CN110248652B - 3-羟基丁酸单独或组合用于治疗重症监护治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明大体上涉及用于治疗或预防危重病肌病和危重病多发性神经病以及由包括败血病、严重败血病、伴有败血性休克的严重败血病的危重病引起的危重病肌病和危重病多发性神经病的方法和组合物，并且特别涉及肠胃外给养或肠内给养与3‑羟基丁酸的组合的用途。
Description
技术领域
本发明大体上涉及治疗用方法和组合物，用于改善或预防败血病、严重败血病、伴有败血性休克的严重败血病、危重病肌病和危重病多发性神经病，并且特别涉及肠胃外给养或肠内给养与羧酸的组合的用途。
背景技术
危重病被定义为需要重要器官支持，否则即将死亡的任何急性医学病症。无论是由败血病、严重败血病、败血性休克、创伤、大手术还是其它危重病所引发，患者都可能患有危重病肌病和/或危重病多发性神经病，这是被称为重症监护病房(ICU)获得性衰弱(ICUAW)的临床表现(Kress JP,Hall JB 2014NEJM 370(17):1626-35)。ICUAW的患病率根据研究群体而有所不同，但是高达80％的ICU患者似乎患有肌肉萎缩和/或肌肉无力。ICUAW与机械通气撤机障碍、延迟康复和长期住院治疗、晚期死亡以及幸存者的功能结果受损更严重有关。在急性危重病期间肠胃外提供常量营养素并不能预防肌肉无力并且实际上可能经由进一步抑制自噬肌纤维质量控制而发挥有害作用(Hermans等,2013Lancet RespirMed 1(8):621-9；Derde S等,2012Crit Care Med 40(1):79-89)。
然而，尽管过去几十年在了解包括败血病、严重败血病、伴有败血性休克的严重败血病、危重病肌病和危重病多发性神经病的危重病方面取得了重大进展，但是仍然没有有效的治疗措施来治疗这些病症或减轻与它们相关的症状，如ICUAW。因此，需要用于治疗败血病、严重败血病、伴有败血性休克的严重败血病、危重病肌病和危重病多发性神经病的新的方法和组合物。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供用于治疗败血病、严重败血病、败血性休克、危重病肌病和危重病多发性神经病的方法和组合物。本发明的另一个目的是减少与败血病、严重败血病、败血性休克、危重病肌病和危重病多发性神经病相关的发病率，并且更优选地，减少与它们相关的肌肉无力。
根据本发明的另一个方面，上述方法用于治疗与危重病相关的症状，所述危重病包括但不限于败血病、严重败血病、败血性休克、危重病肌病和危重病多发性神经病。
本发明部分基于以下发现：危重病和/或败血病、严重败血病、败血性休克、危重病肌病和危重病多发性神经病可至少在一定程度上通过含有羧酸，更优选3-羟基丁酸的组合物与肠内给养或肠胃外给养的组合得以预防、治疗或治愈。根据下文给出的详细描述，本发明的进一步适用范围将变得显而易见。然而，应当了解的是，虽然详细描述和具体实施例表明了本发明的优选的实施方式，但是所述详细描述和所述具体实施例仅是以说明的方式给出的，这是因为根据该详细描述，落入本发明的精神和范围内的各种变化方案和改动方案对于本领域技术人员来说将变得显而易见。应当了解的是，上述一般描述和随后的详细描述都仅是示例性的和说明性的而不限制要求保护的本发明。
本发明涉及一种用于改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的治疗方法，所述方法包括向有需要的受试者给予组合物，所述组合物包含1)3-羟基-丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯。危重病多发性神经病和危重病肌病是危重病患者中发生的弥漫性、对称性、弛缓性肌肉无力的重叠综合征，并且累及所有四肢和横隔膜而相对保留颅神经。对于本发明来说合适的盐的实例是药学上可接受的或依照食品法可接受的(R)-3-羟基丁酸钠盐或(S)-3-羟基丁酸钠，并且对于本发明来说合适的酯的实例是药学上可接受的或依照食品法可接受的(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基-丁酯。对于本发明来说合适的向有需要的受试者给药的实例是肠胃外给予肠胃外组合物，所述组合物包含1)3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯；或肠内给予肠内组合物，所述组合物包含1)3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯。所述递送可以是连续的或作为推注。
本文描述的本发明的一个方面涉及一种用于改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的治疗方法，所述方法包括向有需要的受试者给予组合物，所述组合物包含1)3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯，其中所述使用3-羟基丁酸治疗是使用连续或多剂量方案以每24小时每千克患者体重0.08g至每千克患者体重4.13g的剂量范围进行的。
本文描述的本发明的另一个方面涉及一种用于改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的治疗方法，所述方法包括向有需要的受试者给予组合物，所述组合物包含1)3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯，其中所述使用3-羟基丁酸治疗是使用连续或多剂量方案以每24小时每千克患者体重0.8mmol至每千克患者体重39.7mmol的剂量范围进行的。
本文描述的本发明的又一个方面涉及一种用于改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的治疗方法，所述方法包括向有需要的受试者给予组合物，所述组合物包含1)3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯，其中所述使用3-羟基丁酸治疗是用每24小时每千克患者体重0.08g至每千克患者体重4.13g的连续或推注、肠胃外或肠内剂量范围进行的。在一些实施方式中，该用于改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的治疗是使用3-羟基丁酸以每24小时每千克患者体重0.8mmol至每千克患者体重39.7mmol的连续或推注、肠胃外或肠内剂量范围进行的。在一些其它实施方式中，该用于改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的治疗是使用3-羟基丁酸进行的，所述3-羟基丁酸是以约1.6mmol/kg至79.3mmol/kg，优选地约1.6mmol/kg至31.7mmol/kg，更优选地约3.2mmol/kg的日剂量向患者给药。
本发明的申请人已经发现，本文描述的特定组合物在与提供化学能的常量营养素或热量有机化合物一起并且以单独剂量配制或与提供化学能的常量营养素或热量有机化合物分开并且以单独剂量配制的联合疗法中提供了意外高的肌力改善并且有效克服了危重病肌病或神经肌病或危重病多发性神经病，所述提供化学能的常量营养素或热量有机化合物包括以下常量营养素组之一中的至少一个常量营养素成员：1)由氨基酸、肽和蛋白质或其组合组成的常量营养素组；和2)由脂肪酸、甘油、甘油酯和甘油三酯或其组合组成的常量营养素组；和3)由单糖、二糖、低聚糖和多糖或其组合组成的常量营养素组。本文描述的本发明的一个目的因此涉及一种治疗方法，以改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)，所述方法包括向有需要的受试者给予这样的组合物，所述组合物包含3-羟基-丁酸，其中所述3-羟基丁酸在与提供化学能的常量营养素或热量有机化合物一起并且以单独剂量配制或与提供化学能的常量营养素或热量有机化合物分开并且以单独剂量配制的联合疗法中，所述提供化学能的常量营养素或热量有机化合物包括以下常量营养素组之一中的至少一个常量营养素成员：1)由氨基酸、肽和蛋白质或其组合组成的常量营养素组；和2)由脂肪酸、甘油、甘油酯和甘油三酯或其组合组成的常量营养素组；和3)由单糖、二糖、低聚糖和多糖或其组合组成的常量营养素组。本文描述的本发明的另一个目的因此涉及一种治疗方法，以改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)，所述方法包括向有需要的受试者给予这样的组合物，所述组合物包含3-羟基丁酸，其中所述3-羟基丁酸在与提供化学能的常量营养素或热量有机化合物一起并且以单独剂量配制或与提供化学能的常量营养素或热量有机化合物分开并且以单独剂量配制的联合疗法中，所述提供化学能的常量营养素或热量有机化合物包括以下常量营养素组中的两个常量营养素组各自中的至少一个常量营养素成员：1)由氨基酸、肽和蛋白质或其组合组成的常量营养素组；和2)由脂肪酸、甘油、甘油酯和甘油三酯或其组合组成的常量营养素组；和3)由单糖、二糖、低聚糖和多糖或其组合组成的常量营养素组。本文描述的本发明的又一个目的因此涉及一种治疗方法，以改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)，所述方法包括向有需要的受试者给予这样的组合物，所述组合物包含3-羟基丁酸，其中所述3-羟基丁酸在与提供化学能的常量营养素或热量有机化合物一起并且以单独剂量配制或与提供化学能的常量营养素或热量有机化合物分开并且以单独剂量配制的联合疗法中，所述提供化学能的常量营养素或热量有机化合物包括以下三个常量营养素组中的每一个中的至少一个常量营养素成员：1)由氨基酸、肽和蛋白质或其组合组成的常量营养素组；和2)由脂肪酸、甘油、甘油酯和甘油三酯或其组合组成的常量营养素组；和3)由单糖、二糖、低聚糖和多糖或其组合组成的常量营养素组。
本发明的疗法已经被证实为在消瘦的受试者的危重病方面是非常有效的。本文描述的本发明的某个方面因此涉及一种用于治疗以改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予这样的组合物，所述组合物包含3-羟基丁酸，其中所述患者具有低于24.9的BMI，其中所述患者是具有18.5至24.9的BMI的正常体重的患者，或其中所述患者是具有低于18.5的BMI的体重过轻的患者。
本发明的治疗组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的或依照食品法可接受的佐剂、载体、赋形剂和/或稀释剂。
在一个方面，本公开内容还涉及由以下组成的组中的3-羟基丁酸：3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯，其用于在有需要的受试者中治疗以预防或改善危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)。在某个实施方式中，这些药学上可接受的或依照食品法可接受的盐是(R)-3-羟基-丁酸钠盐或(S)-3-羟基丁酸钠。在又一个实施方式中，药学上可接受的或依照食品法可接受的酯是(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯。本发明的一个具体方面是用于在有需要的受试者中治疗以预防或改善危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的3-羟基丁酸，其中所述使用3-羟基丁酸治疗是使用连续或多剂量方案以每24小时每千克患者体重0.08g至每千克患者体重4.13g的剂量范围进行的。本发明的另一个具体方面是用于在有需要的受试者中治疗以预防或改善危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的3-羟基丁酸，其中所述使用3-羟基丁酸治疗是使用连续或多剂量方案以每24小时每千克患者体重0.8mmol至每千克患者体重39.7mmol的剂量范围进行的。本发明的又一个具体方面是用于在有需要的受试者中治疗以预防或改善危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的3-羟基丁酸，其中所述使用3-羟基丁酸治疗是用每24小时每千克患者体重0.08g至每千克患者体重4.13g的连续或推注、肠胃外或肠内剂量范围进行的。本发明的又一个具体方面是用于在有需要的受试者中治疗以预防或改善危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的3-羟基丁酸，其中所述使用3-羟基丁酸治疗是使用每24小时每千克患者体重0.8mmol至每千克患者体重39.7mmol的连续或推注、肠胃外或肠内剂量范围进行的。本发明的又一个具体方面是用于在有需要的受试者中治疗以预防或改善危重病肌病(2016/17 ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17 ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的3-羟基丁酸，其中所述3-羟基丁酸是以约1.6mmol/kg至79.3mmol/kg，优选地约1.6mmol/kg至31.7mmol/kg，更优选地约3.2mmol/kg的日剂量向患者给药。
本发明的申请人发现，用3-羟基丁酸治疗在也接受提供化学能的常量营养素或热量有机化合物的危重病受试者中是显著有效的。
本发明的又一个方面是本发明的3-羟基丁酸，其用于治疗以改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)，其中所述3-羟基丁酸在与提供化学能的常量营养素或热量有机化合物一起并且以单独剂量配制或与提供化学能的常量营养素或热量有机化合物分开并且以单独剂量配制的联合疗法中，所述提供化学能的常量营养素或热量有机化合物包括以下三个常量营养素组之一中的至少一个常量营养素成员或以下三个常量营养素组中的两个各自中的至少一个常量营养素成员或以下三个常量营养素组中的每一个中的至少一个常量营养素成员：1)由氨基酸、肽和蛋白质或其组合组成的常量营养素组；和2)由脂肪酸、甘油、甘油酯和甘油三酯或其组合组成的常量营养素组；和3)由单糖、二糖、低聚糖和多糖或其组合组成的常量营养素组。
发现消瘦的危重病受试者对本发明的3-羟基丁酸治疗有很高的需求并且本发明的疗法已经被证实在危重病的消瘦受试者中是非常有效的。因此，本发明的一个目的是用于提供3-羟基丁酸用于治疗以改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)，其中所述患者具有低于24.9的BMI。本发明的另一个目的是提供3-羟基丁酸用于治疗以改善或预防危重病肌病(2016/17 ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17 ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)，其中所述患者是具有18.5至24.9的BMI的正常体重的患者。本发明的又一个方面是提供3-羟基丁酸用于治疗以改善或预防危重病肌病(2016/17 ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17 ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)，其中所述患者是具有低于18.5的BMI的体重过轻的患者。包含根据本发明使用的3-羟基丁酸的组合物的该3-羟基丁酸还可以包含一种或多种药学上可接受的或依照食品法可接受的佐剂、载体、赋形剂和/或稀释剂。
在另一个方面，本公开内容还涉及一种包装或组合物，其用于治疗或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的联合疗法中，所述包装或组合物包含3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上或依照食品法可接受的盐(例如(R)-3-羟基丁酸钠盐或(S)-3-羟基丁酸钠)或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯(例如(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯)；和常量营养素混合物，所述常量营养素混合物包含以下三个常量营养素组之一中的至少一个常量营养素成员或以下三个常量营养素组中的两个各自中的至少一个常量营养素成员或以下三个常量营养素组中的每一个中的至少一个常量营养素成员：1)由氨基酸、肽和蛋白质或其组合组成的常量营养素组；和2)由脂肪酸、甘油、甘油酯和甘油三酯或其组合组成的常量营养素组；和3)由单糖、二糖、低聚糖和多糖或其组合组成的常量营养素组。该包装可以用于治疗或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的病症的联合疗法中，其中所述病症通过由以下疾病组成的组中的病症引发、诱发或增强：败血病(2016/17ICD-10-CM诊断编码A41.9)、严重败血病(2016/17ICD-10-CM诊断编码R65.2)、伴有败血性休克的严重败血病(2016/2017ICD-10-CM诊断编码R.65.21)，或该包装可以用于联合治疗中以预防或改善由危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)或危重病神经肌肉病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)病症引发、诱发或增强的肌肉无力(2017ICD-10-CM诊断编码M62.81)。
这样的用于治疗或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的联合疗法中的本发明的包装或组合物可以包含以单独剂量配制在一起的3-羟基丁酸和常量营养素混合物。
在一个具体方面，用于治疗或预防危重病肌病(2016/17 ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17 ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的联合疗法中的包装或组合物经过设计使得使用3-羟基丁酸的治疗可以使用连续或多剂量方案以每24小时每千克患者体重0.08g至每千克患者体重4.13g的剂量范围进行。
在又一个具体方面，用于治疗或预防危重病肌病(2016/17 ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17 ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的联合疗法中的包装或组合物经过设计使得使用3-羟基丁酸的治疗可以使用连续或多剂量方案以每24小时每千克患者体重0.8mmol至每千克患者体重39.7mmol的剂量范围进行。
在又一个具体方面，用于治疗或预防危重病肌病(2016/17 ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17 ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的联合疗法中的包装或组合物经过设计使得使用3-羟基丁酸的治疗可以用每24小时每千克患者体重0.08g至每千克患者体重4.13g的连续或推注、肠胃外或肠内剂量范围进行。
在又一个具体方面，用于治疗或预防危重病肌病(2016/17 ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17 ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的联合疗法中的包装或组合物经过设计使得使用3-羟基丁酸的治疗可以使用每24小时每千克患者体重0.8mmol至每千克患者体重39.7mmol的连续或推注、肠胃外或肠内剂量范围进行。
本发明还提供了一种包装或组合物，其用于治疗以改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)，其中所述包装包含3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯，并且其中被设计用于以约1.6mmol/kg至79.3mmol/kg，优选地约1.6mmol/kg至31.7mmol/kg，更优选地约3.2mmol/kg的日剂量向患者给予3-羟基丁酸。
本发明还提供了一种包装或组合物，其用于治疗以改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)，其中所述包装包含3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯，其中所述3-羟基丁酸以相当于1克-70克的量存在于所述组合物中。
本发明还提供了一种包装或组合物，其用于治疗以改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)，其中所述包装包含3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯，其中所述3-羟基丁酸以相当于5克-60克的量存在于所述组合物中。
本发明还提供了一种包装或组合物，其用于治疗以改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)，其中所述包装包含3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯，其中所述3-羟基丁酸以相当于10克-50克的量存在于所述组合物中。
本发明还提供了一种包装或组合物，其用于治疗以改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)，其中所述包装包含3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯，其中所述3-羟基丁酸以相当于0.05克-10克的量存在于所述组合物中。
本发明还提供了一种包装或组合物，其用于治疗以改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)，其中所述包装包含3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯，其中所述3-羟基丁酸以相当于0.08克-4.13克的量存在于所述组合物中。在一个具体方面，所述组合物被配制用于全身给药。
在本发明的又一个实施方式中，使用所述组合物而不会引起或不会加重肝-胰-胆病症。在一个更具体的实施方式中，使用所述组合物而不会引起或不会加重脂肪肝或不会加重或引起非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(2017ICD-10-CM诊断编码K75.81)。
附图说明
从本文以下给出的详细描述和附图将更充分理解本发明，所述附图仅以说明的方式给出，并且因此不对本发明构成限制，并且在所述附图中：
图1：小鼠身体组成。(a)CLP诱发的危重病5天后的体重(方差分析p≤0.01)。(b)在5天实验期间的体重减轻(方差分析p＝0.4)。(c)通过DEXA测量的最终体脂肪质量(方差分析p≤0.01)。(d)在危重病5天期间体脂肪质量的减轻(方差分析p≤0.01)。白色：健康的消瘦小鼠(n＝8)；深灰色：给养的消瘦CLP小鼠(n＝7)；浅灰色：禁食的消瘦CLP小鼠(n＝9)；白色带点：健康的肥胖小鼠(n＝9)；深灰色带点：给养的肥胖CLP小鼠(n＝10)；浅灰色带点：禁食的肥胖CLP小鼠(n＝9)。[DEXA：双能X射线吸收测量法，CLP：盲肠结扎和穿刺，对照：健康对照动物，给养：肠胃外给养，禁食：被禁食的]
图2：小鼠骨骼肌质量和横截面积。(a)胫骨前肌的干重(方差分析p≤0.01)。(b)比目鱼肌的干重(方差分析p≤0.01)。白色：健康的消瘦小鼠(n＝8)；深灰色：给养的消瘦CLP小鼠(n＝7)；浅灰色：禁食的消瘦CLP小鼠(n＝9)；白色带点：健康的肥胖小鼠(n＝9)；深灰色带点：给养的肥胖CLP小鼠(n＝10)；浅灰色带点：禁食的肥胖CLP小鼠(n＝9)。(c)骨骼肌肌纤维横截面积(方差分析p≤0.01)。对于每一只动物，横截面积以1000个像素的区块分类。图表显示了每一个类别中肌纤维百分比的平滑曲线，灰色虚线：健康动物；黑线：CLP小鼠。统计学差异反映了平均肌纤维横截面积。给养的CLP小鼠和禁食的CLP小鼠被分为一组，这是因为它们是相似的(在消瘦CLP中p＝0.3；在肥胖CLP中p＝0.4)。[CLP：盲肠结扎和穿刺，对照：健康对照动物，给养：肠胃外给养，禁食：被禁食的]
图3：小鼠骨骼肌萎缩和自噬。(a)Fbxo32的相对mRNA表达(方差分析p≤0.01)。(b)Trim63的相对mRNA表达(方差分析p≤0.01)。(c)20S-蛋白酶体的活性(方差分析p＝0.9)。(d)组织蛋白酶活性(方差分析p＝0.4)。(e)Atg7的相对mRNA表达(方差分析p≤0.01)。(f)Atg5的相对mRNA表达(方差分析p≤0.01)。(g)如使用蛋白质印迹法所检测的LC3-II/LC3-I蛋白质比率(方差分析p＝0.4)。(h)使用蛋白质印迹法测量的p62的蛋白质水平(方差分析p≤0.01)。基因表达数据是相对于Rn18s基因表达归一化并且作为相对于消瘦健康对照的平均值的倍数变化来表示的。蛋白质水平被示为相对于消瘦健康对照的平均值的倍数变化。白色：健康的消瘦小鼠(n＝8)；深灰色：给养的消瘦CLP小鼠(n＝7)；浅灰色：禁食的消瘦CLP小鼠(n＝9)；白色带点：健康的肥胖小鼠(n＝9)；深灰色带点：给养的肥胖CLP小鼠(n＝10)；浅灰色带点：禁食的肥胖CLP小鼠(n＝9)。[dw：干重，CLP：盲肠结扎和穿刺，对照：健康对照动物，给养：肠胃外给养，禁食：被禁食的]
图4：小鼠肌肉和肝脏甘油三酯含量。(a)骨骼肌组织的甘油三酯含量(曼-惠特尼(Mann-Whitney)p≤0.01)。(b)肝脏甘油三酯含量(曼-惠特尼p≤0.01)。白色：健康的消瘦小鼠(n＝8)；深灰色：给养的消瘦CLP小鼠(n＝7)；浅灰色：禁食的消瘦CLP小鼠(n＝9)；白色带点：健康的肥胖小鼠(n＝9)；深灰色带点：给养的肥胖CLP小鼠(n＝10)；浅灰色带点：禁食的肥胖CLP小鼠(n＝9)。[dw：干重，CLP：盲肠结扎和穿刺，对照：健康对照动物，给养：肠胃外给养，禁食：被禁食的]
图5：小鼠脂肪酸代谢。(a)血清脂肪酸浓度(方差分析p≤0.01)。(b)Cd36的相对mRNA表达(方差分析p≤0.01)。(c)相对Hmgcs2mRNA表达(方差分析p≤0.01)。(d)酮体血清浓度(方差分析p≤0.01)。基因表达数据是相对于Rn18s基因表达归一化并且作为相对于消瘦健康对照的平均值的倍数变化来表示的。白色：健康的消瘦小鼠(n＝8)；深灰色：给养的消瘦CLP小鼠(n＝7)；浅灰色：禁食的消瘦CLP小鼠(n＝9)；白色带点：健康的肥胖小鼠(n＝9)；深灰色带点：给养的肥胖CLP小鼠(n＝10)；浅灰色带点：禁食的肥胖CLP小鼠(n＝9)。[CLP：盲肠结扎和穿刺，对照：健康对照动物，给养：肠胃外给养，禁食：被禁食的，3-HB：3-羟基丁酸]
图6：小鼠甘油代谢。(a)血清甘油浓度(方差分析p<0.01)。(b)Aqp9的相对mRNA水平(方差分析p＝0.4)。(c)Gk的相对mRNA水平(方差分析p＝0.04)。基因表达数据是相对于Rn18s基因表达归一化并且作为相对于消瘦健康对照的平均值的倍数变化来表示的。白色：健康的消瘦小鼠(n＝8)；深灰色：给养的消瘦CLP小鼠(n＝7)；浅灰色：禁食的消瘦CLP小鼠(n＝9)；白色带点：健康的肥胖小鼠(n＝9)；深灰色带点：给养的肥胖CLP小鼠(n＝10)；浅灰色带点：禁食的肥胖CLP小鼠(n＝9)。[CLP：盲肠结扎和穿刺，对照：健康对照小鼠，给养：肠胃外给养，禁食：被禁食的]
图7：小鼠肌力。趾长伸肌(EDL)的离体力量测量。(a)干重(方差分析p＝0.04)。(b)峰值强直肌张力(方差分析p≤0.01)。(c)在10分钟之后从疲劳的恢复率，作为相对于初始肌力的百分比(方差分析p≤0.01)。白色：健康的消瘦小鼠，配对给养(n＝17)；深灰色：给养的消瘦CLP小鼠(n＝15)；白色带点：健康的肥胖小鼠，配对给养(n＝15)；深灰色带点：给养的肥胖CLP小鼠(n＝15)。[CLP：盲肠结扎和穿刺，对照：健康对照动物，PF：配对给养，给养：肠胃外给养]
图8：长期危重病患者的肌肉横截面积。(a)来自消瘦(BMI≤25；n＝51)和超重/肥胖(BMI>25；n＝51)长期危重病患者以及消瘦(n＝11)和超重/肥胖(n＝9)健康对照的体内活检的股外侧肌肌纤维横截面积。(b)来自消瘦(n＝43)和超重/肥胖(n＝43)长期危重病患者以及消瘦(n＝4)和超重/肥胖(n＝7)健康对照的死后活检的腹直肌肌纤维横截面积。横截面积以1000个像素的区块分类。图表显示了每一个类别中肌纤维百分比的平滑曲线，分为危重病患者(黑线)和健康对照(灰色虚线)。统计学差异反映了小(<2000)肌纤维比例的变化。
图9：3-羟基丁酸给药对长期危重病小鼠的肌肉无力的影响。趾长伸肌(EDL)的离体力量测量。白色：健康对照小鼠(n＝15)；浅灰色：肠胃外给养的危重病小鼠(n＝16)；深灰色：每天接受3-羟基丁酸的皮下注射的肠胃外给养的危重病小鼠(n＝14)；深灰色带点：每天接受3-羟基丁酸的皮下注射的禁食的危重病小鼠(n＝14)。[PN＝肠胃外营养；3HB＝3-羟基丁酸]。
图10：3-羟基丁酸注射对长期危重病小鼠的5天死亡率的影响。黑线：健康对照小鼠(15/15存活者)；灰线：肠胃外给养的危重病小鼠(17/20存活者)；点划线：接受3-羟基丁酸的肠胃外给养的危重病小鼠(17/21存活者)；虚线：接受3-羟基丁酸的禁食的危重病小鼠(14/22存活者)。[PN＝肠胃外营养；3HB＝3-羟基丁酸]。
图11：3-羟基丁酸给药对长期危重病小鼠的肌肉萎缩的影响。(a)趾长伸肌(EDL)的干重。(b)胫骨前肌的干重。白色：健康对照小鼠(n＝15)；浅灰色：肠胃外给养的危重病小鼠(n＝17)；深灰色：每天接受3-羟基丁酸的皮下注射的肠胃外给养的危重病小鼠(n＝17)；深灰色带点：每天接受3-羟基丁酸的皮下注射的禁食的危重病小鼠(n＝14)。[PN＝肠胃外营养；3HB＝3-羟基丁酸]。
图12：生酮饮食对长期危重病小鼠的肌肉无力的影响。趾长伸肌(EDL)的离体力量测量。白色：健康对照小鼠(n＝17)；浅灰色：肠胃外给养的危重病小鼠(n＝16)；深灰色：接受富含脂质的生酮饮食的危重病小鼠(n＝15)。[PN＝肠胃外营养；脂质＝富含脂质的生酮饮食]。
图13：生酮饮食对长期危重病小鼠的肌肉萎缩的影响。(a)趾长伸肌(EDL)的干重。(b)胫骨前肌的干重。白色：健康对照小鼠(n＝24)；浅灰色：肠胃外给养的危重病小鼠(n＝23)；深灰色：接受富含脂质的生酮饮食的危重病小鼠(n＝23)。[PN＝肠胃外营养；脂质＝富含脂质的生酮饮食]。
图14：长期危重病小鼠中的循环3-羟基丁酸。白色：健康对照小鼠(n＝24)；浅灰色：肠胃外给养的危重病小鼠(n＝23)；深灰色：接受富含脂质的生酮饮食的危重病小鼠(n＝23)。[PN＝肠胃外营养；脂质＝富含脂质的生酮饮食]。
图15：生酮饮食对长期危重病小鼠的肝脏脂肪变性的影响。表现为肝脏甘油三酯含量的肝脏脂肪变性。白色：健康对照小鼠(n＝24)；浅灰色：肠胃外给养的危重病小鼠(n＝23)；深灰色：接受富含脂质的生酮饮食的危重病小鼠(n＝23)。[PN＝肠胃外营养；脂质＝富含脂质的生酮饮食]。
图16：使用不同的肠胃外营养组合物补充酮对长期危重病小鼠的肌肉萎缩的影响。(A)趾长伸肌(EDL)的湿重。(B)EDL肌肉的离体绝对力测量。(C)EDL肌肉的离体比力测量。白色：健康对照小鼠(n＝15)；粉红色：TPN+3HB危重病小鼠(n＝16)；棕色：脂质+3HB危重病小鼠(n＝16)；绿色：AA+3HB危重病小鼠(n＝16)；蓝色：GLUC+3HB危重病小鼠(n＝17)。
p？0.05与健康对照不同。
具体实施方式
定义
在描述本发明时，将使用以下术语，并且其意图如下文所示进行定义。
在本申请的含义中热量目标是被计算为热量需求乘以校正的理想体重的热量目标。用于计算女性患者理想体重的公式是45.5+[0.91×(身高(cm)-152.4)]并且，用于计算男性患者理想体重的公式是50+[0.91×(身高(cm)-152.4)]。如果BMI<18.5，那么校正的理想体重是(理想体重+实际体重)/2，如果27≥BMI≥18.5，那么校正的理想体重是理想体重，如果BMI>27，那么校正的理想体重是理想体重×1.2。>60岁的女性患者的热量需求是24千卡/千克/天，>60岁的男性患者的热量需求是30千卡/千克/天，≤60岁的女性患者的热量需求是30千卡/千克/天，≤60岁的男性患者的热量需求是36千卡/千克/天。
必须指出的是，儿科ICU患者所需的热量卡路里不同于成人，例如，儿科ICU患者所需的热量卡路里对于0kg-10kg的体重是100千卡/千克/天，对于10kg-20kg的体重是1000+(50/kg(超过10kg))并且对于>20kg的体重是1500+(20/kg(超过20kg))。必须了解的是，医药组合物中提供化学能的常量营养素或热量有机化合物的要求保护的比率同样适用于儿科ICU患者。
必须指出的是，除非上下文另外明确规定，否则如本说明书和权利要求书中所用的单数形式“一(a/an)”和“所述”包括复数指代对象。术语“约”，特别是关于给定量，意指包括加上或减去5％的偏差。
术语“受试者”、“个体”和“患者”在本文可互换使用并且指的是任何动物，包括但不限于人类和其它灵长类动物，包括非人类灵长类动物，如黑猩猩和其它猿和猴物种；农畜，如牛、绵羊、猪、山羊和马；驯养的哺乳动物，如狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如小鼠、大鼠和豚鼠；鸟类，包括驯养、野生和捕猎鸟类，如鸡、火鸡和其它鸡形目鸟类、鸭、鹅等；和转基因动物。在一些情况下，本发明的方法可用于实验动物、兽医学应用和开发疾病的动物模型。优选的是，所述患者是人类。
如本文所用的术语“肠胃外”或“肠胃外给药”意指借助于注射给予产品，如注射到静脉中(静脉内给药)、注射到肌肉中(肌内给药)、注射到皮肤下(皮下给药)或腹膜内注射。
如本文所用的术语“肠内”或“肠内给药”指的是将产品引入到胃或肠中，如通过管饲或通过口服给药(如食用)。特别是，肠内给药指的是经由管将产品引入到胃或肠中。
术语“败血病”已经描述于ICD-10-CM诊断编码中的2016/17ICD-10-CM诊断编码A41.9下并且意指血液或组织中存在细菌或它们的毒素。
术语“严重败血病”已经描述于ICD-10-CM诊断编码中的2016/17ICD-10-CM诊断编码R65.2下并且意指与远离感染部位的器官功能障碍相关的败血病。
术语“伴有败血性休克的严重败血病”已经描述于2016/2017ICD-10-CM诊断编码R.65.21下并且意指由于败血病导致的危及生命的低血压(休克)。术语“危重病肌病”已经描述于ICD-10-CM诊断编码中的2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81下。术语“危重病多发性神经病”已经描述于ICD-10-CM诊断编码中的2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81下。危重病肌病和危重病多发性神经病这两者都指的是危重病患者中发生的弥漫性、对称性、弛缓性肌肉无力的综合征并且累及所有四肢和横隔膜而相对保留颅神经。危重病肌病和危重病多发性神经病具有相似的症状和表现，并且通常主要基于专门的电生理学测试或肌肉和神经活检来区分。
在最广泛的意义上，如本文所用的术语“危重病患者”指的是已经遭受由于疾病或损伤而导致的急性危及生命的单个或多个器官系统衰竭或有遭受由于疾病或损伤而导致的急性危及生命的单个或多个器官系统衰竭的风险的患者、正在接受手术并且其中伴随发生并发症的患者、以及已在上周内在重要器官中接受过手术或已在上周内接受过大手术的患者。在更严格的意义上，如本文所用的术语“危重病患者”指的是已经遭受由于疾病或损伤而导致的急性危及生命的单个或多个器官系统衰竭或有遭受由于疾病或损伤而导致的急性危及生命的单个或多个器官系统衰竭的风险的患者或正在接受手术并且其中伴随发生并发症的患者。在甚至更严格的意义上，如本文所用的术语“危重病患者”指的是已经遭受由于疾病或损伤而导致的急性危及生命的单个或多个器官系统衰竭或有遭受由于疾病或损伤而导致的急性危及生命的单个或多个器官系统衰竭的风险的患者。类似地，这些定义适用于类似的表述，如“患者中的危重病”和“患者有危重病”。
如本文所用的术语“重症监护病房”(在本文称为ICU)指的是医院中治疗危重病患者的部分。当然，这可能因国家而异，并且甚至因医院而异，并且医院的所述部分可能没有必要正式取名为“重症监护病房”或其翻译或衍生词。当然，术语“重症监护病房”还包括疗养院、诊所，例如私人诊所等，如果在那里进行相同的或相似的活动的话。
术语“脂质”指的是不溶于诸如水的极性溶剂中的脂肪或脂肪样物质。术语“脂质”意图包括真正的脂肪(例如脂肪酸和甘油的酯)；脂质(磷脂、脑苷脂、蜡)；固醇(胆固醇、麦角固醇)和脂蛋白(例如HDL、LDL和VLDL)。
术语“BMI”或“身体质量指数”指的是体重(kg)/身高(m2)的比率并且可以用于定义受试者是体重过轻、正常、超重、肥胖还是严重肥胖。通常，根据WHO标准，如果受试者具有BMI<18.5，那么他是体重过轻的；如果受试者具有18.5-24.9的BMI，那么他是正常的；如果受试者具有25-29.9的BMI，那么他是超重的；如果受试者具有30-34.9的BMI，那么他是I级肥胖；如果受试者具有35-39.9的BMI，那么他是II级肥胖；并且如果受试者具有BMI>40，那么他是III级或严重肥胖。
如本文所用的术语“治疗”等指的是获得所期望的药理作用和/或生理作用。所述作用就完全或部分预防疾病或其症状而言可以是预防性的和/或就部分或完全治愈疾病和/或可归因于所述疾病的不利影响而言可以是治疗性的。如本文所用的“治疗”包括对哺乳动物、特别是人类的疾病的任何治疗，并且包括：(a)延长存活时间；(b)降低因所述疾病而死亡的风险；(c)预防所述疾病在可能易患所述疾病但尚未被诊断为患有所述疾病的受试者中发生；(d)抑制所述疾病，即阻止它发展(例如降低疾病进展的速率)；以及(e)缓解所述疾病，即引起所述疾病消退；(f)改善患者的状况(例如在一种或多种症状中)等。
如本文所用的术语“给药”指的是向患者递送至少一种治疗剂。
“药学上可接受的或依照食品法可接受的盐”包括但不限于氨基酸盐；使用无机酸制备的盐，如氯化物、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、溴化物和硝酸盐；或由前述物质中的任一种的相应无机酸形式制备的盐，例如盐酸盐等；或使用有机酸制备的盐，如苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、乙基丁二酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐以及依托酸盐、葡庚糖酸盐和乳糖醛酸盐。类似地，含有药学上可接受的或依照食品法可接受的阳离子的盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锂盐和铵盐(包括取代的铵盐)。
如本文所用的术语“药学上可接受的或依照食品法可接受的酯”单独或与另外的取代基组合意指羧酸的酯，其中所述分子的羧基官能团中的任一个被烷氧羰基官能团取代：其中所述酯的R部分选自烷基(例如甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正丁基)；烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)；烷氧基酰基(例如乙酰氧基甲基)；芳烷基(例如苯甲基)；芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)；芳基(例如苯基)，任选地被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。其它合适的前药酯可以见于Design of prodrugs(《前药设计》),Bundgaard,H.编著,Elsevier(1985)中，该文献在此以引用的方式并入本文。当在哺乳动物中注射时，这样的药学上可接受的或依照食品法可接受的酯通常在体内水解并且转化成羧酸的酸形式。
如本文所用的“药学上可接受的或依照食品法可接受的载体介质”包括适合于所期望的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂、其它液体媒介物、分散助剂或悬浮助剂、表面活性成分、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》),第15版,E.W.Martin(宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(MackPublishing Co.,Easton Pa.),1975)公开了用于配制药物组合物的各种媒介物或载体以及用于制备其的已知技术。除非任何常规的载体介质与本发明的化合物不相容(如通过产生任何不期望的生物效应或以有害的方式与药物组合物的一种或多种任何其它组分相互作用)，否则它的使用在本发明的范围内。
本发明
本发明的以下详细描述参照附图。不同附图中相同的附图标记表示相同的或相似的元件。此外，以下详细描述不限制本发明。相反，本发明的范围由权利要求和其等同方案限定。
在本说明书的全文中引用了若干文献。本文中的每一篇文献(包括任何制造商的指导说明、说明书等)在此以引用的方式并入本文；然而，并不承认所引用的任何文献确实是本发明的现有技术。
将关于具体的实施方式并且参照某些附图来描述本发明，但是本发明不限于此，而是仅由权利要求限制。所描述的附图仅是示意性的而非限制性的。在附图中，为了说明的目的，一些元件的尺寸可能被放大并且不按比例绘制。尺寸和相对尺寸不对应于本发明的实际付诸实施。
此外，在说明书和权利要求书中的术语第一、第二、第三等用于区分相似的元件，而不一定用于描述连续顺序或时间顺序。应当了解的是，如此使用的术语在适当情况下是可互换的，并且本文所述的本发明的实施方式能够以除本文所述或所示的顺序以外的其它顺序进行操作。
此外，在说明书和权利要求中的术语顶部、底部、上方、下方等用于描述目的，而不一定用于描述相对位置。
应当了解的是，如此使用的术语在适当情况下是可互换的，并且本文所述的本发明的实施方式能够以除本文所述或所示的取向以外的其它取向进行操作。
应当注意的是，权利要求中所用的术语“包含”不应当被解释为限于其后所列的装置；它不排除其它元件或步骤。它因此应当被解释为指定如所提到的所述特征、整数、步骤或部件的存在，但是不排除一个或多个其它特征、整数、步骤或部件或其组的存在或添加。因此，表述“包括装置A和装置B的设备”的范围不应当限于仅由部件A和部件B组成的设备。这意味着，对于本发明，所述设备的仅有相关部件是A和B。
在整个本说明书中，提到“一个实施方式”时，意指结合所述实施方式所述的具体特征、结构或特性被包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，在整个本说明书中各个地方出现短语“在一个实施方式中”时，不一定都是指相同的实施方式，但是可以指相同的实施方式。此外，在一个或多个实施方式中，具体特征、结构或特性可以任何合适的方式组合，如本领域的普通技术人员从本公开内容中将显而易见的那样。
类似地，应当了解的是，在本发明的示例性实施方式的描述中，为了简化本公开内容并且帮助理解各个发明方面中的一个或多个，本发明的各个特征有时在单个实施方式、附图或其描述中组合在一起。然而，本公开内容的方法不应当被解释为反映要求保护的发明需要比每一项权利要求中明确叙述的特征更多的特征的意图。相反，如权利要求所反映的那样，发明方面在于少于单个前述公开的实施方式的所有特征。因此，在所述详细描述之后的权利要求在此被明确地并入该详细描述中，其中每一项权利要求自身作为本发明的一个单独的实施方式。
此外，虽然本文所述的一些实施方式包括其它实施方式中所包括的一些特征而不包括其它特征，但是不同实施方式的特征的组合意图落入本发明的范围内并且形成不同的实施方式，如本领域技术人员所将了解的那样。例如，在权利要求中，要求保护的实施方式中的任一个可以任何组合使用。
在本文提供的描述中，阐述了许多具体细节。然而，应当了解的是，本发明的实施方式可以在没有这些具体细节的情况下被实施。在其它情况下，没有详细示出公知的方法、结构和技术以免模糊对本说明书的理解。
通过考虑本说明书和实施本文所公开的发明，本发明的其它实施方式对于本领域技术人员来说将是显而易见的。
本说明书和实施例旨在仅被认为是示例性的。
每一项权利要求作为本发明的一个实施方式并入本说明书中。因此，权利要求是说明书的一部分，并且是进一步的描述，并且是对本发明的优选的实施方式的补充。
每一项权利要求阐述了本发明的一个具体实施方式。
根据本发明的目的，如本文所体现和广泛描述，本发明广泛地涉及提供一种肠内或肠胃外组合物，其包含1)羧酸和2)由以下组成的组中的提供化学能的常量营养素或热量有机化合物：氨基酸、肽、蛋白质、脂肪酸、甘油、甘油酯、甘油三酯、单糖、二糖、低聚糖和多糖或其组合，以用于治疗患有由以下疾病组成的组中的病症的患者的身体状况：败血病、严重败血病、伴有败血性休克的严重败血病、危重病肌病和危重病多发性神经病。
示例性的羧酸是乙酰乙酸、乳酸、丙酸、3-羟基丙酸、丙二酸、羟基戊酸、丁酸、β-甲基丁酸、β-羟基β-甲基丁酸、赤藓糖、苏糖、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2,3-丁二醇、1,4-丁二醇、羟基丁酸、3-羟基丁酸、L-β-羟基丁酸、D-β-羟基丁酸、DL-β-羟基丁酸或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯。在一个优选的实施方式中，所述羧酸选自由以下组成的组中：乙酰乙酸、羟基丁酸、3-羟基丁酸和L-β-羟基丁酸或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯。
在一个更具体的实施方式中，所述羧酸是乙酰乙酸(也是二乙酸)；具有式CH3COCH2COOH的有机化合物。它是最简单的β-酮酸基团，并且与该类别的其它成员一样，它是不稳定的。非常稳定的甲酯和乙酯作为染料的前体在工业上大规模生产。乙酰乙酸是弱酸。它在包括人类在内的各种动物中具有生物化学重要性，作为当肝脏将脂肪酸分解成乙酰辅酶A并且TCA循环中间体被耗尽(特别是草酰乙酸，其由源自于糖酵解的丙酮酸形成)时由肝脏产生的内源性酮体之一。它可以被视为经由缩合反应连接两个乙酸分子的产物，在此过程中析出水分子，尽管这只是形成乙酰乙酸分子的方式之一。在人体中，一大部分的乙酰乙酸被转化成β-羟基丁酸(这是一种丰富的脑能量来源)，其不能直靠脂肪酸本身运转，这是因为脂肪酸穿过血脑屏障的能力不佳。在哺乳动物体内，一大部分的乙酰乙酸被转化成β-羟基丁酸。
在又一个具体实施方式中，所述羧酸是β-羟基丁酸，也被称为3-羟基丁酸，一种有机化合物和具有式CH3CH(OH)CH2CO2H的β羟基酸；它的共轭碱是β-羟基丁酸盐，也被称为3-羟基丁酸盐。β-羟基丁酸是一种手性化合物，其具有两种对映体，即D-β-羟基丁酸和L-β-羟基丁酸。它的氧化和聚合衍生物在自然界中广泛存在。
在一个实施方式中，所述肠内或肠胃外组合物旨在用于治疗以预防或改善患有由以下疾病组成的组中的病症的患者的肌肉无力：败血病、严重败血病、伴有败血性休克的严重败血病、危重病肌病和危重病多发性神经病。在其它实施方式中，所述肠内或肠胃外组合物旨在用于治疗以预防或改善患有由以下疾病组成的组中的病症的患者的肌肉无力(尽管有肌肉萎缩)：败血病、严重败血病、伴有败血性休克的严重败血病、危重病肌病和危重病多发性神经病。
在本发明的又一个实施方式中，使用所述组合物而不会引起或不会加重肝-胰-胆病症。在一个更具体的实施方式中，使用所述组合物而不会引起或不会加重脂肪肝。
在本发明的其它实施方式中，所述肠内或肠胃外组合物还包含药学上可接受的或依照食品法可接受的载体。
在本发明的一个实施方式中，所述肠内或肠胃外组合物具有针对重症监护(ICU)患者计算的热量目标的16％-106％的总卡路里含量。在本发明的一个实施方式中，所述肠内或肠胃外组合物具有200kcal/l至2000kcal/l，还更优选900kcal/l至1400kcal/l，还更优选900kcal/l至1300kcal/l、1100kcal/l至1200kcal/l的总卡路里含量。
在另一个具体的实施方式中，所述组合物具有600kcal/l至1300kcal/l，还更优选700kcal/l至1200kcal/l，还更优选800kcal/l至1100kcal/l、900kcal/l至1000kcal/l的单糖、二糖、低聚糖、多糖、脂肪酸、甘油、甘油酯和/或甘油三酯的卡路里含量。在另一个具体的实施方式中，所述组合物具有20kcal/l至330kcal/l，还更优选50kcal/l至300kcal/l，还更优选100kcal/l至250kcal/l并且最优选150kcal/l至200kcal/l的氨基酸、肽和/或蛋白质的卡路里含量。
在又一个具体的实施方式中，所述组合物具有200kcal/l至800kcal/l，还更优选300kcal/l至800kcal/l，还更优选400kcal/l至700kcal/l并且最优选500kcal/l至600kcal/l的单糖、二糖、低聚糖和/或多糖的卡路里含量。
在又一个具体的实施方式中，所述组合物具有200kcal/l至600kcal/l，还更优选250kcal/l至550kcal/l，还更优选300kcal/l至500kcal/l并且最优选350kcal/l至450kcal/l的脂肪酸、甘油、甘油酯和/或甘油三酯的卡路里含量。
在另一个实施方式中，所述脂肪酸、甘油、甘油酯和/或甘油三酯提供所述组合物的总卡路里含量的20％至80％，还更优选25％至45％并且最优选30％至40％。
在某些实施方式中，所述羧酸或其羧酸盐或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯以约1.6mmol/kg至79.3mmol/kg，优选约1.6mmol/kg至31.7mmol/kg，更优选约3.2mmol/kg的日剂量给予患者，并且所述另外的提供化学能的常量营养素或热量有机化合物以针对ICU患者计算的热量目标的10％-100％的剂量给予患者。
在更具体的实施方式中，该给药是肠内的或肠胃外的，一次至数次，持续一天至数天，并且在84％的患者中，少于14天。
在某些实施方式中，所述组合物用于治疗具有低于24.9的BMI的患者，更特别用于治疗具有18.5至24.9的BMI的正常体重的患者或用于治疗具有低于18.5的BMI的体重过轻的患者。
在一个方面，本发明提供了一种用于预防和治疗败血病、严重败血病、伴有败血性休克的严重败血病、危重病肌病和危重病多发性神经病的方法。所述方法包括给予肠内或肠胃外组合物，该组合物包含1)羧酸和2)由以下组成的组中的提供化学能的常量营养素或热量有机化合物：氨基酸、肽、蛋白质、脂肪酸、甘油、甘油酯、甘油三酯、单糖、二糖、低聚糖和多糖或其组合。所述羧酸可以选自由以下组成的组中：乙酰乙酸、乳酸、丙酸、3-羟基丙酸、丙二酸、羟基戊酸、丁酸、β-甲基丁酸、β-羟基β-甲基丁酸、赤藓糖、苏糖、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2,3-丁二醇、1,4-丁二醇、羟基丁酸、3-羟基丁酸和
L-β-羟基丁酸或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯。在一个优选的实施方式中，所述羧酸选自由以下组成的组中：乙酰乙酸、羟基丁酸、3-羟基丁酸和L-β-羟基丁酸或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯。
热量目标可以被计算为热量需求乘以校正的理想体重。用于计算女性患者理想体重的公式是45.5+[0.91×(身高(cm)-152.4)]并且用于计算男性患者理想体重的公式是50+[0.91×(身高(cm)-152.4)]。如果BMI<18.5，那么校正的理想体重是(理想体重+实际体重)/2，如果27≥BMI≥18.5，那么校正的理想体重是理想体重，如果BMI>27，那么校正的理想体重是理想体重×1.2。>60岁的女性患者的热量需求是24千卡/千克/天，>60岁的男性患者的热量需求是30千卡/千克/天，≤60岁的女性患者的热量需求是30千卡/千克/天，≤60岁的男性患者的热量需求是36千卡/千克/天。
在其它实施方式中，本发明包括用于治疗以预防或改善患有由以下疾病组成的组中的病症的患者的肌肉无力的方法：败血病、严重败血病、伴有败血性休克的严重败血病、危重病肌病和危重病多发性神经病，所述方法包括给予肠内或肠胃外组合物。
在另外的实施方式中，本发明包括用于治疗以预防或改善患有由以下疾病组成的组中的病症的患者的肌肉无力(尽管有肌肉萎缩)的方法：败血病、严重败血病、伴有败血性休克的严重败血病、危重病肌病和危重病多发性神经病，所述方法包括给予肠内或肠胃外组合物。
在某些实施方式中，所述方法用于治疗具有低于24.9的BMI的患者，更特别用于治疗具有18.5至24.9的BMI的正常体重的患者或用于治疗具有低于18.5的BMI的体重过轻的患者。
在某些实施方式中，所述方法还包括一种或多种药学上可接受的或依照食品法可接受的佐剂、载体、赋形剂和/或稀释剂。
本发明的具体的和优选的方面阐述于独立权利要求和从属权利要求中。来自从属权利要求的特征在适当时可以与独立权利要求的特征和其它从属权利要求的特征组合，而不仅仅如权利要求中明确阐述。
因此，在所述详细描述之后的权利要求在此被明确地并入该详细描述中，其中每一项权利要求自身作为本发明的一个单独的实施方式。
实施例
本发明可以通过以下其优选的实施方式的实施例进一步说明，尽管应当了解的是，除非另有明确说明，否则这些实施例仅被包括用于说明的目的而不意图限制本发明的范围。
材料和方法
动物模型的建立
饮食诱发的肥胖：雄性12周龄的C57BL/6J小鼠(法国沙萨的Janvier SAS公司(Janvier SAS Chassal,France))随意获得标准正常饲料(10％脂肪，E15745-04，德国索斯特的ssniff公司(ssniff,Soest,Germany))或随意获得高脂饮食(45％脂肪，E15744-34，ssniff公司)12周。每周一次定量体重。只有在饮食的12周内达到高于30g但低于45g(以避免病态肥胖相关的代谢改变)的体重的被给予高脂饮食的动物被包括在所述研究中。尾部血糖测量表明在诱发肥胖的饮食期间所有小鼠都保持正常血糖(Accu-check，瑞士巴塞尔的罗氏公司(Roche,Basel,Switzerland))。小鼠实验1：在24周大时，将消瘦动物和肥胖动物随机分配到“健康对照”(消瘦的健康小鼠(n＝8)和肥胖的健康小鼠(n＝9))或“CLP”。将CLP组随机细分为禁食CLP组或给养CLP组。之前已经详细描述了动物的CLP诱导的败血性危重病模型和营养方案(Marques等,2013Crit Care 17(5):R193)。在5天实验开始(第-2天)和结束时使用DEXA扫描定量总身体、脂肪和无脂肪质量。在危重病5天之后，通过断头将动物处死，取出重要器官，在液氮中快速冷冻并且储存在-80℃或保存在多聚甲醛中。在消瘦CLP动物中，9/15禁食的小鼠和7/11给养的小鼠存活直到第5天为止。在肥胖CLP动物中，9/10禁食的小鼠和10/18给养的小鼠存活直到第5天为止。
小鼠实验2：我们在消瘦和饮食诱发的肥胖CLP小鼠中离体检查肌力。实验设置与小鼠实验1相当。将小鼠随机分配到“健康对照”或“CLP”。由于在实验1中，我们已经观测到肌肉萎缩发生与给养无关，因此我们现在仅比较肠胃外给养的小鼠与配对给养的消瘦(n＝17)和肥胖(n＝15)健康小鼠。直到第5天为止，15/18消瘦CLP小鼠和15/18肥胖CLP小鼠存活。在5天之后，将动物深度麻醉并且从两个后肢中仔细解剖趾长伸肌(EDL)用于离体肌力测量。
小鼠身体和组织组成和质量
为了控制潜在的疾病或复苏相关的流体含量变化，通过冷冻干燥过程获得分离组织的干重。使用内部设计的算法在苏木精和伊红染色的石蜡切片的数字显微镜图像上定量肌纤维横截面积(CSA)。此外，组织学评价肌纤维变性、坏死和炎症的存在。使用市售的比色测定(甘油三酯定量试剂盒，英国剑桥的艾博抗公司(Abcam,Cambridge,UK))测定组织的甘油三酯含量。
小鼠循环脂肪酸、甘油和酮体
使用可商购获得的测定试剂盒(游离脂肪酸荧光测定试剂盒，美国密歇根州安阿伯的开曼化学公司(Cayman Chemical Company,Ann Arbor,MI,USA)；甘油测定试剂盒，美国密苏里州圣路易的西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,Saint Louis,MO,USA)；EnzyChrom酮体测定试剂盒，美国加利福尼亚州海沃德的生物测定系统公司(BioAssaySystems,Hayward,CA,USA))测定游离脂肪酸、甘油和3-羟基丁酸(3-HB)的血清浓度。
小鼠组织基因表达和蛋白质表达分析
分离骨骼肌和肝脏的信使RNA并且如之前所述使用市售的
测定(美国加利福尼亚州卡尔斯巴德的应用生物系统公司(Applied Biosystems,Carlsbad,CA,USA))实时定量cDNA。将数据相对于核糖体18S(Rn18s)基因表达归一化并且表示为相对于对照的平均值的倍数变化。使用蛋白质印迹在腓肠肌中定量微管相关蛋白1A/1B-轻链3(LC3)-I、LC3-II(抗体来自西格玛-奥德里奇公司)和p62蛋白(抗体来自美国科罗拉多州利特尔顿的诺伟司公司(Novus,Littleton,CO,USA))水平。以相对于对照的平均值来表示数据。使用市售试剂盒来测量胫骨前肌匀浆物中的蛋白酶体(20S-蛋白酶体活性测定，InnoZyme)和组织蛋白酶B/L活性(组织蛋白酶L活性试剂盒，德国达姆施塔特默克集团的密理博公司(Millipore,Merck KGaA,Darmstadt,Germany))。
患者研究
肌纤维CSA：在ICU住院的第8±1天从ICU患者的股四头肌的股外侧肌中获得体内骨骼肌穿刺活检(Casaer M等,2011NEJM 365(6):506-17；Hermans G等,2013LancetRespir Med 1(8):621-9)。作为健康参照，可从接受轻微泌尿干预或腹股沟疝手术的健康个体获得体内股外侧肌穿刺活检(n＝20)。健康志愿者的人口统计学数据与ICU患者相当。从可获得肌纤维CSA的122名患者(Hermans等,2013Lancet Respir Med 1(8):621-9)中，我们选择了51名消瘦患者(BMI≤25kg/m2)和51名超重/肥胖患者(BMI>25kg/m2)，其使用通过逻辑回归获得的倾向得分匹配(一对一最近邻匹配，没有替换，并且使用0.2的卡尺)。对于这种倾向得分匹配，使用以下基线特征：性别、年龄、恶性肿瘤的存在、糖尿病、入院时的APACHE II得分和随机化。随后，我们研究了在死后立即收获的死后腹直肌骨骼肌活检，从其可获得肌纤维CSA(Derde S等,2012Crit Care Med 40(1):79-89)。从148个可获得的活检中，以与第一组类似的方式，43名消瘦患者和43名超重/肥胖患者是倾向得分匹配的。作为健康参照，可从具有相当的人口统计学的非危重病个体获得体内腹直肌活检(n＝11)。
肌肉无力：在第8±1天仍然在ICU中的完全合作的患者中，使用MRC总分定量肌力(Hermans等,2013Lancet Respir Med 1(8):621-9)。为了校正由随机干预对ICU住院的影响所产生的可能的偏倚，在随机化后第8±1天在常规医院病房中评估从ICU离开的患者的随机样品。当MRC总分低于48时，诊断为临床相关的无力。在入院后第8±1天时测试的352名患者中，以与第一组类似的方式，139名消瘦患者和139名超重/肥胖患者是倾向得分匹配的。在139名消瘦患者中，74名患者在常规医院病房中接受了测试，65名在ICU中接受了测试。在139名超重/肥胖患者中，76名患者在病房中接受了测试，63名在ICU中接受了测试。
统计方法
使用单因素方差分析(ANOVA)和用于多重比较的事后费舍尔LSD检验(post hocFisher's LSD test)比较正态分布的数据。在对数或(双)平方根变换之后，使用参数检验分析非正态分布的数据，如果这产生正态分布的话。使用费舍尔精确检验进行比例的比较。使用非参数曼-惠特尼U检验比较连续的非正态分布数据。双侧p值≤0.05被认为具有统计显著性(使用Statview 5.0.1、JMP 8.0.1和SPSS 22)。数据被示为具有中值、四分位数范围以及第10个百分位数和第90个百分位数的箱形图或带有须线的条柱，所述须线表示平均值和平均值的标准误差(SEM)。方差分析或曼-惠特尼p值示于附图的图例说明中。事后p值<0.1绘于附图上。
研究批准
根据实验室动物护理原则(Principles of Laboratory Animal Care)(美国国家医学研究学会(U.S.National Society for Medical Research))和实验室动物护理和使用指南(Guide for Care and Use of Laboratory Animals)(国家卫生研究院(NationalInstitutes of Health))处理所有动物。用于这些动物研究的方案已经由动物实验机构伦理委员会(Institutional Ethical Committee for Animal Experimentation)批准(项目编号P051/2010和P050/2015)。人类研究的研究方案已经由鲁汶大学(KU Leuven)的机构审查委员会(Institutional Review Board)批准(ML1820、ML2707、ML4190、ML1094)。从患者最亲近的家庭成员和健康志愿者获得书面知情同意书。
实施例1：小鼠研究——身体组成
我们假设在危重病期间，从多余脂肪组织动员的脂肪可以比外源性常量营养素更有效地为重要器官提供能量，并且这可能防止瘦肉组织萎缩。我们在盲肠结扎和穿刺(CLP)诱导的败血性危重病的中心静脉插管的小鼠模型中和人类研究中测试了这一假设。在消瘦和发病前肥胖小鼠中，比较了5天的危重病对体重和身体组成、肌肉萎缩和无力的影响，各自在禁食和肠胃外给养状态下。此外，在匹配的消瘦和超重/肥胖危重病患者中，我们比较了两个肌群(股外侧肌和腹直肌)的肌肉活检中肌肉萎缩的标志物以及通过医学研究委员会(Medical Research Council，MRC)总分定量的肌力。
在CLP之前，肥胖小鼠的体重显著高于消瘦小鼠(35.3g±0.5g对比29.4g±0.6g，p<0.0001)。这可归因于肥胖小鼠的脂肪质量高于消瘦小鼠(9.0g±0.6g对比4.7g±0.2g，p<0.0001)，而肥胖小鼠和消瘦小鼠的无脂肪质量是相等的(23.5g±0.4g对比22.7g±0.4g，p＝0.2)。
在CLP诱导的危重病5天之后，所有动物都减轻了相当量的体重，因此相比于消瘦CLP小鼠，肥胖CLP小鼠的体重仍然更高(图1a-b)。危重病还引起脂肪质量减少，但是肥胖CLP小鼠在5天的疾病期间减少的脂肪质量的量是消瘦CLP小鼠的两倍以上(图1c-d)。在消瘦CLP小鼠和肥胖CLP小鼠这两者中，体重和脂肪质量的减少都不受肠胃外给养的影响(图1)。危重病在消瘦小鼠中引起瘦肉组织丧失，但是在肥胖小鼠中不是这样，这由分离的胫骨前肌和比目鱼肌的干重减轻所证实(图2a-b)。这与胫骨前肌的肌纤维CSA在消瘦CLP小鼠中减少，但是在肥胖CLP小鼠中不减少一致(图2c)。因此，肥胖CLP小鼠的平均肌肉肌纤维尺寸大于消瘦CLP小鼠(图2c)。在危重病期间禁食倾向于进一步减少肌肉干重(图2a-b)，而在给养的动物和禁食的动物这两者中都出现更小的肌纤维(图2c)。
实施例2：小鼠研究——骨骼肌萎缩和自噬的标志物
我们研究了萎缩途径的更少激活是否可以解释在肥胖CLP小鼠中所观测到的肌肉质量和肌纤维尺寸的保持。与消瘦健康对照小鼠相比，肌肉蛋白含量在消瘦给养CLP小鼠中趋于减少(83.9μg/mg±8.3μg/mg对比55.1μg/mg±10.1μg/mg，p＝0.06)，并且在消瘦禁食CLP小鼠中减少(50.4μg/mg±11.1μg/mg，相比于消瘦健康对照，p＝0.01)。相比之下，肥胖CLP小鼠保持它们的肌肉蛋白含量(108.1μg/mg±20.8μg/mg对比给养CLP小鼠的76.1μg/mg±14.8μg/mg，p＝0.8；和禁食CLP小鼠的63.5μg/mg±6.6μg/mg，p＝0.1)。泛素-蛋白酶体系统的标志物Fbxo32和Trim63的基因表达在消瘦和肥胖CLP小鼠中上调(图3a-b)。禁食的消瘦CLP小鼠显示出Fbxo32和Trim63表达的进一步增加(图3a-b)。蛋白水解酶20S-蛋白酶体的活性不受危重病的影响(图3c)。相比之下，组织蛋白酶活性在消瘦CLP小鼠中增加，而该增加在肥胖CLP小鼠中倾向于减弱(图3d)。与消瘦和肥胖的健康对照动物相比，禁食在消瘦CLP小鼠和肥胖CLP小鼠这两者中都进一步增加组织蛋白酶活性(图3d)。
Atg7的基因表达在消瘦CLP小鼠和肥胖CLP小鼠这两者中都升高，但是在禁食的消瘦CLP小鼠中最显著(图3e)。相比之下，Atg5基因表达仅在禁食的消瘦CLP小鼠中增加(图3f)。作为自噬体形成的标志物的LC3蛋白质比率(LC3-II/LC3-I)，在危重病5天之后似乎未受影响(图3g)。用作自噬激活不足的标志物的p62的蛋白质水平在CLP小鼠中升高，而与肥胖或小鼠是禁食还是接受肠胃外给养无关(图3h)。
为了排除增加的纤维化或肌肉生长抑制素相关的肥大在肌肉质量保持中的作用，我们定量了纤维化基因Col1a1和S100a4、肌肉生长抑制因子Mstn和肥大标志物Igf1的基因表达。这些标志物基本上不受疾病的影响。然而，禁食的消瘦CLP小鼠表现出比健康小鼠和禁食的肥胖CLP小鼠更低的Col1a1和更高的Mstn基因表达水平。消瘦和肥胖的CLP小鼠的肌肉的组织学分析表明了相似的纤维化(分别是63％和71％，p＝0.6)和筋膜炎(分别是11％和6％，p＝0.8)迹象。在消瘦和肥胖的CLP小鼠中还同样观测到结构异常(分别是58％和65％，p＝0.6)和坏死迹象(分别是16％和6％，p＝0.3)。
实施例3：小鼠研究——异位甘油三酯含量
为了确定对脂质含量的影响是否可能有助于肥胖CLP小鼠中肌肉质量的保持，定量了肌肉甘油三酯含量。虽然健康的消瘦和肥胖小鼠具有相当的肌肉甘油三酯含量，但是在消瘦CLP小鼠中肌肉甘油三酯含量减少，而与营养摄入无关(图4a)。相比之下，在给养和禁食的肥胖CLP小鼠中肌肉的甘油三酯含量保持(图4a)。此外，胫骨前肌的肌肉质量与肌肉甘油三酯含量显著相关(R＝0.498，p＝0.0002)。
随后，我们研究了在肝脏中是否存在相似的效果。健康的消瘦和肥胖小鼠具有相当的肝脏甘油三酯含量(图4b)，这证实了不存在病态肥胖相关的肝脏脂肪变性的潜在不利特征。无论营养摄入如何，肝脏甘油三酯含量在消瘦CLP小鼠中减少，而在给养和禁食的肥胖CLP小鼠中得以保持(图4b)。
实施例4：小鼠研究——脂肪酸和甘油代谢的标志物
在肥胖CLP小鼠中观测到脂肪质量减少的增强(图1b)和异位(肌肉和肝脏)脂肪的保留(图4)，表明了在CLP诱导的危重病期间，更多的脂肪从肥胖CLP小鼠的脂肪组织中被动员。因此，我们随后定量了脂肪酸和甘油的循环水平以及这些底物的肝脏摄取和代谢的标志物。在消瘦CLP小鼠中，血清脂肪酸浓度与对照没有差异。相比之下，在肥胖CLP小鼠中，脂肪酸血清浓度降低(肥胖健康对照小鼠1384.4μM±221.3μM对比肥胖CLP小鼠804.9μM±76.8μM；p＝0.007)(图5a)。与消瘦(健康、禁食的CLP和给养的CLP)小鼠相比，在肥胖(健康、禁食的CLP和给养的CLP)小鼠中，Cd36(脂肪酸转运蛋白)的肝脏基因表达显著增加(图5b)。Acadl(β-氧化的第一种酶)的肝脏基因表达在消瘦、肥胖、健康和CLP小鼠中是相当的(数据未示)。然而，编码催化酮生成的第一步骤的线粒体酶的Hmgcs2的肝脏基因表达在消瘦CLP动物中减少(消瘦健康对照小鼠1.0±0.1对比消瘦CLP小鼠0.6±0.1；p＝0.01)，而它的表达在肥胖CLP小鼠中没有改变(图5c)。因此，肥胖CLP小鼠显示出比消瘦CLP小鼠更高的Hmgcs2基因表达。基因表达的这种差异与肥胖CLP小鼠的血清酮体(3-HB)浓度高于消瘦CLP小鼠相吻合(图5d)。
健康消瘦小鼠比健康肥胖小鼠具有低的血清甘油浓度。尽管在消瘦小鼠中危重病没有改变循环甘油，但是在危重病5天之后肥胖CLP小鼠的甘油血清浓度降低(图6a)。Aqp9(将甘油导入肝脏中的水甘油通道蛋白膜通道)的基因表达未改变(图6b)。然而，与消瘦小鼠相比，在肥胖小鼠中编码甘油向葡萄糖的肝脏转化中的限速酶的Gk的基因表达更高(图6c)。总体而言，这些参数在消瘦CLP小鼠和肥胖CLP小鼠中都不受营养摄入的影响(图5和图6)。
实施例5：小鼠研究——肌力和疲劳恢复
在危重病5天之后，只有消瘦小鼠丧失EDL肌肉质量，但是肥胖小鼠没有丧失EDL肌肉质量(图7a)。
消瘦和肥胖的健康对照小鼠具有相当的颤搐张力(39.2mN±1.9mN对比43.9mN±4.6mN；p＝0.5)、强直张力(213.3mN±9.5mN对比203mN±15.4mN；p＝0.4)和疲劳恢复率(42％对比38％；p＝0.2)(图7)。在消瘦和肥胖CLP小鼠中峰值颤搐张力未改变(数据未示)。然而，与消瘦对照小鼠相比，消瘦CLP小鼠表现出更低的峰值强直张力和更低的疲劳恢复率，而肥胖CLP小鼠维持峰值强直张力并且疲劳恢复率与肥胖健康对照小鼠相当(图7b-c)。与消瘦CLP小鼠相比，肥胖CLP小鼠倾向于具有更高的峰值强直张力并且显示出更好的疲劳恢复率(图7b-c)。
实施例6：患者研究——肌肉萎缩和无力
我们随后评估了在肥胖/超重与消瘦的长期危重病患者中是否也存在肌肉萎缩和肌肉无力的减轻。在消瘦和超重/肥胖的健康志愿者中股外侧肌的肌纤维CSA是相当的。然而，消瘦的长期危重病患者的肌纤维显著小于健康志愿者，如由肌纤维尺寸分布的直方图向左移位所示(图8a)。相比之下，与健康对照相比，超重/肥胖的危重病患者保持他们的肌纤维尺寸，这使得与消瘦的危重病患者相比具有更大的肌纤维(图8a)。在第二组死后腹直肌活检中确认了这些发现(图8b)。此外，与消瘦的长期危重病患者相比，遭受肌肉无力的超重/肥胖的长期危重病患者更少(12％对比24％：p＝0.004)。
在实施例1至实施例6中，我们在小鼠和人类中证实了在变得危重之前肥胖可以防止肌肉萎缩和无力。与消瘦危重病小鼠相比，肥胖小鼠显示出更好的肌肉质量和肌纤维尺寸保持，无论它们是禁食还是接受肠胃外营养。此外，肥胖CLP小鼠保持它们的肌力。在危重病期间，肥胖但是不进行营养疗法减少了脂质和肌原纤维蛋白的丧失并且增加了脂肪从脂肪组织的动员和代谢。在超重/肥胖的长期危重病患者的人类肌肉活检中，肌纤维尺寸似乎比消瘦患者更大程度地保持。此外，在入住ICU后一周评估，与消瘦患者相比，遭受肌肉无力的超重/肥胖患者更少。
已知危重病会诱导肌肉质量的减少和肌肉无力的发展(Kress JP,Hall JB,2014NEJM,370(17):1626-35)。尽管已经确定了在危重病期间存在肌肉萎缩和无力的多种机制，但是预防危重病相关的肌肉萎缩和无力的有效疗法仍然是难以捉摸的。因此，肥胖在危重病期间不仅防止瘦肉组织萎缩而且还防止肌肉无力的发现，是值得注意的。
我们观测到危重病小鼠的肌肉中泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体途径的标志物增加。在危重病5天之后，肥胖倾向于减弱增加的组织蛋白酶活性。此外，尽管在消瘦的危重病小鼠中，禁食诱导萎缩标志物显著进一步增加，但是该禁食响应在肥胖的危重病小鼠中不存在。除了泛素-蛋白酶体途径之外，自噬激活不足也可能在肌肉萎缩和肌肉无力的发生中起关键的作用(Hermans等,2013Lancet Respir Med 1(8):621-9)。自噬激活不足的特征在于p62蛋白质水平升高和LC3-II/LC3-I比率升高不足。我们观测到在消瘦和肥胖的CLP小鼠的肌肉中在未改变的LC3-II/LC3-I比率存在下p62的积累和自噬相关基因Atg5和Atg7的表达增加。类似于关于泛素-蛋白酶体途径的发现，只有消瘦的危重病动物显示出自噬基因响应于禁食的额外上调，而肥胖的危重病动物没有显示出。组织学分析表明在我们的小鼠模型中存在肌肉异常(如肌细胞坏死、纤维化和筋膜炎)，这与先前的人类和啮齿类动物观测结果一致。然而，组织学标志物以及纤维发生和肌肉肥大标志物的基因表达不受危重病期间肥胖的存在的影响，这表明这些途径对肥胖的危重病小鼠中肌肉质量的保持没有贡献。在肥胖CLP小鼠中肌肉蛋白质的保持和储存的异位(肌肉和肝脏)甘油三酯表明肥胖小鼠与消瘦小鼠相比，在危重病期间可能使用其它能量储存。与消瘦小鼠相比，肥胖小鼠在危重病期间总身体脂肪质量更大程度地减少，伴随异位脂肪的保存的观测结果，表明更多的脂质从肥胖CLP小鼠的脂肪组织储存释放。理论上，有足够可用的循环脂肪酸和甘油用于能量消耗将减少对利用储存在重要器官中的能量底物的需要，如结构脂质和蛋白质。然而，肥胖CLP小鼠没有显示出比消瘦CLP小鼠更高的循环脂肪酸和游离甘油。可能，我们错过了在更早时间点的循环脂质升高。另一方面，已经证实肥胖会影响循环脂肪酸和甘油的转换率，并且因此，肝脏对这些底物的代谢增加可能降低它们的血清浓度。在我们的小鼠研究中，我们确实在所有的肥胖小鼠中都观测到这样的脂肪酸和甘油转换率升高的迹象，不受营养或疾病的影响。肥胖CLP小鼠中循环酮体的增加进一步表明脂肪酸代谢增强。因此，与消瘦小鼠相比，肥胖小鼠似乎对长期危重病具有不同的代谢响应。总之，我们的发现可以表明，肥胖的危重病小鼠优先使用来自脂肪组织的脂肪，而消瘦的危重病小鼠可能利用异位储存的脂质和蛋白质。可能，动员脂肪组织中过量储存的甘油三酯和来自这些储存的脂肪酸和甘油的代谢增强的组合，防止或减少了在危重病期间肌肉组织中储存的蛋白质和甘油三酯的使用。甘油和脂肪酸代谢确实可以经由产生葡萄糖和酮体来产生生命能量。此外，酮体也可以直接参与肌肉萎缩的减轻，这与在胰腺癌恶病质中所观测到的相当(Shukla SK等,2014Cancer&Metabolism 2:18)。
早些时候证实，向危重病患者给予肠胃外营养不能减轻肌肉萎缩并且甚至加重无力(Hermans等,2013Lancet Respir Med 1(8):621-9；Derde S等,2012Crit Care Med 40(1):79-89)。我们的观测结果现在表明，使用从脂肪组织释放的内源性脂质可以抵消肌肉萎缩。
实施例7：小鼠研究——给予D,L-3-羟基丁酸的作用
与消瘦小鼠相对，肥胖小鼠惊人地在危重病时没有遭受肌肉萎缩和无力，并且它们在疾病期间表现出更高的酮体3-羟基丁酸的血清水平的观测结果，这促使我们评估是否向消瘦的危重病小鼠给予3-羟基丁酸可以防止肌肉萎缩和无力。在骨骼肌内，3-羟基丁酸已经被证实可以有效地用作能量来源，并且被发现可以提高训练有素的运动员的身体耐力。此外，有证据表明酮体可以抑制肌肉萎缩。因此，我们假设向消瘦的危重病小鼠给予3-羟基丁酸可以防止肌肉萎缩和无力。
我们研究了皮下给药D,L-3-羟基丁酸钠盐对由败血病引发的长期危重病的小鼠模型(盲肠结扎和穿刺，继而复苏和重症医疗监护)中肌肉萎缩和无力的影响。在肠胃外给养和禁食状态下研究干预。
在分离的趾长伸肌(EDL)中定量肌肉功能。肠胃外给养的小鼠(PN)中的危重病将由EDL产生的绝对最大力降低到健康对照的57％(p<0.0001)(图9)。然而，当肠胃外给养的危重病小鼠接受每天两次皮下推注75mg D,L-3-羟基丁酸钠盐(PN+3HB)时，最大肌力显著提高到健康对照的83％(p<0.0001)(图9)。相比之下，在禁食的危重病小鼠中，每天两次的75mg D,L-3-羟基丁酸钠盐推注(禁食+3HB)增加了死亡风险(图10)，并且在存活者中，将最大肌力降低到健康对照小鼠的力量的33％(p<0.0001)(图9)。
通过对分离的骨骼肌的干重定量来评价肌肉萎缩。无论羟基丁酸处理或营养方案如何，在所有危重病小鼠中EDL肌肉的肌肉重量都降低(PN组是1.9mg±0.3mg，PN+3HB组是2.1mg±0.3mg，并且禁食+3HB组是2.0mg±0.4mg，相较于健康对照小鼠的2.7mg±0.3mg；p<0.0001)(图11A)。此外，与健康对照相比，在所有组的危重病小鼠中大胫骨前肌的重量都显著降低，无论羟基丁酸处理和给养方案如何(PN组是9.0mg±1.2mg，PN+3HB组是8.9mg±1.4mg，并且禁食+3HB组是8.4mg±1.8mg，相较于健康对照的12.4mg±1.3mg；p<0.0001)(图11B)。
在第二个实验中，我们比较了富含脂质的生酮饮食(90％脂质、10％葡萄糖)与标准PN(35％脂质、49％葡萄糖、16％蛋白质)对我们的由败血病引发的长期危重病小鼠模型中的肌肉萎缩和无力的影响。在PN小鼠中危重病将由EDL产生的绝对最大力降低到健康对照的58％(p<0.0001)，而接受富含脂质的饮食(脂质)的小鼠表现出最大力高度改善到健康对照的73％(p＝0.04)(图12)。在所有危重病小鼠中，EDL肌肉的肌肉干重都降低，无论营养方案如何(PN组是2.9mg±0.6mg，脂质组是2.9mg±0.6mg，相较于健康对照的4.3mg±1mg；p<0.0001)(图13A)。在所有危重病小鼠中，胫骨前肌的干重也类似地降低(PN组是9.6mg±mg并且脂质组是10.2mg±1.8mg，相较于健康对照的12.7mg±3.4mg；p≤0.001)(图13B)。富含脂质的饮食将循环3-羟基丁酸增加到0.8mM±0.6mM(与PN危重病小鼠和健康对照相比，p<0.0001)(图14)。相比之下，脂质危重病小鼠的肝脏含有的甘油三酯是PN危重病小鼠和健康对照的7倍(p<0.0001)(图15)。这种不利的肝脏脂肪变性限制了在危重病期间富含脂质的生酮饮食的治疗潜力。
总之，向肠胃外给养的小鼠每天补充D,L-3-羟基丁酸在长期败血病诱发的危重病期间在很大程度上防止了肌肉无力，但是没有防止肌肉萎缩。在给予富含脂质的饮食的情况下，观测到类似的对肌肉无力而非肌肉萎缩的预防作用，但是以不利的肝脏脂肪变性为代价。
实施例8：能量实验
为了研究D,L-3-羟基丁酸钠盐(3HB)和标准肠胃外营养的单个常量营养素组分(脂质、蛋白质、葡萄糖)在对肌肉无力的影响方面是否存在任何潜在的协同作用，我们进行了另外的动物实验。我们再次使用我们的验证的由败血病引发的长期(5天)危重病(盲肠结扎和穿刺，继而液体复苏和重症医疗监护)的小鼠模型。危重病小鼠每天两次接受75mg 3HB的推注和标准全肠胃外营养(3HB+TPN，葡萄糖、脂质和氨基酸的混合物)、葡萄糖输注(3HB+GLUC)、脂质低葡萄糖输注(3HB+LIP)或氨基酸低葡萄糖输注(3HB+AA)的组合[关于组成，参见表1]。
在分离的趾长伸肌(EDL)中对肌肉质量和功能定量。在所有危重病小鼠中，总EDL肌肉重量都类似地降低，而与和3HB组合的肠胃外营养组合物无关(图16A)。相比之下，在疾病组中肌力受到不同的影响(图16B)。TPN+3HB组中的小鼠达到健康对照(278mN±17mN，p<0.002)的最大肌力的76％(212mN±14mN)，这类似于我们先前的发现。相比之下，由GLUC+3HB组、脂质+3HB组和AA+3HB组达到的最大力显著低于TPN+3HB组(p≤0.05)，分别是健康对照的最大肌力的62％(173mN±13mN)、57％(158mN±16mN)和56％(155mN±15mN)(p<0.0001)。针对总EDL重量，校正的比最大肌力在TPN+3HB与健康对照之间是相当的，而它在GLUC+3HB组、脂质+3HB组和AA+3HB组中类似地低于对照(图16C)。
总之，我们可以确认，对全肠胃外营养每天补充D,L-3-羟基丁酸(3HB)在长期败血病诱发的危重病期间在很大程度上防止了肌肉无力，但是没有防止肌肉萎缩。重要的是，酮补充对肌肉无力的改善仅在与包含葡萄糖、脂质和氨基酸的平衡混合物的全肠胃外营养组合时才被观测到(图16)。
表1：不同形式的肠胃外营养的组成
| 日剂量(mg) | 葡萄糖 | 脂质 | 氨基酸 | D,L-3-羟基丁酸钠盐 |
| TPN+3HB | 672 | 192 | 213 | 150 |
| GLUC+3HB | 672 | - | - | 150 |
| 脂质+3HB | 298 | 192 | - | 150 |
| AA+3HB | 298 | - | 213 | 150 |
Claims (14)
1.3-羟基丁酸与提供化学能的常量营养素或热量有机化合物的组合在制备用于在患者中治疗以预防或改善由败血病引发的肌肉无力的药物中的用途，其中所述3-羟基丁酸选自一种由以下组成的组：3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐，或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯；以及其中所述提供化学能的常量营养素或热量有机化合物由以下三个常量营养素组中的每一个中的至少一个常量营养素成员组成：1)由氨基酸、肽和蛋白质或其组合组成的常量营养素组；和2)由脂肪酸、甘油、甘油酯和甘油三酯或其组合组成的常量营养素组；和3)由单糖、二糖、低聚糖和多糖或其组合组成的常量营养素组。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述3-羟基丁酸是使用连续或多剂量方案以每24小时每千克患者体重0.08g至每千克患者体重4.13g的剂量范围进行的。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述3-羟基丁酸是使用连续或多剂量方案以每24小时每千克患者体重0.8mmol至每千克患者体重39.7mmol的剂量范围进行的。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述3-羟基丁酸是使用每24小时每千克患者体重0.08g至4.13g的连续或推注、肠胃外或肠内剂量范围进行的。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述3-羟基丁酸是使用每24小时每千克患者体重0.8mmol至每千克患者体重39.7mmol的连续或推注、肠胃外或肠内剂量范围进行的。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述3-羟基丁酸以1.6mmol/kg至79.3mmol/kg的日剂量给予患者。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述3-羟基丁酸以1.6mmol/kg至31.7mmol/kg的日剂量给予患者。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述3-羟基丁酸以3.2mmol/kg的日剂量给予患者。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述患者具有低于24.9的BMI。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述患者是具有18.5至24.9的BMI的正常体重的患者。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述患者是具有低于18.5的BMI的体重过轻的患者。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，所述药物还包含一种或多种药学上可接受的或依照食品法可接受的佐剂、载体或稀释剂。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的或依照食品法可接受的盐是(R)-3-羟基丁酸钠盐或(S)-3-羟基丁酸钠。
14.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的或依照食品法可接受的酯是(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯。
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