ES2283133T3 - Composiciones terapeuticas (ii). - Google Patents
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Abstract
Uso de un éster cíclico de (R)-3-hidroxibutirato de fórmula (I). En la que n es 1 o un número entero mayor o un complejo del mismo con uno o más cationes o sales de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos neurodegenerativos o de diabetes de tipo II en los que el tratamiento no es para controlar las convulsiones.
Description
Composiciones terapéuticas (II).
La presente invención se refiere a composiciones
adecuadas para la administración a humanos y a animales que tienen
las propiedades de aumentar los niveles de
(R)-3-hidroxibutirato (ácido
(R)-3-hidroxibutírico o
D-\beta-hidroxibutirato) cuando se
administran; especialmente cuando se administran por vía oral,
tópica, subcutánea o parenteral, pero más ventajosamente por vía
oral.
La administración de ácido
(R)-3-hidroxibutírico tiene varias
acciones beneficiosas para el organismo humano y animal. Estas
incluyen, entre otras, el aumento de la eficacia cardíaca, por
ejemplo, en la insuficiencia cardíaca, el suministro de una fuente
de energía alternativa a la glucosa, por ejemplo, en diabetes y
situaciones de resistencia a la insulina, y el tratamiento de
trastornos causados por un daño de células neuronales, por ejemplo,
células del SNC, retrasando o previniendo especialmente un daño
encefálico, como el que se encuentra en la enfermedad de Alzheimer y
de Parkinson y en enfermedades y dolencias similares.
Se ha demostrado que el hidroxibutirato sódico
aumenta la circulación cerebral y los reflejos vasomotores
regionales hasta el 40% (Biull. Eksp. Biol. Med. Vol. 88 11, páginas
555-557). El documento EP 0780123 A 1 además muestra
el uso de acetoacetato, \beta-hidroxibutirato,
ésteres de alcoholes monovalentes, divalentes y trivalentes de estos
u oligómeros lineares de 2 a 10 repeticiones de
\beta-hidroxibutirato para suprimir el edema
cerebral, proteger la función cerebral, rectificar el metabolismo
energético cerebral y reducir la extensión del ictus.
Se ha realizado una infusión intravenosa de
sales de sodio del
(R)-3-hidroxibutirato en sujetos
humanos normales y en pacientes con diversas dolencias, por ejemplo,
aquellos que están en tratamiento para una sepsis grave en una
unidad de cuidados intensivos, y se encontró que no eran tóxicas y
eran capaces de disminuir la concentración de glucosa, ácidos grasos
y glicerol, pero ineficaz para disminuir la oxidación de la
leucina.
El autor de la presente invención ha determinado
además que los compuestos y composiciones que aumentaban los niveles
en sangre de ácido
(R)-3-hidroxibutírico y/o
acetoacetato también eran útiles para reducir los radicales libres
in vivo y, por tanto, tienen un lugar como tratamiento de
enfermedades asociadas con radicales libres.
El
(R)-3-hidroxibutirato y el
acetoacetato, normalmente denominados cuerpos cetónicos,
proporcionan una alternativa fisiológica normal a los sustratos
productores de energía normales, glucosa y ácidos grasos. Durante el
ayuno prolongado en el hombre, los ácidos grasos se convierten en el
hígado en ácido
(R)-3-hidroxibutírico y acetoacetato
que puede ser utilizado por la mayoría de los tejidos del organismo,
excepto el hígado. En estas condiciones, los cuerpos cetónicos
totales en sangre se elevan hasta aproximadamente 7 mm. Cuando estos
están ligeramente elevados en la sangre, los tejidos extrahepáticos,
tales como el encéfalo, corazón y músculo esquelético utilizan estos
cuerpos cetónicos en la mitocondria para proporcionar una potencia
reductora en forma de NADH que es el sustrato primario del sistema
de transporte de electrones y generador de la energía requerida para
la síntesis del ATP. A su vez, la generación de NADH mitocondrial a
partir de cetonas, disminuye la proporción de [NAD^{+}]/[NADH]
mitocondrial libre y la proporción de [NADP^{+}]/[NADPH]
citosólico al cual está ligado el [NAD^{+}]/[NADH] mitocondrial.
Mientras que el catabolismo de las cetonas reduce la proporción
[NAD+]/[NADH] mitocondrial, oxida la proporción de
[ubiquinona]/[ubiquinol] mitocondrial, [Q]/[QH_{2}]. La forma
semiquinona del ubiquinol es la fuente principal de la generación
por la mitocondria de superóxido, O_{2}^{-}. Disminuyendo la
cantidad de la forma reducida QH_{2} y su semiquinona, puede
disminuir la generación de radicales libres en la mitocondria
mientras que, al mismo tiempo, aumenta el efecto secuestrante de
radicales libres unidos al sistema NADP, tal como el glutatión.
Por tanto, el inventor ha determinado que el
daño de los radicales libres que resulta del exceso de Q reducido o
la inhibición de la NADH deshidrogenasa, tal como ocurre en casos de
toxicidad inducida por MPP, puede reducirse administrando agentes
que elevan los niveles de cuerpos cetónicos in vivo.
Varios procesos patológicos suponen un daño por
radicales libres entre los que se encuentran las enfermedades
neurológicas: enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica, enfermedad de Alzheimer e isquemia cerebral. Además, se
ha implicado un daño excesivo por radicales libres como importante
en la reperfusión coronaria, angiopatia diabética, enfermedad
inflamatoria intestinal y pancreatitis.
El documento WO 98/41201 del inventor, en
trámite junto con la presente, describe la administración de ésteres
lineales del ácido
(R)-3-hidroxibutírico y/o
acetoacetato para producir niveles elevados de los compuestos libres
in vivo. La administración oral de soluciones 4 mM del
oligómero
tetra-(R)-3-hidroxibutirato, o su
éster de acetoacetilo, mostró una elevación de los niveles de
cuerpos cetónicos, de modo que podría determinarse que los niveles
de (R)-3-hidroxibutirato aumentaban
de 1 a 2 mM durante periodos superiores a 2 horas.
El inventor ahora ha determinado que se
proporcionan ventajas inesperadas cuando el ácido
(R)-3-hidroxibutírico componente de
dicha composición se administra como un oligómero cíclico. Estas
ventajas pueden incluir, entre otras, (a) aumento de la eficacia en
la elevación de los niveles del ácido
(R)-3-hidroxibutirato en sangre, de
modo que estos niveles pueden aumentar en más de 2 mM, incluyendo la
consecución de niveles próximos y por debajo a los del ayuno, (b)
mantenimiento de los niveles elevados durante períodos de varias
horas, (c) capacidad para ser administrado sin contraión, tal como
sodio o metilglucamina, cuando es deseable no aumentar la carga de
sal de un paciente o cuando es concebible una dosis significativa y
(d) fabricación relativamente fácil de compuesto puro a partir de
materias primas polimérico disponibles a través de biocultivo.
La presente solicitud se dirige especialmente al
problema de las enfermedades neurodegenerativas, especialmente a
enfermedades en las que las neuronas están sometidas a efectos
neurotóxicos de agentes patogénicos, tales como placas proteicas y
daños oxidativos, y además proporciona composiciones para su uso en
el tratamiento de estas y de los trastornos mencionados
anteriormente.
En realizaciones preferidas, la presente
invención proporciona una elevación de las cetonas en sangre
necesaria para corregir los defectos descritos anteriormente y puede
lograrse mediante administración parenteral o enteral. Esto no
requiere especialmente la administración de agentes farmacológicos
posiblemente tóxicos. La eficacia mejorada de la presente invención
para elevar los niveles de cuerpos cetónicos, especialmente los
niveles en sangre, proporciona los efectos terapéuticos de la dieta
cetogénica clásica, que no se ha encontrado que sea tóxica en niños
por sí misma, sin ninguno de los efectos adversos que produce en
adultos no habituados. Además, el inventor ha determinado que con la
corrección de los defectos metabólicos y tóxicos mencionados
anteriormente, disminuirá las respuestas de citocinas y el aumento
de péptidos apoptóticos en células en degeneración debido al aumento
del estado energético de la célula neuronal y al aumento de la
estimulación trófica como resultado del aumento de
neurotransmisores, por ejemplo, síntesis de acetil colina.
El tratamiento que el presente inventor
proporciona va más allá de los efectos de los cuerpos cetónicos en
circulación, ya que proporciona tratamiento para células que son
incapaces de funcionar debido a defectos neurodegenerativos y/o
metabólicos, especialmente en el metabolismo de glucosa, por
ejemplo, causados por agentes neurotóxicos, tales como péptidos,
proteínas, daño por radicales libres y efecto de anomalía genética.
El tratamiento implica una acción de los cuerpos cetónicos sobre las
células en sí y no el flujo de sangre sobre ellas.
De este modo, en un primer aspecto de la
presente invención, se proporciona un éster de
(R)-3-hidroxibutirato cíclico de
fórmula (1)
\vskip1.000000\baselineskip
En la que n es 1 o un número entero mayor
o un complejo de la misma o más cationes o una
sal del mismo
para su uso en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades degenerativas o diabetes de
tipo II, en las que el tratamiento no es para el control de las
convulsiones.
Para la administración oral puede preferirse un
oligómero cíclico libre. Cuando los cationes se presentan en un
complejo se prefieren cationes de sodio, potasio, magnesio y calcio
y se equilibran mediante contraaniones fisiológicamente aceptables
que proporcionan un complejo salino.
Los ejemplos de sales típicas fisiológicamente
aceptables se seleccionarán entre sodio, potasio, magnesio,
L-lisina y L-arginina o, por
ejemplo, más sales complejas como las sales de metilglucamina. Los
ésteres serán los descritos previamente para otros aspectos de la
invención.
Preferiblemente, n es un número entero de 1 a
200, más preferiblemente de 1 a 20, de la forma más preferible de 1
a 10 y, especialmente es 3, es decir,
(R,R,R)-4,8,12-trimetil-l,5,9-trioxadodeca-2,6,10-triona.
Preferiblemente, el uso de ésteres cíclicos de
la invención es para la fabricación de medicamentos en el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas mediadas por
radicales libres, agentes tóxicos tales como péptidos y proteínas,
defectos genéticos perjudiciales para el metabolismo de la célula
nerviosa, resistencia a la insulina u otros defectos del metabolismo
de la glucosa o enfermedades que inducen defectos, isquemia y
traumatismo craneal.
El uso incluye aquel uso para la fabricación de
un estimulante neuronal, por ejemplo, capaz de estimular el
crecimiento axonal y/o dendrítico en células nerviosas, por ejemplo,
en células del hipocampo o de la sustancia nigra, in vivo o
in vitro, especialmente en condiciones en las que la
neurodegeneración tiene graves consecuencias clínicas, a través de
su efecto de elevación en plasma y sangre de los niveles de
(R)-3-hidroxibutirato y
acetoacetato.
Especialmente, la composición del medicamento es
adecuada para su administración oral o enteral, especialmente para
administración oral. Cuando la composición es para su uso
parenteral, esta estéril y sin pirógenos. Para su uso oral, la
composición puede incluir una base alimenticia y puede estar en
forma de una emulsión o simplemente mezclada con comida sólida.
Especialmente, los oligómeros cíclicos
comprenden una cantidad eficaz de la composición total del
medicamento, por ejemplo, al menos el % o más, por ejemplo, al menos
el 5% en peso de la composición, más preferiblemente el 20% o más y
de la forma más preferible del 50% al 100%. La composición puede
adaptarse a una forma de administración oral, parenteral o cualquier
otra forma convencional de administración.
En formas preferidas de todos los aspectos de la
invención, el compuesto de fórmula (I) se administra junto con una
proporción fisiológica de acetoacetato o un precursor metabólico del
acetoacetato. La expresión precursor metabólico del mismo está
relacionada especialmente con compuestos que incorporan restos de
acetoacetilo, tales como
acetoacetil-1,3-butanodiol,
acetoacetilo-D-\beta-hidroxibutirato
y acetoacetilglicerol. También son deseables los ésteres de
cualquier compuesto con alcoholes monohídricos, dihídridos o
trihídicos, superiores, por ejemplo, glucosilo.
En pacientes diabéticos este uso de los
oligómeros cíclicos permite el mantenimiento de bajos niveles en
sangre de azúcar sin temor a complicaciones hipoglucémicas. En
sujetos normales no diabéticos, el azúcar en sangre en ayunas es de
80 a 90 mg % (4,4-5 mM) que se eleva a 130 mg % (7,2
mM) después de una comida. En diabéticos con diabetes "muy
controlada" se ha recomendado ampliamente como procedimiento para
retrasar complicaciones vasculares pero, en la práctica, los médicos
han encontrado que es difícil mantener la concentración de azúcares
en sangre muy controlada por debajo de 150 mg % (8,3 mM) después de
comer debido a los episodios hipoglucémicos. El coma hipoglucémico
tiene lugar con regularidad en sujetos normales cuya sangre en
plasma caen a 2 mM. Como se describió anteriormente, (62,63) en
presencia de una concentración de cetonas en sangre de 5 mM, no hay
síntomas neurológicos cuando los niveles de azúcar en sangre
disminuyen por debajo de 1 mM.
El presente inventor ha determinado que
suplementando a pacientes diabéticos de tipo II con los oligómeros
cíclicos de la invención, se podría controlar mejor el nivel de
azúcar en sangre, previniendo de este modo los cambios vasculares en
ojos y riñones que tienen lugar después de 20 años de diabetes y que
son la causa principal de morbilidad y mortalidad en diabéticos.
Los trastornos especialmente tratables con estos
medicamentos son aplicables a todas las dolencias que implican
bloqueo de PDH, incluyendo aquellas dolencias que aparecen tras un
traumatismo craneal o que implica la reducción o eliminación del
aporte de acetil CoA a la mitocondria, tal como un coma insulínico e
hipoglucemia, defectos en el transportador de glucosa en el cerebro
o de cualquier otro tipo (80) o en las etapas de las enzimas
glucolíticas o en el transporte de piruvato.
Cuando el medicamento o alimento medicinal
comprende acetoacetato, es preferible no almacenarlo durante un
periodo prolongado o exponerlo a temperaturas por encima de 40ºC. El
acetoacetato es instable al calor y se descomponen violentamente a
100ºC en acetona y CO_{2}. En estas circunstancias, es preferible
que el acetoacetato se genere por la composición en contacto con los
procedimientos metabólicos de los cuerpos cetónicos.
Preferiblemente, la composición comprende un precursor éster del
acetoacetato.
Adicionalmente, el inventor ha determinado
además, que los cuerpos cetónicos, proporcionados por la
administración de los oligómeros cíclicos de ácido
(R)-3-hidroxiburítico en cantidades
suficientes para elevar la concentración de cuerpos cetónicos
totales en sangre a niveles elevados, da lugar a algo más que el
simple mantenimiento de la viabilidad celular, sino que realmente
mejora la función celular y el crecimiento por encima de lo normal,
es decir, niveles control de modo no relacionado con el flujo
sanguíneo o la nutrición. A este respecto, la invención además
proporciona el uso de los oligómeros como agentes capaces de
producir estimulación neuronal, es decir, actividad similar a un
factor de crecimiento nervioso aumenta la tasa metabólica y aumenta
la extensión de características funcionales, tales como axones y
dendritas. Este aspecto de la presente invención ofrece un mecanismo
para mejorar la función neuronal, así como el mero retraso de la
degradación.
El reciente trabajo de Hoshi y colaboradores
(77,78) sugiere con fuerza que una parte de la proteína amiloide que
se acumula es el rasgo característico de la enfermedad de Alzheimer,
A\beta_{1-42} actúa como histidin proteín cinasa
mitocondrial que fosforila e inactiva el complejo multienzimático de
la piruvato deshidrogenasa. El complejo PDH es una enzima
mitocondrial responsable de la generación de acetil CoA y NADH a
partir del piruvato producido por glucólisis dentro del citoplasma.
La acetil CoA mitocondrial formado se condensa con el oxalacetato
para iniciar el ciclo del TCA de Krebs, quemando por completo el
piruvato en CO_{2} mientras que se proporciona el poder de
reducción a la mitocondria que se convierte en el sustrato para el
sistema de transporte electrónico, a través del cual se genera la
energía necesaria para la síntesis del ATP mitocondrial.
\newpage
La utilización de cuerpos cetónicos en el
cerebro está limitada por el transporte, teniendo lugar la menor
utilización en el ganglio basal a niveles en sangre por debajo de 1
mM (76). Sin embargo, a niveles de 7,5 mM alcanzados en un varón
normal por ayuno prolongado, la velocidad de entrada de cuerpos
cetónicos en el cerebro es suficiente para sustituir la mayoría de
la energía cerebral necesaria y prevenir los síntomas
hipoglucémicos, incluso frente a los niveles de azúcar en sangre que
normalmente podrían causar convulsiones o coma (63).
En el documento de solicitud en trámite junto
con este, WO 98/41201, "Composiciones terapéuticas", el
inventor plantea la hipótesis de que en la enfermedad de Alzheimer,
en la que hay un bloqueo de la PDH que previene la producción normal
de energía a partir de glucosa, si se pueden proporcionar niveles
elevados de cetonas, por ejemplo, los niveles normales del ayuno,
puede evitarse el bloqueo de la PDH presente en estos pacientes,
previniendo de ese modo la muerte celular debida a una supresión
energética o a carencia de estimulación colinérgica y, por tanto,
reducir la progresión de la pérdida de memoria y la demencia.
Además, utilizando los efectos estimuladores del
crecimiento nervioso de los cuerpos cetónicos, especialmente del
(R)-3-hidroxibutirato, o una
proporción fisiológica de este con acetoacetato, las células que
siguen siendo viables pueden dar lugar a una mejora mas allá del
estado hasta el cual se ha degenerado y, por consiguiente, se verá
alguna mejorar de la función en los pacientes.
En animales alimentados y en el hombre, el
contenido hepático de acetoacetato, que es esencialmente el mismo de
la sangre, es muy bajo, por ejemplo, 0,09 mM y el de
(R)-3-hidroxibutirato es de 0,123
mM, pero después de 48 horas de ayuno se elevan, por ejemplo, a 0,65
mM el acetoacetato y a 1,8 mM el
(R)-3-hidroxibutirato (84). Los
cuerpos cetónicos se elevan durante el ayuno porque el descenso de
la insulina disminuye la reesterificación de los ácidos grasos a
triglicéridos en el tejido adiposo, causando la liberación de ácidos
grasos libres al torrente circulatorio. A continuación, los ácidos
grasos libres liberados pueden ser absorbidos y utilizados como
fuente de energía por el músculo, corazón, riñón e hígado en el
proceso de la \beta-oxidación. El hígado, sin
embargo, tiene la capacidad de convertir los ácidos grasos libres en
un combustible metabólico, la cetonas, para su uso en los órganos
extrahepáticos, incluyendo el cerebro, como una alternativa a la
glucosa durante los periodos de ayuno. La síntesis hepática de los
cuerpos cetónicos tiene lugar a partir de la acetil CoA mitocondrial
generada durante la \beta-oxidación hepática de
los ácidos grasos.
Los cuerpos cetónicos entran en los tejidos
extrahepáticas en el mismo portador, en los que otros compuestos
monocarboxilados pueden actuar como inhibidores competitivos. Los
isómeros no fisiológicos, tal como el D-lactato o el
(S)-3-hidroxibutirato, también
pueden actuar como inhibidores competitivos del transporte de
cuerpos cetónicos. Puesto que el transporte de cuerpos cetónicos a
través de la barrera hematoencefálica es un factor limitante para
que el encéfalo utilice los cuerpos cetónicos (76), debe hacerse
cualquier esfuerzo posible para mantener la concentración en sangre
de estos enantiómeros no fisiológicos a niveles inferiores durante
la terapia cetogénica. Cuando las concentraciones de los cuerpos
cetónicos en sangre se elevan hasta los niveles encontrados en
ayunas, el hígado, músculo, riñón y encéfalo utilizan los cuerpos
cetónicos como el sustrato energético preferido.
Por tanto, el presente inventor ha determinado
que la acetil CoA mitocondrial derivado de cuerpos cetónicos
producido usando los oligómeros cíclicos mostrados en la presente
invención, puede reemplazar, de este modo, la deficiencia de acetil
CoA, lo que ocurre durante la inhibición del complejo
multienzimático PDH en tejidos dependientes del metabolismo de la
glucosa para su suplemento de energía metabólica. El citrato
mitocondrial suministrado también puede ser transportado al
citoplasma mediante el transportador de ácidos tri o
dicarboxicíclicos donde puede convertirse a acetil CoA
citoplasmático, necesario para la síntesis de acetil colina. Las
reacciones del ciclo de Krebs se muestran en el Esquema 1 para
ayudar a ilustrar adicionalmente estos conceptos.
Al contrario que los ácidos grasos libres, los
cuerpos cetónicos no pueden producir acetil CoA en el hígado. Puesto
que la acetil CoA es el precursor esencial de ácidos grasos, no
pueden dar lugar a un aumento de la síntesis de ácidos grasos o a la
síntesis de colesterol en el hígado, lo que normalmente supone más
de la mitad de la síntesis orgánica de estos dos materiales
potencialmente patogénicos. El hígado es sensible a la proporción de
acetoacetato/(R)-3-hidroxibutirato
presente en éste y alterará su proporción [NAD^{+}]/[NADH] libre
mitocondrial, debido a la situación próxima al equilibrio
establecida por la \beta-hidroxibutirato
deshidrogenasa (EC 1.1.1.30)(31).
Entre otros casos, lo mencionado anteriormente
también indica que se puede proporcionar un procedimiento para
aumentar la eficacia de la producción de energía mitocondrial en un
humano o en un animal que no padece una enfermedad metabólica
crónica o aguda, que comprende la administración al humano o animal
una cantidad del oligómero cíclico de la formula (I) suficiente para
elevar los niveles en sangre de
(R)-3-hidroxibutirato de 0,5 a 20
mM.
\newpage
Esquema
1
La manera más sencilla de aumentar las cetonas
en sangre es el ayuno. Durante el ayuno prolongado, los niveles de
cetonas en sangre alcanzan valores de 7,5 mM (62,63). Sin embargo,
esta opción no está disponible a efectos a largo plazo, ya que la
muerte sucede normalmente después de 60 días de ayuno.
La dieta cetogénica, compuestas principalmente
por lípidos, se ha utilizado desde 1921 para el tratamiento de la
epilepsia en niños, especialmente en convulsiones mioclónicas y
acinéticas (109) y se ha demostrado que es eficaz en casos
refractarios a medios farmacológicos normales (17). La
administración oral o parental de ácidos grasos libres o de
triglicéridos puede aumentar la concentración de cetonas en sangre,
ya que los hidratos de carbono y la insulina están bajos para
prevenir la reesterificación en el tejido adiposo. La dieta de las
ratas alimentadas que comprende 70% de aceite de maíz, 20% de
caseína hidrolizada, 5% de celulosa, 5% de mezcla de sales de
McCollum, desarrolla una concentración de cetonas en la sangre de
aproximadamente 2 mM. La sustitución del aceite de maíz por manteca
de cerdo eleva la concentración de cetonas en sangre a
aproximadamente 5 mM (Veech, no publicado).
En general, los niveles de cuerpos cetónicos
alcanzados en estas dietas eran de aproximadamente 2 mM de
(R)-3-hidroxibutirato y 1 mM de
acetoacetato mientras que los niveles de ácidos grasos libres son de
aproximadamente 1 mM. Se han probado otras variaciones de la
composición incluyendo triglicéridos de longitud de cadena media. En
general, el cumplimiento de estas dietas restrictivas ha sido pobre
debido a que son insípidas (56). También se han probado dietas ricas
en lípidos y pobres en hidratos de carbono como agentes terapéuticos
en pacientes con cáncer para reducir la disponibilidad de glucosa en
los tumores (88), como dietas para reducir peso en pacientes con y
sin diabetes (74,112) y para mejorar la tolerancia al ejercicio
(83).
Son muchas las limitaciones de las dietas que
dependen de los lípidos para elevar las cetonas en sangre a niveles
neurológicamente eficaces. En primer lugar, los niveles de cuerpos
cetónicos en dietas basadas en lípidos tienden a ser inferiores a 3
mM, significativamente menor que el nivel de 7,5 mM alcanzado en
humanos con sobrepeso durante un ayuno prolongado. En segundo lugar,
la ingestión no autorizada de hidratos de carbono aumenta la
secreción de insulina y causa un rápido descenso de la conversión
hepática de ácidos grasos libre en cetonas, con la consecuente caía
de la concentración de cetonas en sangre y el desvió de los lípidos
hacia la esterificación de triglicéridos en el tejido adiposo.
Muchos artículos anecdóticos refieren la vuelta de las convulsiones
en niños que "rompían su dieta con una tarta de cumpleaños". En
tercer lugar, que sean insípidas y la necesidad de evitar los
hidratos de carbono para mantener los niveles de cuerpos cetónicos
elevados, hace que sea difícil que los adultos sigas dietas ricas en
lípidos en un marco ambulatorio, especialmente en sociedades en las
que tradicionalmente se da una elevada ingestión de azúcares
refinados, pan, pasta, arroz y patatas. En la práctica, exceptuando
a los niños de corta edad en los que toda la comida se prepara en
casa bajo una supervisión rigurosa, no puede imponerse a los
pacientes la tradicional dieta rica en cetona. En cuarto lugar, la
ingestión de estas cantidades de lípidos tan grandes en la población
adulta podría llevar a una hipertrigliceridemia e
hipercolesterolemia importantes con secuelas patológicas de aumento
de la enfermedad vascular y las enfermedades hepáticas y
pancreáticas esporádicas y, por tanto, no puede prescribirse en
campos médicos. La ingestión de dietas ricas en lípidos y pobres en
hidratos de carbono se hizo popular en los años 70 para la reducción
de peso en oposición a una ingestión calórica elevada, siempre que
la ingestión de hidratos de carbono fuera pequeña. Sin embargo,
debido al aumento de los conocimientos sobre la relación entre
concentraciones elevadas de lípidos en sangre y la aterosclerosis,
la popularidad de esta dieta disminuyó rápidamente.
La sustitución de la glucosa en una dieta
líquida, en la que la glucosa supone el 47% del contenido calórico,
por 1,3 butanodiol racémico, daba lugar a la elevación de la
concentración de cetona en sangre en aproximadamente 10 veces, hasta
0,98 mM de (R)-3-hidroxibutirato y
0,33 mM de acetoacetato (107). Estos valores son ligeramente menores
que los obtenidos normalmente tras un ayudo de 48 horas y mucho
menores que los niveles de 7,5 mM obtenidos en el ayuno humano. El
1,3 butanodiol racémico se convierte en acetoacetato en el hígado y
tanto en el
L-\beta-hidroxibutirato no natural
como en D-\beta-hidroxibutirato
natural ((S) 3-hidroxibutanoato y
(R)-3-hidroxibutirato,
respectivamente). Aunque el 1,3 butanodiol racémico se ha estudiado
exhaustivamente como fuente calórica barata en pienso animal y se ha
usado experimentalmente en dietas humanas (81,101), es probable que
la producción del isómero L no natural produzca toxicidad
significativa a largo plazo en humanos, como se ha demostrado para
el uso en humanos del D-lactato no natural (64). Una
desventaja de la administración del isómero L no natural es que
compite por el transporte con el
(R)-3-hidroxibutirato natural. De
este modo, el suministro del (R) 1,3 butanodiol como precursor de
cuerpos cetónicos es una posibilidad para evitar la administración
innecesaria o la producción del isómero no natural.
Se han sugerido como fuentes de calorías los
ésteres mono y diacetoacetilo del 1,3 butanodiol racémico y se han
ensayado en cerdos (67). La administración oral de un bolo de una
dieta que contiene el 30% de calorías correspondientes a los ésteres
producía una breve elevación de la concentración de cetonas en
sangre hasta 5 mM. Sin embargo, no es recomendable el uso del 1,3
butanodiol racémico, con su producción del (S)
3-hidroxibutanoato anómalo, por la razones
explicadas anteriormente.
Aunque no se recomienda el uso del butanodiol
1,3 racémico en estas formulaciones, pueden usarse los ésteres de
(R) 1,3 butanodiol sólo o como el éster de acetoacetato. Estudios en
ratas han mostrado que la alimentación con 1,3 butanodiol racémico
causaba una disminución de la proporción [NAD^{+}]/[NADH]
citosólico del hígado del 1.500 a aproximadamente 1.000 (87). En
comparación, la administración de etanol reduce la proporción
[NAD^{+}]/[NADH] hepático en aproximadamente 200 (106).
El acetoacetato, cuando está recién preparado,
puede usarse en soluciones para infusión en la que puede
administrarse a proporciones fisiológicamente normales con
(R)-3-hidroxibutirato para un efecto
óptimo (95). Debido a los requisitos de preparación del
acetoacetato, que normalmente necesita una fecha de caducidad larga
y líquidos esterilizados al calor, fase proporcionada frecuentemente
en forma de éster. Esto se ha hecho para prolongar su fecha de
caducidad y para aumentar su estabilidad al calor durante la
esterilización. En el torrente circulatorio, se ha estimado que la
actividad esterasa es de aproximadamente 0,1 mmol/min/ml y de
aproximadamente 15 mmol/min/g en el hígado (68). Además de los
esteres que combinan 1,3 butanodiol y acetoacetato, se han realizado
estudios extensos de ésteres de glicerol de acetoacetato en
nutrición parenteral (59) y enteral (82). Se ha informado de que
estas preparaciones disminuían la atrofia de la mucosa intestinal,
debida a la elevada ingestión de acetoacetato por las células del
intestino, y de que eran útiles para tratar las quemaduras (85).
En las realizaciones preferidas de la presente
invención, en condiciones óptimas, debería producirse una proporción
fisiológica de cetonas mediante la administración de oligómeros
cíclicos y de acetoacetato. Si esto no sucede en todo el animal, el
hígado ajustará la proporción de cetonas según su propia proporción
[NAD^{+}]/[NADH] libre mitocondrial. Si se observa una proporción
anómala de cetonas, el hígado ajustará dicha proporción, con cambios
coincidentes en la proporción [NAD^{+}]/[NADH] hepática. En el
trabajo cardíaco, la perfusión con acetoacetato como único sustrato,
induce rápidamente una insuficiencia cardíaca (99) en contraste con
los corazones de rata perfundidos con una mezcla de glucosa,
acetoacetato y
(R)-3-hidroxibutirato, en la que la
eficacia cardíaca aumentaba con una proporción fisiológica de
cuerpos cetónicos (95).
Los oligómeros cíclicos usados en la presente
invención son sintetizados convenientemente a partir de los
poliésteres producidos por microorganismos. Los poliésteres
naturales de (R)-3-hidroxibutirato
se venden como artículos comerciales, por ejemplo, como polímeros de
530.000 de PM obtenidos a partir de Alcaligenes eutrophus
(Sigma Chemical Co. St. Louis) o como polímeros de 250.000 de PM de
la remolacha azucarera (Fluka, Suiza). La bacteria produce el
polímero como fuente de nutriente para almacenamiento. La
fermentación de estos polímeros por bacterias se desarrolló en los
años 70 por ICI en Inglaterra y Solvay y Cia., en Bélgica, como un
plástico potencialmente biodegradable para tapas y otros usos.
Ahora, se ha clonado el sistema responsable de la síntesis del poli
(R)-3-hidroxibutirato y se han
introducido variaciones en la composición del polímero producido en
base a los sustratos administrados a la bacteria. Los genes
responsables de la síntesis de polialcanoatos se han clonado y
expresado en varios microorganismos (93,102,113) lo que ha permitido
la producción de este material en diversos organismos en condiciones
extremadamente variables.
Las formas preferidas del oligomérico cíclico de
(R)-3-hidroxibutirato se digieren
fácilmente, al menos en parte, y/o se metabolizan en humanos o en
animales. Preferiblemente, estos tienen una longitud de 2 a 200
repeticiones, típicamente de 2 a 20 y, más convenientemente, de 3 a
10 repeticiones, especialmente de 3 repeticiones, es decir, el
triólido. Se entenderá que las mezclas de estos oligómeros pueden
emplearse con las ventajas que podrían obtenerse de una serie de
características de respuesta. De forma similar, pueden
proporcionarse mezclas con el monómero u oligómeros lineares o
polímeros para modificar el perfil del nivel en sangre
producido.
Los oligómeros cíclicos para su uso en la
invención puede proporcionarse, entre otros, por los procedimientos
descritos por Seebach y col. Helvetia Chimica Acta vol. 71 (1988)
páginas 155- 167 y Seebach y col. Helvetia Chimica Acta, vol. 77
(1994) páginas 2.007 a 2.033. En algunas circunstancias pueden
preferirse estos oligómeros cíclicos de 5 a 7 o más unidades de
(R)-3-hidroxibutirato ya que pueden
degradarse más fácilmente in vivo. Los procedimientos de
síntesis de los compuestos descritos en este documento se incorporan
por referencia.
Una vez que el monómero alcanza el torrente
sanguíneo, y puesto que el hígado es incapaz de metabolizar los
cuerpos cetónicos y tan sólo puede alterar la proporción
(R)-3-hidroxibutirato/acetoacetato,
los cuerpos cetónicos se transportan a los tejidos extrahepáticos
donde se pueden utilizar. Los niveles de cetonas en sangre
alcanzados no están sometidos a la variación causada por la falta de
cumplimento en la ingestión de hidratos de carbono, como es el caso
de la actual dieta cetogénica. Más bien, podrían simplemente ser un
aditivo a la dieta normal, administrado en cantidades suficientes
para producir un nivel en sangre mantenido, típicamente de entre 0,3
y 20 mM, más preferiblemente de 2 a 7,5 mM, durante un periodo de 24
horas, dependiendo de la dolencia que se esté tratando. En el caso
de epilepsia infantil resistente, normalmente se piensa que son
suficientes niveles en sangre de 2 mM. En el caso de la enfermedad
de Alzheimer, incluso pueden hacerse intentos para mantener niveles
de 7,5 mM o superiores, como los alcanzados en los estudios en
varones en ayunas, en un esfuerzo por proporcionar energía
alternativa y suministrar acetil CoA al tejido encefálico en
pacientes con Alzheimer en los que la capacidad de la PDH está
alterada debido a un exceso en las cantidades del péptido amiloide
A\beta_{1-42} (77,78).
La determinación por parte del inventor de que
(R)-3-hidroxibutirato y sus mezclas
con acetoacetato actúan como un estimulante nervioso, por ejemplo,
estimulante del crecimiento nervioso y/o estimulante del crecimiento
axonal y dendrítico abre la opción de elevar lo niveles de los
cuerpos cetónicos a grados menores que los requeridos a nivel
nutricional para tratar enfermedades neurodegenerativas.
Preferiblemente, las composiciones de la
invención son estériles y sin pirógenos, especialmente sin
endotoxinas. En segundo lugar, preferiblemente se formulan de modo
que tengan buen sabor, cuando se administran como un aditivo a la
dieta normal, para mejorar el cumplimento de los pacientes a la hora
de todas los suplementos. Los oligómeros cíclicos normalmente no
tienen olor. Las formulaciones de los oligómeros cíclicos de
(R)-3-hidroxibutirato y sus mezclas
con acetoacetato puede recubrirse con agentes enmascarantes y pueden
dirigirse al intestino mediante recubrimiento entérico o
encapsulamiento de algún tipo, como se entiende en la técnica de los
productos farmacéuticos o los alimentos medicinales.
Puesto que los cuerpos cetónicos contienen de 4
a 6 calorías/g, es preferible un descenso compensatorio en las
cantidades de los demás nutrientes tomados para evitar la
obesidad.
Las ventajas en especial de usar los oligómeros
cíclicos mostrados de la presente invención son:
1) pueden comerse con una carga dietética normal
de hidratos de carbono sin disminuir los niveles de cuerpos
cetónicos en sangre, cuya disminución podría alterar los efectos del
tratamiento,
2) no elevarán los niveles de VLDL y colesterol
en sangre, como las actuales dietas que contienen nata y margarina,
eliminando así el riesgo de una enfermedad vascular acelerada,
hígado graso y pancreatitis.
3) tendrán un rango más amplio de uso en una
variedad mayor de pacientes que incluye, pero sin limitaciones:
diabetes de tipo II para prevenir convulsiones hipoglucémicas y
coma, en la enfermedad de Alzheimer y en otros estados
neurodegenerativos para prevenir la muerte de las células nerviosas,
por ejemplo, las células del hipocampo.
Los oligómeros cíclicos de la invención pueden
usarse en emulsiones para administración oral o parenteral, mientras
que se prefiere menos el acetoacetato, en estado no esterificado, ya
que es sometido a descarboxilación espontánea en acetona con una
semivida a temperatura ambiente de aproximadamente 30 días. Cuando
las composiciones de la invención incluyan acetoacetato, este puede
estar en forma de precursor. Convenientemente, el acetoacetato puede
proporcionarse como ésteres de
(R)-3-hidroxibutirato como se
proporciona en el documento en trámite junto con este
"Composiciones terapéuticas".
El tratamiento puede comprender el suministro de
una porción significativa de la ingesta calórica de los pacientes
con el oligómero cíclico de
(R)-3-hidroxibutirato o de
oligómeros formulados para obtener una liberación retardada, de modo
que se mantenga la concentración de cetonas en sangre en el
intervalo elevado, por ejemplo, de 0,5 a 20 mM, preferiblemente en
el intervalo de 2-7,5 mM, durante un periodo de 24
horas. La liberación de los cuerpos cetónicos a la sangre puede
restringirse aplicando varias técnicas, tales como la
microencapsulación, adsorción y similares, que se utilizan
actualmente en la administración oral de varios agentes
farmacéuticos. Las formas con recubrimiento entérico que dirigen una
liberación postestomacal pueden usarse especialmente cuando el
material no requiere, o no es susceptible de sufrirla, una
hidrólisis en ambiente ácido. Cuando se desee esta hidrólisis,
pueden usarse formas no recubiertas. Algunas formas pueden incluir
enzimas capaces de hidrolizar los esteres para liberar cuerpos
cetónicos como los referidos en Doi. Microbial Polyesters.
Los oligómeros cíclicos preferidos, por ejemplo,
los triólidos, pueden añadirse simplemente como alimentos y/o pueden
suplementarse en un régimen de tratamiento mediante otros
generadores de cuerpos cetónicos de perfil de liberación diferente,
tal como el (R)-3-hidroxibutirato
monomérico. Éste último puede proporcionarse como una solución
acuosa, por ejemplo, como una sal, por ejemplo, sal de sodio,
potasio, magnesio o calcio.
En una dieta de 1.500 calorías, el paciente
adulto humano podría consumir 198 g de ésteres cíclicos de la
presente invención al día. En una dieta de 2.000 calorías de las
mismas proporciones, podrían consumirse 264 g de cetonas al día. En
la dieta lipídica cetogénica, la concentración de cetonas en sangre
se eleva a aproximadamente 2 mM, lo cual prueba que es eficaz en
cierto grado al menos en aproximadamente el 60% de los niños
tratados. En la dieta de cetona, los niveles de cetona podrían ser
mayores debido a que el equivalente calórico de la grasa se ha
sustituido por cetona, que es 1,5 g de cetona/g de grasa. Por
consiguiente, la concentración de cetonas en sangre podría ser de
aproximadamente 3 mM, un nivel eficaz en niños, pero aun por debajo
del nivel de 7,5 mM alcanzado en el hombre en ayunas.
Son varias las ventajas de usar compuestos que
elevan directamente los niveles de cuerpos cetónicos, incluyendo los
actuales oligómeros cíclicos, los cuales elevan los niveles de
cuerpos cetónicos en sangre por sí solos. En primer lugar, el
suministro de cuerpos cetónicos en sí no requiere la limitación de
los hidratos de carbono aumentando, por tanto, el buen sabor de las
formulaciones de dieta, especialmente en culturas en las que son
comunes dietes ricas en hidratos de carbono.
En segundo lugar, los cuerpos cetónicos pueden
ser metabolizados en el tejido muscular, cardiaco y encefálico, pero
no en el hígado. Por lo tanto, se evita el hígado graso, que puede
es un efecto adversos de la dieta cetogénica. En tercer lugar, la
posibilidad de incluir hidratos de carbono en las formulaciones de
dieta aumenta la posibilidad de cumplimiento y abre aproximaciones
terapéuticas prácticas para los diabéticos de tipo II, en los que la
insulina está elevada, lo que hace imposible trabajar con la dieta
cetogénica conocida.
El presente inventor ha determinado que,
mientras que cualquier elevación de los cuerpos cetónicos puede ser
deseable, será suficiente administrar una cantidad preferida de
éster cíclico, con cualquier componente acetoacetilo, para elevar
los niveles de cuerpos cetónicos del nivel 0,5 a 20 mM,
preferiblemente del nivel 2 mM a 7,5 mM y superior, especialmente
cuanto se pretenda detener la muerte de las células encefálicas en
enfermedades como en Alzheimer o en Parkinson. Puesto que las
células muertas no pueden recuperarse, podemos detener un deterioro
adicional y puede anticiparse, al menos, cierta recuperación de la
función.
La cantidad total de cuerpos cetónicos usados en
el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tal como el
Alzheimer o el Parkinson, preferiblemente elevará los niveles en
sangre de cuerpos cetónicos de 0,5 mM a 20 mM. El presente inventor
estima que serían necesarios de 200 a 300 g (0,5 libras) por
paciente del equivalente a cuerpos cetónicos al día para conseguir
esto. Cuando el tratamiento está pensado para el mantenimiento de
las células frente a los efectos de la neurotoxina, este puede estar
a un nivel suficiente para actuar como fuente calórica
significativa, por ejemplo, de 2 a 7,5 mM en sangre. Cuando depende
del efecto como factor de estimulación nerviosa del
(R)-3-hidroxibutirato producido de
este modo, la cantidad administrada puede ser menor, por ejemplo,
para proporcionar un aumento de 0,2 a 4 mM, pero por supuesto, puede
ser mayor para esta u otra enfermedad.
Se entenderá que el tratamiento para
enfermedades neurodegenerativas, tales como el Alzheimer o el
Parkinson, será más eficaz si se administra tras identificar la
predisposición de un paciente a desarrollar la enfermedad. De este
modo, el tratamiento para el Alzheimer será más eficaz tras un
resultado positivo en una prueba para una o más de las condiciones
seleccionadas entre el grupo de (i) mutaciones en el gen de la
proteína precursora amiloide del cromosoma 21, (ii) mutaciones en el
gen de la presenilina en el cromosoma 14, (iii) presencia de
isoformas de la apolipoproteina E. Por supuesto, también se
aplicarán otras pruebas que se haya demostrado son indicativas de
Alzheimer.
Después de este ensayo de resultado positivo,
será apropiado prevenir el desarrollo de pérdida de memoria y/o de
otras disfunciones neurológicas debidas a la elevación de la suma
total de las concentraciones de los cuerpos cetónicos
(R)-3-hidroxibutirato y/o
acetoacetato en la sangre o plasma del paciente hasta dicho
intervalo entre 1,5 y 10 mM, más preferiblemente de 2 a 8 mM,
mediante uno de los diversos procedimientos. Preferiblemente, el
paciente se alimento con una dieta con cantidades suficientes del
compuesto de fórmula (I), opcionalmente por vía parenteral, pero
preferiblemente y de forma ventajosa, por vía entérica.
Se entenderá que la disfunción encefálica
hipoglucémica también será tratable usando los tratamientos,
composiciones y compuestos de la presente invención. Una propiedad
adicional asociada con el presente tratamiento será la mejora
general del funcionamiento muscular.
El suministro de alimentos y medicamentos
basados en el oligómero cíclico de la invención está facilitado por
la fácil disponibilidad de varias materias primas relativamente
baratas, o potencialmente baratas, a partir de las cuales puede
derivar el ácido
(R)-3-hidroxibutírico cíclico (véase
Microbial Polyesters Yoshiharu Doi. ISBN
0-89573-746-9
Capítulos 1.1, 3.2 y 8). La disponibilidad de genes capaces de
insertarse en organismos que generan alimentos, proporciona un medio
de creación de productos, tales como yogures y queso, que están
enriquecidos en el oligómero cíclico del ácido
(R)-3-hidroxibutírico o, tras la
digestión con enzimas capaces de escindir estos polímeros, con la
sustancia monomérica en si (véase Doi, Capítulo 8).
No se reivindican de forma específica los
procedimientos para preparan poli
(R)-3-hidroxibutirato, ya que estos
son conocidos en la técnica. Por ejemplo en Shang y col, (1994)
Appli. Environ. Microbiol. 60: 1198-1205. Este
polímero está disponible en el mercado en Fluka Chemical Co. P1082,
nº de catálogo 81329, 1993-94, 980. Second St.
Ronkonkoma NY 11779-7238, 800 358 5287.
Ahora, la presente invención se describirá
adicionalmente sólo a modo de ilustración, en referencia a las
siguientes Figuras y ejemplos experimentales. A la vista de estas,
los expertos en la materia descubrirán realizaciones adicionales que
entran dentro del alcance de la invención.
Figura
La Figura 1 es una gráfica que muestra el
nivel de (R)-3-hidroxibutirato en
sangre producido a lo largo del tiempo tras alimentar a las ratas
con el triólido de
(R)-3-hidroxibutirato, un oligómero
cíclico del Ejemplo 1 producido en yogurt y los controles
alimentados sólo con yogurt.
La síntesis fue como se describe en Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. (1992), 31, 434. Se agitó una mezcla de poli[ácido
(R)-3-hidroxibutírico] (50 g) y
ácido tolueno-4-sulfónico
monohidrato (21,5 g, 0,133 moles) en tolueno (840 ml) y 1,2
dicloroetano (210 ml) y se calentó a reflujo durante 20 horas. Se
eliminó el agua en una trampa para destilación
Dean-Stark durante 15 horas, tras lo cual la
solución se enfrió a temperatura ambiente y se lavó primero con una
solución saturada de carbonato sódico y después con cloruro sódico
saturado, se seco sobre sulfato de magnesio y se evacuó al vacío. El
residuo marrón semisólido se destiló usando un aparato de Kugelrohr
para producir un sólido blanco (18,1 g) a
120-130ºC/0,15 mmHg. A aproximadamente 130ºC, la
destilación empieza a detenerse en el momento en que empieza a
destilar una cera sólida. El material destilado tiene una mp de
100-102ºC (mp en la literatura:
110-110,5ºC). La recristalización a partir de hexano
da lugar a cristales sin color con un rendimiento de 15,3 g.
Mp=107-108ºC;
[\alpha]_{D}-35,1 (c=1,005, CHCl_{3}),
(lit. =-33, 9). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta=1,30
(d, 9H, CH_{3}); 2,4-2,6 (m, 6H; CH_{2});
5,31-5,39 (M, 3H; HC-O). RMN
^{13}C(CDCl_{3}) \delta=20,86 (CH_{3}), 42,21
(CH_{2}), 68,92 (CH), 170,12 (CO). Análisis elemental: calculado
para Cl_{12}H_{18}O_{6}: C, 55,81; H 7,02; Encontrado: C,
55,67; H 7,15.
Ejemplo comparativo
1
El ácido
(R)-3-hidroxibutírico (Fluka, 0,5 g:
0,048 moles), el ácido p-toluensulfónico (0,025 g) y
el benceno (100 ml) se agitaron bajo reflujo con una trampa de
Dean-Stark dispuesta durante 24 horas. La mezcla de
reacción se enfrió y el benceno se evaporó al vacío (0,5 mmHg). Se
obtuvieron 4,4 g de un aceite incoloro, del cual una muestra de 20
mg se convirtió en el éster metílico para el análisis del número de
monómeros repetidos, usando RMN. Estos estudios muestran que el
producto es una mezcla de oligómeros de
D-\beta-hidroxibutirato con un
número medio de repeticiones de 3,75, siendo principalmente una
mezcla de trímeros, tetrámeros y pentámeros, con el tetrámero como
el material único más abundante. La mezcla del producto se disolvió
en 1 equivalente de hidróxido sódico.
Ejemplo comparativo
2
Se calentó un lote adicional del producto oleoso
sin color del Ejemplo 1 (4,5 g) durante 1 hora a 60ºC con diceteno
(3,8 g) y acetato sódico (0,045 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se
añadió de nuevo diceteno (3,8 g) y la reacción se calentó durante
una hora más, se enfrió y diluyó con éter, se lavó con agua y, a
continuación, se extrajo con bicarbonato sódico saturado (5 x 100
ml). El extracto combinado se lavó con éter y, a continuación, se
acidificó con HCl concentrado (añadido gota a gota). La extracción
con acetato de etilo (3x50 ml) se siguió del secado sobre sulfato de
magnesio y evaporación al vacío. Se obtuvo una mezcla sólido/aceite
amarillenta (7,6 g), la cual se sometió a cromatografía en una
columna de sílice usando diclorometano/metanol (98:2) para obtener
un producto oleoso de color ámbar. Se aislaron las impurezas que se
movía más rápido (1,6 g) y, tras volver a pasarlas por la columna en
tetracloruro de carbono/metanol (99:1), se recuperaron 0,8 g de
aceite que, según se demostró por RMN y espectrometría de masas, era
la mezcla deseada de oligómeros acetilados de
(R)-3-hidroxibutirato. La mezcla del
producto tenía una Rf de 0,44 en diclorometano/metanol (90:10) y era
soluble en 1 equivalente de hidróxido sódico.
Ambos productos de los ejemplos comparativos 1 y
2 era susceptibles de separación en sus componentes individuales
mediante HPLC preparativa.
La capacidad del triólido administrado por vía
oral para elevar los niveles de cetona en sangre se investigó como
sigue. El día anterior al inicio del experimento, 12 ratas Wistar
que pesaban 316\pm10 g, se colocaron el cajas separadas. No
tuvieron acceso a la comida durante las 15 horas anteriores a la
presentación de las composiciones que contenían el triólido, pero se
proporcionó agua a discreción.
La mañana del experimento, se mezclaron 0,64 g
del triólido con 5 g de yogurt de cereza negra de la marca
Co-op en comederos individuales para 9 de las ratas.
Las 3 ratas restantes recibieron 5 g de yogurt sin el triólido como
control. Los comederos contenían el yogurt se colocaron en las cajas
y se controló el tiempo mientras que las ratas comían. Dos de las
tres ratas control se comieron todo el yogurt y cuatro de las seis
ratas que comieron el yogurt con triólido lo hicieron hasta
aproximadamente la mitad de la cantidad proporcionada. Las otras
seis ratas durmieron.
Las ratas control (n=2) se mataron a los 60 y
180 minutos después de la ingestión del yogurt, mientras que las
ratas alimentadas con el triólido se mataron a los 80, 140, 150 y
155 minutos. Se tomaron muestras de sangre para el ensayo del
(R)-3-hidroxibutirato. Los cerebros
se congelaron en N_{2} líquido y después de extrajeron en ácido
perclórico y los extractos se neutralizaron y ensayaron. Se
midieron los niveles de
(R)-3-hidroxibutirato en sangre
usando un ensayo de NAD+/EDTA de Anal. Biochem. (1983) 131, páginas
478-482. Se añadió 1,0 ml de una solución compuesta
de
2-amino-2-metil-1-propanol
(100 mM, pH 9,9, 0,094 g/10 ml), NAD^{+} (30 mM, 0,199 g/10 ml) y
EDTA (4 mM, 0,015 g/10 ml) a varias cubetas y 4 \mul de muestra o
de control
(R)-3-hidroxibutirato.
Las dos ratas control comieron 5,2+0,1 g y sus
concentraciones en plasma de
(R)-3-hidroxibutirato eran de
aproximadamente 0,45 mM a los 60 minutos y a los 180 minutos.
Las cuatro ratas alimentadas con triólido
comieron 0,39\pm0,3 g del triólido y 2,6\pm0,2 g de yogurt. Sus
concentraciones plasmáticas de
(R)-3-hidroxibutirato eran de 0,80
mM después de 80 minutos y de 1,1 mM en el grupo sacrificado
aproximadamente a los 150 minutos. Ninguna rata mostraba efectos
nocivos tras la ingestión del triólido. Por tanto, se encontró que
los niveles de (R)-3-hidroxibutirato
se elevaron a 0,65 mM comiendo sólo 0,4 g de triólido. Puede
apreciarse que, como las ratas habían ayunado, los niveles iniciales
de (R)-3-hidroxibutirato se elevaron
de 0,1 mM en el estado alimentado a aproximadamente 0,45 mM.
Por tanto, las ratas ensayadas mostraban un
aumento en la concentración plasmática de
(R)-3-hidroxibutirato durante
aproximadamente 3 horas sin efectos nocivos. Debe apreciarse que
otras dos ratas que comieron cada una aproximadamente 1,5 g de
triólido en galletas "Hob-Nob" no mostraron
efectos nocivos después de dos semanas.
Debe apreciarse que el aumento de los niveles de
(R)-3-hidroxibutirato también se
reflejará en los niveles de acetoacetato, no medidos en este
documento, ya que hay un rápido establecimiento de equilibrio entre
los dos in vivo, de modo que los niveles de acetoacetato
estarán entre el 40 y el 100% de los niveles de
(R)-3-hidroxibutirato.
Ejemplo comparativo
3
La capacidad del
(R)-3-hidroxibutirato y de los
oligómeros lineares de los ejemplos comparativos 1 y 2,
administrados por vía oral para elevar los niveles en sangre de
cuerpos cetónicos, se investigó como sigue. Las ratas se mantuvieron
en ayuno durante una noche y, a continuación, fueron alimentados por
sonda con 100 \mul/100 g de peso corporal de
(R)-3-hidroxibutirato 4 M llevado a
pH 7,4 usando metilglucamina. Se determinó que los niveles
plasmáticos de (R)-3-hidroxibutirato
eran de 0,62 mM después de 30 minutos en comparación con 3 mM,
cuando se usada
(R)-3-hidroxibutirato 9 M.
Este procedimiento se repitió con soluciones 2M
de las mezclas de oligómeros de
(R)-3-hidroxibutirato y sus ésteres
de acetoacetilo descritos en los ejemplos comparativos 1 y 2. El
oligómero (19/1) de
(R)-3-hidroxibutirato y el éster de
acetoacetilo (20/4) se llevaron ambos a pH 7,6 con metilglucamina y
se controló el nivel de
(R)-3-hidroxibutirato en sangre
usando el procedimiento de ensayo mencionado anteriormente. Se
encontró que los aumentos en la concentración de
(R)-3-hidroxibutirato en suero eran
de 0,2 mM a 0,5 mM, a los 60 y 120 minutos de la alimentación por
sonda.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
El medio sin suero usado del día 0 al día 4
contenía medio Neurobasal con suplemento B27 diluido 50 veces (Life
Technology, Gaithersburg, MD) al cual se añadió:
L-glutamina 0,5 mM, L-glutamato Na
25 \muM, penicilina 100 U/ml y estreptomicina a 100 \mug/ml.
Tras el día 4, se usó medio DMEM/F12 que contenía insulina 5 \muM,
1-tiroxina 30 mM, progesterona 20 mM, selenita Na
30 mM, penicilina 100 U/ml y estreptomicina a 100 \mug/ml.
Los cultivos primarios del hipocampo se
obtuvieron de embriones Wistar de 18 días y se dispersaron por
agitación suave en una pipeta. La suspensión se centrifugó a 1.500 x
g durante 10 minutos y se eliminó el sobrenadante. El sedimento se
resuspendió en medio nuevo a un número final de células de
0,4-0,5x10^{6} células/ml. Se pipetearon 10 \mul
de esta suspensión en el centro de los pocillos de cultivos
recubiertos de poli D-lisina y los pocillos se
incubaron a 38ºC durante 4 horas y, a continuación, se añadieron 400
\mul de medio Neurobasal recién preparado.
Después de 2 días de incubación, se cambiaron la
mitad de medio por otros frescos y se continuó la incubación durante
2 días más. Después del día 4, el medio se cambió por medio DMEM/F12
que contenía insulina 5 \muM, 1-tiroxina 30 nM,
progesterona 20 nM, selenita Na 30 nM, penicilina 100 U/ml y
estreptomicina a 100 \mug/\mul.
Los pocillos se dividieron en 4 grupos: la mitad
de los pocillos recibieron
(R)-3-hidroxibutirato a una
concentración final de 8 mM mientras que la otra mitad de los
pocillos recibieron amiloide \beta_{1-42} 5 nM
(Sigma). Estos medios se cambiaron 2 días después (día 8) y las
células se fijaron el día 10 y se tiñeron con anticuerpo anti MAP2
(Boehringer Manheim, Indianápolis, IN) para visualizar las neuronas,
y vimentina y GFAP (Boehringer) para visualizar las células
gliales.
La adición de
(R)-3-hidroxibutirato a la
incubación daba lugar a un aumento del número de células neuronales
por microisla de una media de 30 a una media de 70 células por
microisla. La adición del amiloide \beta_{1-42}
5 nM a los cultivos reducía el número de células de 70 a 30 células
por microisla, lo que confirma las observaciones previas de Hoshi y
col de que el amiloide \beta_{1-42} es tóxica
para las neuronas del hipocampo. La adición de
(R)-3-hidroxibutirato a los cultivos
que contenían amiloide \beta_{1-42} aumentaba el
número de células de una media de 30 a 70 células por microisla. A
partir de estos datos, concluimos que la adición de cantidades a
nivel del sustrato de
(R)-3-hidroxibutirato, a los medios
cuyos nutrientes principales son glucosa, piruvato y
L-glutamina, reduce la tasa de muerte celular en los
cultivos. Además se concluye que
(R)-3-hidroxibutirato puede
disminuir el aumento de la tasa de muerte de células del hipocampo
causado por la adición de amiloide \beta_{1-42}
al cultivo.
Se observó que tanto las prolongaciones
dendríticas como la longitud de los axones habían aumentado con la
presencia de (R)-3-hidroxibutirato,
tanto en presencia como en ausencia de
\beta_{1-12}. Esto es indicativo de su
comportamiento similar al de un factor de crecimiento nervioso.
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Claims (5)
1. Uso de un éster cíclico de
(R)-3-hidroxibutirato de fórmula
(I).
En la que n es 1 o un número entero mayor
o un complejo del mismo con uno o más cationes o
sales de los mismos
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de estados patológicos neurodegenerativos o de
diabetes de tipo II en los que el tratamiento no es para
controlar las convulsiones.
2. Uso según la reivindicación 1
caracterizado porque la enfermedad está mediada por radicales
libres o agentes tóxicos, tales como péptidos y proteínas,
resistencia a insulina, isquemia, traumatismo craneal, deficiencia o
bloqueo de la piruvato deshidrogenasa o incapacidad para realizar la
glucolisis en uno o más tipos de células.
3. Uso según la reivindicacion 1
caracterizado porque la enfermedad es enfermedad de
Alzheimer, parkinsomisno, esclerosis lateral amilotrófica o diabetes
de tipo II.
4. Uso según las reivindicaciones 1, 2 ó 3
caracterizado porque el oligómero cíclico de fórmula (I)
actúa como un estimulante neuronal capaz de estimular el crecimiento
axonal y/o dendrítico en las células nerviosas in vivo o
in vitro.
5. Uso según la reivindicación 4 en el que las
células nerviosas son células del hipocampo o de la sustancia
nigra.
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