hidroxibutirato e glicose; atividade antioxidante; e produção de acetil-CoA.
[015] Em algumas modalidades, a mistura não racêmica é um sólido, como um pó, material cristalino ou comprimido. Em algumas modalidades, a composição pode incluir um veículo, como um líquido, gel ou sólido.
[016] Recursos e vantagens adicionais serão estabelecidos em parte na descrição a seguir e em parte serão óbvios a partir da descrição, ou podem ser aprendidos pela prática das modalidades reveladas no presente documento. Deve ser entendido que tanto o breve resumo acima como a descrição detalhada a seguir são apenas exemplificativos e explicativos e não são restritivos das modalidades reveladas neste documento ou como reivindicadas.
[017] Conforme empregado no presente documento, "beta-hidroxibutirato", também conhecido como β-hidroxibutirato, βHB ou BHB, significa um composto com a fórmula geral CH3CH2OHCH2COOH e a seguinte estrutura química: em que, X pode ser hidrogênio, íons metálicos, aminocátions, como de um aminoácido, alcanila, alcenila ou arila.
[018] Se o beta-hidroxibutirato é o enantiômero R- ou S depende da orientação tetraédrica do hidróxi (ou grupo oxi no caso de um éster) no 3-carbono (betacarbono) em relação ao grupo carboxila plano.
[019] O beta-hidroxibutirato, normalmente o R-beta-hidroxibutirato, que é a forma endógena, pode ser utilizado pelo corpo do paciente como fonte de energia durante momentos de baixos níveis de glicose no indivíduo ou quando o corpo do paciente é suplementado com uma forma utilizável de beta -hidroxibutirato. O beta- hidroxibutirato é comumente referido como um “corpo cetônico”
[020] Como empregado no presente documento, uma "composição cetogênica" é formulada para aumentar o nível do corpo cetônico em um indivíduo, incluindo a indução e/ou manutenção de um estado de corpos cetônicos elevados em um nível desejado, como cetose, em um indivíduo ao qual é administrado.
[021] Conforme empregado no presente documento, "indivíduo" ou "paciente" refere-se a membros do reino animal, incluindo mamíferos, tais como, sem limitação, humanos e outros primatas; roedores, peixes, répteis e pássaros. O indivíduo pode ser qualquer animal que exija terapia, tratamento ou profilaxia, ou qualquer animal suspeito de exigir terapia, tratamento ou profilaxia. Profilaxia significa que o regime é realizado para evitar uma possível ocorrência, como onde uma alta glicose ou diabetes é identificada. "Paciente" e "indivíduo" são usados de forma intercambiável neste documento.
[022] O termo "cetose", tal como utilizado no presente documento, refere-se a um indivíduo com níveis de cetona no sangue na faixa de cerca de 0,5 mmol/L e cerca de 16 mmol/L. A cetose pode melhorar a função mitocondrial, diminuir a produção de espécies reativas de oxigênio, reduzir a inflamação e aumentar a atividade de fatores neurotróficos. "Ceto-adaptação", conforme empregado no presente documento, refere-se a cetose nutricional prolongada (> 1 semana) para alcançar uma "cetose leve" não patológica sustentada ou "cetose terapêutica.”
[023] Em alguns casos, "nível corporal elevado de cetona" pode não significar que um indivíduo esteja em um estado de "cetose clínica", mas, no entanto, possui um suprimento elevado de cetonas para produzir energia e/ou para realizar outros efeitos benéficos dos corpos cetônicos. Por exemplo, um indivíduo que está "adaptado à cetona" pode necessariamente não ter níveis séricos elevados de corpos cetônicos no sangue, mas é capaz de utilizar os corpos cetônicos disponíveis mais rapidamente em comparação com um indivíduo que não é "adaptado à cetona. ”Nesse caso,“ nível corporal elevado de cetona ”pode se referir à quantidade total e/ou taxa de corpos cetônicos sendo utilizados pelo indivíduo, em vez dos níveis plasmáticos do sangue propriamente.
[024] O termo "triglicerídeos de cadeia média" (MCT) refere-se a moléculas com um esqueleto de glicerol ligado a três ácidos graxos de cadeia média. Os ácidos graxos de cadeia média podem variar de 6 a 12 átomos de carbono de comprimento e, mais provavelmente, de 8 a 10 átomos de carbono. Exemplos de ácidos graxos são o ácido caprílico, também conhecido como ácido octanóico, compreendendo 8 moléculas de carbono, e o ácido cáprico, também conhecido como ácido decanóico, compreendendo 10 moléculas de carbono. MCTs, ácidos graxos de cadeia média e mono e di-glicerídeos são precursores do corpo cetônico que podem fornecer uma fonte adicional para a produção de corpos cetônicos independente do beta-hidroxibutirato.
[025] O termo "administrar" ou "administração" é empregado no presente documento para descrever o processo em que as composições reveladas são liberadas a um indivíduo. A composição pode ser administrada de várias maneiras, incluindo oral, intragástrica e parentérica (referindo-se às vias intravenosa e intra- arterial e outras vias parentéricas apropriadas), entre outras.
[026] As composições para aumentar o nível corporal de cetona em um indivíduo, incluindo a promoção e/ou manutenção da cetose, compreendem uma mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato, em que a mistura não racêmica contém de 55% a 98% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta-hidroxibutirato e 45% a 2% em equivalentes enantioméricos do enantiômero S-beta-hidroxibutirato.
[027] Em algumas modalidades, a mistura não racêmica de R-beta- hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato contém de 55% a 95%, 55% a 89%, 57% a 87% ou 60% a 80%, por equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta- hidroxibutirato e 45% a 5%, 45% a 11%, 43% a 13%, 41% a 15% ou 40% a 20%, em equivalentes enantioméricos do S-beta- enantiômero de hidroxibutirato.
[028] A mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato contém mais do enantiômero R-beta-hidroxibutirato, a forma endógena produzida por um mamífero, do que o enantiômero S-beta-hidroxibutirato, a fim de proporcionar um efeito cetogênico maior e/ou mais rápido em comparação com uma mistura racêmica. Uma vez que o enantiômero de R-beta-hidroxibutirato é produzido endogenamente por um mamífero durante a cetose, a administração do enantiômero de R-beta-hidroxibutirato a um indivíduo fornece uma quantidade adicional e/ou aumento do nível plasmático do sangue que pode ser utilizado imediatamente pelo organismo, como para produzir energia (por exemplo, como fonte alternativa de energia à glicose). A presença do enantiômero S pode modular e prolongar este efeito.
[029] Ao contrário das composições que deliberadamente minimizam ou eliminam o S-beta-hidroxibutirato, a mistura não racêmica contém uma quantidade significativa do enantiômero de S-beta-hidroxibutirato, que não é produzido endogenamente por um mamífero, a fim de produzir um ou mais efeitos desejados no mamífero. Por exemplo, a administração de S-beta-hidroxibutirato juntamente com R-beta-hidroxibutirato pode resultar em pelo menos um dos seguintes fatores:(1) aumento da produção endógena de R-beta-hidroxibutirato e acetoacetato; (2) conversão endógena do S-beta-hidroxibutirato em um ou ambos de R-beta- hidroxibutirato e acetoacetato; (3) conversão endógena do S-beta-hidroxibutirato em ácidos graxos e esteróis; (4) cetose prolongada; (5) metabolismo do S-beta- hidroxibutirato independente da conversão em R-beta-hidroxibutirato e/ou acetoacetato; (6) aumento do desenvolvimento fetal; (7) aumento dos anos de crescimento; (8) produção endógena reduzida de acetona durante a cetose; (9) sinalização pelo S-beta-hidroxibutirato que modula o metabolismo do R-beta- hidroxibutirato e glicose; (10) atividade antioxidante; e (11) produção de acetil-CoA.
[030] A mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato pode ser usada, por exemplo, para produzir um ou mais efeitos desejados no indivíduo, incluindo, entre outros, supressão do apetite, perda de peso, perda de gordura, nível reduzido de glicose no sangue, alerta mental aperfeiçoado, aumento da energia física, função cognitiva aperfeiçoada, redução de lesão cerebral traumática, redução do efeito do diabetes, melhora do distúrbio neurológico, redução do câncer, redução da inflamação, antienvelhecimento, antiglicação, redução na convulsão epiléptica, melhora do humor, aumento da força, aumento da massa muscular ou melhora da composição corporal.
[031] Em algumas modalidades, a composição pode incluir um veículo.
[032] O R-beta-hidroxibutirato e o S-beta-hidroxibutirato podem ser fornecidos de várias formas, como sais e ésteres. A porcentagem de equivalentes de enantiômero de cada um dos R-beta-hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato é definida pela quantidade molar de R-beta-hidroxibutirato ou S-beta-hidroxibutirato dividido pela quantidade molar total de ambos os R-beta -hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato. As quantidades de quaisquer cátions que formam sais e/ou alcoóis que formam ésteres são excluídas e não contam na determinação da porcentagem de equivalentes enantioméricos de cada um de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato.
[033] Para não sobrecarregar a composição com R-beta-hidroxibutirato e uma alta quantidade de precursor que é prontamente convertida em R-beta- hidroxibutirato, ou seja, o monoéster de R-1 3-butanodiol e R-beta-hidroxibutirato (ou seja, monoéster de (3R) -hidroxibutil (3R) -hidroxibutirato), a mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato não deve conter mais de 88%, 87%, ou 86%, ou 85% em equivalentes enantioméricos do monoéster de (3R) - hidroxibutil (3R) -hidroxibutirato.
[034] Em algumas modalidades, a mistura não racêmica de R-beta- hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato é fornecida em uma composição que inclui um veículo dietética ou farmaceuticamente aceitável. Exemplos incluem pós, líquidos, comprimidos, cápsulas, produtos alimentícios, aditivos alimentares, bebidas, aditivos para bebidas, doces, ventosas, pastilhas, suplementos alimentares, sprays, injetáveis e supositórios.
[035] Em algumas modalidades, a mistura não racêmica de R-beta- hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato pode ser fornecida como um sal, como um ou mais sais de metais alcalinos, metais alcalino-terrosos, metais de transição, aminoácidos ou metabólitos de aminoácidos. Exemplos incluem sais de lítio, sais de sódio, sais de potássio, sais de magnésio, sais de cálcio, sais de zinco, sais de ferro (como ferro II e/ou ferro III), sais de cromo, sais de manganês, sais de cobalto, sais de cobre, sais de molibdênio, sais de selênio sais de arginina, sais de lisina, sais de leucina, sais de isoleucina, sais de histidina, sais de ornitina, sais de citrulina, sais de glutamina e sais de creatina.
[036] Em algumas modalidades, a mistura não racêmica de S-beta- hidroxibutirato e R-beta-hidroxibutirato pode ser fornecida como um ou mais ésteres, como mono, di-, tri, oligo- e poliésteres. Exemplos incluem monoéster de etanol,
monoéster de 1-propanol, monoéster de 1,2-propanodiol, diéster de 1,2-propanodiol, monoéster de 1,3-propanodiol, diéster de 1,3-propanodiol, monoéster de S-, R- ou S- R-1, 3-butanodiol, diéster de S-, R- ou S-R-1, 3-butanodiol, monoéster de glicerina, (3S) - monoéster de hidroxibutil (3S) - hidroxibutirato, (3R) -hidroxibutil (3S) - hidroxibutirato, monoéster, diéster de glicerina, triéster de glicerina, éster de acetoacetato, dímeros, trímeros, oligômeros e poliésteres contendo unidades repetidas de beta-hidroxibutirato e oligômeros ou polímeros complexos de beta- hidroxibutirato e um ou mais outros ácidos hidroxicarboxílicos, como ácido lático, ácido cítrico, ácido acetoacético, ácido quinínico, ácido chiquímico, ácido salicílico, ácido tartárico, e ácido málico e/ou beta-hidroxibutirato e ou um ou mais dióis, como 1,3-propanodiol e 1,3-butanodiol, e um ou mais poliácidos, como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico e ácido fumárico. Embora o monoéster de (3R) - hidroxibutil (3R) -hidroxibutirato possa ser incluído, ele não deve exceder 88% ou 87% ou 86% ou 85% em equivalentes enantioméricos da composição.
[037] Em algumas modalidades, a composição pode ainda incluir pelo menos um ácido graxo de cadeia média, ou um mono, di ou triglicerídeo do pelo menos um ácido graxo de cadeia média, em que o ácido graxo de cadeia média possui de 6 a 12 carbonos, preferencialmente de 8 a 10 carbonos. Embora menos preferida, a composição pode compreender pelo menos um ácido graxo de cadeia curta, ou um mono, di ou triglicerídeo do pelo menos um ácido graxo de cadeia curta, possuindo menos de 6 carbonos e/ou pelo menos um ácido graxo de cadeia longa ou um mono, di- ou triglicerídeo do pelo menos um ácido graxo de cadeia longa, com mais de 12 carbonos.
[038] Exemplos e fontes de ácido graxo de cadeia média, ou um éster do mesmo, como um triglicerídeo de cadeia média, incluem óleo de coco, leite de coco em pó, óleo de coco fracionado, óleo de palma, óleo de palmiste,, ácido caprílico, ácido caprico, ácido graxo isolado ácidos, como ácido hexanóico isolado, ácido octanóico isolado, ácido decanóico isolado, triglicerídeos de cadeia média purificados ou em forma natural, como óleo de coco, e derivados éster dos triglicerídeos etoxilados de ácidos graxos de cadeia média, derivados de triglicerídeos de enona, derivados de triglicerídeos de aldeído, derivados de monoglicerídeos, derivados de diglicerídeos e derivados de triglicerídeos e sais dos triglicerídeos de cadeia média. Derivados ésteres incluem opcionalmente derivados éster alquílico, como metila, etila, propila, butila, hexila, etc.
[039] A administração de uma mistura não racêmica de R-beta- hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato resulta em níveis sanguíneos elevados e sustentados dos corpos cetônicos, explorando assim as vantagens metabólicas e fisiológicas da cetose sustentada. O aumento dos níveis de corpos cetônicos no sangue fornece ao indivíduo maior flexibilidade nas opções de dieta, em comparação com os métodos que visam induzir e sustentar a cetose com base apenas na dieta (por exemplo, com base no jejum e/ou ingestão limitada de carboidratos). Por exemplo, um indivíduo ao qual foi administrada uma quantidade apropriada de uma mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato poderá comer ocasionalmente alimentos à base de carboidratos ou açúcar, sem comprometer o estado cetogênico e alterar de volta ao estado metabólico à base de glicose. Além disso, essa administração facilita a transição mais fácil para um estado cetogênico, enquanto reduz ou elimina os efeitos prejudiciais tipicamente associados à entrada na cetose.
[040] Em algumas modalidades, uma composição cetogênica inclui adicionalmente uma quantidade terapeuticamente eficaz de vitamina D3. Acredita-se que a vitamina D3 trabalhe em conjunto com o magnésio e o cálcio para promover uma boa saúde óssea e para impedir a calcificação indesejável dos tecidos moles.
Em modalidades preferidas, a vitamina D3 é incluída em uma quantidade tal que uma dose diária média da composição cetogênica inclui cerca de 200 UI ("Unidades
Internacionais") a cerca de 8000 UI, ou cerca de 400 UI a cerca de 4000 UI ou cerca de 600 UI a cerca de 3000 UI de vitamina D3. Em algumas modalidades, a vitamina D3 é incluída em uma quantidade tal que uma dose diária média da composição cetogênica inclui cerca de 5 µg a cerca de 200 µg, ou cerca de 10 µg a cerca de 100 µg, ou cerca de 15 µg a cerca de 75 µg de vitamina D3.
[041] Algumas modalidades também incluem um ou mais precursores ou suplementos adicionais de cetona. Esses precursores ou suplementos adicionais de cetona podem incluir acetoacetato, ésteres de cetona e/ou outros compostos que causam um aumento nos níveis de cetona no sangue sem adicionar mais eletrólitos à corrente sanguínea. Outros aditivos incluem metabólitos que melhoram o efeito ou o transporte de corpos cetônicos para os mitocôndrios, cafeína, teobromina e nootrópicos, como a L-alfa glicerilfosforilcolina (“alfa GPC”).
[042] A composição pode incluir agentes aromatizantes que ajudam a mascarar o sabor ruim dos compostos de beta-hidroxibutirato. Estes incluem óleos essenciais, como hortelã-pimenta, adoçantes naturais e artificiais e outros aromatizantes conhecidos na técnica.
[043] Em algumas modalidades, as composições cetogênicas podem incluir ainda um ou mais componentes adicionais configurados para diminuir a higroscopicidade da composição. Por exemplo, vários agentes antiaglomerantes, agentes de fluxo e/ou absorvedores de umidade, em tipos e quantidades seguros para consumo, podem ser incluídos. Tais componentes adicionais podem incluir um ou mais dentre um sal de aluminossilicato, ferrocianeto, carbonato ou bicarbonato, silicato (por exemplo, silicato de sódio ou cálcio), sal de fosfato (por exemplo, fosfato tricálcico), talco, celulose em pó e similares.
[044] Em algumas modalidades, as composições reveladas neste documento podem ser usadas em um método para aumentar o nível do corpo cetônico, incluindo a promoção e/ou manutenção de cetose, em um indivíduo que compreende a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade nutricional ou farmaceuticamente eficaz de uma ou mais composições reveladas no presente documento. Exemplos de efeitos benéficos do aumento do nível corporal de cetona, incluindo a promoção e/ou manutenção da cetose, em um indivíduo incluem um ou mais de supressão do apetite, perda de peso, perda de gordura, nível reduzido de glicose no sangue, alerta mental aperfeiçoado, aumento da energia física, melhora da função de cognição, redução de lesão cerebral traumática, redução do efeito do diabetes, melhora do distúrbio neurológico, redução do câncer, redução da inflamação, antienvelhecimento, antiglicação, redução do convulsão epiléptica, humor aperfeiçoado, aumento da força, aumento da massa muscular ou melhora da composição corporal.
[045] Em algumas modalidades, a administração da mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato nas proporções enantioméricas ou porcentagens reveladas neste documento fornece um ou mais dentre produção endógena aumentada de R-beta-hidroxibutirato e acetoacetato; conversão endógena do S-beta-hidroxibutirato em um ou ambos de R-beta-hidroxibutirato e acetoacetato; conversão endógena do S-beta-hidroxibutirato em ácidos graxos e esteróis; cetose prolongada; metabolismo do S-beta-hidroxibutirato independente da conversão em R-beta-hidroxibutirato e/ou acetoacetato; aumento do desenvolvimento fetal; mais anos de crescimento; produção endógena reduzida de acetona durante a cetose; sinalização pelo S-beta-hidroxibutirato que modula o metabolismo do R-beta- hidroxibutirato e glicose; atividade antioxidante; e produção de acetil-CoA.
[046] As composições cetogênicas descritas no presente documento podem ser administradas a um indivíduo em dosagens terapeuticamente eficazes e/ou em frequências para induzir ou sustentar cetose. Em algumas modalidades, uma dose única incluirá uma quantidade de mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e
S-beta-hidroxibutirato variando de cerca de 0,5 g a cerca de 25 g, ou cerca de 0,75 g a cerca de 20 g, ou cerca de 1 g para cerca de 15 g, ou cerca de 1,5 g a cerca de 12 g.
[047] Em algumas modalidades, as composições cetogênicas podem incluir ou ser administradas em conjunto com outros suplementos, como vitamina D3, vitaminas, minerais e outros conhecidos na técnica.
[048] Em algumas modalidades, as composições podem incluir ainda um ou mais ácidos graxos de cadeia média, ésteres de ácidos graxos, ou mono, di- ou triglicerídeos de ácidos graxos de cadeia média, a fim de fornecer uma fonte adicional de corpos cetônicos, como discutido no presente documento, para sustentar a cetose por um longo período de tempo, se comparado apenas à mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato. Em algumas modalidades, a composição é preferencialmente administrada de modo que a proporção da mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato para ácido graxo de cadeia média (ou éster do mesmo) varie de cerca de 4:1 a cerca de 1:4 ou de cerca de 2:1 a cerca de 1:2 ou de cerca de 1,5:1 a cerca de 1:1,5.
Ácidos graxos de cadeia curta, ésteres e glicerídeos, embora menos preferidos, podem ser utilizados em adição ou em vez de ácidos graxos de cadeia média, ésteres de ácidos graxos ou glicerídeos dos mesmos.
[049] Em algumas modalidades, o indivíduo preferencialmente segue uma dieta cetogênica que restringe a ingestão de carboidratos e proteínas durante o período de administração da composição. Em uma modalidade exemplar, o indivíduo pode restringir a ingestão alimentar a uma proporção de cerca de 65% de gordura, cerca de 25% de proteína e cerca de 10% de carboidratos. A cetose terapêutica resultante fornece uma ceto-adaptação rápida e sustentada como terapia metabólica para uma ampla gama de distúrbios metabólicos e fornece suporte nutricional ao jejum terapêutico, perda de peso e aprimoramento do desempenho.
Como tal, a composição é tipicamente administrada uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia a um indivíduo que deseja promover e/ou sustentar um estado de cetose.
[050] Em uma modalidade preferida, as composições cetogênicas podem ser administradas via administração oral na forma sólida e/ou em pó, como em uma mistura em pó (por exemplo, cápsulas de gelatina com pó), comprimidos prensados ou outra via de administração oral conhecida pelos versados na técnica.
[051] Em algumas modalidades, várias doses da composição são administradas durante um período de tempo. A frequência de administração da composição pode variar dependendo de vários fatores, como tempo decorrido de tratamentos precedentes, objetivos do tratamento e similares. A duração da administração da composição (por exemplo, o período de tempo durante o qual o agente é administrado) pode variar dependendo de uma variedade de fatores, incluindo resposta do indivíduo, efeito desejado do tratamento, etc.
[052] A quantidade da composição a ser administrada pode variar de acordo com fatores como o grau de suscetibilidade do indivíduo, a idade, sexo e peso do indivíduo, respostas idiossincráticas do indivíduo e similares. A "quantidade terapeuticamente eficaz" é a quantidade necessária para promover um resultado terapeuticamente eficaz in vivo (isto é, cetose terapêutica). De acordo com a presente divulgação, uma quantidade adequada de dose única é uma dose capaz de prevenir ou aliviar (reduzir ou eliminar) um sintoma em um paciente quando administrada uma ou mais vezes durante um período de tempo adequado.
[053] A quantidade da composição administrada dependerá das taxas de potência, absorção, distribuição, metabolismo e excreção de corpos cetônicos não utilizados, eletrólitos, método de administração e distúrbio específico a ser tratado, bem como outros fatores conhecidos dos versados na técnica.. A dose deve ser suficiente para afetar uma resposta desejável, como uma resposta terapêutica ou profilática contra um distúrbio ou condição específica, levando em consideração a gravidade da condição a ser aliviada. Os compostos podem ser administrados uma vez ou podem ser divididos e administrados ao longo de intervalos de tempo. Deve ser entendido que a administração pode ser ajustada de acordo com a necessidade individual e julgamento profissional de uma pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições.
[054] A seguir, é apresentada uma descrição de misturas não racêmicas exemplares de composições de R-beta-hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato e outras composições cetogênicas úteis para elevar os níveis de cetona em um indivíduo, incluindo a indução e/ou manutenção de um estado cetogênico em um indivíduo ao qual elas são administradas. Deve ser apreciado que os compostos beta-hidroxibutirato descritos nos exemplos podem estar na forma de sais, ésteres, dímeros, trímeros, oligômeros e polímeros, como discutido no presente documento.
O importante do ponto de vista dos exemplos são as porcentagens ou proporções enantioméricas de R-beta-hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato. Em alguns casos, as composições podem ser uma mistura de sais e ésteres para fornecer um equilíbrio eletrolítico desejado e/ou modulação da cetose. As composições também podem ser combinadas com ácidos graxos de cadeia média, ésteres, glicerídeos e outros suplementos, como revelado no presente documento, para fornecer um nível elevado desejado de corpos cetônicos e outros efeitos.
EXEMPLO 1
[055] Uma mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato é preparada misturando um ou mais compostos de R-beta- hidroxibutirato com uma mistura racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato para fornecer 55% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta-hidroxibutirato e 45% em equivalentes enantioméricos do enantiômero S-
beta-hidroxibutirato. Como a mistura não racêmica inclui mais do enantiômero R- beta-hidroxibutirato, o início da cetose é acelerado para uma dada dose em comparação com a mesma dosagem da mistura racêmica. Por outro lado, a inclusão do enantiômero S-beta-hidroxibutirato proporciona um estado mais longo de cetose e/ou outros benefícios, conforme revelado no presente documento.
[056] A mistura não racêmica é prontamente administrada como uma composição cetogênica, como na forma de pó como um suplemento dietético misturado com alimento ou bebida, na forma de uma ou mais cápsulas ou comprimidos, ou na forma líquida como um spray para a boca.
EXEMPLO 2
[057] Uma mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato é preparada misturando um ou mais compostos de R-beta- hidroxibutirato com uma mistura racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato para fornecer 57% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta-hidroxibutirato e 43% em equivalentes enantioméricos do enantiômero S- beta-hidroxibutirato. Como a mistura não racêmica inclui mais do enantiômero R- beta-hidroxibutirato, o início da cetose é acelerado para uma dada dose em comparação com a mesma dosagem da mistura racêmica ou da mistura não racêmica do Exemplo 1. Por outro lado, a inclusão do enantiômero S-beta- hidroxibutirato proporciona um estado mais longo de cetose e/ou outros benefícios, conforme revelado no presente documento, em comparação com uma composição contendo 90-100% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta- hidroxibutirato .
EXEMPLO 3
[058] Uma mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato é preparada misturando um ou mais compostos de R-beta- hidroxibutirato com uma mistura racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta-
hidroxibutirato para fornecer 59% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta-hidroxibutirato e 41% em equivalentes enantioméricos do enantiômero S- beta-hidroxibutirato. Como a mistura não racêmica inclui mais do enantiômero R- beta-hidroxibutirato, o início da cetose é acelerado para uma dada dose em comparação com a mesma dosagem da mistura racêmica ou das misturas não racêmicas dos Exemplos 1 e 2. Por outro lado, a inclusão do enantiômero S-beta- hidroxibutirato proporciona um estado mais longo de cetose e/ou outros benefícios, conforme revelado no presente documento, em comparação com uma composição contendo 90-100% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta- hidroxibutirato .
EXEMPLO 4
[059] Uma mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato é preparada misturando um ou mais compostos de R-beta- hidroxibutirato com uma mistura racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato para fornecer 65% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta-hidroxibutirato e 35% em equivalentes enantioméricos do enantiômero S- beta-hidroxibutirato. Como a mistura não racêmica inclui mais do enantiômero R- beta-hidroxibutirato, o início da cetose é acelerado para uma dada dose em comparação com a mesma dosagem da mistura racêmica ou das misturas não racêmicas dos Exemplos 1-3. Por outro lado, a inclusão do enantiômero S-beta- hidroxibutirato proporciona um estado mais longo de cetose e/ou outros benefícios, conforme revelado no presente documento, em comparação com uma composição contendo 90-100% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta- hidroxibutirato .
EXEMPLO 5
[060] Uma mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato é preparada misturando um ou mais compostos de R-beta-
hidroxibutirato com uma mistura racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato para fornecer 70% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta-hidroxibutirato e 30% em equivalentes enantioméricos do enantiômero S- beta-hidroxibutirato. Como a mistura não racêmica inclui mais do enantiômero R- beta-hidroxibutirato, o início da cetose é acelerado para uma dada dose em comparação com a mesma dosagem da mistura racêmica ou das misturas não racêmicas dos Exemplos 1-4. Por outro lado, a inclusão do enantiômero S-beta- hidroxibutirato proporciona um estado mais longo de cetose e/ou outros benefícios, conforme revelado no presente documento, em comparação com uma composição contendo 90-100% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta- hidroxibutirato .
EXEMPLO 6
[061] Uma mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato é preparada misturando um ou mais compostos de R-beta- hidroxibutirato com uma mistura racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato para fornecer 75% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta-hidroxibutirato e 25% em equivalentes enantioméricos do enantiômero S- beta-hidroxibutirato. Como a mistura não racêmica inclui mais do enantiômero R- beta-hidroxibutirato, o início da cetose é acelerado para uma dada dosagem em comparação com a mesma dosagem da mistura racêmica ou das misturas não racêmicas dos Exemplos 1-5. Por outro lado, a inclusão do enantiômero S-beta- hidroxibutirato proporciona um estado mais longo de cetose e/ou outros benefícios, conforme revelado no presente documento, em comparação com uma composição contendo 90-100% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta- hidroxibutirato .
EXEMPLO 7
[062] Uma mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato é preparada misturando um ou mais compostos de R-beta- hidroxibutirato com uma mistura racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato para fornecer 80% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta-hidroxibutirato e 20% em equivalentes enantioméricos do enantiômero S- beta-hidroxibutirato. Como a mistura não racêmica inclui mais do enantiômero R- beta-hidroxibutirato, o início da cetose é acelerado para uma dada dosagem em comparação com a mesma dosagem da mistura racêmica ou das misturas não racêmicas dos Exemplos 1-6. Por outro lado, a inclusão do enantiômero S-beta- hidroxibutirato proporciona um estado mais longo de cetose e/ou outros benefícios, conforme revelado no presente documento, em comparação com uma composição contendo 90-100% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta- hidroxibutirato EXEMPLO 8
[063] Uma mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato é preparada misturando um ou mais compostos de R-beta- hidroxibutirato com uma mistura racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato para fornecer 85% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta-hidroxibutirato e 15% em equivalentes enantioméricos do enantiômero S- beta-hidroxibutirato. Como a mistura não racêmica inclui mais do enantiômero R- beta-hidroxibutirato, o início da cetose é acelerado para uma dada dose em comparação com a mesma dosagem da mistura racêmica ou das misturas não racêmicas dos Exemplos 1-7. Por outro lado, a inclusão do enantiômero S-beta- hidroxibutirato proporciona um estado mais longo de cetose e/ou outros benefícios, conforme revelado no presente documento, em comparação com uma composição contendo 90-100% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta- hidroxibutirato .
EXEMPLO 9
[064] Uma mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato é preparada misturando um ou mais compostos R-beta-hidroxibutirato com uma mistura racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato para fornecer 89% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta-hidroxibutirato e 11% em equivalentes enantioméricos do enantiômero S-beta-hidroxibutirato. Como a mistura não racêmica inclui mais do enantiômero R-beta-hidroxibutirato, o início da cetose é acelerado para uma dada dosagem em comparação com a mesma dosagem da mistura racêmica ou das misturas não racêmicas dos Exemplos 1-8.
Por outro lado, a inclusão do enantiômero S-beta-hidroxibutirato proporciona um estado mais longo de cetose e/ou outros benefícios, conforme revelado no presente documento, em comparação com uma composição contendo 90-100% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta-hidroxibutirato .
EXEMPLO 10
[065] Uma mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato é preparada misturando um ou mais compostos de R-beta- hidroxibutirato com uma mistura racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato para fornecer 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% ou 98% em equivalentes enantioméricos do enantiômero R-beta-hidroxibutirato e 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3% ou 2% em equivalentes enantioméricos do enantiômero S- beta-hidroxibutirato, com a condição de que a mistura não racêmica não contenha mais de 88% ou 87% ou 86% ou 85% em equivalentes enantioméricos do monoéster de (3R)-hidroxibutil (3R)-hidroxibutirato (isto é, o monoéster de R-1,3- butanodiol e R-beta-hidroxibutirato). Como a mistura não racêmica inclui mais do enantiômero R-beta-hidroxibutirato, o início da cetose é acelerado para uma dada dose em comparação com a mesma dosagem da mistura racêmica ou das misturas não racêmicas dos Exemplos 1-9.
EXEMPLO 11
[066] Qualquer um dos exemplos precedentes é modificado por combinação da mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato com um veículo dietético ou farmaceuticamente aceitável.
EXEMPLO 12
[067] Qualquer um dos exemplos precedentes é modificado por combinação da mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato com um ou mais triglicerídeos de cadeia média e/ou um ou mais ácidos graxos de cadeia média e/ou um ou mais ácidos graxos de cadeia média mono - ou diglicerídeos.
EXEMPLO 13
[068] Qualquer um dos exemplos precedentes é modificado pela combinação da mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta- hidroxibutirato com um ou mais suplementos, como vitamina D3, vitaminas, minerais e outros conhecidos na técnica.
[069] A presente invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem se afastar de seu espírito ou características essenciais. As modalidades descritas devem ser consideradas em todos os aspectos apenas como ilustrativas e não restritivas. O escopo da invenção, portanto, é indicado pelas reivindicações anexas e não pela descrição anterior. Todas as alterações que se enquadram no significado e no intervalo de equivalência das reivindicações devem ser adotadas dentro de seu escopo.
Claims (22)
1. Composição para aumentar o nível do corpo cetônico em um indivíduo, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: um veículo dietético ou farmaceuticamente aceitável; e uma mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato, em que a mistura não racêmica contém de 55% a 98% em equivalentes enantioméricos do R-beta-hidroxibutirato e 45% a 2% em equivalentes enantioméricos do S-beta-hidroxibutirato.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a mistura não racêmica contém de 55% a 95% em equivalentes enantioméricos do R-beta-hidroxibutirato e 45% a 5% em equivalentes enantioméricos do S-beta-hidroxibutirato.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a mistura não racêmica contém de 55% a 89% em equivalentes enantioméricos do R-beta-hidroxibutirato e 45% a 11% em equivalentes enantioméricos do S-beta-hidroxibutirato.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a mistura não racêmica contém de 57% a 87% em equivalentes enantioméricos do R-beta-hidroxibutirato e 43% a 13% em equivalentes enantioméricos do S-beta-hidroxibutirato .
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a mistura não racêmica contém de 59% a 85% em equivalentes enantioméricos do R-beta-hidroxibutirato e 41% a 15% em equivalentes enantioméricos do S-beta-hidroxibutirato.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a mistura não racêmica contém de 60% a 80%
em equivalentes enantioméricos do R-beta-hidroxibutirato e 40% a 20% em equivalentes enantioméricos do S-beta-hidroxibutirato.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende um ou mais sais de R-beta-hidroxibutirato.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que um ou mais sais de R-beta-hidroxibutirato compreendem pelo menos um dentre um sal de sódio, sal de potássio, sal de magnésio, sal de cálcio, sal de metal de transição ou sal de aminoácido.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal de aminoácido inclui pelo menos um aminoácido ou metabolito de aminoácido selecionado a partir de arginina, lisina, leucina, isoleucina, histidina, ornitina, citrulina, glutamina ou creatina.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que a mistura não racêmica contém pelo menos um éster de R-beta-hidroxibutirato, com a condição de que a mistura não racêmica contenha não mais que 88% ou 87%, ou 86% ou 85% em equivalentes enantioméricos do monoéster de (3R) -hidroxibutil (3R) -hidroxibutirato.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o éster R-beta-hidroxibutirato é um diéster de um diol e R-beta- hidroxibutirato.
12. Composição de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o éster R-beta-hidroxibutirato compreende pelo menos um de monoéster de etanol, monoéster de 1-propanol, monoéster de 1,3-propanodiol, diéster de 1,3 - propanodiol, mono ou diéster de S-1,3-butanodiol, mono ou diéster de R-1,3- butanodiol, mono ou diéster de SR-1,3-butanodiol ou mono, di- ou triéster de glicerina.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADA pelo fato de que a mistura não racêmica é um sólido, como um pó ou material cristalino.
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de que o veículo compreende um pó, um líquido, um comprimido, uma cápsula, um produto alimentício um aditivo alimentício, uma bebida, um aditivo para bebidas ou um suplemento alimentício.
15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, ainda, vitamina D3, como em uma quantidade de cerca de 5 µg a cerca de 200 µg, ou cerca de 10 µg a cerca de 100 µg, ou cerca de 15 µg a cerca de 75 µg, ou em uma quantidade de cerca de 200 UI a cerca de 8000 UI, ou cerca de 400 UI a cerca de 4000 UI ou cerca de 600 UI a cerca de 3000 UI.
16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, ainda, pelo menos um ácido graxo de cadeia média, ou um mono, di ou triglicerídeo do pelo menos um ácido graxo de cadeia média.
17. Composição de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos um ácido graxo de cadeia média possui de 6 a 12 carbonos ou de 8 a 10 carbonos.
18. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, ainda, pelo menos um de (i) um ácido graxo de cadeia curta, ou um mono, di ou triglicerídeo do pelo menos um ácido graxo de cadeia curta possuindo menos de 6 carbonos ou (ii) um ácido graxo de cadeia longa, ou um mono, di ou triglicerídeo de pelo menos um ácido graxo de cadeia longa, com mais de 12 carbonos.
19. Composição para aumentar o nível do corpo cetônico em um indivíduo, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: uma mistura não racêmica de R-beta-hidroxibutirato e S-beta-hidroxibutirato, em que a mistura não racêmica contém cerca de 55% a 98% em equivalentes enantioméricos da R-beta-hidroxibutirato e 45% a 2% em equivalentes enantioméricos do S-beta-hidroxibutirato, com a condição de que a mistura não racêmica contenha menos de 85% em equivalentes enantioméricos do monoéster de R-1,3-butanodiol e R-beta-hidroxibutirato.
20. Método para aumentar o nível do corpo cetônico em um indivíduo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade nutricional ou farmaceuticamente eficaz da composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumento do nível do corpo cetônico no indivíduo resulta em um ou mais dentre supressão do apetite, perda de peso, perda de gordura, nível reduzido de glicose no sangue, alerta mental aperfeiçoado, aumento da energia física, função cognitiva aperfeiçoada, redução no cérebro traumático lesão, redução no efeito do diabetes, melhora do distúrbio neurológico, redução do câncer, redução da inflamação, antienvelhecimento, antiglicação, redução de convulsões epiléticas, melhora do humor, aumento da força, aumento da massa muscular ou melhora da composição corporal.
22. Método de acordo com a reivindicação 20 ou 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração do S-beta-hidroxibutirato resulta em pelo menos um dentre: aumento da produção endógena de R-beta-hidroxibutirato e acetoacetato; conversão endógena do S-beta-hidroxibutirato em um ou ambos de R-beta- hidroxibutirato e acetoacetato;
conversão endógena do S-beta-hidroxibutirato em ácidos graxos e esteróis;
cetose prolongada;
metabolismo do S-beta-hidroxibutirato independente da conversão em R-
beta-hidroxibutirato e/ou acetoacetato;
aumento do desenvolvimento fetal;
mais anos de crescimento;
produção endógena reduzida de acetona durante a cetose;
sinalização pelo S-beta-hidroxibutirato que modula o metabolismo de R-beta-
hidroxibutirato e glicose;
atividade antioxidante;
produção de acetil-CoA.
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| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] |