KR20010079830A - 치료 조성물 （ⅱ） - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인간 및 동물에게 투여하기에 적합하고 특히, (i)심장의 효율, 특히 포도당의 이용 효율을 증가시키고, (ii)이는 특히 당뇨병 및 인슐린 저항성 증상에서 에너지원을 공급하기 위한 것이며, (iii)이렇게 함으로써, 뇌세포의 손상에 의해 유발되는 질환들, 특히 알츠하이머 및 유사 질환에서 발견되는 바와 같은 기억력과 관련된 뇌 지역의 뇌 손상을 지연시키거나 방지시킴으로써 치료하는 특성을 가진 케톤체 및/또는 이들의 대사 전구체를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 예컨대, 운동선수, 또는 의학적 질환, 특히 빈약한 심장 효율, 인슐린 저항성 및 신경 손상과 관련된 질환들의 치료를 위한 영양 보조제로서 제공될 수 있다. 본 발명은 치료 방법 및 본 발명의 조성물의 봉입을 위한 신규한 에스테르 및 중합체를 추가로 제공한다.

Description

치료 조성물 （Ⅱ）{THERAPEUTIC COMPOSITIONS (Ⅱ)}
(R)-3-하이드록시부티르산의 투여는 인간 및 동물의 신체상에 수많은 유리한 작용을 가지고 있다. 이에는 특히, 예컨대, 심부전에서의 심장 효율의 증가, 예컨대 당뇨병 및 인슐린 저항성 증상에 있어서 포도당에 대한 대안적인 에너지원의 공급, 및 특히 알츠하이머와 파킨슨 및 유사 질병 및 질환에서 발견되는 바와 같은 뇌 손상을 지연시키거나 예방함으로써 신경 세포, 예컨대, CNS 세포의 손상에 의해 야기되는 장애를 치료하는 것이 포함된다.
나트륨 하이드록시부티레이트는 뇌순환 및 국소적 혈관운동 반사를 40%까지 증가시키는 것으로 밝혀졌다(참조 : Biull.Eksp.Biol.Med Vol 88 11, pp555-557). EP 0780123 A1호는 뇌부종을 억제시키고, 뇌기능을 보호하고, 뇌 에너지대사를 조정하고, 뇌 경색의 크기를 감소시키기 위한 아세토아세테이트, β-하이드록시부티레이트, 이들의 일가, 이가 또는 삼가 알콜 에스테르 또는 β-하이드록시부티레이트의 2개 내지 10개 반복단위의 선형 올리고머의 용도를 추가로 교시하고 있다.
(R)-3-하이드록시부티레이트의 나트륨 염의 정맥내 주입은 정상적인 인간 피검자 및 수많은 질환, 예컨대, 철저한 보호 장치내에서 심각한 패혈증에 대해 치료받고 있는 환자에게서 수행되었으며, 무독성이고 포도당 유리 지방산 및 글리세롤 농도를 감소시킬 수 있지만, 류신 산화를 감소시키기엔 비효과적임이 밝혀졌다.
본 발명은 투여되는 경우, 특히 경구적, 국소적, 피하적 또는 비경구적, 가장 유리하게는 경구적으로 투여되는 경우, (R)-3-하이드록시부티레이트((R)-3-하이드록시부티르산 또는 D-β-하이드록시부티레이트)의 농도를 증가시키는 성질을 가진 인간 및 동물에게 투여하기에 적합한 조성물에 관한 것이다.
도 1은 요구르트중의 실시예 1에서 생성된 환형 올리고머인 (R)-3-하이드록시부티레이트의 트리올라이드를 래트에 공급한 후에 시간이 지난 후에 생성된 (R)-3-하이드록시부티레이트 및 요구르트만을 공급한 대조군의 혈중 농도를 보여주는 그래프이다.
본 발명자는 화합물 및 조성물이 (R)-3-하이드록시부티르산의 혈중 농도를 증가시키는 지를 결정하고/하거나 아세토아세테이트가 또한 생체내에서 자유 라디칼을 감소시키는 데에 유용성을 가지는 지를 결정함으로써 자유 라디칼 관련 질환의 치료에 유용한 지를 추가로 결정하였다.
보편적으로 케톤체라 불리우는 (R)-3-하이드록시부티레이트 및 아세토아세테이트는 통상적인 에너지를 생성시키는 기질, 포도당 및 지방산에 정상적인 생리학적 대체물을 제공한다. 인간에서 연장된 단식 동안, 지방산은 간에 의해 (R)-3-하이드록시부티르산 및 아세토아세테이트로 전환되어 간 이외의 신체의 대다수 조직에 의해 이용될 수 있다. 이러한 조건하에서, 전체 혈액 케톤체는 약 7 mM로 상승된다. 이들이 혈액내에서 적당하게 상승되는 경우, 뇌, 심장 및 골격근과 같은 간외 조직들은 미토콘드리아 내에서 상기 케톤체를 이용하여 전자 전달계의 일차 기질이자 ATP 합성을 위해 필요한 에너지의 발생기인 NADH 형태로 환원력을 제공한다. 차례로, 케톤에 의한 미토콘드리아의 NADH의 생성은 미토콘드리아의[NAD+]/[NADH]가 연관되어 있는 유리 미토콘드리아의 [NAD+]/[NADH] 비 및 세포질의 [NAD+]/[NADH] 비의 비를 낮춘다. 케톤의 이화작용이 미토콘드리아의 [NAD+]/[NADH]를 환원시키지만, 이것은 미토콘드리아의 [유비퀴논]/[유비퀴놀]의 비인 [Q]/[QH2]를 산화시킨다. 유비퀴놀의 세미퀴논 형태는 미토콘드리아에 의한 수퍼옥사이드인 O2 -의 생성의 주요 공급원이다. 환원형 QH2및 이의 세미퀴논의 양을 감소시킴으로써 글루타티온과 같은 NADP 시스템과 연관되어 있는 자유 라디칼의 스카벤져가 증가하는 동시에 미토콘드리아에 의한 자유 라디칼의 생성을 감소시킬 수 있다.
따라서 본 발명자는 MPP 유도된 독성에서 일어나는 바와 같은 과환원된 Q 또는 NADH 디하이드로게나제의 억제에 기인하는 자유 라디칼 손상이 생체내에서 케톤체 농도를 상승시키는 약제의 투여에 의해 감소될 수 있는 지를 결정하였다.
수많은 질병 작용들은 신경계 질환: 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머 병 및 뇌경색 사이에 자유 라디칼에 의한 손상과 관련되어 있다. 또한 과다한 자유 라디칼 손상은 관상 재관류, 당뇨병성 혈관병증, 염증성 장질환 및 췌장염에서 역할을 하는 것으로서 관련되어 있다.
본 발명자의 공동출원 WO 98/41201호에는 (R)-3-하이드록시부티르산 및/또는 아세토아세테이트의 선형 에스테르를 투여함으로써 생체내에서 유리 화합물들의 농도가 증가됨이 기술되어 있다. 올리고머 테트라-(R)-3-하이드록시부티레이트 또는이의 아세토아세틸 에스테르의 4mM 용액의 경구 투여는 측정될 수 있는 (R)-3-하이드록시부티레이트 농도와 같은 케톤체의 혈중 농도를 증가시켜 2시간 넘게 1 mM 내지 2 mM로 증가시켰다.
본 발명자는 상기 조성물의 (R)-3-하이드록시부티르산 구성요소가 환형 올리고머로서 투여되는 경우, 뜻밖의 장점을 제공하는 지를 이제 막 결정하였다. 이러한 장점들에는, 특히, (a)거의 단식 농도 및 그 이상의 달성을 포함하여, 농도가 2 mM이상까지 증가될 수 있는 바와 같이 (R)-3-하이드록시부티르산 혈중 농도를 상승시키는 증가된 효율, (b)수 시간 동안의 상승된 농도의 유지, (c)나트륨 또는 메틸글루카민과 같은 반대이온없이 투여되는 능력, 여기서 환자의 염 로드를 증가시키지 않는 것이 바람직하거나 유효 투약량이 고찰되며, (d)생배양을 통해 이용가능한 중합체 출발 물질로부터의 순수 화합물의 제조에 대한 상대적인 용이성이 포함된다.
본 출원은 특히 퇴행성신경 질환, 특히 뉴런이 단백질 플라크 및 산화적 손상과 같은 병원성 제(agent)의 신경독성 영향을 받는 질환에 대한 문제를 다루고 있으며 이들 및 전술한 장애들을 치료하기 위해 사용하기 위한 조성물을 추가로 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 상기 기술한 결함들을 치료하기 위해 필요한 상승된 혈액 케톤을 제공하며 비경구적 또는 소화관내 투여에 의해 수행될 수 있다. 특히 이는 잠재적으로 독성인 약리학적 제(agent)의 투여를 필요로 하지 않는다. 케톤체의 농도, 특히 혈중 농도를 상승시키는 본 발명의 향상된 효능은 성인을 사용하지 않도록 만드는 부작용 없이 자체가 아이들에게 독성인 것으로 밝혀지지 않은 통상적인 케톤형성 규정식의 치료적 효과를 제공한다. 또한, 본 발명자는 전술한 대사적 및 독성 결함의 치료와 함께, 사이토카인 반응 및 퇴행 세포에서 세포자멸 펩티드의 증가가 신경 세포 에너지 상태에서의 증가 및 증가된 신경전달물질, 예컨대, 아세틸 콜린 합성으로 인한 증가된 영양성 자극에 기인하여 감소할 것인 지를 결정하였다.
본 발명자가 제공하는 치료법은 신경-퇴행 및/또는 예컨대, 펩티드, 단백질, 자유 라디칼 및 유전학적 비정상의 효과와 같은 신경독성제에 의해 일어나는, 특히, 포도당의 대사에서의 대사 결함에 기인하여 기능할 수 없는 세포를 위한 치료법을 제공하기 때문에, 상기 치료법은 순환상의 케톤체 효과 이상을 제공한다. 상기 치료법은 세포 자체 상에서의 케톤체의 작용과 관련되어 있으며 혈액의 흐름과는 관련되어 있지 않다.
따라서 본 발명의 첫번째 일면에서, 치료법 또는 영양보급에 사용하기 위한 화학식(I)의 (R)-3-하이드록시부티레이트의 환형 에스테르 또는 이와 1종 이상의 양이온과의 복합체 또는 이의 염이 제공된다:
상기식에서, n은 1이상의 정수이다.
경구적 운반에 있어서, 유리 환형 올리고머가 바람직할 수 있다. 양이온이 복합체에 존재하는 경우, 바람직한 양이온들은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다.
전형적인 생리학적으로 허용되는 염의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, L-리신 및 L-아르기닌 또는 예컨대, 메틸 글루카민 염과 같은 더욱 복잡한 염으로부터 선택될 것이다.
바람직하게는 n은 1 내지 200, 더욱 바람직하게는 1 내지 20, 가장 바람직하게는 1 내지 10의 정수이고 특히 편리하게는 1, 즉, (R,R,R)-4,8,12-트리메틸-1,5,9-트리옥사도데카-2,6,10-트리온, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명의 환형 에스테르는 바람직하게는 자유 라디칼, 펩티드와 단백질과 같은 독성제, 신경 세포 대사에 해로운 유전학적 결함, 인슐린 저항성 또는 그 밖의 포도당 대사 결함 또는 결함 유발 상태, 허혈, 두부 외상의 치료하고/하거나 세포 효율, 예컨대, 심부전에서의 예컨대, 심장 세포 효율을 증가시키기 위해 사용된다.
본 발명의 두번째 일면은 자유 라디칼, 펩티드와 단백질과 같은 독성제, 세포 대사에 해로운 유전학적 결함, 인슐린 저항성 또는 그 밖의 포도당 대사 결함 또는 결함 유발 상태, 허혈, 두부 손상을 치료하고/하거나 세포 효율을 증가시키기 위해 화학식(I)의 환형 올리고머의 투여를 포함함을 특징으로 하는 방법을 제공한다. 이것은 인간 및/또는 동물에서의 상기 질환 상태의 치료를 포함할 수 있다.
이 일면은 특히 신경퇴행이 심각한 임상 결과를 지니는 질환의 경우, 생체내또는 시험관내에서, 혈액 및 혈장 (R)-3-하이드록시부티레이트 및 아세토아세테이트 농도상의 상승 효과를 통해, 신경 세포, 예컨대, 해마 또는 흑색질 세포에서 예컨대, 축색돌기 및/또는 수상돌기 성장을 자극할 수 있는 신경 자극제로서의 용도를 포함한다.
본 발명의 세번째 일면은 화학식(I)의 환형 올리고머의 투여를 포함하여, 소화관내 또는 비경구적 영양보급, 바람직하게는 경구 경로 영양보급의 방법을 제공한다.
본 발명의 네번째 일면은 자유 라디칼, 펩티드와 단백질과 같은 독성제, 세포 대사에 해로운 유전학적 결함, 인슐린 저항성 또는 그 밖의 포도당 대사 결함 또는 결함 유발 상태, 허혈, 두부 손상을 치료하고/하거나 세포 효율을 증가시키기 위한 약제의 제조를 위한 환형 에스테르 화학식(I)의 용도를 제공한다.
본 발명의 다섯번째 일면은 생리학적으로 허용되는 형태 예컨대, 생리학적으로 허용되는 캐리어에 함유된 형태로 화학식(I)의 환형 올리고머를 포함함을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
특히, 상기 조성물은 비경구 또는 소화관내 투여, 특히 경구적 투여를 위해 적합하다. 조성물이 비경구적 용도를 위한 것인 경우, 이것은 멸균되고 피로겐을 포함하지 않는다. 경구적 용도인 경우엔, 조성물은 식료품 기재를 포함할 수 있고 에멀젼 또는 단지 고체 식품과의 혼합물의 형태일 수 있다.
특히 환형 올리고머(들)는 전체 조성물의 유효량, 예컨대, 2중량%이상, 적어도 5중량%, 더욱 바람직하게는 20중량%이상, 가장 바람직하게는 50중량% 내지 100중량%를 함유한다. 조성물은 경구적, 비경구적 투여 또는 기타 통상적인 투여 형태를 위해 적합할 수 있다.
본 발명의 모든 일면들의 바람직한 형태에서, 화학식(I)의 화합물은 아세토아세테이트 또는 아세토아세테이트의 대사 전구체의 생리학적 비와 함께 투여된다. 용어 이의 대사 전구체는 특히 아세토아세틸-1,3-부탄디올, 바람직하게는 아세토아세틸-(R)-1,3-부탄디올, 아세토아세틸-(R)-3-하이드록시부티레이트 및 아세토아세틸글리세롤과 같은 아세토아세틸 부분을 혼입하고 있는 화합물들과 관련되어 있다. 일가, 이가 또는 삼가 또는 그 이상의 예컨대, 글루코실 알콜을 지닌 화합물과 같은 에스테르들을 또한 고찰하였다.
당뇨병 환자에서 환형 올리고머의 이러한 사용은 저혈당성 합병증의 위험 없이 당의 낮은 혈중 농도를 유지시키도록 해준다. 정상적인 비-당뇨 피검자에 있어서, 단식 혈당은 식사 후에 80 내지 90 mg%(4.4-5mM)에서 130mg%(7.2mM)로 증가한다. 당뇨병 환자에 있어서, 당뇨병의 '엄격한 조절'은 혈관성 합병증의 지연을 위한 방법으로서 오랫동안 권장되어 왔지만, 실제로, 의사들은 저혈당성 에피소드 때문에 식사 후에 혈당을 150mg%(8.3 mM) 이하로 엄격하게 조절하는 것이 어렵다는 것을 알게 되었다. 저혈당성 혼수는 혈당이 2mM로 떨어진 정상적인 피검자에게서 규칙적으로 일어난다. 앞서 논의한 바와 같이, 5mM 혈액 케톤의 존재하에서는(62, 63) 혈당이 1mM이하로 떨어지는 경우 어떠한 신경계 징후도 없다.
본 발명자는 타입 II 당뇨병 환자에게 본 발명의 환형 올리고머를 공급하는 것이 혈당의 조절에 더 유리하여, 20년 동안 당뇨병을 앓은 후에 발생하는 당뇨병환자의 이병률 및 사망률의 주원인인 안구와 신장에서의 혈관 변화를 방지하는 지를 결정하였다.
상기 치료법이 케톤형성 규정식에 의해 치료되는 바와 같이 난치성 간질과 같은 발작성 관련 장애를 목표로 하는 경우, 치료법은 높은 지질 및 탄수화물 함량 둘 모두의 감소 또는 제거에 기인하여, 환형 올리고를 사용함으로써 향상된다. 상기 환자들에는 뇌 포도당 전달 시스템, 해당작용 또는, 라이(Leigh) 증후군, 내독소성 쇼크 또는 높은 스트레스 상태와 같은 PDH 자체에서의 유전학적 결함을 가진 환자들이 포함된다.
상기 약제를 사용하여 치료할 수 있는 특정 장애들은 두부 손상 이후 발생하는 질환을 포함하는 PDH 봉쇄, 또는 뇌, 또는 그 밖의 다른 곳(80), 또는 해당작용의 효소 단계들에서 포도당 전달체의 결함인 인슐린 혼수 및 저혈당과 같은 미토콘드리아에의 아세틸 CoA 공급의 감소 또는 제거와 관련된 모든 질환들에 적용가능하다.
약제 또는 기능성식품(nutraceutical)이 아세토아세테이트를 함유하는 경우, 이것을 오랜 기간 동안 저장하거나 40℃를 넘는 온도에 노출시키는 것은 바람직하지 않다. 아세토아세테이트는 열에 불안정하여 100℃에서 아세톤과 CO2로 격렬하게 분해된다. 이러한 환경하에서는 아세토아세테이트를 신체 대사 작용과 접촉하고 있는 조성물에 의해 생성시키는 것이 바람직하다. 바람직하게는 상기 조성물은 아세토아세테이트의 에스테르 전구체를 함유하고 있다.
본 발명의 여섯번째 일면은 본 발명의 첫번째 일면 내지 다섯번째 일면에서 사용하기 위한 물질 하나 이상을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 세포 손상과 관련된 장애, 특히 두번째 일면 내지 네번째 일면에 언급한 바와 같이 세포 사멸을 초래하는 장애, 특히 예컨대, 아밀로이드 단백질의 존재와 같은 신경독성 질환과 관련된 장애, 예컨대, 알츠하이머 병이나 파킨슨 병 또는 간질성 발작과 같은 기억 또는 운동 관련 장애와 같은 신경퇴행성 장애를 겪고 있는 인간 또는 동물의 신경 세포, 예컨대, 뇌세포를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명자는 전체 혈액 케톤체 농도를 상승된 레벨로 증가시키기에 충분한 양으로 (R)-3-하이드록시부티르산의 환형 올리고머를 투여함으로써 제공된 케톤체가 세포 생존능력의 단순한 유지 이상을 초래하지만, 실제로 혈류 또는 영양보급과 무관한 방식으로 정상적인 즉, 대조 농도에 대한 세포 기능 및 성장 이상으로 향상시키는 지를 추가로 결정하였다. 이러한 점에서 본 발명은 신경 자극, 즉, 신경 성장 인자 유사 활성, 대사 속도의 증가 및 축색돌기 및 수상돌기와 같은 기능적 특성의 크기의 증가를 일으킬 수 있는 제(agent)로서의 환형 올리고머의 용도를 추가로 제공한다. 본 발명의 이러한 일면은 신경 기능의 향상 뿐만 아니라 퇴행의 지연을 위한 메카니즘을 제공한다.
호쉬(Hoshi) 및 공동연구자들의 최근 연구(77, 78)는 축적이 알츠하이머 병의 특징인 아밀로이드 단백질인 Aβ1-12가 피루베이트 디하이드로게나제 멀티효소 복합체를 인산화시켜 불활성화시키는 미토콘드리아의 히스티딘 단백질 키나제를 자극하는 작용을 한다는 것을 강력하게 시사한다. PDH 복합체는 세포질내에서의 해당작용에 의해 생성된 피루베이트로부터 아세틸 CoA 및 NADH의 생성을 담당하는 미토콘드리아의 효소이다. 형성된 미토콘드리아의 아세틸 CoA는 옥살로아세테이트와 축합함으로써 크렙스(Krebs) TCA 사이클을 개시시켜 피루베이트를 CO2로 완전히 산화시키는 동시에 미토콘드리아에 환원력을 제공하며 이 환원력은 전자 전달계를 위한 기질이 되고 이를 통해 미토콘드리아의 ATP 합성을 위해 필요한 에너지를 생성시킨다.
뇌에서의 케톤체 이용도는 전달에 의해 제한되어 있으며, 이는 1 mM 이하의 혈중 농도에서의 대뇌 기저핵에서 일어나는 이용도 보다 낮다(76). 그러나, 연장된 단식에 의해 정상적인 인간에게서 달성된 7.5 mM의 농도에서, 뇌로 유입되는 케톤체의 비는 정상적으로는 경련 또는 혼수를 일으켜야 하는 혈당 농도에 직면할 때 조차, 대뇌 에너지 요구량의 대다수를 받아들이고 저혈당성 증상을 예방하기에 충분하다.(63)
공동 출원 제 WO 98/41201호 '치료 조성물'에서, 포도당으로부터 정상적인 에너지 생성을 방지시키는 PDH에 블록이 존재하고, 이것이 상승된, 예컨대, 케톤의 정상적인 단식 농도를 제공할 수 있는 경우, 이러한 환자에 존재하는 PDH 봉쇄를 우회할 수 있어서 에너지 고갈 또는 콜린성 자극의 결핍에 기인하는 세포 사멸을 방지시키고 이렇게 하여 기억 상실 및 치매의 진행을 지연시킨다는 것은 발명자의 가설이다. 또한, 케톤체, 특히 (R)-3-하이드록시부티레이트 또는 아세토아세테이트와 이의 생리학적 비의 신경 성장/자극 효과를 이용하는 경우, 아직 살아있는 세포는 이들이 퇴행하고 있는 상태 이상으로의 향상을 초래할 수 있고 따라서 기능상의 어떤 향상이 환자에게서 관찰될 것이다.
식품을 공급받은 동물 및 인간에 있어서, 아세토아세테이트의 간 함량은 필수적인 혈액의 함량이며 매우 낮은, 예컨대 0.09 mM이고 (R)-3-하이드록시부티레이트는 0.123mM이지만 48시간 단식 후에는 예컨대, 0.65 mM 아세토아세테이트 및 1.8 mM (R)-3-하이드록시부티레이트로 증가한다(84). 케톤체는 기아상태에서 증가하는데 그 이유는 인슐린의 강하가 혈류로의 유리 지방산의 방출을 야기시키는 지방 조직에서 트리글리세라이드로의 지방산의 재에스테르화를 감소시키기 때문이다. 그런 다음, 방출된 유리 지방산은 취해져서 β-산화의 작용에서 근육, 심장, 신장 및 간에 의해 에너지원으로서 사용될 수 있다. 그러나, 간은 단식 기간 동안 포도당에 대한 대체물로서 유리 지방산을 대사 연료인 케톤으로 전환시켜 뇌를 포함하여, 간외 기관에 의해 사용되도록 한다. 케톤체의 간 합성은 간에 의한 지방산의 β-산화 동안 생성된 미토콘드리아 아세틸 CoA로부터 일어난다.
케톤체는 동일한 캐리어상에서 간외 조직으로 들어가며, 여기서 모노카복실레이트는 경쟁적 억제제로서 작용할 수 있다. 또한 D-락테이트 또는 (S)-3-하이드록시부티레이트와 같은 비생리학적 이성질체들은 케톤체 전달에 대한 경쟁적 억제제로서 작용할 수 있다. 케톤체 전달은 혈액을 통과하기 때문에 뇌 배리어는 뇌에서의 케톤체 이용에 대한 제한 인자이며(76) 케톤형성 치료 동안 이러한 비생리학적 에난티오머의 혈중 농도를 낮은 레벨로 유지시키기 위해 온갖 노력을 기울여야한다. 케톤체 혈중 농도가 기아상태에서 발견되는 레벨로 상승하는 경우, 심장, 근육, 신장 및 뇌는 바람직한 에너지 기질로서 케톤체를 이용한다:
따라서 본 발명자는 본 발명에 의해 교시된 환형 올리고머를 사용하여 생성된 바와 같이 케톤체로부터 유도된 미토콘드리아 아세틸 CoA가 대사 에너지의 공급을 위해 포도당의 대사에 의존하는 조직에서의 PDH 멀티효소의 억제 동안 일어나는 아세틸 CoA 결핍을 대체할 수 있는 지를 결정하였다. 또한 공급된 미토콘드리아 시트레이트는 트리 또는 디카복실산 전달체에 의해 세포질로 전달될 수 있으며 여기서 이것은 아세틸 콜린의 합성을 위해 필요한 세포질 아세틸 CoA로 전환될 수 있다. 크렙스 사이클의 반응을 상기 개념을 추가로 예증하는 데 도움이 되고자 개략도 1에 도시하였다.
유리 지방산과는 대조적으로 케톤체는 간에서 아세틸 CoA를 생성시킬 수 없다. 아세틸 CoA는 지방산의 필수적인 전구체이기 때문에, 이들은 간에서의 증가된 지방산 또는 콜레스테롤 합성을 초래할 수 없으며, 이것은 보편적으로 상기 두 가지 잠재적으로 병원성인 물질의 체내 합성의 절반 이상을 설명해 준다. 간은 이에 존재하는 아세토아세테이트/(R)-3-하이드록시부티레이트의 비에 민감하고 β-하이드록시부티레이트 디하이드로게나제(EC 1.1.1.30)에 의해 확립된 준평형 때문에 이의 미토콘드리아 유리 [NAD+]/[NADH]를 변화시킬 것이다(31).
특히, 전술한 바는 본 발명이 (R)-3-하이드록시부티레이트의 혈중 농도를 0.5mM 내지 20mM로 증가시키기에 충분한 양의 화학식(I)의 환형 올리고머를 인간또는 동물에게 투여하는 것을 포함하여 만성 또는 급성 대사 질환을 앓고 있지 않는 인간 또는 동물에게서 미토콘드리아 에너지 생성의 효율을 증가시키는 방법을 제공할 수 있음을 가리킨다.
혈액 케톤을 증가시키는 가장 쉬운 방법은 기아상태이다. 연장된 단식시에혈액 케톤은 7.5 mM의 농도에 달한다(62, 63). 그러나, 이러한 선택은 60일 단식 후에 보통 사망하기 때문에, 장기간을 토대로 하여 이용될 수 없다.
지질을 주성분으로 하는 케톤형성 규정식은 아이들에서의 간질, 특히 근경련성 및 무동성 발작의 치료를 위해 1921년 이래 사용되고 있으며(109) 통상적인 약리학적 수단에 불응성인 경우에 효과적인 것으로 증명되었다(71). 유리 지방산 또는 트리글리세라이드의 경구 또는 비경구적 투여는 혈액 케톤을 증가시킬 수 있으며, 제공된 탄수화물 및 인슐린은 지방 조직에서 재-에스테르화를 방지시킬 만큼 낮다. 70% 옥수수 오일, 20% 카세인 가수분해물, 5% 셀룰로오스, 5% 맥콜룸(McCollum) 염 혼합물로 구성된 규정식을 공급받은 래트는 약 2 mM의 혈액 케톤을 발생시켰다. 옥수수 오일 대신 라드의 사용은 혈액 케톤을 거의 5 mM로 상승시켰다(참조 : Veech, 출판되지 않음).
일반적으로, 상기 규정식상에서 달성된 케톤체의 농도는 약 2 mM (R)-3-하이드록시부티레이트 및 1 mM 아세토아세테이트지만 자유 지방산의 농도는 약 1 mM이다. 조성물의 다른 변화들은 중쇄 길이 트리글리세라이드를 포함하여 시도되었다. 일반적으로, 이렇게 제한된 규정식에 따르는 것은 이들의 반기호성(反嗜好性) 때문에 좋지 않다(56). 또한 고지질, 저탄수화물 규정식은 종양에 대한 포도당 이용성을 감소시키기 위해 암 환자에게 치료제로서 시도되었고(88), 당뇨병을 앓고 있는 환자 및 당뇨병을 앓고 있지 않는 환자에게 체중 감량 규정식으로서 시도되었고(74, 112) 운동 허용능을 향상시키기 위해 시도되었다(83).
신경학적으로 효과적인 농도로 혈액 케톤을 증가시키는 지질에 의존하는 규정식의 제한은 많다. 첫째로, 지질 기재 규정식상의 케톤체의 농도는 3 mM 이하, 현저하게는 연장된 단식 동안 과체중 인간에게서 달성된 7.5 mM의 농도 미만인 경향이 있다. 둘째로, 탄수화물의 비인가 섭취는 인슐린 분비를 증가시켜 혈액 케톤의 결과적인 강하 및 지방 조직에 의한 트리글리세라이드로 에스테르화되는 지질의 전환과 함께 유리 지방산의 케톤으로의 간 전환에 있어서 신속한 감소를 초래한다. 많은 일화적인 보고들은 "생일 케이크로 이들의 규정식을 어긴" 아이들에게서 간질의 재개와 관련이 있다. 세째로, 이들의 반기호성 및 높은 케톤체 농도를 지속시키기 위해 탄수화물을 회피해야 하는 필요성은 이러한 고지질 규정식이 환자가 아닌 군집내의 성인, 특히 전통적으로 정제된 설탕, 빵, 파스타, 쌀 및 감자를 많이 섭취하는 사회에서 사용되기 어렵게 만든다. 실제적으로, 전통적인 고케톤 규정식은 모든 음식이 엄격한 감독하에 가정에서 만들어지는 곳에 사는 나이 이상의 아이들을 제외한 환자에게 강요될 수 없다. 네째로, 성인 군집에서의 지질의 대량 섭취는 증가된 혈관 질환 및 산발적인 간 및 췌장 질환의 병리학적 후유증과 함께 현저한 과중성지방혈증 및 고콜레스테롤혈증을 초래할 것이고, 따라서 의학적 기초에 따라 처방될 수 없을 것이다. 고지질, 저탄수화물 규정식의 섭취는 탄수화물 섭취가 낮다는 조건하에, 고칼로리 섭취의 관점에서 체중 감소를 위해 1970년도에 유행하였다. 그러나, 증가된 혈액 지질과 아테로마성동맥경화증의 관계에 대한 인식의 증가로 인해 이러한 규정식의 인기는 급격히 떨어졌다.
라세믹 1,3 부탄디올과 함께 포도당이 칼로리 함량의 47%를 차지하는 규정식에서의 대체 포도당은 혈액 케톤 농도를 약 10배 내지 0.98mM (R)-3-하이드록시부티레이트 및 0.33 mM 아세토아세테이트로 증가시켰다(107). 이러한 값은 48시간 단식시에 정상적으로 수득된 값보다 조금 낮은 것이며 단식중인 인간에게서 수득된 7.5 mM의 농도보다 훨씬 낮은 것이다. 라세믹 1,3 부탄디올은 간에 의해 아세토아세테이트 및, 비천연 L-β 및 천연 D-β-하이드록시부티레이트 둘 모두(각각 (S) 3-하이드록시부타노에이트 및 (R)-3-하이드록시부티레이트)로 전환된다. 라세믹 1,3 부탄디올이 동물 먹이에서 저렴한 칼로리 공급원으로서 폭넓게 연구되었고 인간 규정식으로 실험적으로 사용되고 있지만(81, 101) 비천연 L-이성질체의 생성은 비천연 D-락테이트의 인간 사용에서 제시된 바(64)와 같이 결국은 현저한 독성을 생성시키는 것 같다. 비천연 L 이성질체를 투여하는 하나의 단점은 이것이 전달을 위해 천연 (R)-3-하이드록시부티레이트와 경쟁한다는 것이다. 따라서 케톤체의 전구체로서 (R) 1,3 부탄디올의 공급은 불필요한 투여 또는 비천연 이성질체의 생성을 회피할 하나의 가능성이다.
라세믹 1,3 부탄디올의 모노 및 디-아세토아세틸은 칼로리의 공급원으로서 제안되었고 돼지에서 시험되었다(67). 에스테르로서 30%의 칼로리를 가진 규정식의 거환의 경구적 투여는 5 mM에 대한 혈액 케톤의 단기 피크를 생성시켰다. 그러나, 비정상적인 (S) 3-하이드록시부타노에이트의 생성물과 함께 라세믹 1,3 부탄디올의 사용은 상기 기술한 이유로 권장되지 않는다.
상기 조형에서 라세믹 1,3 부탄디올의 사용이 권장되지는 않지만, (R) 1,3 부탄디올의 에스테르는 단독 또는 아세토아세테이트 에스테르로서 사용될 수 있다.래트에서의 연구는 라세믹 1,3 부탄디올을 공급하는 것이 간 세포질 [NAD+]/[NADH]를 1500 내지 약 1000으로 감소시킴을 보여주었다(87). 비교에 의하여, 에탄올의 투여는 간 [NAD-]/[NADH]를 약 200으로 감소시킨다(106).
새롭게 제조된 경우, 아세토아세테이트는 최적 효과를 위해 (R)-3-하이드록시부티레이트와 생리학적으로 정상적인 비로 제공될 수 있는 주입액 중에 사용될 수 있다(95). 현재 긴 저장 수명 및 가열 멸균된 액체를 필요로 하는 제조 요건 때문에, 아세토아세테이트는 에스테르 형태로 자주 제공된다. 이의 저장 수명을 증가시키고 멸균 동안 열에 대한 이의 안정성을 증가시키는 것은 완료되었다. 혈류에서, 에스테라제 활성은 약 0.1 mmol/min/ml 및 간에서는 약 15 mmol/min/g인 것으로 추정된다(68). 1,3 부탄디올 및 아세토아세테이트와 결합하는 에스테르에 추가적으로, 또한 비경구적(59) 및 소화관내 영양보급(82)에서의 아세토아세테이트의 글리세롤 에스테르에 대한 폭넓은 연구가 있었다. 상기 제제는 소화관 세포에 의한 아세토아세테이트의 고섭취 및 화상의 치료에 유용하기 때문에 소화관 위축을 감소시키는 것으로 보고되었다(85).
본 발명의 바람직한 양태를 위해, 최적 조건하에서, 케톤의 생리학적 비를 환형 올리고머 및 아세토아세테이트의 투여를 통해 생성시켜야 한다. 그렇지 않은 경우, 전체 동물에서, 간은 그 자신의 미토콘드리아 유리 [NAD+]/[NADH]와 일치하도록 케톤의 비를 조정할 것이다. 케톤의 비정상적인 비가 주어지는 경우, 간은 이 비를 간 [NAD+]/[NADH]에서의 변화와 일치하도록 조정할 것이다. 활동중인 심장에서, 유일한 기질로서 아세토아세테이트를 사용하는 관류는 포도당, 아세토아세테이트및 (R)-3-하이드록시부티레이트의 혼합물을 사용하여 관류된 래트 심장과는 대조적으로 심부전을 빠르게 유도하며(99), 여기서 심장 효율은 케톤체의 생리학적 비에 의해 증가하였다(95).
본 발명에 사용하기 위한 환형 올리고머는 폴리에스테르를 생성시키는 미생물로부터 편리하게 합성된다. (R)-3-하이드록시부티레이트의 천연 폴리에스테르는 상품 예컨대, 알칼리진 유트로푸스(Alcaligenes eutrophus)(Sigma Chemical Co. St. Louis)로부터의 530,000 MW의 중합체 또는 설탕 무우(Fluka, Switzerland)를 위한 250,000 MW 중합체로서 판매된다. 세균은 저장된 영양분의 공급원으로서 중합체를 생성시킨다. 세균에 의한 상기 중합체의 발효는 잠재적으로 탐폰 커버를 위한 생물분해성 플라스틱 및 다른 용도로서, 영국의 ICI 및 벨기에의 솔베이 에 꽁빠니(Solvay et Cie)에 의해 1970년대에 개발되었다. 폴리 (R)-3-하이드록시부티레이트의 합성을 담당하는 시스템은 현재 클로닝되어 있으며 생성된 중합체의 조성물의 다양성은 세균에 대한 소정의 기질에 기초하고 있다. 폴리알카노에이트의 합성을 담당하는 유전자를 클로닝하여 수많은 미소-생물체내에서 발현시킴으로써(93, 102, 113) 매우 다양한 조건하에 다양한 생물체에서 상기 물질의 생성을 가능하도록 하였다.
환형 올리고머 (R)-3-하이드록시부티레이트의 바람직한 형태는, 적어도 부분적으로는, 인간 또는 동물에 의해 쉽게 소화되고/되거나 대사된다. 이들은 바람직하게는 2 내지 200 반복단위, 전형적으로는 2 내지 20, 가장 보편적으로는 3 내지10 반복단위 길이, 특히 3 반복단위, 즉, 트리올라이드이다. 상기 올리고머들의 혼합물이 섭취 특징의 범위가 수득될 수 있는 장점을 가지고 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 유사하게는 단량체 또는 선형 올리고머 또는 중합체를 가진 혼합물이 생성된 혈중 농도 프로파일을 수정하기 위해 제공될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 환형 올리고머는 특히, 문헌[참조 : Seebach et al. Helvetia Chimica Acta Vol 71 (1988) pages 155-167, and Seebach et al. Helvetia Chimica Acta, Vol 77 (1994) pages 2007 to 2033]에 기술된 방법에 의해 제공될 수 있다. 어떤 환경에 있어서 5 내지 7 또는 그 이상의 (R)-3-하이드록시부티레이트의 상기 환형 올리고머는 이들이 생체내에서 더욱 쉽게 분해될 수 있기 때문에 바람직 할 수 있다. 상기 문헌에 기술된 화합물의 합성 방법을 참조로서 본 명세서에 인용하였다.
일단 단량체가 혈류내에 존재하면, 간은 케톤체를 대사할 수 없지만 단지 (R)-3-하이드록시부티레이트/아세토아세테이트의 비만을 변화시킬 수 있기 때문에, 케톤체는 간외 조직으로 전달되어 이용될 수 있다. 달성된 케톤의 혈중 농도는 현재의 케톤형성 규정식의 경우와 같이 탄수화물의 섭취 불응에 의해 초래된 변화를 겪게 된다. 오히려, 이들은 단순히 치료되는 상태에 따라, 24시간에 걸쳐 전형적으로 0.3 내지 20mM, 더욱 바람직하게는 2 내지 7.5 mM의 지속된 혈중 농도를 생성시키기에 충분한 양으로 제공된 정상적인 규정식에 대한 첨가제일 것이다. 저항성 소아기 간질의 경우에 있어서, 2 mM의 혈중 농도가 충분하다고 현재 생각되고 있다. 알츠하이머 병의 경우에 있어서, 시도는 PDH 능력이 과량의 Aβ1-42아밀로이드 펩티드 때문에 손상되는 알츠하이머 환자의 뇌조직에 대체 에너지 및 아세틸 CoA 공급을 제공하기 위한 노력으로 단식중인 인간 연구에서 달성된 바와 같이 농도를 7.5 mM이상으로 유지시키도록 할 수도 있을 것이다(77, 78).
(R)-3-하이드록시부티레이트 및 이와 아세토아세테이트의 혼합물이 신경 자극제, 예컨대, 신경 성장 자극제 및/또는 축색돌기 및 수상돌기 성장의 자극제로서 작용한다는 본 발명자의 결정은 신경퇴행을 치료하기 위해 영양적으로 필요한 것 보다 낮은 정도로 케톤체 농도를 증가시키는 선택권을 공개한 것이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 멸균되고, 피로겐, 특히 내독소를 포함하지 않는다. 둘째로, 이들은 바람직하게는 공급물을 취하는 환자의 순응도를 향상시키기 위해 정상적인 규정식에 대한 첨가제로서 제공되는 경우 호응될 수 있는 그러한 방식으로 제형된다. 환형 올리고머는 일반적으로 무취이다. (R)-3-하이드록시부티레이트의 환형 올리고머 및 이와 아세토아세테이트와의 혼합물의 제형은 차폐제로 코팅될 수 있거나 약제 또는 기능성식품 분야에서 널리 이해되고 있는 바와 같이 이들을 장내적으로 코팅하거나 아니면 이들을 피막화시킴으로서 장에서 표적화시킬 수 있다.
케톤체는 약 4 내지 6 칼로리/g을 포함하고 있기 때문에, 바람직하게는 비만을 피하기 위해 섭취한 다른 영양분의 양으로의 보상 감소가 존재한다.
본 발명에 교시된 환형 올리고머를 사용하는 상세한 장점들은 다음과 같다:
1) 이들은 케톤체 혈중 농도를 감소시키지 않고(감소는 치료의 효과를 손상시킬 것이다) 탄수화물의 정상적인 규정식 양과 함께 섭취될 수 있고,
2) 이들은 규정식에 포함되어 있는 현재의 크림 및 마아가린과 같이, 혈중 VLDL 및 콜레스테롤을 증가시키기 않을 것이며, 따라서 혈관 질환, 지방간 및 췌장염을 가속화시키는 위험성을 제거하며,
3) 이들은 저혈당성 간질 및 혼수를 방지하기 위한 타입 II 당뇨병, 신경 세포 예컨대, 해마 세포의 사멸을 방지하기 위한 알츠하이머 병 및 그 밖의 퇴행성신경 상태, 및 뇌 포도당 전달체의 감소, 해당작용의 결함 또는 PDH의 선천적인 결함을 지닌 소위, 레이 증후군에 기인하는 불응성 간질을 포함하지만 이에 제한되지 않는 매우 다양한 환자에게 사용하는 폭넓은 범위를 가질 것이다.
본 발명의 환형 올리고머는 에멀젼중에서 경구 및 비경구적 용도로 사용될 수 있는 반면, 에스테르화되지 않은 상태의 아세토아세테이트는 이것이 실온에서 약 30일의 반감기를 가지고 아세톤으로 자발적으로 디카복실레이션되기 때문에 덜 바람직하다. 본 발명의 조성물이 아세토아세테이트를 포함하는 경우 이것은 전구체 형태일 것이다. 아세토아세테이트는 공동출원중인 '치료 조성물' 출원건에 의해 제공되는 바와 같이 (R)-3-하이드록시부티레이트 에스테르로서 편리하게 제공될 수 있다.
치료는 환형 (R)-3-하이드록시부티레이트 올리고머 또는 혈액 케톤을 상승된 범위, 예컨대, 24시간에 0.5 내지 20 mM, 바람직하게는 2-7.5 mM 범위로 유지시키기 위해 지연된 방출을 제공하도록 제형된 올리고머를 사용하여 환자의 칼로리 섭취의 현저한 부분의 공급을 포함할 수 있다. 혈액내로의 케톤체의 방출은 현재 수많은 약제학적 제(agent)의 경구적 투여로 실행되고 있는 미세피복화, 흡착 등과 같은 다양한 기술의 적용에 의해 제한될 수 있다. 운반 포스트 위를 표적화하는 장내적으로 코팅된 형태는 재료가 산 환경하에서 가수분해를 필요로 하지 않거나 가수분해에 의해 쉽게 영향을 받지 않는 경우에 특히 사용될 수 있다. 일부 상기 가수분해가 바람직한 경우 비코팅된 형태가 사용될 수 있다. 일부 형태는 에스테르를 절단하여 문헌(참조 : Doi. Microbial Polyesters)에 언급된 바와 같은 케톤체를 방출시킬 수 있는 효소를 포함할 수 있다.
바람직한 환형 올리고머, 예컨대, 트리올라이드는 식료품에 대한 것으로서 단순히 첨가될 수 있고/있거나 단량체 (R)-3-하이드록시부티레이트와 같은 다른 방출 프로파일의 그 밖의 케톤체 생성체에 의해 치료 체제내에 공급될 수 있다. 후자는 수용액, 예컨대, 염, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염으로서 제공될 수 있다.
1500 칼로리 규정식에 있어서, 인간 성인 환자는 하루당 본 발명의 환형 에스테르 198 g을 소비한다. 동일한 비의 2000 칼로리 규정식에 있어서, 인간 성인 환자는 하루당 케톤 264 g을 소비할 것이다. 케톤형성 지질 규정식에 있어서, 혈액 케톤은 약 2 mM로 증가되며, 이는 치료된 아이들의 적어도 60%이상에서 어느 정도 효과적임을 증명한다. 케톤 규정식에 있어서, 케톤 농도는 케톤이 지방의 칼로리 등가물, 즉 케톤 1.5 g/지방 g으로 치환되기 때문에 더 높아야 한다. 따라서, 혈액 케톤은 아이들에게서 효과적인 농도인 약 3 mM이어야 하지만, 단식중인 인간에게서 달성된 농도인 7.5 mM보다는 여전히 낮아야 한다.
케톤체 자체의 혈중 농도를 증가시키는 현재의 환형 올리고머를 포함하여, 케톤체 농도를 직접 증가시키는 화합물을 사용하는 장점은 몇가지가 있다. 첫째로, 케톤체 자체의 공급은 탄수화물의 제한을 필요로 하지 않으며, 따라서, 특히 고탄수화물 규정식이 보편적인 배양물에서의 규정식 제형의 기호성을 증가시킨다. 둘째로, 케톤체는 간을 제외한, 근육, 심장 및 뇌조직에 의해 대사될 수 있다. 따라서 케톤형성 규정식의 불리한 부작용일 수 있는 지방간은 모면된다. 세째로, 규정식 제형에서 탄수화물을 포함하는 능력은 순응의 기회를 증가시키며 인슐린이 높은 타입 II 당뇨병 환자에 대한 실제적인 치료적 접근법을 공개함으로써 사용될 수 없는 공지된 케톤형성 규정식을 만든다.
본 발명자는 케톤체의 임의 상승이 바람직할 수 있지만, 특히 알츠하이머 및 파킨슨병과 같은 질환에서 뇌세포의 사멸을 억제하려고 시도하는 경우, 투여되는 환형 에스테르의 바람직한 양이 아세토아세틸 구성성분과 함께, 케톤체 혈중 농도를 0.5 내지 20mM 농도, 바람직하게는 2mM 내지 7.5mM 농도 및 그 이상으로 증가시키기에 충분할 지에 대해 결정하였다. 사멸한 세포가 회복될 수는 없지만, 추가적인 악화의 억제 및 적어도 기능의 일부 복구가 예상된다.
알츠하이머 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행의 치료에 사용된 케톤체의 전체 양은 바람직하게는 케톤체의 혈중 농도를 0.5mM 내지 20mM까지 증가시킬 것이다. 본 발명자는 하루당 환자당 케톤체 등가물 200 내지 300g(0.5 파운드)가 이를 달성하기 위해 필요할 것으로 추정하고 있다. 치료를 통해 신경독소의 영향에 대해 세포가 유지되는 경우, 이것은 예컨대, 혈액중의 7.5mM로 중요한 칼로리 공급원으로서 역할하기에 충분한 농도에서 일 수 있다. 이것이 그렇게 생성된 (R)-3-하이드록시부티레이트의 신경 자극성 인자 효과에 의존하는 경우, 투여된 양은 예컨대, 0.2 내지 4 mM 증가를 제공하도록 낮을 수 있지만, 물론 상기 질환 또는 그 밖의 질환을 위해 더욱 그럴 수 있다.
알츠하이머 또는 파킨슨병과 같은 퇴행성신경 질환을 위한 치료가 상기 질환들을 발생시키는 소인(素因)을 가진 환자를 동정한 후에 곧바로 가장 효과적으로 제공되는 것은 실현될 것이다. 따라서 알츠하이머를 위한 치료는 (i)21번 염색체상의 아밀로이드 전구체 단백질 유전자의 돌연변이, (ii)14번 염색체상의 프리세닐린 유전자의 돌연변이, (iii)아포리포단백질 E의 동형물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 위한 양성 시험 결과를 가장 효과적으로 수반할 것이다. 물론 알츠하이머의 지표로 제시된 그 밖의 시험들을 적용할 수 있을 것이다.
상기 양성 시험 결과에 이어서 몇가지 수단중 하나에 의해 가령 1.5 내지 10 mM, 더욱 바람직하게는 2 내지 8mM로 케톤체 (R)-3-하이드록시부티레이트 및/또는 아세토아세테이트의 농도의 전체 합의 증가에 의한 기억 상실 및/또는 그 밖의 신경학적 기능장애의 발생을 방지시키는 것이 적절할 것이다. 바람직하게는 환자에게 화학식(I)의 화합물의 충분한 양의 규정식을 임의로 비경구적으로, 그러나 바람직하면서 장점적으로는 소화관내적으로 공급한다.
또한 저혈당 뇌 기능장애를 본 발명의 치료법 및 조성물 및 화합물을 사용하여 치료할 수 있음은 실현될 것이다. 본 치료법과 관련된 추가적인 성질은 근육의성능에서의 일반적인 향상일 것이다.
본 발명의 환형 올리고머 기재 식품 및 약제의 공급은 환형 (R)-3-하이드록시부티르산이 유도되는 것으로부터의 수많은 비교적 저렴하거나 잠재적으로 저렴한 출발 물질의 용이한 이용가능성에 의해 촉진된다(참조 : Microbial Polyesters Yoshiharu Doi. ISBN 0-89573-746-9 Chapters 1.1, 3.2 and 8). 생물체를 생성시키는 식품내로 삽입할 수 있는 유전자의 이용가능성은 환형 올리고머-(R)-3-하이드록시부티르산을 절단할 수 있는 효소를 사용하는 분해, 단량체 물질 자체의 분해 후에, 상기 중합체가 풍부한 요구르트 및 치즈와 같은 생성물을 만들어내기 위한 수단을 제공한다(Doi. Chapter 8).
폴리 (R)-3-하이드록시부티레이트를 제조하는 방법들을 당분야에 공지되어 있는 바와 같이 특별히 청구하지 않았다. 예를 들면, 샹(Shang) 등의 문헌[참조 : (1994) Appli. Environ. Microbiol. 60: 1198-1205]. 상기 중합체는 플루카 케미컬 코포레이션(Fluka Chemical Co.)으로부터 상업적으로 이용가능하다(P1082, cat#81329, 1993-94, 980. Second St. Ronkonkoma NY 11779-7238, 800 358 5287).
본 발명을 이제 하기 도면 및 실험적 실시예를 참조로 하여 예증하는 방식으로서 추가로 기술할 것이다. 본 발명의 범위내에 있는 추가적인 양태들을 이러한 견지에서 당업자들은 상기할 것이다.
실시예 1.
(R,R,R)-4,8,12-트리메틸-1,5,9-트리옥사도데카-2,6,10-트리온의 제조: (R)-3-하이드록시부티르산의 트리올라이드.
합성은 문헌[참조 : Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1992), 31, 434]에 기술된 바와 같다. 톨루엔(840ml) 및 1,2-디클로로에탄(210ml)중의 폴리[(R)-3-하이드록시부티르산](50g) 및 톨루엔-4-설폰산 모노하이드레이트(21.5g, 0.113 몰)의 혼합물을 교반시키고 20시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 물을 딘-스타크 트랩(Dean-stark trap)에 의해 15시간 동안 제거하고 그 후 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고 먼저 반포화된 탄산나트륨 용액에 이어서 포화된 염화나트륨을 사용하여 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 진공하에서 배출시켰다. 갈색 반고체 잔류물을 쿠겔로흐르(Kugelrohr) 장치를 사용하여 증류시킴으로써 120-130℃/0.15mmHg에서 백색 고형물(18.1g)을 수득하였다. 130℃이상에서 왁스 고형물은 증류하기 시작하고-증류는 상기 지점에서 정지된다. 증류된 물질의 융점은 100-102℃(문헌상 융점은 110-110.5℃)이다. 헥산으로부터의 재결정화를 통해 수득물 15.3g으로 무색 결정체를 수득하였다. 융점=107-108℃; [α]D-35.1(c=1.005, CHCl3), (lit.=-33.9).1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ=1.30(d, 9H, CH3); 2.4-2.6(m, 6H; CH2); 5.31-5.39(M, 3H; HC-O).13C NMR (CDCl3) δ=20.86(CH3), 42.21(CH2), 68.92(CH), 170.12(CO).
원소 분석: C12H18O6에 대한 이론치: C, 55.81; H 7.02; 실측치: C, 55.67; H, 7.15.
비교 실시예 1: (R)-3-하이드록시부티르산((R)-3-하이드록시부티레이트)의 올리고머의 제조.
(R)-3-하이드록시부티르산(Fluka-5.0g: 0.048 몰), p-톨루엔 설폰산(0.025 g) 및 벤젠(100 ml)을 딘-스타크 트랩 정렬내에서 환류하에 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 벤질을 진공(0.5 mm Hg)하에서 증발시켰다. NMR을 사용하여 단량체 반복부위의 수를 분석하기 위해 20mg 샘플을 메틸 에스테르로 전환시킴으로써 무색 오일 4.4g을 수득하였다. 상기 연구는 생성물이 평균수의 반복부위 3.75의 D-β-하이드록시부티레이트의 올리고머의 혼합물이고, 주로 단일의 가장 풍부한 물질인 사량체와 삼량체, 사량체 및 오량체와의 혼합물임을 보여준다. 생성 혼합물은 수산화 나트륨의 1 등가물에 가용성이었다.
비교 실시예 2: 올리고머 (R)-3-하이드록시부티르산의 아세토아세틸 에스테르의 제조.
실시예 1(4.5g)로부터의 무색 오일 생성물의 추가적인 회분을 질소하에서 디케텐(3.8g) 및 아세트산나트륨(0.045g)과 함께 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가로 디케텐(3.8g)을 첨가하고 반응을 추가 1시간 동안 가열시키고 냉각시키고 에테르를 사용하여 희석시키고, 물을 사용하여 세척하고 나서 포화된 이탄산나트륨(5 x 100ml)을 사용하여 추출하였다. 합쳐진 추출물을 에테르를 사용하여 세척한 다음 농축된 HCl을 사용하여 산성화시켰다(적하시킴). 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 진공하에서 증발시킴으로써 에틸 아세테이트 추출(3 x 50ml)을 후속하였다. 황색 고체/오일 혼합물을 수득하였고(7.6g) 이를 디클로로메탄/메탄올(98:2)을 사용하는 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피시킴으로써 밝은 호박색 오일 생성물을 수득하였다. 더 빠르게 이동한 불순물을 단리하여(1.6g) 카본테트라클로라이드/메탄올(99:1)로 재컬러밍(recolumning)시킨 후에 오일 0.8g을 회수하였고 이를 NMR 및 질량 스펙트로메트리에 의해 제시함으로써 (R)-3-하이드록시부티레이트의 아세토아세틸화된 올리고머의 바람직한 혼합물이 되도록 하였다. 생성 혼합물은 디클로로메탄/메탄올(90:1)중에 0.44의 Rf를 가지고 있었으며 수산화 나트륨 1 등가물에 가용성이었다.
비교 실시예 1 및 3의 두 생성물 모두는 예비 HPLC에 의한 개별적인 구성성분의 분리에 따르고 있다.
실시예 2.
래트에게 실시예 1의 (R)-3-하이드록시부티레이트의 트리올라이드의 경구적투여.
케톤 혈중 농도를 증가시키기 위해 경구적으로 투여된 트리올라이드의 능력을 다음과 같이 조사하였다. 실험 개시 전날에, 316±10g으로 칭량된 12마리의 위스타(Wistar) 래트를 격리 케이지에 위치시켰다. 조성물을 함유하고 있는 트리올라이드를 제공하기 전에 15시간 동안 어떠한 음식도 제공하지 않았으며, 단 물은 임의로 제공하였다.
실험 당일 아침에, 트리올라이드 0.64g을 소비협동조합 상표 블랙 체리 요구르트 5g을 혼합하여 래트들 중 9마리를 위한 그릇에 격리 공급하였다. 나머지 3마리 래트에게는 대조군으로서 트리올라이드없이 요구르트 5g을 제공하였다. 그릇에 담긴 요구르트를 케이지내에 위치시키고 래트가 먹는 동안 시한을 정했다. 3마리 대조 래트중 2마리는 요구르트 전부를 먹었고 6마리 트리올라이트 요구르트 래트중 4마리는 제공된 양의 약 절반을 먹었다. 나머지 6마리는 잠을 잤다.
요구르트를 섭취한지 60분 및 180분에 대조 래트(n=2)를 죽인 반면 트리올라이드를 공급한 래트는 80분, 140분, 150분 및 155분에 죽였다. (R)-3-하이드록시부티레이트를 검정하기 위해 혈액 샘플을 취하였다. 뇌를 퍼넬 냉동시키고 나중에 과염소산중에서 추출하고 추출물을 중화시키고 검정하였다. (R)-3-하이드록시부티레이트의 혈중 농도를 문헌[참조 : Anal. Biochem (1983) 131, p478-482]의 NAD+/EDTA 검정법을 사용하여 측정하였다. 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(100mM pH 9.9, 0.094g/10ml), NAD+(30mM, 0.199g/10ml) 및 EDTA(4mM, 0.015g/10ml)로 구성된용액 1.0ml을 수많은 큐벳 각각 및 4㎕ 샘플 또는 (R)-3-하이드록시부티레이트 대조군에 첨가하였다.
2마리의 대조 래트는 5.2±0.1g 요구르트를 먹었으며 이들의 혈장 (R)-3-하이드록시부티레이트 농도는 60분 및 180분에서 약 0.45mM이었다. 4마리의 트리올라이드를 공급한 래트는 트리올라이드 0.39±0.03g 및 요구르트 2.6±0.2g을 먹었다. 이들의 혈장 (R)-3-하이드록시부티레이트 농도는 80분 후에 0.8mM이었고 약 150분에 희생된 군의 경우엔 1.1mM이었다. 모든 래트들은 트리올라이드의 섭취로 인한 어떠한 병적 효과를 나타내지 않았다. 따라서 혈청 (R)-3-하이드록시부티레이트는 0.4g 트리올라이드만의 공급에 의해 0.65mM까지 상승되는 것으로 밝혀졌다. 래트를 단식시킨 경우에, (R)-3-하이드록시부티레이트의 초기 농도가 0.1mM 공급 상태 내지 0.45mM로 상승하였음에 주목해야 한다.
따라서 시험 래트들은 어떠한 병적 효과없이 적어도 3시간에 걸쳐 혈장 (R)-3-하이드록시부티레이트의 증가를 보여주었다. 각각의 'Hob-Nob' 비스킷중에 약 1.5g 트리올라이드를 공급받은 2마리 다른 래트는 2주 후에 어떠한 병적 효과를 나타내지 않았음에 주목해야 할 것이다.
또한 아세토아세테이트 농도가 (R)-3-하이드록시부티레이트 농도의 40 내지 100%일 그러한 생체내에서 2가지 사이에 신속한 평형을 확립시켰기 때문에, 여기서 측정되지 않았지만, (R)-3-하이드록시부티레이트의 증가된 농도는 아세토아세테이트 농도를 반영할 것임에 주목해야 할 것이다.
비교 실시예 3: 래트에게 (R)-3-하이드록시부티레이트, 올리고머 및 아세토아세틸 (R)-3-하이드록시부티레이트 올리고머의 경구적 투여.
케톤체 혈중 농도를 증가시키기 위해 경구적으로 투여된 비교 실시예 1 및 2의 (R)-3-하이드록시부티레이트 및 선형 올리고머의 능력을 다음과 같이 조사하였다. 래트를 밤새 단식시키고 나서 메틸 글루카민을 사용하여 pH 7.4로 만들어진 4M (R)-3-하이드록시부티레이트를 100g 체중당 100 ㎕로 섭식시켰다. (R)-3-하이드록시부티레이트의 혈장 농도는 9M (R)-3-하이드록시부티레이트가 사용되는 경우의 3mM과 비교할 때 30분 후에 0.62mM에서 측정되었다.
상기 방법을 비교 실시예 1 및 2에 기술한 혼합물 (R)-3-하이드록시부티레이트 올리고머 및 이들의 아세토아세틸 에스테르의 2M 용액을 사용하여 반복하였다. (R)-3-하이드록시부티레이트 올리고머(19/1) 및 아세토아세틸 에스테르(20/4) 둘 모두를 메틸 글루카민을 사용하여 pH 7.6으로 만들었고 전술한 검정 방법을 사용하여 (R)-3-하이드록시부티레이트 혈중 농도를 모니터링하였다. 혈청 (R)-3-하이드록시부티레이트에서의 증가는 섭식한지 60분 및 120분 후에 0.2mM 내지 0.5mM인 것으로 나타났다.
실시예 5.
표 2.본 발명의 환형 올리고머(I)를 사용한 샘플 1500 칼로리 케톤형성 규정식. 환형 올리고머가 6 kcal/g 지질, 9 kcal/g 탄수화물 및 4 kcal/g 단백질을 포함하는 것으로 가정하였다. 올리고머를 치환하여 동등한 칼로리를 수득하였다.
양(g) 지질(g) 단백질(g) CHO(g) 환형(I)(g)
아침
계란 32 4 4
사과 쥬스 70 7
케톤 66 66
탈지유 92 0 2 3
아침 전체 4 6 10 66
점심
소고기 살코기 12 1.75 3.5
익힌 당근 45 0.6 3
배 통조림 40 4
케톤 69.75 69.75
탈지유 92 2 3
점심 전체 1.75 6.1 10 69.75
저녁
프랑크푸르트 소시지 22.5 6 3
익힌 브로콜리 50 1 2
수박 75 5
케톤 62.25 62.25
탈지유 92 2 3
저녁 전체 6 6 10 62.25
일일 전체 11.75 18.1 30 198
실시예 6: 해마 세포상에서의 (R)-3-하이드로부티레이트의 영향.
방법
배양 배지 및 화학물질
0일 내지 4일에 0.5 mM L-글루타민, 25 μM Na L-글루타메이트, 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신이 첨가된 50배 희석된 B27 보충물(Life Technology, Gaithersburg, MD)과 신경기초 배지를 함유하는 무혈청 배지를 사용하였다. 4일 이후에는, 5μM 인슐린, 30 nM 1-티록신, 20 nM 프로게스테론, 30 nM Na 셀레나이트 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신을 함유하고 있는 DMEM/F12 배지를 사용하였다.
해마 마이크로아일랜드(Microisland) 배양물
일차 해마 배양물을 18일에 위스터 배로부터 제거하고 피펫으로 온화하게 교반시킴으로써 소산시켰다. 현탁물을 10분 동안 1,500 x g로 원심분리하고 상층액을 제거하였다. 펠릿을 0.4-0.5 x 106세포/ml의 최종 세포 계수로 새로운 배지에 재현탁시켰다. 이 현탁물 10 ㎕를 폴리 D-리신 코팅된 배양 웰의 중앙으로 피펫팅하고 플레이트를 38℃에서 4시간 동안 배양시킨 다음 새로운 신경기초 배지 400 ㎕를 첨가하였다. 2일 배양시킨 후에, 배지중 절반을 새로운 배지로 교환하고 추가 2일 동안 계속 배양시켰다. 4일 후에, 배지를 5μM 인슐린, 30 nM 1-티록신, 20 nM 프로게스테론, 30 nM Na 셀레나이트 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신을 함유하고 있는 DMEM/F12 배지로 교체하였다. 웰을 4개 군으로 나누었다: 웰의 절반에는 최종 농도 8 mM로 (R)-3-하이드록시부티레이트를 공급한 반면 나머지 절반에는 5 nM 아밀로이드 β1-42(Sigma)를 제공하였다. 상기 배지를 2일 후(8일)에 교환하고 세포들을 10일에 고정시키고 안티 MAP2(Boehringer Manheim, Indianapolis IN)를 사용하여 염색시킴으로써 뉴런 및 비멘틴을 가시화시키고 GFAP(Boehringer)를 사용하여 신경교 세포를 가시화시켰다.
결과
세포 계수
배양시에 (R)-3-하이드록시부티레이트의 첨가는 마이크로아일랜드 당 신경 세포수를 마이크로아일랜드 당 평균 30에서 평균 70으로의 증가를 초래하였다. 배양물에 5 nM 아밀로이드 β1-42의 첨가는 세포수를 마이크로아일랜드 당 70개에서 30 세포로 감소시켰으며, 이는 아밀로이드 β1-42가 해마 뉴런에 독성이라는호쉬(Hoshi) 등의 선행 관찰을 입증한다. 아밀로이드 β1-42를 함유하고 있는 배양물에 (R)-3-하이드록시부티레이트의 첨가는 세포수를 마이크로아일랜드 당 평균 30개에서 70개 세포로 증가시켰다. 상기 데이터로부터 본 발명자들은 주요 영양분이 포도당, 피루베이트 및 L-글루타민인 배지에 (R)-3-하이드록시부티레이트의 기질 농도 양의 첨가는 배양중중의 세포 사멸의 비율을 완화시킨다고 결론지었다. 추가로 (R)-3-하이드록시부티레이트가 아밀로이드 β1-42의 첨가에 의해 야기된 해마 세포 사멸의 증가된 비율을 감소시킬 수 있다고 결론내렸다.
수상돌기 성장의 수 및 축색돌기의 길이 둘 모두는 β1-42가 존재하든 존재하지 않든, (R)-3-하이드록시부티레이트의 존재하에서 증가하는 것이 관찰되었다. 이것은 신경 성장 인자와 유사한 행동을 나타내는 것이다.
참고문헌

Claims (18)

  1. 치료 또는 영양보급에 사용하기 위한 화학식 (I)의 (R)-3-하이드록시부티레이트의 환형 에스테르 또는 이와 1종 이상의 양이온과의 복합체 또는 이의 염:
    상기 식에서, n은 1이상의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서, 1종 이상의 양이온이 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘으로 구성된 군으로부터 선택되거나 화합물이 복합체를 형성하지 않은 자유 올리고라이드(oligolide)임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, n이 1 내지 20의 정수임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 화합물이 (R,R,R)-4,8,12-트리메틸-1,5,9-트리옥사도데카-2,6,10-트리온임을 특징으로 하는 화합물.
  5. (a)(i)자유 라디칼, (ii)펩티드 및 단백질과 같은 유독제의 작용 및 (b)(i)세포 대사에 해로운 유전학적 결함, (ii)인슐린 저항성 또는 그 밖의 포도당 대사 결함 또는 결함 유발 상태, (iii)허혈, 두부 외상에 기인한 기능장애에 걸리기 쉬운 세포를 치료하고/하거나 세포 효율을 증가시키기 위해 화학식(I)의 환형 올리고머의 투여를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4항에 있어서, 생체내 또는 시험관내에서, 특히 신경-퇴행이 심각한 임상 결과를 지니는 질환의 경우, 화학식(I)의 환형 올리고머가 신경 세포, 예컨대, 해마 또는 흑색질 세포에서 예컨대, 축색돌기 및/또는 수상돌기 성장을 자극할 수 있는 신경 자극제로서 작용함을 특징으로 하는 방법.
  7. 화학식(I)의 환형 올리고머를 생리학적으로 허용되는 형태, 임의적으로는 생리학적으로 허용되는 캐리어에 함유된 형태로 투여하는 것을 포함하여, 소화관내 또는 비경구적 영양보급, 바람직하게는 경구적 경로 영양보급을 수행하는 방법.
  8. 화학식(I)의 환형 올리고머를 경구 투여하는 것을 포함하여 인간 또는 동물에게서 생리학적으로 허용되는 케토시스를 일으키는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 인간 또는 동물에게 규정식의 열량 성분의 50 중량% 이하을 지방으로서 공급함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8항에 있어서, 인간 또는 동물에게 규정식의 열량 성분의 0 내지 25 중량%를 지방으로서 공급함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 방법이 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 간질, 자유 라디칼 질환, 심부전, 타입 II 당뇨병, 피루베이트 데하이드로게나제의 결핍 및 억제, 하나 이상의 세포 타입에서의 해당작용 수행의 불능 및 듀시엔형 근이영양증 중 하나 이상을 위한 치료를 필요로 하는 환자에 대해 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 혈당을 낮출 필요가 있는 인간 또는 동물 환자에게 화학식(I)의 환형 올리고머를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 혈당을 낮추기 위해 탄수화물에 대한 열량 대용물을 공급하는 방법.
  13. 체지방 함량을 감소시킬 필요가 있는 인간 또는 동물 환자에게 화학식(I)의 환형 올리고머를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 체지방 함량을 감소시키기 위해 탄수화물에 대한 열량 대용물을 공급하는 방법.
  14. (R)-3-하이드록시부티레이트의 혈중 농도를 0.5mM 내지 20mM로 증가시키기에 충분한 양의 화학식(I)의 환형 올리고머를 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 만성 또는 급성 대사 질환을 앓고 있지 않는 인간 또는 동물에게서 미토콘드리아 에너지 생성의 효율을 증가시키는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 농도가 1mM 내지 10mM로 증가됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 자유 라디칼, 펩티드 및 단백질과 같은 유독제, 세포 대사에 해로운 유전학적 결함, 인슐린 저항성 또는 그 밖의 포도당 대사 결함 또는 결함 유발 상태, 허혈, 두부 외상에 의해 매개된 질병 상태를 치료하거나 세포 효율을 증가시키기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식(I)의 환형 에스테르의 용도.
  17. 생리학적으로 허용되는 형태로 화학식(I)의 환형 올리고머를 함유함을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 11항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 캐리어를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
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